JPS62130650A - 雌豚のミルクの脂肪含量を高めるためのフエネタノ−ルアミン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 赤ん坊の豚は、特に虚弱で、防衛力のない状態で生まれ
る。その皮膚や毛は、他の営利上の動物の仔達のそれと
比べて、薄く、か弱く、さらに、その貯蔵栄養分の貯え
は非常に少ない。特に、仔豚の脂肪貯蔵分は極（わずか
である。

従って、仔豚は、生後間もなく、グリコーゲンの貯えを
使い果してしまう。もし、ある仔豚が、乳を飲むのが遅
かったり、初乳やミルクをその割当て量より少量しか獲
得することができないなら、非常に速やかに悲惨な状態
となってしまうだろう。

結局は、成豚になるまでに、約７５％の仔豚しか生き残
れないことが認められている。

雌豚の初乳やミルクの脂肪分を高める手段を講すること
で、仔豚の生存率が目にみえて改善できることが知られ
ている。たとえば、授乳期の雌豚に脂肪分を増加させた
食飼療法を施すことで、該豚の初乳やミルクの脂肪分（
含量〕が増加し、その結果、該豚の仔豚の生存率が通常
の食飼を与えたコントロール（対照）群に比べて約２．
６％増加するという報告が、モサーとレウィス（Ｍｏｓ
ｅｒ　ａｎｄＬｅｗｉｓ）によって１９８０年３月３日
、フィードスタッフ　スＣＦｅｅｄｓｔｕｆｆｓＪに報
告された。

しかしながら、動物用飼料の脂肪を増加させることはか
なり回帰である。そのことに関連する物理的な混合は、
通常の飼料に穀粒や穀物の生産物を含ませて単に混合す
ることよりも、非常に焙かしく、さらに得られた脂肪含
有飼料を計量し、運搬し、貯蔵することが困難である。

その上、所望の効果を得るのに必要な量の脂肪により、
雌豚用飼料の価格が高騰してしまう。今までは、雌豚の
初乳やミルクの脂肪分を高める生理学的な方法がなかっ
た。

本発明は、フェネタノールアミン類の一部の化合物群の
うちのひとつを投与することによって、雌豚の初乳やミ
ルクの脂肪濃度を増加させる方法を提供するものである
。フェネタノールアミン類は、製薬分野で、非常に大き
く複雑なグループを構成しており、人間の医学および獣
医学において有用である。多種類のフェネタノールアミ
ン類のうち、様々なものが、多くの異なる活性を有して
いるので、多数の薬学的目的のために使用することがで
きる。

たとえば、アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｒ＋）らの欧
州特許公開０１１７６４７には、本発明で使用するフェ
ネタノールアミン類のいくつかを含む１群のフェネタノ
ールアミン類が、飼料効率と動物の内質を改善するため
に、動物に投与するのに有効であると開示されている。

更に、該特許では、好ましい動物として豚を挙げ、また
、該化合物の使用によって、処理された動物では、非処
理の動物に比べて脂肪分が少くなると述べられている。

キエルナン（Ｋｉｅｒｎａｒ＋）らの米国特許４＋４：
　０７．８１９と４・４３２．９９５には、本発明にお
いて使用する以外の化合物が、豚を含む動物において、
飼料効率や動物の成長率と同様に、赤身肉の沈着および
蓄積脂肪に対する赤身肉の割合を増加させると述べられ
ている。

雌豚の乳腺によって有意性のある、一定の量で取り込ま
れる血液中の脂質部分（分画）は、トリグリセリド部分
であることが確認されている。ラクテーション（Ｌａｃ
ｔａｔｉｏｎ）　、ラルセンおよびスミス（Ｌａｒｓｅ
ｎ　ａｎｄ　Ｓｍ１ｔｈ　）編、■巻、２６頁（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　１１９７４　）。

これまでに、フェネタノールアミン類のいくつかは、体
の沈着脂肪を遊離脂肪酸の形で放出させることが証明さ
れている。たとえば、上述した欧州特許出願の３１頁に
は、該化合物が、正常な豚に投与された時、未処理のコ
ントロール動物と比べて、血液中の非エステル化脂肪酸
の濃度が増加すると述べられている。

立体化学の見地から極めて明確に規定される別のフェネ
タノールアミン類が、ミルス（Ｍｉｌｌｓ）らの米国特
許４３９１８２６に開示されている。

これらの化合物は、抗肥満薬として有益であると言われ
ている。該特許には、１３欄の最初に、その代表的な化
合物を不ズミに投与すると、遊離脂肪酸の血中ａ度が非
常に増大することが述べられている。

本発明は、授乳期の雌豚に、 〔式中、Ｒは水素、水酸基、メトキシ基あるいはアミン
基　Ｒ１は水素あるいはシアノ基、Ｒ２はＣ２−Ｃ，ア
ルギル基あるいは式（■）：（Ｒ３は水素あるいはメチ
ル基、Ｒ４は水素、水酸基、フッ素、ニトロ基あるいは
カルバモイル基を表わす） で示される基を表わす。ただし、ＲとＲ４が同時に水素
であることはなく、Ｒが水素の時には　Ｒ４は水酸基で
なく、Ｒ１がシアノ基の時にはＲは水素あるいはアミン
基であり　Ｒ１が水素の時には、Ｒは水素、水酸基ある
いはメトキシ基であり、Ｒ１がシアン基の時のみ、Ｒ２
はＣ−Ｃアルキル基であることを条件とする。〕 で示される化合物または生理学的に許容できるその酸付
加塩の乳脂防散増加有効量を、分娩１ＩｉＪ約３日から
分娩後約１０日の間に投与することからなる該雌豚の初
乳およびミルクの脂肪分を増加させる方法を提供するも
のである。

本明細書を通して、百分率、割合などのすべての表現は
、重量割合で示されている。

本発明に使用する化合物は、有機化学および動物産業業
界では、公仰である。いくつかの化合物の合成法が、１
９８４年９月５日に公開された欧州特許出願８４３００
５５９．６に公開番号０１１７６４７の下で開示されて
いる。同様の記述が、１９８６年５月７日出願の米国特
許出願８６０．７１７にもなされている。他の化合物に
ついては、米国特許４．４０７．８１９と４．４３２．
９９５　Ｋ開示されている。

上述した化合物のある種のものを投与することが好菫し
い。下記の各制限は、特定の好ましい化合物の種類に関
するものである。以下の制限が組合わされて、さらに、
好ましい化合物が示されることが理解できるであろう。

ａ）　　Ｒが水素あるいは水酸基、 ｂ）　　Ｒが水酸基、 ｃ）　　Ｒがアミノ基、 ｄ）　　Ｒ”が水素、 ｅ）　　Ｒ’かシアノ基、 ｆ）　　Ｒが０２−Ｃ４アルキル基、 ｇ）　　Ｒ２が式（ｍ： で示される基 ｈ）Ｒ２が第２級あるいは第３級の基、ｉ）　　Ｒ４が
水酸基、フッ素、ニトロ基あるいはカルバモイル基、 ｊ）　　Ｒ４が水酸基あるいはカルバモイル基。

本発明で使用する最も好ましい個々の化合物は以下の通
りである。

１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−１−メチルプロピルアミノ〕エタ
ノール。

２−［３−（４−アミノカルボニルフェニル〕−１−メ
チル−プロピルアミノクー１−フェニルエタノール。

２−〔１−メチル−３−（４−ニトロフェニル〕プロピ
ルアミノ〕−１−フェニルエタノール。

１−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−２−インプ
ロピルアミノエタノール。

■−（４−アミノ−３−シアノフェニル）−２−エチル
アミノエタノール。

以下に、本発明で使用する代表的な化合物を追加する。

２−　（１，１−ジメチル−３−フェニルプロピルアミ
ン）−１−（４−ヒドロキシフェニル〕エタノール。

２−４３−４４−フルオロフェニル）−１−メチルプロ
ピルアミン］−１−フェニルエタノール。

２−　［１，１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル〕プロピルアミノ］−１−（４−ヒト。

キシフェニル〕エタノール。

２−　［１，１−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル
〕プロピルアミノ］−１−１４−ヒドロキシフェニル）
エタノール。

２−　［１，１−ジメチル−３−（４−ヒドロキシフェ
ニル〕プロピルアミン］−１−（４−メトキシフェニル
〕エタノール。

２−［１，１−ジメチル−３−（４−フルオロフェニル
〕フロビルアミン］−１−フェニルエタノール。

２−ｔ−ブチルアミノ−１−（４−アミノ−３−シアノ
フェニル〕エタノール。

２−ｓ−ブチルアミノ−１−（４−アミノ−３−シアノ
フエニル〕エタノール。

１−（３−シアノフェニルクー２−イソプロピルアミン
エタノール。

本発明で使用する化合物は、塩の形にして使用しても都
合がよい。また、特に名前を挙げた上記の化合物は全て
、生理的に許容できる塩の形にすることもできることは
理解できるであろう。最も好ましいのは、ハロゲン化水
素の塩の形で使用することであり、特に、塩酸塩として
使用するのが好ゴしい。しかし、生理的に許容できる所
望の塩は、どれでも使用できる。たとえば、硫酸塩、酢
酸塩、ギ酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、
リン酸塩、コハク酸塩などのような代表的な塩が望まし
い塩として使用できる。

有機化学者ならば、この発明で使用する化合物は、■な
いし、２個の不斉中心をもつことが直ちにわかるであろ
う。上記では本化合物の立体化学については述べていな
いが、化合物は可能な立体異性体全てを含有するラセミ
混合体として、使用するのが好ましい。しかし、場合に
よっては、異外体を分離し、同定し、最大の効果をもた
らす異性体または異性体頚のみを使用するのが都合よい
ことは理解される。このような分離、同定は、有機化学
では周知の方法で行なわれ、分離された活性異性体を使
用することは、本発明の一態様であると本発明者らは考
えている。

試験例１　実験動物は、元ヨークシャーＣＹｏｒｋｓｈ
ｉｒｅ）系の雑種の雌豚で、すでに１腹から５腹の仔を
産んでいて、その時点でまさに仔が産まれようとしてい
る雌豚であった。雌豚をコンクリート板で出来たコンク
リートブロックの分娩箱に入れ、１６％のタンパク質を
供給されたビート・パルプ（ｂｅｅｔ　ｐｕｌｐ　）　
１０％を含んだコーン・ソイ（トウモロコシ−大豆〕の
飼料を与えた。各々の分娩箱には、個別に、えさ箱と自
動給水器が備え付けられていて、熱ランプと放熱枠は、
必要に応じ、仔豚を暖ためるのに利用した。

３匹の雌豚を非処理のコントロール（対照９群とし、２
匹の雌豚をそれぞれ６つの処置群とした。

試験化合物ハ、ｄｉ−１−（４−ヒドロキシフェニル〕
−２−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル
プロピルアミンクエタノール・塩酸塩であった。朝夕の
食飼時毎に、薬物水溶液を各々雌豚の飼料にピペットで
加えることで、該化合物を雌豚に経口的に投与した。注
射によって投与される雌豚には、背中の平らな部分に、
これも水溶液とされた該化合物を皮下注射した。注射は
、午前８時と１１時３０分および午後３時３０分に行っ
た。

処置は、各雌豚が分娩した次の朝の午前８時に開始し、
３日間続けた。オギシトシンを注射し、手で雌豚の乳を
しばることで、朝と夕方の食餌時にミルクのサンプルを
採った。ミルクのサンプルは、赤外分析（ＩＲ）によっ
て脂肪分を測定して分析した。

以下の表に、乳脂肪の分析結果を処置群の平均値で報告
する。０．１■／　’ｔｔｇ皮下処置群の一匹の雌豚が
、本試験とは関係のない理由で死亡したため、該処置群
の結果は、−匹だけの雌豚に基づくものである。

表１ コントロール　　　　　　　　　　　６．３６％０．２
■／ｋｇ　＋経口投与、２回　　　　７．６１％０．５
り７ｋｇ−経口投与、２回　　　　７．２７％１．０〜
／ｋｙ、経口投与、２回　　　　７．０６％０．０２１
ＪＩｆｌ／に９　、皮下注射、３回　　　７．１７％０
．０５り７ｋｇ、皮下注射、３回　　　６．５３％０．
１〜／ｋｇ、皮下注射、３回　　　　８．７２％試験例
２　雑種起源の１８匹の若い未経産雌豚のグループを実
質上、試験例１と同様に使用した。

若い雌豚各６匹を、コントロール群、試験ｌの化合物を
えさと一緒に１日２回０．２１１Ｉｇ／　ｋｇの割合で
経口投与する群、同化合物を１日に３回０．０２■／麹
の割合で皮下投与する群に割当てた。被験化合物の投与
は、各々の若い雌豚が分娩した後、４日目から開始した
。

動物には、１６％の粗タンパク質を含んだコーン・ソイ
の飼料を与え、自由に飼料を水を採れるようにした。

以下の表に、乳脂肪の分析を処置群の平均値で示す。

表２ コントロール群　　６．６５　　６．６５　　６．６０
経ロ投与群　　　　７．８０　　　？、７５　　６．７
５皮下注射群　　　　７．２５　　７，６５　　７．５
０試験例３　この実験では、１４匹の雌豚を２つの処置
群、すなわちコントロール群と、試験例１で使用した化
合物０．０２７１１１／／ｌｅｇを、分娩の日から日に
３回、皮下注射で投与する群とに割り当てた。

雌豚は、試験例１に記述したように管理した。

雌豚のミルクの分析により、コントロール群のミルクの
乳脂肪分の平均値は、分娩後の最初の３日を通して５．
６％であることがわかった。処置群の雌豚の乳脂肪分は
、同時期で７．７外であった。

本発明は、上述した群の化合物を分娩しそうな、あるい
は分　したばかりの雌豚に投与することで実施される。

本化合物は、飼料に混合して経口的に、あるいは経皮的
に投与することかできる。

Ｉｎ開始は、予定の分娩日の前提くとも３日以内とすべ
きである。本発明の全般的な要点は、生まれたばかりの
仔豚に余分の生命力を与えることにあるので、分娩後、
約１０日以上にわたって本発明を実施することは意味が
ない。最も能率的なのは、本発明の化合物の投与を分娩
の日に始めて、約３日から約７日間続けることである。

化合物を経口的に投与する時は、雌豚の飼料あるいは水
といっしょに投与するか、またはたとえば水薬のような
医薬剤形で投与してもかまわない。

好ましくは、雌豚の飼料に化合物を施こすことである。

このような投与方法には、化合物の飼料プレミックスを
準備することが便利であり、一般的である。飼料プレミ
ックスは、食用希釈剤中に化合物が比較的濃縮されてい
る混合物であり、出来上かつた飼料の適当量と混合され
るものである。プレミックスは、通常、固型の粒状混合
物であり、その中で、化合物は、米外皮、大豆粉、粗製
穀粒、あるいは他の同様な物質に希釈されている。飼料
プレミックスは、粉末を制御するためにペレットにして
も、菫たは希釈物かクレイであってもよくこの場合、プ
レミックスは従来の方法に従って、粒状にされる。典型
的なプレミックスは、活性成分を約１０％から約８０重
量％の範囲で含有している。

化合物を、たとえば水やプロピレングリコールなどの水
性あるいは有機性の液体に溶解、または懸濁させて液状
飼料プレミックスを製することは可能であるが一般的で
はない。

当然ながら、単に服用量に見合う化合物の適当な重量を
計り、雌豚が確実に食べるだけの飼料と該化合物を混合
することにより、飼料プレミックスを用いずに雌豚の飼
料に化合物を混合することができる。化合物の投与期間
が短かく、開始時間が正確なので、このような方法は、
本発明の化合物には適している。

雌豚の飲料用水に化合物を施こすことは、本発明化合物
を水に溶解あるいは懸濁できる形に製剤化し、それを補
給水に混合することで実施される。

たとえば、化合物は、生理的に許容できるグリコールや
、グリコールあるいはアルコールなどの水溶液中で製剤
化することができる。

結局、化合物は、生理的に許容できる希釈液に溶解、懸
濁することができ、たとえば水薬として雌豚に、経口的
に投与することができる。しかしながら、このような方
法は、投与が困難であることから、好ましいものではな
い。

さらに、本発明の化合物は、筋肉内注射あるいは皮下注
射によって効果的に経皮投与することができる。注射可
能な製剤の調製法は、良く仰られている。一般に、化合
物を、生理的に許容でさる液状媒体、好ましくは水、プ
ロピレン・グリコール、水性エタノールなどのような水
性媒体に溶解、あるいは懸濁するだけで、そして、要す
れば適当な懸濁剤を加えるだけで十分である。

本発明で使用する化合物の１服用量の範囲は、経口投与
の場合、約０．００１〜約２１ｎｇ／ｋｇ／日の範囲、
経皮投与の場合、約０．　ＯＯＯ５〜約０．５■／に９
／日の範囲である。］日１回投与上りも、１日に多数回
投与により、化合物を投与することが好ましい。たとえ
ば、雌豚が、麗夜を問わず、−日分の投与量をとれるよ
うに、その飼料に化合物を施こし、いつでも飼料が食べ
られる状態にしてかくことが最も好ましい。経皮的に化
合物を投与する場合も同様に、−日分の投与量を分割し
て、３あるいは４回の注射で投与することが好ましい。

さらに詳しくは、Ｒ２がフェニルアルキル基である化合
物の好ましい用量範囲は、経口投与では、約０．０５〜
約２■／ｋｇ１日であり、経皮投与では、約０．００５
〜０．５１Ｗ／ｋｇ／［ＥＩテアル。Ｒ２がアルキル基
の化合物の場合は、好ましい経口的な服用量の範囲は、
約Ｑ、００１〜約２．０呼／　ｋｇ／日で、好マシイ経
皮的な投与量の範囲は、約０．０００５〜約０．５絡／
ｋｙ／臼である。

Ｒ２がフェニルアルキル基である化合物の経口投与量と
して最も好ましいのは、約０．２５〜約１■／　ｋｇ／
日の範囲であり、経皮投与量は、約００５〜約０．２■
）’ｋｙ１日の範囲である。Ｒがアルキル基である化合
物の最も好ましい経口投与量の範囲は、約０．０２５〜
約１ｙｑ／ｋｇ１日であり、最も好ましい経皮投与量の
範囲は、約０．００５〜約０．２■／ｋｇ／日である。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、授乳期の雌豚に、 式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、水酸基、メトキシ基あるいはアミノ
   基、Ｒ＾１は水素あるいはシアノ基、Ｒ＾２はＣ＿２−
   Ｃ＿４アルキル基あるいは式（II）：▲数式、化学式、
   表等があります▼（II） （Ｒ＾３は水素あるいはメチル基、Ｒ＾４は水素、水酸
   基、フツ素、ニトロ基あるいはカルバモイル基を表わす
   ） で示される基を表わす。ただし、ＲとＲ＾４が同時に水
   素であることはなく、Ｒが水素の時にはＲ＾４は水酸基
   でなく、Ｒ＾１がシアノ基の時にはＲは水素あるいはア
   ミノ基であり、Ｒ＾１が水素の時には、Ｒは水素、水酸
   基あるいはメトキシ基であり、Ｒ＾１がシアノ基の時の
   み、Ｒ＾２はＣ＿２−Ｃ＿４アルキル基であることを条
   件とする。〕 で示される化合物または生理学的に許容し得るその酸付
   加塩の乳脂肪量増加有効量を、分娩前約３日から分娩後
   約１０日の間に投与することからなる該雌豚の初乳およ
   びミルクの脂肪含量を増加させる方法。 ２、Ｒが水素、水酸基あるいはメトキシ基であり、Ｒ＾
   １が水素であり、Ｒ＾２が第１項に定義する式（II）で
   示される基である第１項に記載の方法。 ３、投与を、分娩した日に開始し、分娩後約３日から約
   ７日の間続けることからなる第２項に記載の方法。 ４、投与が経口的であり、投与量範囲が約０．０５〜約
   ２ｍｇ／ｋｇ／日である第３項に記載の方法。 ５、投与が経皮的であり、投与量範囲が約０．００５〜
   約０．５ｍｇ／ｋｇ／日である第３項に記載の方法。 ６、投与量範囲が約０．２５〜約１ｍｇ／ｋｇ／日であ
   る第４項に記載の方法。 ７、投与量範囲が約０．０５〜約０．２ｍｇ／ｋｇ／日
   である第５項に記載の方法。 ８、化合物が１−（４−ヒドロキシフエニル）−２−〔
   ３−（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチル−プロピ
   ルアミノ〕エタノールである第３項〜第７項のいずれか
   に記載の方法。