HU203031B

HU203031B - Method for increasing the fat content of sow milk

Info

Publication number: HU203031B
Application number: HU864903A
Authority: HU
Inventors: David Benett Anderson; Edward Lee Veenhuizen
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1985-11-27
Filing date: 1986-11-26
Publication date: 1991-05-28
Also published as: DE3686559D1; EP0225165B1; ZA868891B; PH23714A; AU6572386A; GR3005962T3; IL80748A; CA1298785C; HUT41621A; DK167136B1; EP0225165A3; ATE79726T1; ES2033685T3; DE3686559T2; RU1802689C; NZ218398A; IE58461B1; IE863117L; CN1021630C; DK562086D0

Description

A leírás terjedelme: 5 oldal, 1 ábra

HU 203 031 B

-1HU 203031 Β

A találmány tárgya eljárás kocatej zsírtartalmának a növelésére.

Az újszülött malacok különösen gyenge és védtelen állapotban vannak. Bőrük és szőrzetük a többi háziállat kicsinyével összehasonlítva vékony és sérülékeny, tartalék tápanyaguk nagyon kevés.

így a malacok születésük után nagyon hamar kimerítik glükogén tartalékjaikat. Ha valamelyik malac lassan szopik vagy kevesebb föcstejhez jut hozzá, nagyon hamar reménytelen helyzetbe jut. A megfigyelések szerint a malacoknak csak kb. 75%-a éri el a kifejlett kort.

Felismerték, hogy a malacok életbenmaradása lényegesen növelhető olyan behatásokkal, melyek növelik a koca tejének vagy föcstejének zsírtartalmát. így például Moser és Lewis leírták (Feedstuffs, 1980, március 3.), hogy ha a szoptató koca étrendjét sziradékkal kiegészítették, ez növelte a föcstej és a tej zsírtartalmát, ami azt eredményezte, hogy a szokásos élelmen tartott állatokéhoz képest, ezeknek a kocáknak a malacainál 2,6%-kal megnőtt az életbenmaradás.

A zsiradékoknak az állatok élelméhez való adása azonban meglehetősen nehéz. A fizikai hozzákeverés sokkal nehezebb, mint mondjuk a gabonafélék és szemes takarmányok összekeverése a szokásos takarmánynál, és a kapott, zsírtartalmú elcséget nehéz kimérni, szállítani és tárolni. A kívánt hatás eléréséhez szükséges zsiradék mennyisége jelentősen megdrágítja a kocák eleségét. Mostanáig nem volt olyan eljárás, ami élettanilag növelte volna a kocák föcstejének vagy tejének zsírtartalmát.

A találmány eljárás a kocaföcste j és kocatej zsírtartalmának növelésére oly módon, hogy a fenetanol-aminok egy kis csoportjának valamelyik vegyületét adjuk be az állatnak. Afenetanol-aminok a humán- és állatgyógyászatban alkalmazott gyógyszerek igen nagy és összetett csoportját alkotják. A fenetanol-aminok nagy csoportjának különböhő tagjai nagyon eltérő hatással rendelkeznek, és ennek megfelelően számos farmakológiai célra felhasználhatók.

így például Anderson és munkatársai 0117647. lajstromszámú európai szabadalmi leírása szerint a fenetanol-aminok egy csoportja, melybe a jelen találmány szerint felhasználtak némelyike is beletartozik, javítja az állatok zsírhasznosítását és a tőkehús minőségét. A szabadalmi leírása a malacot említi, mint kezelésre előnyös állatot cs azt állítja, hogy e vegyületekkel kezelt állatok húsa soványabb, mint a nem kezeiteké. A4407819.és4432 995. lajstromszámú USA szabadalmi leírásban Kiernan és munkatársai leírják, hogy a jelen találmányban szereplő más vegyületek az állatoknál, beleértve a sertést is, növelik a sovány hús arányát a zsiradékkal szemben, fokozzák a tápanyaghasznosítást és a növekedés sebességét.

Megállapították, hogy a kocák emlőmirigyc a vér lipidjei közül csak a triglicerideket veszi fel lényeges cs állandó mennyiségben (Larsen és Smith, Laktation, II. köt., 26. oldal; Academic Press, 1974).

Néhány fenetanol-aminról kimutatták, hogy szabad zsírsavak alakjában felszabadítja a test zsírtartalékát. így például a fentebb említett európai szabadalmi bejelentés a 31. oldalon megállapítja, hogy ha vegyületeit sertésbe juttatják, növelik a vér nem-észterezett zsírsavjainak koncentrációja a nem kezelt kontrollokhoz képest.

A fenetanol-aminok egy másik csoportjára, me5 lyek sztereokémiailag igen pontosan meghatározottak, ki tanítást Mills és munkatársainak a 4 391 826. lajstromszámú USA szabadalmi leírásában találunk. Ezekről a vegyületekről azt állítják, hogy elhízás elleni szerekként alkalmazhatók. A szabadalom

13. hasábjának elején azt olvashatjuk, hogy adott vegyületek bevitele nagymértékben növeli a patkányok vérének szabad zsírsav koncentrációját.

A találmány tárgya eljárás szoptatós kocák föcstejében és tejében a zsírtartalom növelésére, mely abból áll, hogy az ellés előtti kb. 3. naptól az ellés utáni 10. napig az (I) általános képletű — ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metoxivagy aminocsoport;

R ‘ jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;

R² jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport vagyai) általános képletű csoport, melyen belül

Ic jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxi-, fluor-, nitro- vagy karbamoilcsoport;

feltételezve, hogy R és R⁴ jelentése egyszerre nem lehet hidrogénatom; R⁴ jelentése nem lehet hidroxilcsoport, ha R jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, ha R¹ jeletnése cianocsoport; R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy metoxiesoport, ha R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport, ha, és csak akkor, R¹ jelentése cianocsoport — vegyületet vagy fiziológiai szempontból alkalmazható savaddíciós sóját a tej zsírtartalmát fo35 kozó mennyiségben adjuk be az állatnak.

A találmányban szereplő valamennyi százalékos kifejezés, arány stb. tömegszázalékban, tömegarányban stb. van kifejezve.

A találmányban szereplő vegyületek a szerves kémiában és állattenyésztésben ismertek. Néhány vegyület szintézisére kitanítást találunk a 0117647. számú európai szabadalmi közzétételi iratban, amely 1984.09.05-én lett közzétéve. Más vegyületekre a 4 407 819. és a 4 432 995. lajstromszámú

USA szabadalmi leírásban találunk kitanítást.

A fent meghatározott vegyületek bizonyos csoportjainak alkalmazása különösen ajánlott. Az alábbi korlátozások az előnyös vegyületek specifikus csoportját határozzák meg. Érthetően e korlá50 tozások kombinációjával az előnyös vegyületek újabb csoportjához jutunk.

Előnyös, ha

a) R jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport;

b)R jelentése hidroxilcsoport;

c) R jelentése aminocsoport;

d) R‘ jelentése hidrogénatom;

e) R* jelentése cianocsoport;

f) R² jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport;

g) R² jelentése (II) általános képletű csoport;

h) R² csoport szekunder vagy tercier;

i) R⁴ jelentése hidroxil-, fluor-, nitro- vagy karbamoilcsoport;

j) R⁴ jelentése hidroxil- vagy karbamoilcsoport.

A találmány legelőnyösebb egyedi vegyületek

-2HU 203031 Β

1- (4-hidroxi-fenil)-2-[3-(4-hÍdroxi-fenil)-l-me til-propil-amino]-etanol,

2- [3-(4-amino-karbonil-fenil)-l-metil-propilamino]-1 -fenil-etanol,

2-[ 1 -metil-3-(4-nitro-fenil)-propil-amino]-1 fenil-etanol, l-(4-amino-3-cÍano-fenil)-2-izopropil-aminoetanol,

1- (4-amino-3-ciano-fenil)-2-etil-amino-etanol.

Alkalmazható továbbá:

2- (1,1 -dimetil-3 -fenil-propil-amino)-1 -(4-hidroxi-fenil)-etanol,

2-[ 1,1 -dimetil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amino]-1 -(4-hidroxi-fenil)-etanol,

2-[ 1,1 -dimetil-3-(4-nitro-fenil)-propil-amino]

-1 -(4-hidroxi-fenil)-etanol,

2-[ 1,1 -dimetil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amino]-1 -(4-hidroxi-fenil)-etanol,

2-[l, 1 -dimetil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil-amino]-1 -(4-metoxi-f enil)-etanol,

2-[ 1,1 -dimetil-3 -(4-fluor-fenil)-propil-amino] -1-fenil-etanol,

2-terc-butil-amino-1 -(4-amino-3-ciano-fenil)etanol,

2-szek-butil-amino-1 -(4-amino-3-ciano-fenil) -etanol,

-(3 -ciano-f enil)-2-izopropil-amino-etanol.

A találmányban szereplő vegyületek előnyösen alkalmazhatók sók alakjában és nyilvánvaló, hogy a fent felsorolt egyedi vegyületek mindegyike fiziológiai szempontból alkalmazható só formájában is lehet. Legelőnyösebb a vegyületeket hidrogén-halogenid, mindenek előtt hidrogén-klorid sóként alkalmazni. Használhatjuk azonban bármelyik fiziológiai szempontból alkalmazható sót is. Ilyen sók például a szulfátok, acetátok, formiatok, toluolszulfonátok, laktátok, citrátok, naf talin-szulfátok, foszfátok, szukcinátok stb.

A szerves kémikusok előtt nyilvánvaló, hogy a találmányban szereplő vegyűletekben egy vagy két aszimmetria központ található. A fenti vegyieteknél nem határoztuk meg sztereokémiái szerkezetét, előnyös e vegyületek racém keverékét, amelyik valamennyi lehetséges sztereoizomert tartalmazza, alkalmazni. Adott esetben azonban előnyöslehet elválasztani és azonosítani az izomereket és csak azt az izomert vagy azokat az izomereket alkalmazni, melyek a legnagyobb hatást fejtik ki. Ilyen elválasztás és azonosítás kézenfekvő a szerves kémiában és az elválasztott aktív izomerek alkalmazása beletartozik a jelen találmány kivitelezésébe.

A találmány szerint a fentiekben meghatározott vegyületeket az ellés előtt vagy éppen megellett kocáknak adjuk be. A vegyületeket bejuttathatjuk szájon át, az állatok eleségével elkeverve vagy bőrön keresztül. A kezelés ne kezdődjön az ellés várható ' időpontjánál három nappal korábban. Minthogy a találmány lényege az, hogy az újszülött malacokat lássa el többletenergiával, nincs értelme a kezelést az ellést követő 10. napnál tovább folytatni. Leghatásosabb, ha a vegyület beadását az ellés napján kezdjük el és 3-7 napon át folytatjuk.

Ha a vegyületet szájon át juttatjuk be, adhatjuk a kocák eleségéhez vagy ivóvizéhez, vagy beadhatjuk dozírozott gyógyszerkészítmény alakjában. El4 őnyös, ha a hatóanyagot az állatok eleségéhez keverve adjuk.

Előnyös és szokásos premixet készíteni. A premix viszonylag koncentrált keveréke a hatóanyagnak és egy ehető közegként szolgáló anyagnak. A premixet hozzákeverjük az elkészített eleség megfelelő mennyiségéhez. A premix rendszerint szilárd részecskék keveréke; a hatóanyag rizshéjjal, szójaliszttel, durva kukoricadarával vagy más hasonló anyaggal van elkeverve. A táp vagy premix lehet pelletek alakjában vagy valamilyen agyagban felhígítva, ami lehetővé teszi, hogy a készítményt a szokásos módon granuláljuk. A premix rendszerint 1080 tömegszázalékban tartalmazza az aktív anyagot.

Lehetséges, bár nem szokásos, folyékony tápot vagy premixet készíteni, ahol az aktív anyag vízben vagy szerves folyadékban, például propilénglikolban van oldva vagy szuszpendálva.

A vegyületet természetesen közvetlenül is hozzáadhatjuk az eleséghez, a kellő dózisban kimért hatóanyagot egyszerűen hozzákeverve valamilyen olyan eleséghez, amit a koca biztosan megeszik. Ez az eljárás alkalmas a találmány szerinti kezelésre, minthogy a hatóanyag adagolása csak egy rövid időn keresztül tart és meghatározott időpontban kezdődik.

Az ivóvízben való beadáshoz olyan készítményt állítunk elő, ami vízben oldható vagy szuszpendálható és az állatok itató jában keverjük el. Lehet a hatóanyag például valamilyen fiziológiailag elfogadható glikolban, a glikol vizes oldatában, alkoholban.

Végül a vegyületet feloldhatjuk vagy szuszpendálhatjuk valamilyen fiziológiai szempontból alkalmazható oldószerben; folyékony gyógyszerként adhatjuk be orálisan az állatnak. Ez az eljárás azonban nem előnyös, mert nehéz a gyógyszer ilyen módon történő beadása.

A találmány szerinti vegyületeket beadhatjuk továbbá bőrön keresztül, mint intramuszkuláris vagy szubkután in jekció formájában. Az injektálható készítményeket a jól ismert módon készíthetjük el. A vegyületet általában elég csak feloldani vagy szuszpendálni valamilyen fiziológiailag elfogadható folyékony közegben, előnyösen vízben, propilén-glikolban, vizes etanolban és hasonlókban, hozzáadhatunk megfelelő szuszpendálószereket is, ha szükséges.

A találmány szerinti hatóanyagdózis orális adagolásnál naponként és kilogrammonként 0,0012 mg, perkután adagolásnál 0,0005-0,5 mg. Előnyös a napi adagot több dózisban elosztva adagolni. így például legelőnyösebb a hatóanyagot a kocák eleségébe tenni cs biztosítani, hogy az állatok mindig hozzájussanak az élelmükhöz, így a napi dózist nappal és éjszaka folyamatosan fogyasztják el. Amennyiben perkután adagolást alkalmazunk, hasonlóan előnyös két, három vagy négy injekcióba elosztani a napi dózist.

Közelebbről, azoknál a vegyületeknél, ahol R^zjelentése fenil-alkil-csoport, a kilogrammonkénti napi dózis orális adagolásnál 0,05-2 mg, perkután adagolásnál 0,005-0,5 mg. Azoknál a vegyületeknél, ahol R² jelentése alkilcsoport, az előnyös orális dózis kilogrammonként napi 0,001-2,0 mg, a perkután beadagolt dózis kilogrammonként és naponként 0,0005-0,5 mg.

-3HU 203031Β π

A vegyületnél, ahol R jelentése fenil-alkil-csoport, a kilogrammonkénti napi dózis orális adagolásnál legelőnyösebben 0,25-1 mg, perkután adagolásnál 0,05-0,2 mg. A vegyületeknél, ahol R² jelentése alkilcsoport, a legelőnyösebb dózis orális adagolásnál 0,025-1 mg, perkután adagolásnál 0,0050,2 mg.

Az elmondottak bővebb szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető jellegűek, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.

1. példa

A kísérleti állatok főként Yorkshire eredetű, keverék hibridek voltak, melyek már szültek 1-5 almot és éppen elles előtt állottak. A kocákat elletőketrecben tartottuk, melyek egy betonelemekből épült épületben voltak. Az állatok kukoricás-szójás élelmet kaptak, ami 10% répapépet tartalmazott, 16% proteint szolgáltatva. Minden egyes elletőketrec el volt látva külön etetővel, automatikus hatóval, hősugárzó lámpákkal és fűtőtestekkel, melyekkel a kis malacokat lehetett melegíteni, ha arra szükség volt.

Három kocából állt a nem kezelt kontrollcsoport, a 6 kezelt csoportban 2-2 állat volt csoportonként. A vizsgálati vegyület a dl-l-(4-hidroxi-fenil)-2-[3-(4hidroxi-fenil)-l-metil-propil-amino]-etanol-hidr ogén-klorid. A csoportok egy részénél a vegyületet szájon át adtuk be, oly módon, hogy vizes oldatként minden reggel és délután hozzápipettáztuk a kocák eleségéhez. Az állatok másik csoport j ánál a vizes oldatot szubkután adtuk be a kocák oldalának hátsó részébe fecskendezve. Az injekciókat az állatok délelőtt 8 órakor és 11,30 órakor, délután 15,30 órakor kapták.

A kezelés az elles utáni reggel 8 órakor kezdődött és 3 napon keresztül tartott. A tejmintát a reggeli és délutáni etetésnél vettük, oxitocint injektálva be és a kocákat kézzel megfejve. A tejminták zsírtartalmának meghatározását infravörös analízissel végeztük.

Az I. táblázatban a tej zsíranalízisének átlagértékeit adjuk meg. A kilogrammonként 0,1 mg hatóanyagot szubkután kapó csoport egyik állata elpusz5 tűit a vizsgálatokkal nem összefüggő okok miatt, így e kezelés eredményét csak egy koca szolgáltatta.

I. táblázat

10	Csoport	a tej zsírtartalma (%)
	Kontroll	6,36
15	0,2 mg/kg, orálisan 2x	7,61
	0,5 mg/kg, orálisan 2x	7,27
	1,0 mg/kg, orálisan 2x	7,06
	0,02 mg/kg, szubkután, 3x	7,17
	0,05 mg/kg, szubkután, 3x	6,53
20	0,1 mg/kg, szubkután, 3x	8,72

2. példa kevert fajtájú, fiatal kocát lényegében az 1.

példában leírtak alapján vetettünk vizsgálat alá. Egy csoportba 6 állat jutott, az egyik csoport volt a kontroll, a másik csoport állatai az 1. példában használt vegyülettel lettek kezelve oly módon, hogy naponta kétszer az eleségükbe testtömeg-kilogram30 monként 0,2 mg vegyületet kaptak orálisan, a harmadik csoport állatai ugyanebből a vegyületből naponta háromszor, kilogrammonként 0,02 mg-t kaptak szubkután. A hatóanyag beadása az ellést követő negyedik napon kezdődött.

Az állatokkal kukoricás szóját eleséget etettünk, ami 16% nyers proteint tartalmazott. Az eleségből és vízből tetszés szerinti mennyiséget fogyaszthattak.

A Π. táblázat a tej zsíranalízisének az egyes cso40 portokra vonatkoztatott átlagértékeit tüntettük fel.

11. táblázat

Csoport	l.nap	a tej zsírtartalma, % 3. nap	5. nap
Kontroll	6,65	6,65	6,60
Orális kezelés	7,80	7,75	6,75
Szubkután kezelés	7,25	7,65	7,50

3. példa

A14 kocát két csoportba osztottuk, az egyik volt a kontroll csoport, a másik csoport állatai naponta 55 háromszor, kilogrammonként 0,02 mg, az 1. példában felhasznált hatóanyagot kaptak szubkután injekcióban, a kezelést az elles napjától kezdve. Az állatokat az 1. példában leírt körülmények között tartottuk. 60

A kocatejet analizáltuk és úgy találtuk, hogy az átlagos zsírtartalma a kontroll állatoknál az ellést követő első 3 nap alatt 5,6%, a kezelt állatoknál 7,7%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás szoptatós kocák föcstejében és tejében a zsírtartalom növelésére, azzal jellemezve, hogy az ellés előtti kb. 3. naptól az ellés utáni 10. napig az (I) általános képletű — ahol

R jelentése hidrogénatom, hidroxil-, metoxivagy aminocsoport;

Rí jelentése hidrogénatom vagy cianocsoport;

R² jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport vagyIII) általános képletű csoport, melyen belül

R J jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

R^{3 4} jelentése hidrogénatom, hidroxi-, fluor-, nit-4HU 203031 Β ro- vagy karbamoílcsoport;

feltételezve, hogy R és R⁴ jelentése egyszerre nem lehet hidrogénatom; R⁴ jelentése nem lehet hidroxilcsoport, ha R jelentése hidrogénatom; R jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, ha R¹ je- 5 lentése cianocsoport; R jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy naetoxicsoport, ha R¹ jelentése hidrogénatom és R² jelentése 2-4 szénatomszámú alkilcsoport, ha, és csak akkor, R¹ jelentése cianocsoport — vegyületet vagy fiziológiai szempontból al- 10 kalmazható savaddíciós sóját a tej zsírtartalmát fokozó mennyiségben adjuk be az állatnak.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet adunk az állatoknak, ahol R jelentése hidrogén- 15 atom, hidroxilcsoport vagy metoxicsoport; R* jelentése hidrogénatom és R² jelentése (Π) képletű csoport, melyen belül R³ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R⁴ jelentése hidrogénatom, hidroxil-, fluor-, nitro- vagy karbamoücsoport. 20
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az adagolást az ellés napján kezdjük és ezt követően 3-7 napig folytatjuk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy orálisan testtömegkilogrammonként napi 0,05-2 mg hatóanyagot adunk be.
5. A 3. igénypont szerinti eljárás,azzal jellemezve, hogy perkután adagolásnál testtömegkilogrammonként napi 0,005-0,5 mg hatóanyagot adunk be.
6. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy testtömegkilogrammonként naponta 0,251 mg-ot adunk be.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy testtömegkilogrammonként naponta 0,05-0,2 mg-ot adunk be.
8. A 3-7. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként l-(4-hidroxi-fenil)-2-[3-(4-hidroxi-fenil)-l-metü-propil-aminoj-etanolt adunk be.