FI106124B - Menetelmä tetronihappoalkyyliesterien valmistamiseksi - Google Patents

Description

i 106124

Menetelmä tetronihappoalkyyliesterien valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä tetronihappo-alkyyliesterien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 5 R0N_, D-· 10 X 0 x jossa R on C^-alkyyliryhmä, lähtien 4-halogeeniasetetikka-happoalkyyliestereistä, joiden yleinen kaava on 15 O 0 x \ A. (II) jossa X on kloori tai bromi ja Rx on C^-alkyyliryhmä.

20 Tetronihappoalkyyliesterit ovat esimerkiksi farma seuttisten vaikutusaineiden valmistuksessa käytettäviä arvokkaita välituotteita (Pelter et ai., J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1987, s. 717 - 742).

• · «

Ennestään tunnetaan useita menetelmiä tetronihappo-25 alkyyliesterien valmistamiseksi. Esimerkiksi julkaisussa • · · ';··] EP-A 409 147 on kuvattu tetronihappoalkyyliesterien vai- • · ♦ *·'· mistusmenetelmä lähtien 4-kloori-3-etoksibut-2E-eenihappo- ·· · : V alkyyliestereistä. Tällöin 4-kloori-3-etoksibut-2E-eeni- • · · ; happoalkyyliesteri saatetaan reagoimaan lämpötilassa vä- 30 Iillä 190 - 260eC inertissä kaasukehässä ilman liuotinta vastaavaksi tetronihappoalkyyliesteriksi.

" · · * ·***; Tämän menetelmän suurena epäkohtana on, että sitä • · · - ei voida suorittaa teknisesti suuressa mittakaavassa ja että siinä muodostuu kloorietaania, jonka jätehuolto on '···" 35 hoidettava.

· • * r • · • i 2 106124

Keksinnössä oli tehtävänä kehittää suurteknisesti käyttökelpoinen ja ekologinen menetelmä tetronihappoalkyy-liesterien valmistamiseksi.

Tämä tehtävä ratkaistiin uudella menetelmällä.

5 Keksinnön mukaisesti menetelmä suoritetaan siten, että ensimmäisenä vaiheena 4-halogeeniasetetikkahappoal-kyyliesteri, jonka yleinen kaava on O o 10 (II> jossa X ja Rj merkitsevät edellä jo mainittua, muutetaan dialkyylisulfiitilla, jonka yleinen kaava on 15 (R0)2S=0 (III) jossa R merkitsee edellä mainittua, vastaavaksi välituotteeksi, ketaaliesteriksi, joka muutetaan vahvan hapon läs-20 näollessa 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappoalkyyli- esteriksi, jonka yleinen kaava on OR o _ (IV) : : : \oR, • 25 1 • « · • · · jossa X, R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämä • t i ; V sitten toisessa vaiheessa syklisoidaan formiaatilla ja : vahvalla hapolla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.

30 Menetelmässä käytetty lähtöaine 4-halogeeniaset- etikkahappo-Cj.g-alkyyliesteri voidaan valmistaa suuressa • · mittakaavassa diketeenistä ja vastaavasta halogeenista • · · vastaavan happokloridin välityksellä.

I I I

'·' ' Sopivia 4-halogeeniasetetikkahappoalkyyliesterien 35 edustajia ovat tarkoituksenmukaisesti 4-halogeeniasetetik- * · · • · · • · * · 3 106124 kahappometyyli-, -etyyli-, -propyyli-, -isopropyyli- tai -butyyliesteri, jossa halogeeni tarkoittaa bromi- tai klooriatomia. Edullisesti käytetään 4-klooriasetetikkahap-poetyyliesteriä.

5 Kaavan III mukainen dialkyylisulfiitti muodostetaan tarkoituksenmukaisesti in situ saattamalla tionyylikloridi reagoimaan vastaavan alifaattisen alkoholin kanssa. Alkoholeina voidaan käyttää metanolia, etanolia, propanolia, isopropanolia tai butanolia. Edullisesti käytetään etano-10 lia, jolloin saatu dialkyylisulfiitti on vastaavasti di-etyylisulfiitti. Dialkyylisulfiitin valmistuksessa in situ on tarkoituksenmukaista käyttää alkoholia ylimäärin, edullisesti noin 2,5 - 4 moolia yhtä tionyylikloridin moolia kohti.

15 Ensimmäisen vaiheen reaktio aina ketaaliesterin muodostukseen asti suoritetaan tarkoituksenmukaisesti lämpötilassa -10 - 60°C. Tämän jälkeen reaktio kaavan IV mukaiseksi 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappoalkyylieste-riksi vahvan hapon läsnäollessa suoritetaan tarkoituksen-20 mukaisesti lämpötilassa 60 - 120“C. Tällöin on tarkoituksenmukaista poistaa reaktiossa syntyneet alemmissa lämpötiloissa kiehuvat komponentit tislaamalla.

. Vahvoina happoina käytettäviksi sopivat esimerkiksi • ·« metaanisulfonihappo tai p-tolueenisulfonihappo. Edullises- • · « ’Ύ 25 ti vahvana happona käytetään metaanisulfonihappoa. Vahvaa • · · happoa käytetään tarkoituksenmukaisesti katalyyttinen mää- *. *: rä, 20 - 30 mmoolia kaavan II mukaisen 4-halogeeniaset- ·· ♦ : V etikkahappoalkyyliesterln yhtä moolia kohti.

· · · Reaktioaika on yleensä 3 - 6 h, jonka ajan kuluttua 30 kaavan IV mukainen 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappo- :***· alkyyliesteri v ·*♦ • ♦ · • · « · «

7 #« i A

• * ' OR 0 ·'·· x A (IV) i f «

III « I

I I

I « 4 106124 voidaan sitten eristää tai viedä suoraan toiseen reak-tiovaiheeseen. Edullisesti 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappoalkyyliesteriä käytetään suoraan ilman eristämistä toisessa vaiheessa.

5 Toinen vaihe, 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihap- poalkyyliesterin syklisoiminen tetronihappoalkyyliesterik-si, suoritetaan formiaatilla ja vahvalla hapolla.

Vahvoina happoina voidaan käyttää samoja, joita edellä ensimmäisen vaiheen yhteydessä kuvattiin.

10 Formiaattina voidaan käyttää alkalimetalli- tai maa-alkalimetalliformiaatteja. Alkalimetalliformiaatteina voidaan käyttää esimerkiksi natrium- tai kaliumformiaat-tia. Maa-alkalimetalliformiaatteina voidaan käyttää esimerkiksi magnesium- tai kalsiumformiaattia.

15 Formiaatteja käytettään tarkoituksemukaisesti kaa van IV mukaisen 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappo-alkyyliesterin suhteen ylimäärin. 4-halogeeni-3-alkoksi-but-2E-eenihappoalkyyliesterin suhteen käytetty ylimäärä on edullisesti 5-15 paino-%.

20 Liuottimina toisessa vaiheessa voidaan käyttää poolista aproottisia liuottimia. Poolisena aproottisena liuottimena käytetään tarkoituksenmukaisesti dimetyyli-formamidin ja veden seosta. Dimetyyliformamidi sekoitetaan • * * ... veden kanssa edullisesti moolisuhteessa dimetyyliformami- 25 di:vesi 1,5 - 1,8.

*”** Toisen vaiheen reaktio suoritetaan tarkoituksen- • · · *· mukaisesti lämpötilassa 110 - 130 °C, edullisesti 115 - : V 120 °C.

• · · · Tavallisesti 10 - 15 tunnin reaktioajan jälkeen 30 tetronihappoalkyyliesteri voidaan sitten alalla yleisin menetelmin eristää hyvällä saannolla.

• · · ·***; Esimerkki • · *

Tetronihappoetyyl ies terin valmistus • · · ’;*/ Reaktioastiaan lisättiin inertissä kaasukehässä • · *··’ 35 4-klooriasetetikkahappoesteri (447,0 kg, 2,7 kmol) ja ve- • · · • · · · « · 5 106124 detön etanoli (621,4 1). Lämpötilavälillä -5 - -10 °C annostettiin sitten tionyylikloridia (349,2 kg, 2,94 kmol) siten, että lämpötila ei kohonnut yli +20eC. Tionyyli- i kloridin lisäyksen jälkeen lämpötila korotettiin 20 °C:sta 5 60 °C:seen (0,3 °C/min), metaanisulfonihappo (2,56 kg, 26 mol) lisättiin ja lämpötila korotettiin 60 °C:sta 120 °C:seen. Tällöin haihtuva etanoli otettiin talteen. Sitten ketaaliesterin reaktiossa 4-kloori-3-etoksi-2E-bu-teenihappoetyyliesteriksi muodostuva etanoli tislattiin 10 pois alennetussa paineessa lämpötilassa 110 - 120 °C. Tämän jälkeen reaktioseos jäähdytettiin 40 °C:seen ja siihen lisättiin inertissä kaasukehässä toista vaihetta varten metaanisulfonihappoa (2,5 kg, 26 mol), natriumformiaattia (189,2 kg, 2,74 kmol), dimetyyliformamidia (513,4 1) ja 15 vettä (75,8 1).

Reaktioseoksen sisäinen lämpötila korotettiin 120 °C:seen, reaktioseosta sekoitettiin 12 tuntia, jolloin reaktiossa syntyvät helpommin haihtuvat komponentit poistettiin tislaamalla. Sitten poistettiin dimetyyliformamidi 20 tislaamalla vakuumissa (30 - 50 mbar).

Reaktioseos lietettiin asetoniin (500 1), tuote suodatettiin ja pestiin vielä kerran asetonilla. Sitten asetoni tislattiin pois. Tetronihappoetyyliesteriä sisäl-tävä liuos jäähdytettiin 20 °C:seen. Saatiin 328,2 kg tet- • < i 25 ronihappoetyyliesteriä (raakatuote), jonka pitoisuus kaa- ”1. sukromatografiän mukaan oli 75 %, joka vastaa 75 %:n saan- • · · • · • toa.

• · · • · · • · • · * · · • · · i • · · • « •

* IM

• · · • · • · · r m· « · · t « • • · · « M · • · · • · « « ♦

Claims (10)

1. Menetelmä tetronihappoalkyyliesterien valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on 5 ROv 3-° . x o x 10 jossa R on C^-alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että ensimmäisenä vaiheena 4-halogeeniasetetikkahappoalkyyli-esteri, jonka yleinen kaava on 15 0 0 ,\3A.o»1 (11) jossa X on kloori tai bromi ja Rx on C1.6-alkyyliryhmä, muu-20 tetaan dialkyylisulfiitilla, jonka yleinen kaava on (R0)2S=0 (III) 9 * I * jossa R merkitsee samaa kuin edellä, vastaavaksi välituot- III v 9

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa kaavan II mukaisena 4-halogeeniasetetikkahappoalkyyliesterinä käytetään 4-klooriasetetikkahappoetyyliesteriä.

3. Förfarande enligt patentkrav 1, känne-t e c k n a t därav, att i det första steget används som 5 dialkylsulfit med formeln III dietylsulfit.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa kaavan III mukaisena dialkyylisulfiittina käytetään dietyyli-sulfiittia.

4. Förfarande enligt patentkrav 1 och 3, k ä n -netecknat därav, att i det första steget dialkyl-sulfiten med formeln III framställs in situ genom att om-sätta tionylklorid med motsvarande alifatisk alkohol. 10 5. Förfarande enligt minst ett av patentkraven 1 - 4, kännetecknat därav, att reaktionen i det första steget ända tili den som mellanprodukt bildade ke-talestern utförs vid en temperatur av -10 - 60 °C och därefter för bildande av 4-halogen-3-alkoxibut-2E-ensyra- 15 alkylestern med formeln IV vid en temperatur av 60 - 120 °C.

4. Patenttivaatimusten 1 ja 3 mukaiset menetelmät, 10 tunnettu siitä, että ensimmäisessä vaiheessa kaavan III mukainen dialkyylisulfiitti valmistetaan in situ saattamalla tionyylikloridi reagoimaan vastaavan alifaat-tisen alkoholin kanssa.

5. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-4 mukai- 15 nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio ensim mäisessä vaiheessa aina välituotteena muodostuneeseen ke-taaliesteriin asti suoritetaan lämpötilassa -10 - 60 'C ja sitten kaavan IV mukaisen 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eenihappoalkyyliesterin muodostamiseksi lämpötilassa 60 - 20 120 °C.

6. Förfarande enligt minst ett av patentkraven 1 - 5, kännetecknat därav, att som stark syra i det första och andra steget används metansulfonsyra eller 20 p-toluensulfonsyra.

6. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäisessä , ja toisessa vaiheessa vahvana happona käytetään metaani- sulfonihappoa tai p-tolueenisulfonihappoa. , 25 7. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-6 mukai- » i * nen menetelmä, tunnettu siitä, että toisessa vai- • · · • · · .1 .* heessa formiaattina käytetään alkalimetalli- tai maa-alka- • i * • ·’ limetalliformiaattia. • · · • · · *·* 8. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-7 mukai- 30 nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio toi- • · · sessa vaiheessa suoritetaan dimetyyliformamidin ja veden seoksessa. ··· ? f«j*t 9. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-8 mukai- • · · nen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio toi- • « '*:·* 35 sessa vaiheessa suoritetaan lämpötilassa 110 - 130 °C. • · · • · « • · • · « • · 8 106124

10. Vähintään yhden patenttivaatimuksen 1-9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan eristämättä kaavan IV mukaista välituotetta. • · I « i « • · · • · · • « • · « * *· • * • · * • * • · · • · m • · • · · a a • a • * • · · a · a • · • · · « « · 1 I f | · « • · • « • * · < 4 I « I 9 106124 , l. Förfarande för framställning av tetronsyraal- kylestrar med den allmänna formeln 5 *°v x o x xo där R är en C^-alkylgrupp, kännetecknat därav, att i ett första steg en 4-halogenacetättiksyraal-kylester med den allmänna formeln o o

15 X. I 1 (II) där X är klor eller brom och Ra är en C1.i-alkylgrupp, om-vandlas med en dialkylsulfit med den allmänna formeln 20 (R0)2S=0 (III) « : " där R betecknar samma som ovan, tili motsvarande som mel- • « · · lanprodukt bildade ketalester, denna omvandlas i närvaro ί.Ι,ί 25 av en stark syra tili en 4-halogen-3-alkoxibut-2E-ensyraalkylester med den allmänna formeln • · · • · · • · • OH o ... • · • · · • · · « ·;' där X, R och Rx betecknar samma som ovan, och denna sedan : i ett andra steg cykliseras med ett formiat och en stark syra tili en förening med formeln I. • · · 35 2. Förfarande enligt patentkrav 1, k ä n n e - • t e c k n a t därav, att i det första steget används som • « 106124 10 4-halogenacetättiksyraalkylester med formeln II 4-klor-acetättiksyraetylester.

6 106124

7. Förfarande enligt minst ett av patentkraven l - . 6, kännetecknat därav, att som formiat i det andra steget används ett alkali- eller jordalkalimetall- • · · ·’ ’ formiat. 25

8. Förfarande enligt minst ett av patentkraven 1 - • i ·.**: 7, kännetecknat därav, att reaktionen i det • · « { andra steget utförs i en blandning av dimetylformamid och vatten.

9. Förfarande enligt minst ett av patentkraven 1 - .···. 30 8, kännetecknat därav, att reaktionen i det • » • # · .···. andra steget utförs vid en temperatur av 110 - 130 °C.

9 I ' . 25 teenä muodostuneeksi ketaaliesteriksi, tämä muutetaan vah- Il ';·*! van hapon läsnäollessa 4-halogeeni-3-alkoksibut-2E-eeni- • · · *· happoalkyyliesteriksi, jonka yleinen kaava on • · · • · • · • · · V : 0R 0 ... 30 (IV) • · * • 1« • · · • · • •I „1, jossa X, R ja Rx merkitsevät samaa kuin edellä, ja tämä sitten toisessa vaiheessa syklisoidaan formiaatilla ja « > 35 vahvalla hapolla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi. 7 106124

10. Förfarande enligt minst ett av patentkraven t · · r ’·' 1-9, kännetecknat därav, att reaktionen ut- « « « • · förs utan att isolera mellanprodukten med formeln IV. « t · « · · « · • « UMf • ·