ES3050809T3

ES3050809T3 - Methods for treating nasal polyposis by administering an il-4r antagonist

Info

Publication number: ES3050809T3
Application number: ES19187112T
Authority: ES
Inventors: Leda Mannent; Gianluca Pirozzi; Allen Radin; Namita Gandhi; Robert Evans
Original assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Sanofi Biotechnology SAS; Regeneron Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2025-12-23
Anticipated expiration: 2034-06-20
Also published as: AU2014284235C1; TWI709411B; AU2025205430A1; AU2019261751B2; MX368068B; US20190040146A1; CN111437387A; EP3613432A1; RU2674680C2; IL243246B; CN111437387B; SG11201509625PA; IL243246A0; AU2019261751A1; TW201534325A; RU2016101632A; AU2014284235B2; KR20230066127A; SI3010539T1; AU2014284235A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos para el tratamiento de la poliposis nasal. Estos métodos incluyen la administración a un sujeto que lo necesite de una composición terapéutica que comprende un antagonista del receptor de interleucina-4 (IL-4R), como un anticuerpo anti-IL-4R o un fragmento de unión a antígeno del mismo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCIÓN

[0003] Métodos para tratar la poliposis nasal mediante la administración de un antagonista de IL-4R

[0005] CAMPO DE LA INVENCIÓN

[0007] La presente invención se refiere al campo de los tratamientos terapéuticos de afecciones inflamatorias. Más específicamente, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo contra el receptor de interleucina 4 (IL-4R) o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en un método de tratamiento de la poliposis nasal.

[0009] ANTECEDENTES

[0011] La poliposis nasal (PN) es una afección clínica caracterizada por la presencia de múltiples pólipos en la cavidad nasal superior, que se originan en el complejo ostiomeatal. La PN es un proceso inflamatorio desencadenado por linfocitos T auxiliares 2 (TH-2) que afecta a la mucosa de la nariz y los senos paranasales. Se cree que los eosinófilos y sus productos son un sello distintivo de la inflamación asociada a pólipos nasales, ya que normalmente en los pólipos nasales se encuentran unos niveles elevados de interleucina 5 (IL-5; fomenta la supervivencia y diferenciación de los eosinófilos), proteína catiónica de eosinófilos (ECP) y eotaxina (quimioatrayente de eosinófilos), que son factores que atraen y activan a los eosinófilos. Los eosinófilos son la célula inflamatoria predominante que se encuentra en los senos nasales y los pólipos nasales, y los pólipos nasales también se asocian con unos niveles elevados de IgE. La PN se caracteriza por síntomas a largo plazo de obstrucción y congestión nasal, reducción o pérdida del sentido del olfato, rinorrea anterior y posterior y dolor facial. Las opciones de tratamiento actuales varían desde corticoesteroides locales o sistémicos hasta cirugía endoscópica funcional de los senos nasales. Molfinoet al. (Clinical & Experimental Allergy2012, Vol. 42(5): 712-737) es un artículo de revisión que resume las interacciones estructurales entre IL-5 y su receptor, IL-5R. Los autores describen tres anticuerpos dirigidos a IL-5 y su capacidad para reducir los recuentos de eosinófilos en sangre y tejidos, y para atenuar la eosinofilia, respectivamente.

[0013] BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

[0015] La invención se define mediante las reivindicaciones adjuntas. Cualquier parte de la descripción que no esté comprendida en el alcance de las reivindicaciones adjuntas tiene únicamente fines ilustrativos. En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar la poliposis nasal, en donde la composición farmacéutica comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este que se une específicamente a un receptor de interleucina 4 (IL-4R), en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende secuencias de CDR de la cadena pesada de SEQ ID NOs:3 (HCDR1), 4 (HCDR2) y 5 (HCDR3), y secuencias de CDR de la cadena ligera de SEQ ID NOs:6 (LCDR1), 7 (LCDR2) y 8 (LCDR3), y en donde se administran uno o más agentes terapéuticos adicionales combinados con la composición farmacéutica. En una realización, el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende una HCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:1 y una LCVR que tiene la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:2. En una realización, el antagonista de IL-4R es dupilumab o un fragmento de unión al antígeno de este. Otros anticuerpos anti-IL-4R ilustrativos o fragmentos de unión al antígeno de estos se describen, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. N.os 7605 237 y 7 608. 693.

[0017] Un sujeto con poliposis nasal adecuado para un tratamiento con el anticuerpo contra IL-4R o el fragmento de unión al antígeno de este puede padecer una o más afecciones de entre sinusitis, rinitis, asma, hipersensibilidad a la aspirina, hipersensibilidad a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o puede haberse sometido previamente a cirugía para tratar la poliposis nasal. En algunas realizaciones, el sujeto padece sinusitis crónica o rinosinusitis crónica. Por ejemplo, el sujeto puede padecer poliposis nasal con síntomas graves de sinusitis.

[0019] El antagonista de IL-4R se puede administrar con una dosis de 0,1 mg a 600 mg (p. ej., de 100 mg a 400 mg, tal como 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg). En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía sistémica o local. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar por vía subcutánea, intravenosa o intranasal.

[0021] Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar al sujeto por vía subcutánea con una dosis de 300 mg.

[0022] El uno o más agentes terapéuticos adicionales se pueden administrar al sujeto antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, tal como el anticuerpo contra IL-4R o el fragmento de unión al antígeno de este. Por ejemplo, el uno o más agentes adicionales, tales como un segundo agente terapéutico, pueden ser un inhibidor de TNF, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-5, un inhibidor de IL-8, un inhibidor de IgE, un AINE (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), un antibiótico, un agente antifúngico, un corticoesteroide intranasal, un corticoesteroide inhalado, un corticoesteroide sistémico, un agonista de beta<2>de acción prolongada, un descongestionante o cualquier combinación de estos. Por ejemplo, el segundo agente terapéutico puede ser un corticoesteroide inhalado, tal como fluticasona o budesonida, o un corticoesteroide intranasal, tal como un aerosol nasal de furoato de mometasona (MFNS, por sus siglas en inglés). De acuerdo con otro ejemplo, el segundo agente terapéutico incluye además un agonista de beta<2>de acción prolongada, tal como salmeterol o formoterol.

[0024] En determinadas realizaciones, la administración del antagonista de IL-4R va seguida de una mejora en uno o más síntomas de la poliposis nasal. Por ejemplo, la administración del antagonista puede ir seguida de una mejora en uno o más parámetros asociados a la poliposis nasal, tal como una mejora en la puntuación de una prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22, por sus siglas en inglés); la puntuación de un síntoma nasal; el número de despertares nocturnos; una puntuación analógica visual (VAS, por sus siglas en inglés), tal como para la gravedad de los síntomas de la rinosinusitis; la puntuación de un cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5, por sus siglas en inglés); el flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF, por sus siglas en inglés); la prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT, por sus siglas en inglés); la puntuación de Lund-McKay y la medición volumétrica tridimensional del seno maxilar. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este va seguida de uno o más efectos de entre un aumento en un parámetro de entre NPIF y UPSIT o ambos, y una disminución en uno o más parámetros de entre la puntuación de SNOT-22, puntuación de síntomas nasales, VAS, puntuación de Lund-McKay y puntuación volumétrica 3D. En algunas realizaciones, la administración del antagonista de IL-4R va seguida de una disminución en la puntuación de pólipos nasales en el paciente.

[0026] La poliposis nasal se puede tratar administrando secuencialmente a un sujeto que lo necesite una dosis inicial única del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este, seguida de una o más dosis secundarias del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de éste. En algunas realizaciones, cada dosis secundaria se administra de 1 a 15 semanas después de la dosis inmediatamente anterior. En otras realizaciones, se administran al sujeto al menos tres dosis secundarias del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este, y cada dosis secundaria se administra días o semanas (p. ej., 1 semana o 2 semanas o más) después de la dosis inmediatamente anterior. En otra realización, la dosis inicial y la una o más dosis secundarias incluyen cada una de 50 mg a 500 mg del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este, p. ej., de 100 mg a 400 mg del antagonista de IL-4R, p. ej., 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg o 350 mg del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este. En algunas realizaciones, la dosis inicial y la una o más dosis secundarias contienen cada una la misma cantidad del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este. En otras realizaciones, la dosis inicial comprende una primera cantidad del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este, y la una o más dosis secundarias comprenden cada una una segunda cantidad del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este. Por ejemplo, la primera cantidad del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este puede ser 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x o 5x o más la segunda cantidad de anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este.

[0028] En una realización, el sujeto (p. ej., un paciente) padece una o más afecciones de entre sinusitis, asma, hipersensibilidad a la aspirina o hipersensibilidad a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE).

[0030] La dosis inicial y las dosis secundarias del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este se pueden administrar mediante la misma vía de administración o mediante diferentes vías de administración. Por ejemplo, la dosis inicial y las dosis secundarias se pueden administrar por vía subcutánea, intravenosa o intranasal.

[0031] En determinadas realizaciones, la administración de la dosis inicial y la una o más dosis secundarias va seguida de una mejora en uno o más parámetros asociados a la poliposis nasal, tal como una mejora en la puntuación de una prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22); la puntuación de un síntoma nasal; el número de despertares nocturnos; una puntuación analógica visual (VAS), tal como para la gravedad de los síntomas de la rinosinusitis; la puntuación de un cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5); el flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF); la prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT); la puntuación de Lund-McKay y la medición volumétrica tridimensional del seno maxilar. En determinadas realizaciones, la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este va seguida de uno o más efectos de entre un aumento en un parámetro de entre NPIF y UPSIT o ambos, y una disminución en uno o más parámetros de entre la puntuación de SNOT-22, puntuación de síntomas nasales, VAS, puntuación de Lund-McKay y puntuación volumétrica 3D. En algunas realizaciones, la administración del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este va seguida de una disminución en la puntuación de pólipos nasales en el paciente.

[0033] De acuerdo con la invención, se administran uno o más agentes terapéuticos adicionales al sujeto antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R o el fragmento de unión al antígeno de este. Por ejemplo, en una realización, el uno o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser un inhibidor de TNF, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-5, un inhibidor de IL-8, un inhibidor de IgE, un AINE, un antibiótico, un agente antifúngico, un corticoesteroide intranasal, un corticoesteroide inhalado, un corticoesteroide sistémico, un agonista de beta<2>de acción prolongada, un descongestionante o cualquier combinación de estos. En una realización, el segundo agente terapéutico es un corticoesteroide inhalado, tal como fluticasona o budesonida, o un corticoesteroide intranasal, tal como un aerosol nasal de furoato de mometasona (MFNS). En otra realización, el segundo agente terapéutico incluye además un agonista de beta<2>de acción prolongada, tal como salmeterol o formoterol.

[0034] Otras realizaciones se harán evidentes a partir de la siguiente figura y la descripción detallada. Cualquier referencia a los métodos de tratamiento se refiere a los anticuerpos o composiciones farmacéuticas de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.

[0036] BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

[0038] LaFIG. 1muestra la representación esquemática de un ejemplo del periodo de tiempo de retirada de la terapia de base en el tratamiento de un paciente con asma.

[0040] DESCRIPCIÓN DETALLADA

[0042] Antes de describir la presente invención, debe entenderse que esta invención no se limita a los métodos y condiciones experimentales particulares que se describen, ya que tales métodos y condiciones pueden variar. Debe entenderse además que la terminología utilizada en el presente documento tiene el propósito de describir solamente realizaciones particulares y no se pretende que sea limitante.

[0044] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que interpreta comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta invención. Tal como se utiliza en el presente documento, el término «aproximadamente», cuando se utiliza en referencia a un valor numérico citado particular, significa que el valor puede variar del valor citado en no más del 1 %. Por ejemplo, tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «aproximadamente 100» incluye 99 y 101 y todos los valores intermedios ( p. ej., 99,1, 99,2, 99,3, 99,4, etc.).

[0046] El anticuerpo contra IL-4R o el fragmento de unión al antígeno de este que comprende las seis secuencias de CDR como se han definido anteriormente en el presente documento también se denomina antagonista de IL-4R en lo sucesivo.

[0048] Métodos para tratar la poliposis nasal

[0050] La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este para su uso en el tratamiento de la poliposis nasal. Tal como se utiliza en el presente documento, un «pólipo nasal» es un crecimiento excesivo de tejido en una o más de las cavidades nasales. La afección de los pólipos nasales se denomina «poliposis nasal». Aproximadamente un 80 % de los pólipos nasales son altamente edematosos y están llenos de eosinófilos. Los pólipos nasales también pueden presentarse como fibrosos, glandulares o quísticos.

[0052] La poliposis nasal (PN) es una afección clínica caracterizada por la presencia de múltiples pólipos en la cavidad nasal superior, que se originan en el complejo ostiomeatal. La PN es un proceso inflamatorio desencadenado por linfocitos T auxiliares 2 (TH-2) que afecta a la mucosa de la nariz y los senos paranasales. Se cree que los eosinófilos y sus productos son un sello distintivo de la inflamación asociada a pólipos nasales, ya que normalmente en los pólipos nasales se encuentran unos niveles elevados de interleucina 5 (IL-5; fomenta la supervivencia y diferenciación de los eosinófilos), proteína catiónica de eosinófilos (ECP) y eotaxina (quimioatrayente de eosinófilos), que son factores que atraen y activan a los eosinófilos. Los eosinófilos son la célula inflamatoria predominante que se encuentra en los senos nasales y los pólipos nasales, y los pólipos nasales también se asocian con unos niveles elevados de IgE.

[0053] La PN se caracteriza por síntomas a largo plazo de obstrucción y congestión nasal, reducción o pérdida del sentido del olfato, rinorrea anterior y posterior y dolor facial. La presencia o ausencia de pólipos nasales se puede confirmar, por ejemplo, mediante la realización de una endoscopia, y la presencia y el grado de afectación de los senos nasales y los pólipos se pueden confirmar mediante métodos tales como exploraciones por tomografía computarizada (TC) coronal.

[0055] El antagonista de IL-4R se puede utilizar para tratar la poliposis nasal asociada con una variedad de afecciones. Por ejemplo, la poliposis nasal se asocia con sinusitis, rinitis (p. ej., rinitis alérgica y no alérgica), asma ( p. ej., asma de moderada a grave), sensibilidad a los AINE (p. ej., sensibilidad a la aspirina) e infección, tal como infección bacteriana y fúngica. Las infecciones bacterianas incluyen, por ejemplo, infecciones por estafilococos. Un sujeto con poliposis nasal puede tener una infección crónica, tal como una infección bacteriana crónica, p. ej., una infección crónica por estafilococo áureo. En algunas realizaciones, el sujeto padece poliposis nasal recidivante, tal como puede estar asociada con sinusitis recidivante. En otras realizaciones, el sujeto padece fibrosis quística o RNASE (rinitis no alérgica con síndrome de eosinofilia). En otras realizaciones, el sujeto padece una recidiva de poliposis nasal después de someterse a una operación quirúrgica para tratar los pólipos. Los factores de riesgo para la poliposis nasal incluyen susceptibilidad genética, anomalía anatómica, deterioro mucociliar, infección y desequilibrio inmunológico local.

[0056] El antagonista de IL-4R también se puede utilizar para tratar la poliposis nasal en pacientes que nunca han recibido previamente un tratamiento ni se han sometido a una operación quirúrgica para PN. El antagonista de IL-4R también se puede utilizar para tratar la poliposis nasal en pacientes que se han sometido previamente a una operación quirúrgica, tal como una operación quirúrgica nasal, tal como para el tratamiento de pólipos nasales. En determinadas realizaciones, el antagonista de IL-4R se administra a un sujeto cuya poliposis nasal presenta una recidiva después de que el sujeto haya recibido un tratamiento previo para los pólipos, tal como una operación quirúrgica nasal previa.

[0057] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «sinusitis» se refiere a cualquier afección inflamatoria caracterizada por la inflamación de los senos paranasales, incluida la inflamación de los senos paranasales maxilar, frontal, etmoide y/o esfenoide. El antagonista de IL-4R es adecuado para el tratamiento de la poliposis nasal que se asocia con sinusitis aguda, sinusitis subaguda, sinusitis crónica y sinusitis recidivante. La sinusitis aguda se caracteriza por una aparición repentina de síntomas similares al resfriado, tales como secreción nasal, congestión nasal y dolor facial que no desaparecen después de 10 a 14 días. La sinusitis aguda normalmente dura menos de cuatro semanas. La sinusitis subaguda dura de cuatro a ocho semanas. La sinusitis crónica dura ocho semanas o más, y la sinusitis recidivante se caracteriza por episodios de sinusitis que ocurren tres o más veces en un año. Más de un 80 % de los pacientes con sinusitis crónica con pólipos nasales padecen una inflamación eosinofílica de las vías aéreas superiores.

[0058] Muchos pacientes con sinusitis crónica padecen «sinusitis eosinofílica hiperplásica crónica», que se caracteriza por una inflamación marcada de los senos paranasales, un aumento de los eosinófilos y células mononucleares mixtas, y una relativa escasez de neutrófilos. Algunos de estos pacientes tienen uno o más de entre pólipos nasales asociados, asma y sensibilidad a la aspirina o a los AINE. En determinadas realizaciones, el antagonista de IL-4R se puede utilizar para tratar la poliposis nasal en un sujeto que padece sinusitis eosinofílica hiperplásica crónica.

[0060] El término «rinitis» se refiere a una respuesta alérgica, tal como a un alérgeno común («rinitis alérgica», p. ej., rinitis alérgica perenne) o a un irritante ambiental («rinitis no alérgica»). Los síntomas de la rinitis alérgica incluyen estornudos; congestión o secreción nasal; presión sinusal y dolor o palpitación en las mejillas o la nariz; y picor en la nariz, garganta, ojos y oídos.

[0062] Los síntomas de la rinitis no alérgica incluyen constricción o inflamación en los conductos nasales que conduce a muchos de los mismos síntomas de la rinitis alérgica. La rinitis no alérgica puede estar provocada, por ejemplo, por ambientes muy cargados de humo o productos químicos, o por el uso a largo plazo de ciertos medicamentos o la dependencia de aerosoles nasales.

[0064] Tal como se utiliza en el presente documento, el término «rinosinusitis» se refiere a una afección que tiene síntomas tanto de rinitis como de sinusitis. La rinosinusitis incluye rinosinusitis aguda y rinosinusitis crónica. La rinosinusitis aguda puede estar provocada por una infección, tal como una infección bacteriana, vírica o fúngica, o por una irritación química. La rinosinusitis aguda inducida por el humo de cigarrillos y la rinosinusitis crónica inducida por los vapores de cloro son ejemplos de rinosinusitis aguda. La PN se asocia más comúnmente con la rinosinusitis crónica (RSC), que se caracteriza por una inflamación de la mucosa de la cavidad nasal y senos paranasales con síntomas que duran más de 8 semanas. La rinosinusitis eosinofílica crónica con pólipos nasales es una afección que dura más de 8 semanas.

[0066] La sinusitis crónica (SC) y la rinosinusitis crónica (RSC) son afecciones que duran más de ocho semanas. Las causas subyacentes de la sinusitis aguda y la rinosinusitis aguda pueden conducir a sinusitis crónica o rinosinusitis crónica si la inflamación resultante persiste durante más de 8 semanas. La rinosinusitis crónica incluye, por ejemplo, rinosinusitis hiperplásica crónica eosinofílica.

[0068] Las subcategorías adicionales de la sinusitis crónica (y rinosinusitis crónica) incluyen, p. ej., sinusitis crónica eosinofílica inducida por superantígeno (p. ej., sinusitis inducida por exotoxinas y endotoxinas producidas por bacterias tales como estafilococo áureo); sinusitis fúngica alérgica (p. ej., sinusitis inducida por hongos tales comoAspergillusoAlternaría);sinusitis crónica eosinofílica fúngica no alérgica; y sinusitis crónica eosinofílica exacerbada por la aspirina.

[0069] El antagonista de IL-4R se puede utilizar para tratar la poliposis nasal en sujetos que padecen cualquiera de los trastornos descritos anteriormente.

[0071] Mejora de los parámetros asociados a los pólipos nasales

[0073] La presente invención permite mejorar uno o más parámetros asociados a los pólipos nasales en un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, el antagonista del receptor IL-4R puede reducir la puntuación de los pólipos nasales endoscópicos en un paciente. Una puntuación de pólipos nasales de 0 indica la presencia de ningún pólipo. Una puntuación de pólipos nasales de 1 indica la presencia de pólipos pequeños en el meato medio que no llegan por debajo del borde inferior del cornete medio. Una puntuación de pólipos nasales de 3 indica pólipos grandes que alcanzan el borde inferior del cornete inferior o pólipos mediales en el cornete medio. Una puntuación de pólipos nasales de 4 indica pólipos grandes que provocan una obstrucción completa de la cavidad nasal inferior (véase la Tabla 15 más adelante). La puntuación máxima es 8 (4 puntos por cavidad nasal). El tratamiento con el antagonista de IL-4R puede reducir la puntuación de pólipos nasales en de aproximadamente 1 a aproximadamente 8 puntos. Por ejemplo, el tratamiento con el antagonista de IL-4R puede reducir la puntuación de pólipos nasales en aproximadamente 1 punto o más, en aproximadamente 2 puntos o más, o en aproximadamente 3 puntos o más. En algunas realizaciones, el tratamiento con el antagonista de IL-4R puede reducir la puntuación de pólipos nasales en aproximadamente 1 punto o una fracción de este; en 2 puntos o una fracción de estos; en 3 puntos o una fracción de estos; en 4 puntos o una fracción de estos; en 5 puntos o una fracción de estos; en 6 puntos o una fracción de estos; en 7 puntos o una fracción de estos; o en 8 puntos o una fracción de estos Una reducción en la puntuación de pólipos nasales puede correlacionarse con una mejora en uno o más parámetros asociados a pólipos nasales distintos. Sin embargo, tal correlación no se observa necesariamente en todos los casos.

[0075] Otros ejemplos de «parámetros asociados a los pólipos nasales» incluyen: (a) puntuación de la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22); (b) congestión/obstrucción nasal evaluada por el sujeto, rinorrea anterior (secreción nasal), rinorrea posterior (goteo posnasal) y pérdida del sentido del olfato; (c) número de despertares nocturnos; (d) puntuación analógica visual (VAS) para evaluar la gravedad de los síntomas de rinosinusitis evaluada por el paciente; (e) puntuación del cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5) tal como en pacientes con asma; (f) flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF); (g) prueba de olfato (prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT)); (h) parámetros psicológicos tales como los medidos mediante una endoscopia nasal y una exploración de TC; (i) puntuación de Lund-Mackay y (j) medida volumétrica tridimensional del seno maxilar.

[0076] Puntuación de la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22). De acuerdo con determinadas realizaciones, la administración del agonista de IL-4R a un paciente da como resultado una reducción con respecto al valor inicial de la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22). El SNOT-22 es un cuestionario para evaluar el efecto de la rinosinusitis crónica (RSC) sobre la calidad de vida. El cuestionario mide indicadores relacionados con afecciones sinonasales y tratamientos quirúrgicos. La puntuación varía de 0 a 110, y las puntuaciones más elevadas implican un mayor impacto de la RSC sobre la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por sus siglas en inglés) (Hopkinset al.2009,Clin. Otolaryngol.34: 447-454).

[0078] La presente invención da como resultado opcionalmente una disminución en la puntuación de SNOT-22 desde el valor inicial de al menos 1 punto en la semana 4 hasta la semana 16 después de la administración del antagonista de IL-4R. Por ejemplo, la administración del antagonista de IL-4R dará como resultado una disminución en la puntuación de SNOT-22 en la semana 4, la semana 6, la semana 8, la semana 12 o la semana 16 después del inicio del tratamiento. En algunas realizaciones, la administración del agonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación de SNOT-22 desde el valor inicial de aproximadamente 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 puntos o más en la semana 4, la semana 6, la semana 8 o la semana 12.

[0080] Puntuación de los síntomas nasales totales e individuales. Los síntomas evaluados por el sujeto se analizan respondiendo a preguntas de síntomas individuales de rinosinusitis de la mañana y la noche utilizando una escala categórica de 0-3 (donde 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados y 3 = síntomas graves), e incluyendo los síntomas de congestión y/u obstrucción, rinorrea anterior, rinorrea posterior y pérdida del sentido del olfato. También se puede analizar una medida de los despertares nocturnos. Por ejemplo, se puede evaluar una medida de los despertares nocturnos de acuerdo con las siguientes puntuaciones basadas en la autoevaluación del sujeto: 0 = sin síntomas, durmió durante toda la noche; 1 = durmió bien, pero hubo algunas quejas por la mañana; 2 = se despertó una vez debido a síntomas de rinosinusitis (incluido el despertar temprano); 3 = se despertó varias veces debido a los síntomas (incluido el despertar temprano); 4 = mala noche, estuvo despierto la mayor parte de la noche debido a los síntomas. La administración del antagonista de IL-4R puede dar como resultado, por ejemplo, una disminución en el número promedio de despertares nocturnos por noche desde el valor inicial de al menos aproximadamente 0,10 veces por noche en la semana 4 hasta la semana 16 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende un antagonista anti-IL-4R. Por ejemplo, se puede detectar una disminución en la frecuencia de despertares nocturnos por noche desde el valor inicial de al menos aproximadamente 0,10 veces por noche en la semana 4, la semana 6, la semana 8, la semana 12 o la semana 16 después del inicio del tratamiento. La administración del antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite puede provocar una disminución en el número promedio de despertares nocturnos por noche desde el valor inicial de aproximadamente 0,10 veces por noche, 0,15 veces por noche, 0,20 veces por noche, 0,25 veces por noche. 0,30 veces por noche, 0,35 veces por noche, 0,40 veces por noche, 0,45 veces por noche, 0,50 veces por noche, 0,55 veces por noche, 0,60 veces por noche, 0,65 veces por noche, 0,70 veces por noche, 0,75 veces por noche, 0,80 veces por noche, 0,85 veces por noche, 0,90 veces por noche, 0,95 veces por noche, 1,0 veces por noche, 2,0 veces por noche o más en la semana 4, la semana 8, la semana 12 o la semana 16, por ejemplo.

[0082] Puntuación analógica visual (VAS). La VAS es una medida para evaluar la gravedad de los síntomas de rinosinusitis relacionada con el paciente en una escala de 1 a 10. Los síntomas leves se indican mediante una puntuación de 0 a 3, los síntomas moderados se indican mediante una puntuación de VAS de > 3 a 7 y los síntomas graves se indican mediante una puntuación de VAS de > 7 a 10. La administración del agonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación de VAS desde el valor inicial de aproximadamente 0,5 puntos, 1 punto, 1,5 puntos, 2 puntos, 2,5 puntos, 3 puntos, 3,5 puntos, 4 puntos o más en la semana 4, la semana 6 o la semana 12. La disminución en la puntuación de VAS se puede detectar tan pronto como en la semana 4, y tan tarde como en la semana 12 o más tarde después de la administración del antagonista de IL-4R.

[0084] Puntuación del cuestionario de control del asma (ACQ) de 5 indicadores. El ACQ5 mide tanto la idoneidad del control del asma como el cambio en el control del asma que se produce de forma espontánea o como resultado del tratamiento. Las cinco preguntas del ACQ5 reflejan los cinco síntomas de asma con mejor puntuación: despertarse por la noche por síntomas, despertarse a la mañana con síntomas, limitación de las actividades diarias, dificultad para respirar y sibilancias. Los pacientes responden a las preguntas sobre los síntomas en una escala de 7 puntos (0 = sin deterioro, totalmente controlado; 6 = deterioro máximo, gravemente descontrolado).

[0086] La presente invención da como resultado opcionalmente una disminución en la puntuación de ACQ5 desde el valor inicial de al menos 0,10 puntos en la semana 12 después del inicio del tratamiento con una composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Por ejemplo, de acuerdo con la presente invención, la administración de un antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación de ACQ desde el valor inicial de aproximadamente 0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos. 0,50 puntos, 0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 4, la semana 6 o la semana 12. La disminución en la puntuación de ACQ se puede detectar tan pronto como en la semana 4, y tan tarde como en la semana 12 o más tarde después de la administración del anticuerpo contra IL-4R o un fragmento de unión al antígeno de este.

[0088] Flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF). El flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF) representa una medida fisiológica del flujo de aire a través de ambas cavidades nasales durante la inspiración y/o espiración forzada expresada en litros por minuto. La inspiración nasal se correlaciona más con la sensación subjetiva de obstrucción y se utiliza para monitorizar el flujo nasal. La administración del antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca un aumento en NPIF desde el valor inicial de aproximadamente 0,10 litros por minuto, 0,15 litros por minuto, 0,20 litros por minuto, 0,25 litros por minuto, 0,30 litros por minuto, 0,35 litros por minuto, 0,40 litros por minuto, 0,45 litros por minuto, 0,50 litros por minuto, 0,55 litros por minuto, 0,60 litros por minuto, 0,65 litros por minuto, 0,70 litros por minuto, 0,75 litros por minuto, 0,80 litros por minuto, 0,85 litros por minuto o más en la semana 4, la semana 6 o la semana 12. El aumento en la puntuación de NPIF se puede detectar tan pronto como en la semana 4, y tan tarde como en la semana 12 o más tarde después de la administración del antagonista de IL-4R.

[0090] Prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT). La UPSIT es un método para evaluar cuantitativamente la función olfativa humana. La prueba consiste en muestras de aromas y el sujeto tiene que describir el olor. La puntuación se basa en el número de respuestas correctas. Esta prueba puede distinguir a los pacientes con un sentido del olfato normal («normosmia») de aquellos con diferentes niveles de reducción («microsmia leve, moderada y grave») o pérdida («anosmia»). La administración del antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca un aumento en la puntuación de UPSIT desde el valor inicial de aproximadamente 0,5 puntos, 1 punto, 1,5 puntos, 2 puntos, 2,5 puntos, 3 puntos, 3,5 puntos o más en la semana 4, la semana 6 o la semana 12. El aumento en la puntuación de UPSIT se puede detectar tan pronto como en la semana 4, y tan tarde como en la semana 12 o más tarde después de la administración del antagonista de IL-4R.

[0092] Parámetros fisiológicos. La eficacia del antagonista de IL-4R se puede evaluar midiendo el efecto de parámetros fisiológicos, por ejemplo dentro de las cavidades nasales, por ejemplo mediante una endoscopia nasal o una exploración por tomografía computarizada (TC).

[0094] Puntuación de Lund-Mackav. El sistema de puntuación de Lund-Mackay se basa en la localización con puntos que se otorgan según el grado de opacificación: 0 = normal, 1 = opacificación parcial, 2 = opacificación total. A continuación, estos puntos se aplican al seno maxilar, etmoide anterior, etmoide posterior, esfenoide y frontal en cada lado. El complejo osteomeatal se clasifica como 0 = no ocluido, o 2 = ocluido, lo que proporciona una puntuación máxima de 12 por lado. Para los pacientes que carecen del complejo osteomeatal (CO) (debido a una operación quirúrgica previa), se considera la ubicación del CO anterior y se proporciona una puntuación, como si el CO estuviera allí. La administración de el antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca una disminución en la puntuación de Lund-Mackay desde el valor inicial de aproximadamente 0,10 puntos, 0,15 puntos, 0,20 puntos, 0,25 puntos, 0,30 puntos, 0,35 puntos, 0,40 puntos, 0,45 puntos. 0,50 puntos, 0,55 puntos, 0,60 puntos, 0,65 puntos, 0,70 puntos, 0,75 puntos, 0,80 puntos, 0,85 puntos o más en la semana 4, la semana 6 o la semana 12. La disminución en la puntuación de Lund-Mackay se puede detectar tan pronto como en la semana 4, y tan tarde como en la semana 12 o más tarde después de la administración del antagonista de IL-4R.

[0096] Medición volumétrica tridimensional del seno maxilar. Este valor se utiliza para calcular el volumen de aire (ml); el volumen de mucosa (ml); el porcentaje de seno nasal ocupado por la enfermedad; y el espesor de la pared lateral en el seno maxilar. La administración del antagonista de IL-4R a un sujeto que lo necesite provoca un aumento en la medición volumétrica tridimensional.

[0098] Cuestionarios de calidad de vida (QoL). Se pueden utilizar varios cuestionarios de QoL para monitorizar la eficacia del antagonista de IL-4R, que incluyen el cuestionario de forma corta 36 (SF-36), el Euroqol-5D (EQ-5D), el cuestionario de uso de recursos relacionados con los pólipos nasales y la autoevaluación cualitativa del paciente.

[0100] El SF-36 es un cuestionario de 36 indicadores que mide ocho dimensiones de la salud de múltiples indicadores: funcionamiento físico (10 indicadores), funcionamiento social (2 indicadores), limitaciones de funciones debidas a problemas físicos (4 indicadores), limitaciones de funciones debidas a problemas emocionales (3 indicadores), salud mental (5 indicadores), energía/vitalidad (4 indicadores), dolor (2 indicadores) y percepción general de la salud (5 indicadores). Para cada dimensión, las puntuaciones de los indicadores se codifican, se suman y se transforman en una escala de 0 (peor estado de salud posible medido por el cuestionario) a 100 (mejor estado de salud posible).

[0101] También se pueden calcular dos puntuaciones de resumen estandarizadas a partir del SF-36: el resumen del componente físico (PCS) y el resumen del componente de salud mental (MCS).

[0103] El EQ-5D es un cuestionario normalizado de calidad de vida relacionada con la salud desarrollado por el Grupo EuroQol con el fin de proporcionar una medida simple y genérica de la salud para la evaluación clínica y económica y para comparaciones entre enfermedades. El EQ-5D, diseñado para ser autocompletado por los pacientes, consiste en dos partes, el sistema descriptivo EQ-5D y el EQ VAS. El sistema descriptivo EQ-5D comprende 5 dimensiones: movilidad, cuidado personal, actividades habituales, dolor/malestar y ansiedad/depresión; y cada dimensión tiene 3 niveles: sin problemas, algunos problemas, problemas graves. La escala analógica visual (VAS) EQ registra la salud autoevaluada del encuestado en una escala analógica visual vertical. El «termómetro» de VAS EQ tiene criterios de valoración de 100 (mejor estado de salud imaginable) en la parte superior y 0 (peor estado de salud imaginable) en la parte inferior.

[0105] El cuestionario de uso de recursos relacionados con pólipos nasales es un cuestionario sobre la utilización de los recursos de atención médica para la poliposis nasal, que incluye visitas de especialistas, visitas de atención de emergencia, bajas por enfermedad, días sin trabajar, etc.

[0107] La mejora de un parámetro asociado a los pólipos nasales, tal como un parámetro asociado a los pólipos nasales descrito anteriormente, se puede expresar como un porcentaje. Por ejemplo, una puntuación se puede mejorar en un 30 % o más, en un 40 % o más, en un 50 % o más, en un 60 % o más, en un 70 % o más, o en un 80 % o más.

[0108] Una «mejora en un parámetro asociado a los pólipos nasales» significa un aumento desde el valor inicial de uno o más de entre NPIF, UPSIT y/o una disminución desde el valor inicial de uno o más de entre la puntuación de SNOT-22, congestión/obstrucción nasal evaluada por el sujeto, rinorrea anterior (secreción nasal), rinorrea posterior (goteo posnasal) y pérdida del olfato; número de despertares nocturnos; puntuación de VAS; puntuación de Lund-Mackay; y puntuaciones volumétricas 3D; puntuación de ACQ5 en pacientes con asma. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «valor inicial», con respecto a un parámetro asociado a los pólipos nasales, significa el valor numérico del parámetro asociado a los pólipos nasales para un paciente antes o en el momento de la administración de una composición farmacéutica de la presente invención.

[0110] Para determinar si un parámetro asociado a los pólipos nasales ha «mejorado», el parámetro se cuantifica al inicio y en un momento posterior a la administración de la composición farmacéutica de la presente invención. Por ejemplo, un parámetro asociado a los pólipos nasales puede medirse el día 1, día 2, día 3, día 4, día 5, día 6, día 7, día 8, día 9, día 10, día 11, día 12, día 14, o en la semana 3, semana 4, semana 5, semana 6, semana 7, semana 8, semana 9, semana 10, semana 11, semana 12, semana 13, semana 14, semana 15, semana 16, semana 17, semana 18, semana 19, semana 20, semana 21, semana 22, semana 23, semana 24, o más, después del tratamiento inicial con una composición farmacéutica de la presente invención. En algunas realizaciones, el parámetro se mide a diario (p. ej., una o dos veces al día), semanalmente, cada dos semanas o mensualmente. En otras realizaciones, el parámetro se mide a diario y el valor medio determinado a lo largo de un mes se compara con el valor inicial.

[0112] La diferencia entre el valor del parámetro en un momento particular después del inicio del tratamiento y el valor del parámetro al inicio se utiliza para establecer si ha habido una «mejora» en el parámetro asociado a los pólipos nasales (p. ej., un aumento o una disminución, según sea el caso, dependiendo del parámetro específico que se esté midiendo).

[0114] Antagonistas del receptor de interleucina-4

[0116] Tal como se utiliza en el presente documento, un «antagonista de IL-4R» es un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de dicho anticuerpo que se une específicamente a IL-4R humano y que comprende tres HCDR (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres Lc Dr (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde la HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3, la HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, la HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5, la LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6, la LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:7 y la LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:8 .

[0118] Se pretende que la expresión «IL-4R humano» (hIL-4R), tal como se utiliza el presente documento, se refiera a la subunidad IL-4Ra, que es un componente de los receptores de IL-4 de tipo I y tipo II, así como al sistema de receptores de IL-13. El antagonista de IL-4R bloquea la función de la transducción de señales tanto de IL-4 como de IL-13.

[0119] Se pretende que el término «anticuerpo», tal como se utiliza en el presente documento, se refiera a moléculas de inmunoglobulina que comprenden cuatro cadenas polipeptídicas, dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L), interconectadas por puentes de disulfuro, así como multímeros de estas (p. ej., IgM). Cada cadena pesada comprende una región variable de la cadena pesada (abreviada en el presente documento como HCVR o Vh) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena pesada comprende tres dominios, C<h>1 , C<h>2 y C<h>3. Cada cadena ligera comprende una región variable de la cadena ligera (abreviada en el presente documento como LCVR o VL) y una región constante de la cadena pesada. La región constante de la cadena ligera comprende un dominio (Cl1). Las regiones Vh y Vl se pueden subdividir, además, en regiones de hipervariabilidad, denominadas regiones determinantes de la complementariedad (CDR, por sus siglas en inglés), intercaladas con regiones que están más conservadas, denominadas regiones marco (FR, por sus siglas en inglés). Cada una de las V<h>y V<l>está compuesta por tres CDR y cuatro FR, dispuestas desde el extremo amino al extremo carboxi en el siguiente orden: FR1, CDR1, FR2, CDR2, Fr 3, CDR3, Fr4. En algunas realizaciones, las FR del anticuerpo anti-Ang-2 (o una porción de unión al antígeno de este) pueden ser idénticas a las secuencias de la línea germinal humana, o pueden estar modificadas de forma natural o artificial. Una secuencia consenso de aminoácidos se puede definir basándose en un análisis en paralelo de dos o más CDR.

[0121] El término «anticuerpo», tal como se utiliza el presente documento, también incluye fragmentos de unión al antígeno de moléculas de anticuerpo completas. Las expresiones «porción de unión al antígeno» de un anticuerpo, «fragmento de unión al antígeno» de un anticuerpo y similares, tal como se utilizan en el presente documento, incluyen cualquier polipéptido o glucoproteína que se produce de forma natural, que se puede obtener enzimáticamente, sintético o que se ha modificado por ingeniería genética, que se une específicamente a un antígeno para formar un complejo. Los fragmentos de unión al antígeno de un anticuerpo pueden obtenerse, por ejemplo, a partir de moléculas de anticuerpo completas utilizando cualesquiera técnicas estándar adecuadas, tales como digestión proteolítica o técnicas de ingeniería genética recombinante que implican la manipulación y expresión de ADN que codifica dominios variables y opcionalmente constantes del anticuerpo. Tal ADN es conocido y/o se puede adquirir fácilmente a partir de, p. ej., fuentes comerciales, colecciones de ADN (que incluyen, p. ej., colecciones de anticuerpos en fagos) o puede sintetizarse. El ADN se puede secuenciar y manipular químicamente o utilizando técnicas de biología molecular, por ejemplo, para disponer uno o más dominios variables y/o constantes en una configuración adecuada, o para introducir codones, crear residuos de cisteína, modificar, añadir o eliminar aminoácidos, etc.

[0123] Algunos ejemplos no limitantes de fragmentos de unión al antígeno incluyen: (i) fragmentos Fab; (ii) Fragmentos F(ab')2; (iii) fragmentos Fd; (iv) fragmentos Fv; (v) moléculas Fv monocatenarias (scFv); (vi) fragmentos de dAb; y (vii) unidades de reconocimiento mínimo que consisten en residuos de aminoácidos que imitan la región hipervariable de un anticuerpo (p. ej., una región determinante de la complementariedad (CDR) aislada tal como un péptido CDR3), o un péptido FR3-CDR3-FR4 restringido. Otras moléculas modificadas genéticamente, tales como anticuerpos específicos de dominio, anticuerpos de dominio único, anticuerpos con dominio eliminado, anticuerpos quiméricos, anticuerpos con CDR injertada, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, minicuerpos, nanocuerpos (p. ej., nanocuerpos monovalentes, nanocuerpos bivalentes, etc.), productos inmunofarmacéuticos modulares pequeños (SMIP, por sus siglas en inglés) y dominios IgNAR variables de tiburón, también se incluyen dentro de la expresión «fragmento de unión al antígeno», tal como se utiliza en el presente documento.

[0125] Un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo comprenderá normalmente al menos un dominio variable. El dominio variable puede ser de cualquier tamaño o composición de aminoácidos y generalmente comprenderá al menos una CDR que es adyacente o está en fase con una o más secuencias de marco. En fragmentos de unión al antígeno que tienen un dominio V<h>asociado con un dominio V<l>, los dominios V<h>y V<l>pueden estar situados entre sí en cualquier disposición adecuada. Por ejemplo, la región variable puede ser dimérica y contener dímeros Vh-Vh, Vh-Vl o Vl-Vl. Como alternativa, el fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener un dominio V<h>o V<l>monomérico.

[0126] En determinadas realizaciones, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede contener al menos un dominio variable unido covalentemente a al menos un dominio constante. Algunas configuraciones ilustrativas, no limitantes de dominios variables y constantes que se pueden encontrar dentro de un fragmento de unión al antígeno de un incluyen: (i) V<h>-C<h>1 ; (ii) V<h>-C<h>2; (iii) V<h>-C<h>3; (iv) V<h>-C<h>1 -C<h>2; (v) V<h>-C<h>1 -C<h>2-C<h>3; (vi) V<h>-C<h>2-C<h>3; (vii) V<h>-C<l>;

[0127] (viii)Vl-Ch1; (ix) Vl-Ch2; (x) Vl-Ch3; (xi) Vl-Ch1-Ch2; (xii) Vl-Ch1-Ch2-Ch3; (xiii) Vl-Ch2-Ch3; y (xiv) Vl-Cl. En cualquier configuración de dominios variables y constantes, que incluye cualquiera de las configuraciones ilustrativas enumeradas anteriormente, los dominios variables y constantes pueden estar directamente enlazados entre sí o pueden estar enlazados mediante una región bisagra o de conector total o parcial. Una región bisagra puede consistir en al menos 2 (p. ej., 5, 10, 15, 20, 40, 60 o más) aminoácidos que dan como resultado un enlace flexible o semiflexible entre dominios variables y/o constantes adyacentes en una única molécula de polipéptido. Además, un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo puede comprender un homodímero o un heterodímero (u otro multímero) de cualquiera de las configuraciones de dominio variable y constante enumeradas anteriormente en asociación no covalente entre sí y/o con uno o más dominios V<h>o V<l>monoméricos (p. ej., por medio de uno o varios puentes de disulfuro).

[0129] Como sucede con las moléculas de anticuerpos completas, los fragmentos de unión al antígeno pueden ser monoespecíficos o multiespecíficos (p. ej., biespecíficos). Un fragmento multiespecífico de unión al antígeno de un anticuerpo comprenderá normalmente al menos dos dominios variables diferentes, en donde cada dominio variable es capaz de unirse específicamente a un antígeno separado o a un epítopo diferente en el mismo antígeno. Cualquier formato de anticuerpo multiespecífico, incluidos los formatos de anticuerpo biespecífico ilustrativos, puede adaptarse para su uso en el contexto de un fragmento de unión al antígeno de un anticuerpo anti-IL-4R utilizando técnicas rutinarias disponibles en la materia.

[0130] La región constante de un anticuerpo es importante en la capacidad de un anticuerpo para fijar el complemento y mediar en la citotoxicidad dependiente de células. Por lo tanto, el isotipo de un anticuerpo puede seleccionarse basándose en si es deseable que el anticuerpo medie en la citotoxicidad.

[0132] Se pretende que la expresión «anticuerpo humano», tal como se utiliza en el presente documento, incluya anticuerpos que tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana. No obstante, los anticuerpos humanos presentados en la invención pueden incluir residuos aminoacídicos no codificados por secuencias de inmunoglobulina de la línea germinal humana (p. ej., mutaciones introducidas por mutagénesis aleatoria o específica del sitioin vitroo por mutación somáticain vivo),por ejemplo en las CDR y en particular la CDR3. Sin embargo, no se pretende que la expresión «anticuerpo humano», tal como se utiliza en el presente documento, incluya anticuerpos en los que las secuencias de CDR derivadas de la línea germinal de otras especies de mamífero, tales como un ratón, hayan sido injertadas en secuencias de marco humanas.

[0134] Se pretende que la expresión «anticuerpo humano recombinante», tal como se utiliza en el presente documento, incluya todos los anticuerpos humanos que se preparan, expresan, crean o aíslan por medios recombinantes, tales como anticuerpos expresados utilizando un vector de expresión recombinante transfectado en una célula hospedadora (que se describen adicionalmente más adelante), anticuerpos aislados de una colección recombinante combinatoria de anticuerpos humanos (que se describen adicionalmente más adelante), anticuerpos aislados de un animal (p. ej., un ratón) que es transgénico para genes de inmunoglobulina humana (véase, p. ej., Tayloret al.(1992)Nucl. Acids Res.20:6287-6295) o anticuerpos preparados, expresados, creados o aislados por cualquier otro medio que implique el corte y empalme de secuencias de genes de inmunoglobulina humana con otras secuencias de ADN. Tales anticuerpos humanos recombinantes tienen regiones variables y constantes derivadas de secuencias de inmunoglobulinas de la línea germinal humana. En determinadas realizaciones, sin embargo, tales anticuerpos humanos recombinantes se someten a mutagénesisin vitro(o, cuando se utiliza un animal transgénico para secuencias de Ig humana, mutagénesis somáticain vivo)y, por lo tanto, las secuencias de aminoácidos de las regiones V<h>y V<l>de los anticuerpos recombinantes son secuencias que, aunque derivadas de, y relacionadas con, secuencias Vh y Vl de la línea germinal humana, pueden no existir de forma natural dentro del repertorio de la línea germinal de anticuerpos humanosin vivo.

[0136] Los anticuerpos humanos pueden existir en dos formas que están asociadas con la heterogeneidad de la bisagra. En una forma, una molécula de inmunoglobulina comprende una construcción estable de cuatro cadenas de aproximadamente 150-160 kDa en la que los dímeros se mantienen unidos mediante un puente de disulfuro de la cadena pesada entre cadenas. En una segunda forma, los dímeros no están enlazados mediante puentes de disulfuro entre cadenas y se forma una molécula de aproximadamente 75-80 kDa compuesta por una cadena ligera y pesada acopladas covalentemente (medio anticuerpo). Estas formas han sido extremadamente difíciles de separar, incluso después de la purificación por afinidad.

[0138] La frecuencia de aparición de la segunda forma en diversos isotipos de IgG intactos se debe, pero no se limita a, diferencias estructurales asociadas con el isotipo de la región bisagra del anticuerpo. La sustitución de un único aminoácido en la región bisagra de la bisagra de IgG4 humana puede reducir significativamente la aparición de la segunda forma (Angalet al.(1993)Molecular Immunology30:105) hasta niveles que se observan habitualmente utilizando una bisagra de IgG 1 humana. La presente invención abarca anticuerpos que tienen una o más mutaciones en la región bisagra, C<h>2 o C<h>3, que pueden ser deseables, por ejemplo, en la producción, para mejorar el rendimiento de la forma de anticuerpo deseada.

[0140] Un «anticuerpo aislado», tal como se utiliza en el presente documento, significa un anticuerpo que se ha identificado y separado y/o recuperado a partir de al menos un componente de su entorno natural. Por ejemplo, un anticuerpo que se ha separado o retirado a partir de al menos un componente de un organismo, o de un tejido o célula en el que el anticuerpo existe o se produce de forma natural, es un «anticuerpo aislado». Un anticuerpo aislado también incluye un anticuerpoin situdentro de una célula recombinante. Los anticuerpos aislados son anticuerpos que se han sometido a al menos una etapa de purificación o aislamiento. De acuerdo con determinadas realizaciones, un anticuerpo aislado puede estar sustancialmente libre de otro material celular y/o productos químicos.

[0142] La expresión «se une específicamente», o similar, significa que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este forma un complejo con un antígeno que es relativamente estable en condiciones fisiológicas. Los métodos para determinar si un anticuerpo se une específicamente a un antígeno son muy conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, diálisis de equilibrio, resonancia de plasmones superficiales y similares. Por ejemplo, un anticuerpo que «se une específicamente» a IL-4R, tal como se utiliza en el presente documento, incluye anticuerpos que se unen a IL-4R o una porción de este con una K<d>de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 300 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 90 nM, menos de aproximadamente 80 nM, menos de aproximadamente 70 nM, menos de aproximadamente 60 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 40 nM, menos de aproximadamente 30 nM, menos de aproximadamente 20 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM, menos de aproximadamente 4 nM, menos de aproximadamente 3 nM, menos de aproximadamente 2 nM, menos de aproximadamente 1 nM o menos de aproximadamente 0,5 nM, tal como se mide en un ensayo de resonancia de plasmones superficiales. Sin embargo, un anticuerpo aislado que se une específicamente a IL-4R humano puede tener reactividad cruzada con otros antígenos tales como moléculas de IL-4R de otras especies (no humanas).

[0144] Los anticuerpos anti-IL-4R útiles para la presente invención pueden incluir una o más sustituciones, inserciones y/o deleciones de aminoácidos en las regiones marco de los dominios variables de la cadena pesada y ligera en comparación con las secuencias de la línea germinal correspondientes de las que derivaron los anticuerpos. Tales mutaciones pueden determinarse fácilmente comparando las secuencias de aminoácidos divulgadas en el presente documento con secuencias de la línea germinal disponibles, por ejemplo, en bases de datos públicas de secuencias de anticuerpos. La presente invención incluye el uso de anticuerpos, y fragmentos de unión al antígeno de estos, que derivan de cualquiera de las secuencias de aminoácidos divulgadas en el presente documento, en donde uno o más aminoácidos dentro de una o más regiones marco se mutan para obtener el (los) residuo(s) correspondiente(s) de la secuencia de línea germinal de la que se deriva el anticuerpo, o el (los) residuo(s) correspondiente(s) de otra secuencia de la línea germinal humana, o a una sustitución conservativa de aminoácidos del (de los) residuo(s) de la línea germinal correspondiente (tales cambios de secuencia se denominan en el presente documento colectivamente «mutaciones de la línea germinal»). Una persona con conocimientos ordinarios en la técnica, comenzando con las secuencias de la región variable de las cadenas pesada y ligera divulgadas en el presente documento, puede producir fácilmente numerosos anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que comprenden una o más mutaciones individuales de la línea germinal o combinaciones de estas. En determinadas realizaciones, todos los residuos de la región marco dentro de los dominios V<h>y/o V<l>se vuelven a mutar para obtener los residuos que se encuentran en la secuencia de la línea germinal original de la que se derivó el anticuerpo. En otras realizaciones, solo ciertos residuos se mutan de nuevo para obtener la secuencia de la línea germinal original, p. ej., solo los residuos mutados que se encuentran en los primeros 8 aminoácidos de FR1 o dentro de los últimos 8 aminoácidos de FR4. En otras realizaciones, uno o más del (de los) residuo(s) de la región marco se mutan para obtener el (los) residuo(s) correspondiente(s) de una secuencia de una línea germinal diferente (es decir, una secuencia de la línea germinal que es diferente de la secuencia de la línea germinal de la que se derivó originalmente el anticuerpo). Además, los anticuerpos pueden contener cualquier combinación de dos o más mutaciones de la línea germinal dentro de las regiones marco, p. ej., en donde determinados residuos individuales se mutan para obtener el residuo correspondiente de una secuencia de la línea germinal particular mientras que otros residuos determinados que difieren de la secuencia de la línea germinal original se mantienen o se mutan para obtener el residuo correspondiente de una secuencia de línea germinal diferente. Una vez obtenidos, los anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno que contienen una o más mutaciones de la línea germinal pueden analizarse fácilmente para determinar una o más propiedades deseadas, tales como la especificidad de unión mejorada, afinidad de unión aumentada, propiedades biológicas antagonistas o agonistas mejoradas o potenciadas (según sea el caso), inmunogenicidad reducida, etc. El uso de anticuerpos y fragmentos de unión al antígeno obtenidos de esta manera general se engloba dentro de la presente invención.

[0145] La presente invención también incluye el uso de anticuerpos anti-IL-4R que comprenden variantes de cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR divulgadas en el presente documento que tienen una o más sustituciones conservadoras. Por ejemplo, la presente invención incluye el uso de anticuerpos anti-IL-4R que tienen secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR con, p. ej., 10 o menos, 8 o menos, 6 o menos, 4 o menos, etc. sustituciones de aminoácidos conservadoras con respecto a cualquiera de las secuencias de aminoácidos de HCVR y/o LCVR divulgadas en el presente documento.

[0147] El término «resonancia de plasmones superficiales», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un fenómeno óptico que permite el análisis de interacciones en tiempo real mediante la detección de alteraciones en las concentraciones de proteínas dentro de una matriz de biosensores, por ejemplo, utilizando el sistema BIAcore™ (Biacore Life Sciences Division of GE Healthcare, Piscataway, NJ).

[0149] Se pretende que el término «Kd», tal como se utiliza en el presente documento, se refiera a la constante de disociación en equilibrio de una interacción anticuerpo-antígeno particular.

[0151] El término «epítopo» se refiere a un determinante antigénico que interacciona con un sitio de unión al antígeno específico en la región variable de una molécula de anticuerpo que se conoce como parátopo. Un único antígeno puede tener más de un epítopo. Por lo tanto, diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes áreas de un antígeno y pueden tener diferentes efectos biológicos. Los epítopos pueden ser conformacionales o lineales. Un epítopo conformacional se produce mediante aminoácidos yuxtapuestos en el espacio de diferentes segmentos de la cadena polipeptídica lineal. Un epítopo lineal es aquel producido por residuos aminoacídicos adyacentes en una cadena polipeptídica. En determinadas circunstancias, un epítopo puede incluir restos de sacáridos, grupos fosforilo o grupos sulfonilo en el antígeno.

[0153] De acuerdo con determinadas realizaciones ilustrativas de la presente invención, el antagonista de IL-4R es un anticuerpo anti-IL-4Ra o un fragmento de unión a antígeno de este que comprende una región variable de la cadena pesada (HCVR) y/o una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende cualquiera de las secuencias de aminoácidos de los anticuerpos anti-IL-4R que se exponen en las Patentes de EE. UU. N.os 7608 693 y 7605 237. En determinadas realizaciones ilustrativas, el anticuerpo anti-IL-4Ra o fragmento de unión al antígeno de este que se puede utilizar en el contexto de los métodos de la presente invención comprende las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena pesada (HCDR) de una región variable de la cadena pesada (HCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:1 y las regiones determinantes de la complementariedad de la cadena ligera (LCDR) de una región variable de la cadena ligera (LCVR) que comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:2. De acuerdo con la presente inversión, el anticuerpo anti-IL-4Ra o fragmento de unión al antígeno de este comprende comprende tres H<c>DR (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres LCDR (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde la HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3; la HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4; la HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5; la LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6; la LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la<s>E<q>ID NO:7; y la LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la<s>E<q>ID NO:8. En otras realizaciones más, el anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígenos de este comprende una HCVR que comprende la SEQ ID NO:1 y una LCVR que comprende la SEQ ID NO:2. De acuerdo con determinadas realizaciones ilustrativas, la presente invención comprende el uso del anticuerpo anti-IL-4Ra denominado y conocido en la técnica como dupilumab, o un bioequivalente de este.

[0155] El término «bioequivalente», tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a una molécula que tiene una biodisponibilidad (tasa y grado de disponibilidad) similar después de la administración con la misma dosis molar y en condiciones similares ( p. ej., la misma vía de administración), de modo que cabe esperar que el efecto, con respecto tanto a la eficacia como a la seguridad, sea esencialmente el mismo que para la molécula de comparación. Dos composiciones farmacéuticas que comprenden el antagonista de IL-4R son bioequivalentes si son farmacéuticamente equivalentes, lo que significa que contienen la misma cantidad de principio activo (p. ej., antagonista de IL-4R), en la misma forma farmacéutica, para la misma vía de administración y que cumplen unos estándares iguales o comparables. La bioequivalencia se puede determinar, por ejemplo, mediante un estudioin vivoque compare un parámetro farmacocinético para las dos composiciones. Los parámetros comúnmente utilizados en estudios de bioequivalencia incluyen la concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva de la concentración del fármaco en plasma frente al tiempo (AUC).

[0157] Otros anticuerpos anti-IL-4Ra que se pueden utilizar en el contexto de los métodos divulgados en el presente documento pero que no forman parte de la presente invención incluyen, p. ej., el anticuerpo denominado y conocido en la técnica como AMG317 (Correnet al.,2010,Am J Respir Crit Care Med.,181 (8):788-796), o cualquiera de los anticuerpos anti-IL-4Ra que se exponen en la Patente de<e>E. UU. N ° 7 186 809 o la Patente de EE. UU. N.° 8092 804.

[0159] Los anticuerpos anti-IL-4Ra utilizados en el contexto de los métodos de la presente invención pueden tener características de unión dependientes del pH. Por ejemplo, un anticuerpo anti-IL-4Ra para su uso en los métodos de la presente invención puede presentar una unión reducida a IL-4Ra para un pH ácido en comparación con un pH neutro. Como alternativa, el anticuerpo anti-IL-4Ra puede presentar una unión mejorada a su antígeno para un pH ácido en comparación con un pH neutro. La expresión «pH ácido» incluye valores de pH inferiores a aproximadamente 6,2, p. ej., aproximadamente 6,0, 5,95, 5,9, 5,85, 5,8, 5,75, 5,7, 5,65, 5,6, 5,55, 5,5, 5,45, 5,4, 5,35, 5,3, 5,25, 5,2, 5,15, 5,1,5,05, 5,0, o menos. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «pH neutro» significa un pH de aproximadamente 7,0 a aproximadamente 7,4. La expresión «pH neutro» incluye valores de pH de aproximadamente 7,0, 7,05, 7,1,7,15, 7,2, 7,25, 7,3, 7,35 y 7,4.

[0161] En determinados casos, «una unión reducida a IL-4Ra para un pH ácido en comparación con un pH neutro» se expresa en términos de una relación del valor de Kd de la unión del anticuerpo a IL-4Ra para un pH ácido con respecto al valor de K<d>de la unión del anticuerpo a IL-4Ra para un pH neutro (o viceversa). Por ejemplo, puede considerarse que un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este presenta «una unión reducida a IL-4Ra para un pH ácido en comparación con un pH neutro» a los fines de la presente invención si el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este presenta una relación de Kd en condiciones ácidas/neutras de aproximadamente 3,0 o superior. En determinadas realizaciones ilustrativas, la relación de Kd en condiciones ácidas/neutras para un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de la presente invención puede ser de aproximadamente 3,0, 3,5, 4,0, 4,5, 5,0, 5,5, 6.0, 6,5, 7,0, 7,5, 8,0, 8,5, 9,0, 9,5, 10,0, 10,5, 11,0, 11,5, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 14,5, 15,0, 20,0. 25,0, 30,0, 40,0, 50.0, 60,0, 70,0, 100,0 o superior.

[0163] Los anticuerpos con características de unión dependientes del pH se pueden obtener, p. ej., cribando una población de anticuerpos para detectar una unión reducida (o mejorada) a un antígeno particular para un pH ácido en comparación con un pH neutro. Además, las modificaciones del dominio de unión al antígeno a nivel de aminoácidos pueden producir anticuerpos con características dependientes del pH. Por ejemplo, mediante la sustitución de uno o más aminoácidos de un dominio de unión al antígeno (p. ej., dentro de una CDR) por un residuo de histidina, se puede obtener un anticuerpo con una unión al antígeno reducida para un pH ácido con respecto a un pH neutro. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «pH ácido» significa un pH de 6,0 o inferior.

[0165] Composiciones Farmacéuticas

[0167] De acuerdo con la presente invención, el antagonista de IL-4R está contenido dentro de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas presentadas en la invención se formulan con portadores, excipientes y otros agentes adecuados que proporcionan una transferencia, administración, tolerancia y similares adecuadas. Se puede encontrar una multitud de formulaciones apropiadas en el formulario conocido por todos los químicos farmacéuticos:Remington’sPharmaceutical Sciences,

Mack Publishing Company, Easton, PA. Estas formulaciones incluyen, por ejemplo, polvos, pastas, pomadas, jaleas, ceras, aceites, lípidos, vesículas que contienen lípidos (catiónicos o aniónicos) (tales como LIPOFECTIN™), conjugados de ADN, pastas de absorción anhidras, emulsiones de aceite en agua y de agua en aceite, emulsiones de carbowax (polietilenglicoles de diversos pesos moleculares), geles semisólidos y mezclas semisólidas que contienen carbowax. Véase también Powellet al.«Compendium of excipients for parenteral formulations» PDA (1998)J Pharm Sci Technol52:238-311.

[0169] La dosis de anticuerpo administrada a un paciente puede variar dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, los síntomas, las condiciones, la vía de administración y similares. La dosis preferida se calcula habitualmente de acuerdo con el peso corporal o el área de superficie corporal. Dependiendo de la gravedad de la afección, se puede ajustar la frecuencia y la duración del tratamiento. Las dosis y pautas eficaces para administrar composiciones farmacéuticas que comprenden anticuerpos anti-IL-4R pueden determinarse empíricamente; por ejemplo, el progreso del paciente puede monitorizarse mediante evaluaciones periódicas y se puede ajustar la dosis de forma correspondiente. Además, se puede realizar un aumento escalonado de la dosis entre especies utilizando métodos muy conocidos en la técnica (p. ej., Mordentiet al.,1991,Pharmaceut. Res.8:1351).

[0171] Se conocen diversos sistemas de suministro y pueden utilizarse para administrar una composición farmacéutica que contiene el antagonista de IL-4R, que incluyen la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas, células recombinantes capaces de expresar los virus mutados, endocitosis mediada por receptores (véase, p. ej., Wuet al.,1987,J. Biol. Chem.262:4429-4432). Los métodos de administración incluyen, pero no se limitan a, las vías intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural y oral. La composición se puede administrar por cualquier vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o inyección en bolo, mediante absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (p. ej., mucosa oral, mucosa rectal e intestinal, etc.) y se puede administrar junto con otros agentes biológicamente activos.

[0173] Una composición farmacéutica se puede suministrar por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y una jeringa convencionales. Además, con respecto al suministro subcutáneo, se puede aplicar fácilmente un dispositivo de suministro de pluma para suministrar una composición farmacéutica. Un dispositivo de suministros de pluma de este tipo, que incluye un dispositivo de suministro de pluma de autoinyección, puede ser reutilizable o desechable. Un dispositivo de suministro de pluma reutilizable utiliza generalmente un cartucho reemplazable que contiene una composición farmacéutica. Una vez que se ha administrado toda la composición farmacéutica dentro del cartucho y el cartucho está vacío, el cartucho vacío se puede desechar fácilmente y reemplazar por un cartucho nuevo que contiene la composición farmacéutica. Entonces se puede reutilizar el dispositivo de suministro de pluma. En un dispositivo de suministro de pluma desechable, no hay ningún cartucho reemplazable. En su lugar, el dispositivo de suministro de pluma desechable viene precargado con la composición farmacéutica contenida en un depósito dentro del dispositivo. Una vez que se vacía el depósito de la composición farmacéutica, se desecha todo el dispositivo.

[0175] Numerosos dispositivos de suministro de pluma y autoinyector reutilizables tienen aplicaciones en el suministro subcutáneo de una composición farmacéutica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, Reino Unido), pluma DISETRONIC™ (Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Suiza), pluma HUMALOG MIX 75/25™, pluma HUMALOG™, pluma HUMALIN 70/30™ (Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN), NOVOPEN™ I, II y III (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Dinamarca), pluma BD™ (Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ), OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ y OPTICLIK™ (Sanofi-Aventis, Frankfurt, Alemania), por nombrar solo algunos. Algunos ejemplos de dispositivos de suministro de pluma desechables que tienen aplicaciones en el suministro subcutáneo de una composición farmacéutica incluyen, pero no se limitan a, la pluma SOLOSTAR™ (Sanofi-Aventis), la pluma FLEXP<e>N™ (Novo Nordisk) y la pluma KWIKPEN™ (Eli Lilly), el autoinyector SURECLICK™ (Amgen, Thousand Oaks, CA), la pluma PENLET™ (Haselmeier, Stuttgart, Alemania), la pluma EPIPEN (Dey, L.P.) y la pluma HUMIRA™ (Abbott Labs, Abbott Park IL), por nombrar solo unos pocos.

[0177] Para la administración directa a los senos nasales, las composiciones farmacéuticas que contienen antagonistas de IL-4R se pueden administrar utilizando, p. ej., un microcatéter (p. ej., un endoscopio y un microcatéter), un aerosol, un dispensador de polvo, un nebulizador o un inhalador.

[0179] En determinadas situaciones, la composición farmacéutica se puede suministrar en un sistema de liberación controlada. En una realización, se puede utilizar una bomba (véase Langer, supra; Sefton, 1987,CRC Crit. Ref. Biomed. Eng.14:201). En otra realización, se pueden utilizar materiales poliméricos; véaseMedical Applications of Controlled Release,Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Ratón, Florida. En otra realización más, se puede colocar un sistema de liberación controlada en la proximidad de la diana de la composición, con lo que se requiere de este modo solo una fracción de la dosis sistémica (véase, por ejemplo, Goodson, 1984, enMedical Applications of Controlled Release,supra, vol. 2, págs. 115-138). En el artículo de revisión de Langer, 1990,Science249:1527-1533, se tratan otros sistemas de liberación controlada.

[0181] Los preparados inyectables pueden incluir formas farmacéuticas para inyecciones intravenosas, subcutáneas, intracutáneas e intramusculares, infusiones por goteo, etc. Estos preparados inyectables pueden prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, los preparados inyectables se pueden preparar, p. ej., disolviendo, suspendiendo o emulsionando el anticuerpo o su sal descritos anteriormente en un medio acuoso estéril o un medio oleoso utilizado convencionalmente para inyecciones. Como medio acuoso para inyecciones existen, por ejemplo, solución salina fisiológica, una solución isotónica que contiene glucosa y otros agentes auxiliares, etc., que se puede utilizar en combinación con un agente solubilizante apropiado, tal como un alcohol (p. ej., etanol), un polialcohol (p. ej., propilenglicol, polietilenglicol), un tensioactivo no iónico [p. ej., polisorbato 80, HCO-50 (aducto de polioxietileno (50 moles) de aceite de ricino hidrogenado)], etc. Como medio oleoso se emplea, p. ej., aceite de sésamo, aceite de soja, etc., que se pueden utilizar en combinación con un agente solubilizante, tal como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, etc. La inyección preparada de este modo se introduce preferentemente en una ampolla apropiada.

[0183] Ventajosamente, las composiciones farmacéuticas para uso oral o parenteral descritas anteriormente se preparan en formas farmacéuticas en una dosis unitaria apta para ajustarse a una dosis de los principios activos. Tales formas farmacéuticas en una dosis unitaria incluyen, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, inyecciones (ampollas), supositorios, etc.

[0185] Dosis

[0187] La cantidad de antagonista de IL-4R (es decir, anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno de este) administrada a un sujeto de acuerdo con los métodos expuestos en el presente documento es por lo general una cantidad terapéuticamente eficaz. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» significa una dosis de antagonista de IL-4R que da como resultado una mejora detectable en uno o más síntomas asociados con los pólipos nasales, o una dosis de antagonista de IL-4R que inhibe, previene, disminuye o retrasa la progresión de los pólipos nasales o una afección asociada con los pólipos nasales. En el caso de un anticuerpo anti-IL-4R, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 600 mg, p. ej., aproximadamente 0,05 mg, aproximadamente 0,1 mg, aproximadamente 1,0 mg, aproximadamente 1,5 mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente 10 mg, aproximadamente 20 mg, aproximadamente 30 mg, aproximadamente 40 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 60 mg, aproximadamente 70 mg, aproximadamente 80 mg, aproximadamente 90 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 110 mg, aproximadamente 120 mg, aproximadamente 130 mg, aproximadamente 140 mg, aproximadamente 150 mg, aproximadamente 160 mg, aproximadamente 170 mg, aproximadamente 180 mg, aproximadamente 190 mg, aproximadamente 200 mg, aproximadamente 210 mg, aproximadamente 220 mg, aproximadamente 230 mg, aproximadamente 240 mg, aproximadamente 250 mg, aproximadamente 260 mg, aproximadamente 270 mg, aproximadamente 280 mg, aproximadamente 290 mg, aproximadamente 300 mg, aproximadamente 310 mg, aproximadamente 320 mg, aproximadamente 330 mg, aproximadamente 340 mg, aproximadamente 350 mg, aproximadamente 360 mg, aproximadamente 370 mg, aproximadamente 380 mg, aproximadamente 390 mg, aproximadamente 400 mg, aproximadamente 410 mg, aproximadamente 420 mg, aproximadamente 430 mg, aproximadamente 440 mg, aproximadamente 450 mg, aproximadamente 460 mg, aproximadamente 470 mg, aproximadamente 480 mg, aproximadamente 490 mg, aproximadamente 500 mg, aproximadamente 510 mg, aproximadamente 520 mg, aproximadamente 530 mg, aproximadamente 540 mg, aproximadamente 550 mg, aproximadamente 560 mg, aproximadamente 570 mg, aproximadamente 580 mg, aproximadamente 590 mg o aproximadamente 600 mg, del anticuerpo anti-IL-4R o fragmento de unión al antígeno.

[0188] La cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis individuales se puede expresar en términos de miligramos de anticuerpo por kilogramo de peso corporal del paciente (es decir, mg/kg). Por ejemplo, el antagonista de IL-4R se puede administrar a un paciente con una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del paciente.

[0190] Terapias combinadas

[0192] Los métodos, de acuerdo con la invención, incluyen administrar al sujeto uno o más agentes terapéuticos adicionales combinados con el antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «combinados con» significa que los agentes terapéuticos adicionales se administran antes, después o simultáneamente con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Por ejemplo, cuando se administra «antes» de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 72 horas, aproximadamente 60 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 15 minutos o aproximadamente 10 minutos antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Cuando se administra «después» de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, el agente terapéutico adicional se puede administrar aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas. aproximadamente 8 horas, aproximadamente 10 horas, aproximadamente 12 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 48 horas, aproximadamente 60 horas o aproximadamente 72 horas después de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R. La administración «simultánea» con la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R significa que el agente terapéutico adicional se administra al sujeto en una forma farmacéutica separada en menos de 5 minutos (antes, después o al mismo tiempo) de la administración de la composición farmacéutica que comprende el antagonista de IL-4R, o se administra al sujeto como una formulación de dosificación única combinada que comprende tanto el agente terapéutico adicional como el antagonista de IL-4R.

[0194] El agente terapéutico adicional puede ser, p. ej., otro antagonista de IL-4R, un antagonista de IL-1 (que incluye, p. ej., un antagonista de IL-1 como se expone en la Patente de EE. UU. N.° 6 927 044), un antagonista de IL-6R, un antagonista de IL-6R (que incluye, p. ej., un anticuerpo anti-IL-6R como se expone en la Patente de EE. UU. N.° 7582 298), un antagonista de IL-13, un antagonista de TNF, un antagonista de IL-8, un antagonista de IL-9, un antagonista de IL-17, un antagonista de IL-5, un antagonista de IgE, un antagonista de CD48, un antibiótico (p. ej., doxiciclina), un agente antifúngico, un leucotrieno, un antihistamínico, un descongestionante a-adrenérgico, un mucolítico, un AINE, un agonista de beta<2>de acción prolongada (p. ej., salmeterol o formoterol), un agonista de beta<2>de acción corta, un esteroide (p. ej., un esteroide oral), un corticoesteroide, tal como un corticoesteroide intranasal (p. ej., furoato de mometasona (MFNS; p. ej., Nasonex®), o un corticoesteroide inhalado (p. ej., fluticasona o budesonida), un inmunoterapia con alérgenos o combinaciones de estos. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, la composición farmacéutica que comprende un antagonista de IL-4R se administra combinada con una combinación que comprende un agonista de beta<2>de acción prolongada y un corticosteroide inhalado (p. ej., fluticasona salmeterol [p. ej., Advair® (GlaxoSmithKIine)]; o budesonida formoterol [p. ej., SYMBICORT® (Astra Zeneca)]).

[0196] En algunas realizaciones, el antagonista de IL-4R se administra después de que un sujeto haya sido sometido a una operación quirúrgica para tratar la poliposis nasal.

[0198] Pautas de administración

[0200] De acuerdo con determinadas realizaciones, se pueden administrar múltiples dosis del antagonista de IL-4R a un sujeto a lo largo de un periodo de tiempo definido. Los métodos incluyen, por ejemplo, administrar secuencialmente a un sujeto múltiples dosis del antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, «administrar secuencialmente» significa que cada dosis de antagonista de IL-4R se administra al sujeto en un momento diferente en el tiempo, p. ej., en días diferentes separados por un intervalo predeterminado (p. ej., horas, días, semanas o meses). La presente invención incluye administrar secuencialmente al paciente una única dosis inicial del antagonista de IL-4R, seguida de una o más dosis secundarias del antagonista de IL-4R y, opcionalmente, seguida de una o más dosis terciarias del antagonista de IL-4R.

[0202] Las expresiones «dosis inicial», «dosis secundarias» y «dosis terciarias» se refieren a la secuencia en el tiempo de administración del antagonista de IL-4R. Por lo tanto, la «dosis inicial» es la dosis que se administra al principio de la pauta de tratamiento (también denominada la «dosis basal»); las «dosis secundarias» son las dosis que se administran después de la dosis inicial; y las «dosis terciarias» son las dosis que se administran después de las dosis secundarias. Las dosis inicial, secundarias y terciarias pueden contener todas ellas la misma cantidad de antagonista de IL-4R, pero generalmente diferirán entre sí en términos de frecuencia de administración. En determinadas realizaciones, sin embargo, la cantidad de antagonista de IL-4R contenida en las dosis inicial, secundarias y/o terciarias variará entre sí (p. ej., se ajusta hacia arriba o hacia abajo según sea apropiado) durante el curso del tratamiento.

[0204] En una realización ilustrativa, cada dosis secundaria y/o terciaria se administra de 1 a 14 (p. ej., 1, 11/2, 2, 21/2, 3, 31/2, 4, 4 / , 5, 5 / , 6, 6 / , 7, 7 / , 8, 8 / , 9, 9 / , 10, 10 /, 11, 11 /, 12, 12 /, 13, 13 /, 14, 14 / o más) semanas después de la dosis inmediatamente precedente. La expresión «dosis inmediatamente precedente», tal como se utiliza en el presente documento, significa, en una secuencia de múltiples administraciones, la dosis de antagonista de IL-4R que se administra a un paciente antes de la administración de la siguiente dosis en la secuencia sin dosis intermedias.

[0205] Estos métodos pueden incluir la administración a un paciente de cualquier número de dosis secundarias y/o terciarias de un antagonista de IL-4R. Por ejemplo, en determinadas realizaciones, solo se administra una única dosis secundaria al paciente. En otras realizaciones, se administran al paciente dos o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis secundarias. Asimismo, en determinadas realizaciones, solo se administra una única dosis terciaria al paciente. En otras realizaciones, se administran al paciente dos o más (p. ej., 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 o más) dosis terciarias.

[0207] En realizaciones que implican múltiples dosis secundarias, cada dosis secundaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis secundarias. Por ejemplo, cada una de las dosis secundarias puede administrarse al paciente de 1 a 2 semanas después de la dosis inmediatamente precedente. Del mismo modo, en realizaciones que implican múltiples dosis terciarias, cada dosis terciaria puede administrarse con la misma frecuencia que las otras dosis terciarias. Por ejemplo, cada una de las dosis terciarias puede administrarse al paciente de 2 a 4 semanas después de la dosis inmediatamente precedente. Como alternativa, la frecuencia con la que se administran las dosis secundarias y/o terciarias a un paciente puede variar durante el transcurso de la pauta de tratamiento. Un médico también puede ajustar la frecuencia de administración durante el transcurso del tratamiento dependiendo de las necesidades del paciente individual después del examen clínico.

[0209] En determinadas realizaciones, la dosis inicial (p. ej., una «dosis de carga») es superior a una de entre las dosis secundaria y terciaria o ambas. Por ejemplo, la dosis inicial puede ser una dosis de carga, que es 1,5x, 2x, 2,5x, 3x o más superior a la dosis secundaria.

[0210] Poblaciones de tratamiento

[0212] La presente invención incluye administrar a un sujeto que lo necesite una composición terapéutica que comprende el antagonista de IL-4R. Tal como se utiliza en el presente documento, la expresión «un sujeto que lo necesite» significa un animal humano o no humano que presenta uno o más síntomas o indicación de poliposis nasal, o al que se le ha diagnosticado poliposis nasal, o síntomas crónicos de sinusitis. Por ejemplo, un sujeto que lo necesite tiene pólipos nasales bilaterales y una puntuación de pólipos nasales de al menos 5 de un máximo de 8 para ambas fosas nasales, con al menos una puntuación de 2 para cada fosa nasal. En determinadas realizaciones, los pólipos están en el meato medio. En determinadas realizaciones, la presencia de pólipos nasales se confirma mediante endoscopia. En algunas realizaciones, el sujeto también padece una enfermedad de la mucosa bilateral, que se confirma mediante un método tal como una exploración de TC. Tal como se utiliza en el presente documento, «enfermedad de la mucosa bilateral» es una infección del revestimiento mucoso de las cavidades sinusales, p. ej., las cavidades del seno maxilar . En algunas realizaciones, la poliposis nasal (p. ej., una puntuación de pólipos nasales de al menos 5 de un máximo de 8 para ambas fosas nasales, con al menos una puntuación de 2 para cada fosa nasal) persiste incluso después de una pauta de tratamiento de corticoesteroides inhalados (CSI), tal como cuando el CSI se administró durante al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas o más.

[0214] En determinadas realizaciones, un sujeto que lo necesite padece un drenaje mucopurulento anterior y/o posterior, obstrucción nasal y una disminución del sentido del olfato. En determinadas realizaciones, un sujeto que lo necesite ha tenido síntomas de poliposis nasal durante 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, 9 semanas, 10 semanas, 11 semanas, 12 semanas o más. En otras realizaciones más, el sujeto ha recibido un tratamiento previo, tal como con un corticoesteroide intranasal (p. ej., MFNS), durante al menos 4 semanas, al menos 5 semanas, al menos 6 semanas, al menos 7 semanas, al menos 8 semanas, al menos 9 semanas, al menos 10 semanas o más, antes de recibir tratamiento con el antagonista de IL-4R. En algunas realizaciones, el sujeto continuará recibiendo el CSI mientras recibe tratamiento con el antagonista de IL-4R. En otras realizaciones, el sujeto deja de recibir el CSI antes de recibir el tratamiento con el antagonista de IL-4R, o el sujeto deja de recibir tratamiento con el CSI si la administración del antagonista de IL-4R es eficaz para tratar la poliposis nasal. En algunas realizaciones, el sujeto reduce la dosis del CSI antes de interrumpir completamente el tratamiento.

[0216] A un sujeto que lo necesite se le puede haber diagnosticado además la poliposis nasal basándose en uno o más de los siguientes criterios: (a) puntuación de la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22); (b) congestión/obstrucción nasal evaluada por el sujeto, rinorrea anterior, rinorrea posterior y pérdida del sentido del olfato; (c) número de despertares nocturnos; (d) puntuación analógica visual (VAS) para evaluar la gravedad de los síntomas de rinosinusitis evaluada por el paciente; (e) puntuación del cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5) en pacientes con asma; (f) flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF); (g) prueba de olfato (prueba de identificación de olores de la Universidad de Pensilvania (UPSIT)); (h) parámetros psicológicos tales como los medidos mediante una endoscopia nasal y una exploración de TC; (i) puntuación de Lund-Mackay y (j) medida volumétrica tridimensional del seno maxilar.

[0218] Por ejemplo, en determinadas realizaciones, un «sujeto que lo necesite» es un paciente humano con síntomas crónicos de sinusitis, que son la presencia de al menos dos de los siguientes síntomas: bloqueo/obstrucción/congestión nasal o secreción nasal (goteo nasal anterior/posterior); dolor/presión facial; y reducción o pérdida del olfato.

[0220] En determinadas realizaciones, un «sujeto que lo necesite» es un paciente humano con una puntuación de SNOT-22 superior a aproximadamente 7, superior a aproximadamente 10, superior a aproximadamente 15, superior a aproximadamente 20, superior a aproximadamente 25, superior a aproximadamente 30, superior a aproximadamente 35, superior a aproximadamente 40, superior a aproximadamente 45 o superior a aproximadamente 50. Un «sujeto que lo necesite» también puede ser un paciente humano que presenta una puntuación de Lund-Mackay superior a aproximadamente 4, superior a aproximadamente 5, superior a aproximadamente 6, superior a aproximadamente 7, superior a aproximadamente 8, superior a aproximadamente 9, superior a aproximadamente 10, superior a aproximadamente 11, superior a aproximadamente 12 o superior a aproximadamente 13.

[0222] Un «sujeto que lo necesite» puede ser un sujeto a quien, antes de recibir el antagonista de IL-4R, se le ha recetado o está tomando actualmente otra medicación, «una terapia de fondo». La terapia de fondo puede ser, por ejemplo, un corticoesteroide intranasal (CSI), tal como un aerosol nasal de furoato de mometasona (MFNS; Nasonex®). En algunas realizaciones, un «sujeto que lo necesite» es un paciente con asma a quien, antes de recibir el antagonista de IL-4R, se le ha recetado o está tomando actualmente un CSI combinado con un antagonista de receptores adrenérgicos beta<2>de acción prolongada (ABAP). Algunos ejemplos de terapias de CSI/ABAP incluyen la terapia combinada de fluticasona/salmeterol y la terapia combinada de budesonida/formoterol. En algunas realizaciones, la terapia de fondo es una solución salina nasal, un descongestionante tópico, un anestésico tópico, un antagonista de leucotrienos o un antihistamínico sistémico. En algunas realizaciones, el «sujeto que lo necesite» continúa la terapia de fondo después de que el sujeto reciba el antagonista de IL-4R y, en otras realizaciones, el sujeto que lo necesite deja de recibir la terapia de fondo (p. ej., de golpe o gradualmente) antes de recibir el antagonista de IL-4R.

[0223] EJEMPLOS

[0224] Los siguientes ejemplos se presentan para proporcionar a los expertos en la técnica una divulgación y descripción completas de cómo hacer y utilizar los métodos y las composiciones presentados en la invención, y no se pretende que limiten el alcance de lo que los inventores consideran como su invención. Se han hecho esfuerzos para garantizar la precisión con respecto a los números utilizados (p. ej., cantidades, temperatura, etc.), pero se deben tener en cuenta algunos errores y desviaciones experimentales. A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, el peso molecular es el peso molecular promedio, la temperatura está en grados centígrados y la presión es atmosférica o cercana a la atmosférica.

[0225] Ejemplo 1 (ejemplo comparativo): Ensayo clínico de anticuerpo anti-IL-4R (mAbl) administrado por vía subcutánea en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave, incluidos pacientes con asma y sinusitis eosinofílica hiperplásica crónica

[0226] A. Objetivos del estudio y descripción general

[0227] Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, controlado con placebo, de doble enmascaramiento y de grupos paralelos con la administración subcutánea una vez a la semana de 300 mg de dupilumab («mAb1») o placebo durante 12 semanas a pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave que estaban parcialmente controlados/no controlados con corticosteroides inhalados (CSI) y terapia con agonistas de beta2 de acción prolongada (ABAP). El dupilumab es un anticuerpo anti-IL-4R que tiene una región variable de la cadena pesada de SEQ ID NO:1 y una región variable de la cadena ligera de SEQ ID NO:2. El dupilumab se describe en el documento US 7608693. El objetivo principal del estudio fue investigar los efectos de mAb1 administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en comparación con placebo para reducir la incidencia de exacerbaciones del asma en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave. Los objetivos secundarios del estudio fueron evaluar la seguridad y tolerabilidad de mAb1 administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave, y evaluar las concentraciones séricas de mAb1 después de la dosis subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas en pacientes con asma eosinofílica persistente de moderada a grave.

[0228] Antes de la evaluación, los pacientes debían recibir una dosis estable de cualquiera de las siguientes dosis y formulaciones de terapia combinada de CSI/ABAP (también denominada «terapia de fondo») durante al menos 1 mes: Terapia combinada de fluticasona/salmeterol

[0229] • Advair® Diskus - inhalador de polvo seco (DPI, por sus siglas en inglés): 250/50 ug BID o 500/50 ug BID; o • Advair® HFA - inhalador de dosis medida (MDI, por sus siglas en inglés): 230/42 ug BID o 460/42 ug BID; o terapia combinada de budesonida/formoterol (Symbicort® 160/9 ug BID o 320/9 ug BID); o terapia combinada de mometasona/formoterol (Dulera® 200/10 ug BID o 400/10 ug BID)

[0230] Los pacientes que estaban tomando budesonida/formoterol o mometasona/formoterol se cambiaron a una dosis equivalente de fluticasona/salmeterol en el momento de la aleatorización (Día 1) y los pacientes que habían estado tomando fluticasona/salmeterol permanecieron con la misma terapia de fondo.

[0231] Los pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión y exclusión (véase más adelante) fueron asignados al azar a uno de los siguientes tratamientos: 300 mg de mAb1 administrados por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas; o placebo administrado por vía subcutánea una vez a la semana durante 12 semanas.

[0232] El estudio comprendió un periodo de cribado de 2 semanas, un periodo de tratamiento de 12 semanas que comprendía una fase estable de la terapia de fondo de 4 semanas y una fase de retirada de la terapia de fondo de 8 semanas después de la aleatorización, seguida de un periodo de seguimiento de 8 semanas después del tratamiento.

[0233] Algoritmo para la retirada de la terapia de fondo (CSI/ABAP):

[0234] Los pacientes permanecieron con la terapia de fondo de fluticasona/salmeterol dos veces al día (BID) durante 4 semanas después de comenzar la terapia complementaria o el tratamiento con 300 mg de mAb1 (o placebo). 4 semanas después de la aleatorización, los pacientes pasaron de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol BID a una dosis equivalente de CSI de fluticasona en monoterapia (que comprende Flovent® Diskus - formulación DPI de 250 ug o 500 ug BID; o Flovent® HFA - formulación MDI de 220 ug o 440 ug BID). Se suspendió el componente ABAP (es decir, salmeterol). En visitas posteriores, comenzando con la semana 6, la dosis de fluticasona se redujo aproximadamente un 50%, siempre que el paciente no cumpliera ninguno de los criterios para una exacerbación del asma (como se define más adelante). Si no se produjeron exacerbaciones del asma, la retirada de CSI se realizó de acuerdo con la siguiente pauta posológica:

[0235]

[0238] Tras completarse 12 semanas de tratamiento con el producto en investigación (o después de la interrupción temprana), los pacientes recibieron su dosis original de fluticasona/salmeterol, budesonida/formoterol o mometasona/formoterol (dosis al inicio del estudio) y albuterol o levalbuterol según fuera necesario para controlar sus síntomas durante 8 semanas adicionales sin la medicación del estudio antes de una evaluación final de seguridad.

[0240] En laFigura 1se proporciona un esquema del protocolo del estudio.

[0242] Los pacientes adultos se incluyeron en el estudio basándose en los siguientes criterios: (1) diagnóstico médico de asma persistente durante al menos > 12 meses basado en las pautas de la Iniciativa Global para el Asma (GINA) de 2009, cuya inflamación de las vías respiratorias probablemente sea eosinófila; y (2) cuyo asma está parcialmente controlada o no controlada en la terapia combinada de corticosteroides inhalados/agonistas de beta de acción prolongada de acuerdo con los siguientes criterios: (i) dosis estable de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol (formulación DPI: 250/50 gg BID o 500/50 gg BID o formulación de MDI: 230/42 gg BID o 460/42 gg BID), o terapia combinada de budesonida/formoterol (160/9 gg BID o 320/9 gg BID), o terapia combinada de mometasona/formoterol (200/10 gg BID o 400/10 gg BID) durante al menos 1 mes antes del cribado; (ii) eosinófilos en sangre > 300 células/gl o eosinófilos en esputo > 3 % durante la fase de cribado; (iii) puntuación del cuestionario de control del asma de Juniper (versión de 5 preguntas, ACQ) de > 1,5 y < 3,0 en el momento del cribado; (iv) FEV1 > 50 % del valor normal predicho durante la fase de cribado (3 intentos como máximo) y el día de aleatorización antes de la primera dosis (3 intentos como máximo); (v) ha recibido dentro de los 2 años anteriores al cribado un tratamiento con una o más dosis de esteroides sistémicos (orales y/o parenterales) para el empeoramiento del asma o una hospitalización o una visita de atención de emergencia para el empeoramiento del asma; y (vi) historial documentado de reversibilidad dentro de los 12 meses posteriores al cribado que cumpla con el criterio - al menos 12 % y 200 ml de FEV1 después de 200 gg a 400 gg (2 a 4 inhalaciones) de albuterol durante la fase de cribado (3 intentos como máximo), o historial documentado de una prueba positiva de metacolina (PD20 metacolina < 8 mg) dentro de los 12 meses anteriores al cribado. Se incluyeron en el estudio pacientes con asma de moderada a grave parcialmente controlada o no controlada con dosis de moderadas a altas de terapia combinada con corticosteroides inhalados y agonistas de beta de acción prolongada (ADVAIR®, SYMBICORT® o Du LERA®) y con eosinófilos en sangre superiores o iguales a 300 células por microlitro, o eosinófilos en esputo superiores o iguales a un 3 % durante la fase de cribado.

[0244] Los pacientes que cumplieron con todos los criterios de inclusión fueron evaluados de acuerdo con los siguientes criterios de exclusión: (1) pacientes menores de 18 años o mayores de 65 años; (2) valores de laboratorio anómalos clínicamente relevantes que sugieren una enfermedad desconocida y que requieren una evaluación adicional; (3) enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y/u otras enfermedades pulmonares que afecten a las pruebas de función pulmonar; (4) pacientes que requieren bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos por cualquier motivo; (5) fumador actual o que ha dejado de fumar dentro de los 6 meses anteriores al cribado; (6) fumador previo con un historial de tabaquismo > 10 paquetes de cigarrillos-año; (7) hospitalización o visita de atención de emergencia debido a una exacerbación del asma en los 2 meses anteriores al cribado; (8) planea comenzar una inmunoterapia con alérgenos dentro del periodo del estudio; (9) exposición a otro anticuerpo en investigación dentro de un periodo de tiempo anterior al cribado que sea inferior a 5 semividas del anticuerpo pero no menos de 30 días o, si se desconoce la semivida del anticuerpo, entonces un periodo de tiempo anterior al cribado de al menos 6 meses; (10) inscripción previa en el estudio actual; (11) el paciente era el investigador, su familiar o un empleado del sitio de investigación; (12) incumplimiento conocido o sospechado, abuso de alcohol o drogas; (13) incapacidad de seguir los procedimientos del estudio (p. ej., debido a problemas de lenguaje o trastornos psicológicos); (14) inversión del patrón de sueño (p. ej., trabajador del turno de noche); (15) tratamiento con fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc; (16) enfermedad(es) grave(s) simultánea(s) para la(s) cual(es) está contraindicado el uso de CSI (p. ej., tuberculosis pulmonar activa o inactiva) o ABAP (p. ej., diabetes, enfermedades cardiovasculares, hipertensión, hipertiroidismo, tirotoxicosis, etc.); (17) uso de glucocorticosteroides inyectables o glucocorticosteroides sistémicos orales dentro de los 2 meses anteriores al cribado o más de 3 ciclos dentro de los 6 meses anteriores al cribado; (18) pretratamiento con dosis variables de CSI, solos o combinados con un controlador no esteroide (distinto de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol, terapia combinada de budesonida/formoterol o terapia combinada de mometasona/formoterol); (19) pacientes que reciben medicamentos simultáneos prohibidos (enumerados más adelante); (20) alergia conocida a la doxiciclina o compuestos relacionados; (21) embarazo o intención de quedarse embarazada durante el transcurso del estudio, lactancia materna o falta de voluntad para utilizar un método anticonceptivo eficaz; y (22) historial reciente de una infección parasitaria o viaje a una zona endémica parasitaria dentro de los 6 meses anteriores al cribado.

[0245] Los pacientes permanecieron con una dosis constante de la terapia de fondo para el asma durante las primeras cuatro semanas del estudio, después de lo cual la dosis de la terapia de base se redujo gradualmente. En primer lugar, el componente de agonista beta de acción prolongada de la terapia de fondo se retiró en la semana 4, y a continuación la dosis de corticosteroides inhalados se redujo a la mitad cada 2 semanas hasta la semana 12. Los pacientes continuaron con el tratamiento del estudio hasta el final del estudio o hasta que fueron retirados debido a una exacerbación del asma o por cualquier otro motivo.

[0247] B. Tratamientos del estudio

[0249] Producto en investigación: Se proporcionó una solución estéril de mAb1 de 150 mg/ml para inyección SC en un vial de vidrio de 5 ml. Cada uno de los viales contenía un volumen extraíble de 2 ml. Se administró una dosis de 300 mg por vía subcutánea en el sitio del estudio una vez a la semana por la mañana durante 12 semanas. Placebo: Se proporcionó placebo estéril para inyección SC en un vial de vidrio de 5 ml idéntico. Cada uno de los viales contenía un volumen extraíble de 2 ml. Se administró placebo por vía subcutánea en el sitio del estudio una vez a la semana por la mañana durante 12 semanas.

[0251] No se permitieron los siguientes medicamentos simultáneos durante la duración del estudio: ningún otro esteroide inhalado que no sea la terapia combinada de fluticasona/salmeterol o fluticasona administrada de acuerdo con el protocolo (o budesonida/formoterol o mometasona/formoterol durante el periodo de cribado); esteroides sistémicos u oculares; ABAP distintos del componente salmeterol de la terapia combinada de fluticasona/salmeterol administrado de acuerdo con el protocolo; cualquier otro producto combinado de CSI/ABAP distinto de los indicados anteriormente; cualquier agente anticolinérgico inhalado (p. ej., bromuro de ipratropio o tiotropio); metilxantinas (teofilina, aminofilinas); cromonas; terapia anti-IgE; inhibidores de la lipoxigenasa; y antagonistas del receptor de leucotrienos o inhibidores de la síntesis de leucotrienos.

[0253] C. Eficacia del tratamiento

[0255] El criterio de valoración principal de este estudio fue la aparición de una exacerbación del asma definida por cualquiera de los siguientes parámetros: (1) una reducción de un 30 % o más desde el valor inicial en el flujo espiratorio máximo (PEF) matutino en dos días consecutivos; o (2) seis o más inhalaciones adicionales de alivio rápido de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos; o (3) deterioro del asma, de acuerdo con lo determine el investigador, que requiera: (a) tratamiento con esteroides sistémicos (orales y/o parenterales), o (b) un aumento de CSI > 4 veces la última dosis recibida antes de la interrupción del estudio, o (c) hospitalización.

[0257] Los criterios de valoración secundarios del estudio incluyeron cambios medios desde el inicio de los siguientes parámetros: (1) volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en litros medido en cada visita; (2) tasa de flujo espiratorio máximo matutino y vespertino (PEF AM y PEF PM) en litros/minuto medido diariamente; (3) uso diario de albuterol/levalbuteral en inhalaciones/día; (4) puntuación del cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5) en cada visita; y (5) despertares nocturnos (n.° de veces por noche) medidos diariamente y (6) una prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22), evaluada al inicio y al final del tratamiento (en la semana 12), para evaluar los síntomas de las vías respiratorias superiores. Los criterios de valoración secundarios también incluyeron la proporción de pacientes con un evento de asma compuesto definido por una reducción de un 30 % o más desde el inicio en el PEF matutino en dos días consecutivos junto con > 6 inhalaciones adicionales de alivio rápido de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el inicio) en 2 días consecutivos. El PEF, el ACQ5, las puntuaciones de los síntomas del asma, los despertares nocturnos y el uso de medicamentos de alivio rápido se registraron en un diario electrónico. Se promediaron los despertares nocturnos diarios medios, que oscilaban entre 0-10, de los 7 días anteriores. Las puntuaciones de los síntomas de asma matutinos y vespertinos consistieron en un resultado no validado registrado por el paciente evaluado en una escala tipo Likert de 5 indicadores, en donde las puntuaciones más altas indicaban peores resultados (Tabla 2). Los pacientes registraron las puntuaciones generales de los síntomas dos veces al día antes de medir el PEF. Los datos se describieron como el promedio de los 7 días anteriores al punto temporal especificado.

[0259] T l 2: Ev l i n l n i n l ín m m

[0261]

[0262]

[0265] D. Monitorización de los eventos adversos

[0267] La seguridad se evaluó durante todo el estudio mediante la monitorización de los eventos adversos y eventos adversos graves.

[0269] Un evento adverso (AE, por sus siglas en inglés) es cualquier acontecimiento médico no deseado en un sujeto o sujeto de investigación clínica al que se le administra un producto farmacéutico. Por lo tanto, un AE puede ser cualquier signo desfavorable e involuntario (incluido un hallazgo anómalo de laboratorio), síntoma o enfermedad que se asocia temporalmente con el uso de un medicamento, tanto si se considera como si no se considera relacionado con el medicamento (en investigación). Los AE también incluyen: cualquier empeoramiento (es decir, cualquier cambio clínicamente significativo en la frecuencia y/o intensidad) de una afección pre-existente que se asocia temporalmente con el uso del fármaco del estudio; hallazgos de laboratorio anómalos considerados por el investigador como clínicamente significativos; y cualquier acontecimiento médico no deseado.

[0271] Un evento adverso grave (SAE, por sus siglas en inglés) es cualquier acontecimiento médico no deseado que, en cualquier dosis, provoca la muerte; es potencialmente mortal; requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente; da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa; es una anomalía congénita/defecto de nacimiento; o es un evento médico importante.

[0273] E. Métodos estadísticos

[0275] Para el análisis principal de la proporción de pacientes que experimentaron una exacerbación del asma, se utilizó un modelo de regresión logística para comparar el grupo SAR con placebo. El modelo incluyó términos para el tratamiento y el factor de estratificación (dosis previa de terapia combinada de CSI/ABAP). El análisis primario se realizó en base a la población por intención de tratar modificada (mITT, por sus siglas en inglés), que incluyó a todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis de mAb1. También se utilizó una prueba de chi-cuadrado estratificada para corroborar el análisis primario.

[0277] Para los criterios de valoración secundarios de eficacia, excepto SNOT-22, el cambio desde el inicio se analizó utilizando un modelo de efectos mixtos con una estrategia de medidas repetidas (MMRM, por sus siglas en inglés). El modelo incluyó el cambio desde los valores iniciales hasta la semana 12 como variables de respuesta, y factores (efectos fijos) para el tratamiento, el factor de estratificación, la visita, la interacción de tratamiento por visita, el valor inicial y la interacción de valor inicial por visita. Las inferencias estadísticas sobre las comparaciones de tratamientos para el cambio desde el inicio en la semana 12 se derivaron del modelo de efectos mixtos. El cambio desde el inicio en SNOT-22 se analizó utilizando un análisis de covarianza (ANCOVA), y se utilizaron mediciones al final del tratamiento para imputar los datos que faltan. Los efectos farmacodinámicos se evaluaron utilizando modelos MMRM de formapost hoc.No se realizaron ajustes por multiplicidad, ya que solo hubo un criterio de valoración y análisis primarios. Las variables de seguridad, que incluyeron AE, parámetros de laboratorio, signos vitales, ECG, observaciones de laboratorio clínico y exámenes físicos, se resumieron utilizando estadísticas descriptivas.

[0279] Las características demográficas y clínicas se resumieron utilizando características descriptivas. Los gráficos de variables secundarias y farmacodinámicas se presentan como cambio medio desde el inicio a lo largo del tiempo con error estándar. La comparación de los efectos del tratamiento de los análisis MMRM se basa en el cambio medio de mínimos cuadrados (intervalos de confianza [lC] de un 95 %) desde el inicio en la semana 12.

[0281] F. Resultados

[0283] Los resultados observados con los 104 pacientes aleatorizados (de los 491 cribados) que completaron o interrumpieron la fase de tratamiento del estudio se resumen a continuación. Todos los pacientes aleatorizados fueron expuestos al tratamiento del estudio y se incluyeron en la población mITT. Las características iniciales fueron similares entre los grupos. Las características demográficas y clínicas también fueron similares entre los dos grupos (Tabla 3). Como se señaló anteriormente, los pacientes fueron tratados con 300 mg de mAb1 subcutáneo una vez a la semana o con placebo. El periodo de tratamiento del estudio fue completado por un 86,5 % y un 67,3 % de los pacientes con mAbl y placebo, respectivamente. La causa más común de interrupción fue la falta de eficacia, que fue más frecuente con placebo (21,2 %) que con mAb1 (1,9 %).

[0285] Tabla 3. Características demo ráficas clínicas iniciales de los rupos de tratamiento.*

[0288]

[0291] (i) Criterio de valoración principal de la eficacia

[0293] La incidencia de exacerbaciones del asma en los grupos de tratamiento con placebo y mAb1 se presenta en la Tabla 4.

[0294] Tabla 4. Incidencia de exacerbaciones de asma en la población mITT

[0297]

[0300] Hubo un total de 26 exacerbaciones de asma durante el periodo de tratamiento y ningún paciente fue hospitalizado por exacerbaciones de asma. Hubo 23 pacientes (44,2 %) que experimentaron una exacerbación de asma en el grupo de placebo, mientras que solo 3 pacientes (5,8 %) experimentaron una exacerbación de asma en el grupo de tratamiento con mAb1. La razón de momios es 0,077 (p < 0,0001) y la reducción del riesgo relativo es de aproximadamente un 87 %.

[0302] De las 26 exacerbaciones de asma experimentadas durante este estudio, 9 se consideraron graves, como lo demuestra la necesidad de una intervención inmediata en forma de tratamiento con corticosteroides sistémicos o con corticosteroides inhalados en 4 o más veces la dosis tomada antes del evento. En la Tabla 5 se presenta un resumen de la incidencia de exacerbaciones graves de asma.

[0304] Tabla 5. Incidencia de exacerbaciones raves de asma en la población mITT

[0307]

[0310] Tal como se muestra en la Tabla 5, se observaron ocho exacerbaciones graves de asma en el grupo de placebo y solo 1 exacerbación grave de asma en el grupo de tratamiento con mAb1. Las 15 exacerbaciones de asma restantes en el grupo de placebo y 2 en el grupo de mAb1 cumplieron con la definición del protocolo de exacerbación basada en la disminución del PEF matutino y/o el aumento del uso de albuterol/levalbuterol. Dentro del grupo de tratamiento activo, se observó una mejora sostenida con respecto al valor inicial durante el transcurso del estudio para todos los parámetros, a pesar de la retirada de esteroides.

[0312] Tabla 6. Eventos de exacerbación

[0314]

[0317] Con mAb1, el tiempo hasta la exacerbación fue más prolongado y el riesgo de exacerbación se redujo en relación con el placebo (índice de riesgo 0,10; IC de un 95 %: 0,03; 0,34; P < 0,001). Un análisis del tiempo transcurrido hasta la exacerbación de asma mediante el gráfico de Kaplan-Meier reveló que el efecto del tratamiento con mAb1 se mantiene a lo largo del tiempo, incluyendo después de 8 semanas, cuando los pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar exacerbaciones debido a la retirada de esteroides.

[0319] Solo 1 paciente del grupo de placebo tuvo un evento de asma compuesto. Un evento de asma compuesto se define como una reducción de un 30 % o más con respecto al valor inicial en el PEF matutino en 2 días consecutivos junto con > 6 inhalaciones adicionales de alivio rápido de albuterol o levalbuterol en un periodo de 24 horas (en comparación con el valor inicial) en 2 días consecutivos.

[0321] (ii) Otros criterios de valoración de la eficacia

[0322] Se evaluaron los parámetros de función pulmonar (FEV1, PEF AM y PEF PM), criterios de valoración basados en los síntomas del asma (puntuación de ACQ, despertares nocturnos) y el uso de albuterol para cada uno de los pacientes en cada visita. Además, se evaluó la puntuación de SNOT-22 al inicio y al final del tratamiento. Para todos los parámetros, los valores medios iniciales y de la semana 12 (LOCF) junto con la diferencia media entre los grupos de tratamiento (modelo ANOVA para SNOT-22) se resumen en la Tabla 7. En la Tabla 7, la columna denominada «Diferencia frente al placebo» refleja el valor corregido con placebo desde el inicio que tiene en cuenta los cambios que se observan en el valor del parámetro en comparación con los cambios que se observaron para ese parámetro en el grupo tratado con placebo.

[0324] Tabla 7. Parámetros secundarios de la función pulmonar puntuaciones de los síntomas

[0327]

[0330] El tratamiento con mAb1 dio como resultado un cambio significativo desde el valor inicial en el FEV1 en la semana 1, que se mantuvo hasta la semana 12 a pesar de la retirada de ABAP y CSI, con una pequeña disminución en el FEV1 en la semana 5 coincidiendo con la retirada de ABAP. Se observaron mejoras similares en el PEF matutino, pero menos en el PEF vespertino. El cambio medio de mínimos cuadrados (LS, por sus siglas en inglés) desde el inicio hasta la semana 12 en el FEV1 fue de -0,22 l para el placebo y de 0,05 l para el grupo de mAb1. (p = 0,0009).

[0332] La puntuación de ACQ5 mejoró en ambos grupos de tratamiento en la semana 1. Sin embargo, si bien ACQ5 mejoró adicionalmente con mAb1 entre las semanas 1 y 4, el efecto del placebo se estabilizó, manteniendo la diferencia hasta la semana 12.

[0334] Las puntuaciones de los síntomas matutinos aumentaron desde el inicio hasta la semana 12 con el placebo. Con mAb1, hubo una disminución inicial que permaneció por debajo del valor inicial hasta la semana 12. Se observó un patrón similar (con mayor variabilidad) para las puntuaciones de los síntomas de asma nocturnos.

[0335] Los despertares nocturnos se mantuvieron estables en el grupo de placebo hasta la semana 6, luego aumentaron de las semanas 6 a 12. Por el contrario, los despertares nocturnos disminuyeron en el grupo de mAb1 en la semana 1 y se mantuvieron mejorados en comparación con el valor inicial hasta la semana 12.

[0337] Los cambios en el uso de albuterol/levalbuterol fueron similares a otros criterios de valoración secundarios: una disminución inicial seguida de un retorno al valor inicial con el placebo. Con mAb1, la disminución inicial se mantuvo en el tiempo.

[0339] Hubo una diferencia no significativa al inicio del estudio entre los valores de SNOT-22, con una puntuación media para el placebo de 26,24 y una puntuación media para mAb1 de 39,02. En la semana 12, el cambio medio de LS fue un ligero aumento de 0,23 puntos para el grupo de placebo y una disminución (mejora) media de 8,26 puntos para el grupo de mAb1. Esto representó una magnitud de mejora de 8,49 puntos para el grupo de mAb1 (p = 0,0027).

[0340] Tabla 8. Criterios de valoración secundarios

[0342]

[0344] Tabla 9. Cambio desde el inicio en la semana 12 en los indicadores de SNOT-22 relevantes para la enfermedad de las vías respiratorias superiores.

[0346]

[0349] Para todos los criterios de valoración secundarios, las mediciones de la semana 12 favorecieron el tratamiento con mAb1 y fueron significativas, excepto para el PEF vespertino y los despertares nocturnos (Tablas 7 y 8). También se observaron mejoras significativas con mAb1 para los tres indicadores de SNOT-22 relevantes para la enfermedad de las vías respiratorias superiores (Tabla 9).

[0351] (iii) Seguridad

[0353] En general, mAb1 fue seguro y bien tolerado. Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE, por sus siglas en inglés) fueron notificados de manera similar por 40 (76,9 %) pacientes tratados con placebo y por 42 (80,8 %) pacientes tratados con mAb1 (Tabla 10). Los TEAE fueron inespecíficos, generalmente de intensidad leve a moderada, y la mayoría se recuperó al final del estudio. Se observó un aumento en la notificación de los siguientes TEAE para mAb1 en comparación con el placebo: 15 (28,8 %) pacientes con mAb1 y 5 (9,6 %) pacientes con placebo notificaron reacciones en el lugar de la inyección; 7 (13,5 %) pacientes con mAbl y 2 (3,8 %) pacientes con placebo notificaron nasofaringitis; 6 (11,5%) pacientes con mAb1 y 3 (5,85) pacientes con placebo notificaron cefaleas y 4 (7,7 %) pacientes con mAb1 y 1 (1,9 %) paciente con placebo notificaron náuseas.

[0355] Tabla 10. Eventos Adversos.

[0357]

[0358]

[0361] No se notificaron muertes durante el periodo de estudio. De los 4 eventos adversos graves (SAE) que surgieron del tratamiento notificados: 1 paciente con mAb1 experimentó trastorno bipolar y 3 pacientes con placebo experimentaron SAE de asma con neumonía, herida de bala con neumotórax izquierdo y fractura de tobillo derecho. Se consideró que ninguno de estos SAE estaba relacionado con el mAb1 y todos, excepto la reciente fractura de tobillo, se recuperaron al final del estudio. No hubo muertes.

[0363] Un total de 6 pacientes abandonaron el estudio debido a un TEAE: 3 pacientes del grupo de mAb1 (trastorno bipolar, asma con sibilancias y angioedema) y 3 pacientes del grupo de placebo (infección de las vías respiratorias superiores, psoriasis y asma). El TEAE de angioedema se produjo en una mujer afroamericana de 42 años después de la novena dosis del tratamiento del estudio como una erupción popular pruriginosa observada en el lugar de la inyección y a distancia de este. Persistió durante una semana y se resolvió tras la interrupción del tratamiento del estudio y el tratamiento con prednisoma y difenhidramina. Se consideró relacionado con el tratamiento. Este AE fue posterior a erupciones más leves en el lugar de la inyección después de la primera y sexta dosis del tratamiento del estudio.

[0364] Entre los AE más comunes que ocurrieron en > 3 pacientes en cualquier grupo de tratamiento (Tabla 10), las reacciones en el lugar de la inyección, nasofaringitis, náuseas y cefaleas ocurrieron con mayor frecuencia con mAb1 que con el placebo. No se notificaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales, el examen físico, el laboratorio clínico o los hallazgos del ECG en ninguno de los grupos.

[0366] G. Conclusión

[0368] Se observaron mejoras significativas en la función pulmonar y otros parámetros de control del asma. Se observó eficacia en estadios tempranos y de forma sostenida a pesar de la retirada de la terapia de fondo. Se observó una reducción relativa de aproximadamente un 87 % (p < 0,0001) en el criterio de valoración principal de la incidencia de exacerbaciones de asma en pacientes con asma persistente de moderada a grave con eosinofilia después de un tratamiento de 12 semanas con 300 mg de mAb1 una vez a la semana (5,8 %) en comparación con el placebo (44,2 %). Tal como se muestra en la Tabla 7, se observaron mejoras clínicamente significativas y estadísticamente significativas (sin ajuste de multiplicidad) con el tratamiento en comparación con el placebo en los parámetros de función pulmonar (FEV1, PEF AM), las puntuaciones de síntomas de asma (ACQ) y el uso de albuterol. Se observaron tendencias positivas para el PEF PM (p = 0,0567) y los despertares nocturnos (p = 0,0518). También se observó una mejora estadísticamente significativa (sin ajuste de multiplicidad) para la puntuación de SNOT-22. Dentro del grupo de tratamiento activo, se observó una mejora sostenida con respecto al valor inicial durante el transcurso del estudio para todos los parámetros, a pesar de la retirada de ABAP y CSI. En general, mAb1 fue seguro y bien tolerado.

[0370] Ejemplo 2: Estudios de biomarcadores

[0372] El análisis de biomarcadores se realizó en muestras tomadas de sujetos que participaron en ensayos clínicos de mAb1 (véase el Ejemplo 1 anterior). En particular, se midieron biomarcadores séricos/plasmáticos asociados con la inflamación TH2, tales como la quimiocina reguladora de la actividad del timo (TARC; CCL17), la inmunoglobulina E (IgE), la eotaxina-3, la periostina, el antígeno carcinoembrionario (CEA), YKL-40 y los eosinófilos en sangre, en muestras de pacientes al inicio del estudio y en diferentes momentos posteriores al inicio del (de los) tratamiento(s) del estudio. Se evaluaron los niveles iniciales de estos biomarcadores para determinar su posible valor predictivo de la respuesta al tratamiento. Además, se midieron la fracción de NO exhalado (FeNO) y los eosinófilos y neutrófilos del esputo inducido como biomarcadores de inflamación bronquial. La evaluación del óxido nítrico exhalado se realizó antes de la espirometría y después de un ayuno de al menos 1 hora utilizando un instrumento NIOX (Aerocrine AB, Solna, Suecia). Los biomarcadores se analizaron utilizando un modelo mixto y la media de mínimos cuadrados derivada del modelo se indica más adelante.

[0374] A los sujetos con asma (N = 104) se les administró mAb1 (300 mg) o placebo por vía subcutánea, los días 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 y 78 del estudio (es decir, 12 dosis semanales) (véase el Ejemplo 1 anterior). Se recogieron muestras para el análisis de biomarcadores de los sujetos tratados con el anticuerpo y placebo en las semanas 0, 1,4, 8 y 12. La IgE específica de antígeno se detectó utilizando la prueba Phadiatop®.

[0376] TARC, eotaxina-3 e IgE permanecieron sin cambios como respuesta al placebo. Por el contrario, se observó una rápida reducción en TARC (% de cambio medio -22,7 % frente a 0,3 %; p = 0,0003) y eotaxina-3 (% de cambio medio -39,62 % frente a 12,69 %; p < 0,0001) en el plazo de una semana en pacientes tratados con mAb1 y persistió hasta la semana 12: TARC: -26,0 % frente a 7,6 % para el placebo (p = 0,0005); eotaxina-3: - 45,67 % frente a 5,13 % para el placebo (p < 0,0001).

[0378] Los niveles de TARC respondieron dentro de una semana después de la exposición a 300 mg de mAb1 administrados por vía subcutánea. Los niveles de TARC se estabilizan en aproximadamente un 50 % del nivel inicial en sujetos tratados con mAb1, independientemente de la retirada de CSI. Los datos sugieren que la expresión de TARC está más directamente relacionada con la señalización de IL-4R que los cambios en el FEV1 (que caen en paralelo a la retirada de CSI [después de la semana 4]) y que el bloqueo de IL-4R induce un cambio hacia una firma TH1, como se observa, por ejemplo, con la administración de IFNgamma. Podría ser posible titular la dosis de mAb1 utilizando TARC (y, por ejemplo, CXCL10), en particular en pacientes que requieren tratamiento a largo plazo y con riesgo de enfermedades inmunitarias de tipo TH1.

[0380] La IgE sérica total también disminuyó después del tratamiento con mAb1. La respuesta de IgE sérica total fue más heterogénea y tardía en comparación con la respuesta de TARC. Los niveles iniciales medios (DE) de IgE fueron 694,68 UI/l (1837,82) para el grupo de placebo (n = 52) y 657,66 (1482,25) para el grupo de mAb1 (n = 52), mientras que la mediana fue 169,95 para el grupo de placebo y 206,15 para el grupo de mAb1. A pesar de esta heterogeneidad, se observó una tendencia hacia una disminución de la IgE en los pacientes expuestos a mAb1 en comparación con el placebo - aunque solo a partir de la semana 4. La IgE sérica se redujo significativamente en el grupo de mAb1 en comparación con el placebo (% de cambio medio, -10,1 % frente a 13,5 %; p = 0,0325) a partir de la semana 4 y continuó disminuyendo hasta la semana 12 (% de cambio medio, -36,8 % para mAb1 frente a -5,5 % para el placebo; p < 0,0001).

[0382] Los cambios con respecto al valor inicial y al placebo en la semana 12 para FeNO, TARC, eotaxina-3 e IgE favorecieron a mAb1 (en todos los casos, P < 0,001) (Tabla 11). No se observaron diferencias con respecto al valor inicial o entre tratamientos en YKL-40 o CEA.

[0384] Tabla 11. Cambio porcentual desde el inicio en la semana 12 en los criterios de valoración farmacodinámicos

[0387]

[0390] Hubo una disminución transitoria en los niveles de periostina, seguida de un aumento con la retirada de ABAP/CSI. La administración de mAb1 retrasó el aumento, pero no impidió el aumento por encima del valor inicial. No se observó ningún efecto del tratamiento coherente con CEA e YKL-40. El número de eosinófilos en sangre permaneció sin cambios durante la semana 6, pero luego aumentó en las semanas 8 y 12. Los números de eosinófilos en sangre periférica se mantuvieron sin cambios con el placebo durante todo el tratamiento. La diferencia entre los tratamientos no fue significativa, y el aumento límite se debió a mayores elevaciones de eosinófilos en sangre en solo unos pocos pacientes tratados con mAb1. Se observaron aumentos pequeños o nulos en la mayoría de los pacientes.

[0391] Tabla 12. Proporciones de pacientes que alcanzaron umbrales de cambio en los niveles de eosinófilos en sangre.

[0394]

[0397] Debido a que solo 3 pacientes con mAbl experimentaron una exacerbación de asma durante el estudio, no se pudo sacar conclusión alguna sobre la asociación entre los niveles iniciales de biomarcadores y las exacerbaciones de asma.

[0399] El tratamiento con mAb1 también se asoció con una disminución significativa desde el inicio en el FeNO en la semana 4, y el FeNo permaneció por debajo del valor inicial hasta la semana 12, independientemente de la retirada de CSI (% de cambio medio en la semana 12: -28,7 para mAbl frente a 35,0 para el placebo; p < 0,0001). Por el contrario, los valores de FeNo para el placebo se mantuvieron estables hasta la semana 8, seguidos de un aumento en la semana 12 coincidiendo con la retirada de CSI.

[0401] La mejora del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV<1>) se correlacionó significativamente con la reducción de FeNO (r = -0,408, p = 0,009) en la semana 12. De manera similar, las mejoras en PEF AM y PEF PM se correlacionaron con la reducción de FeNO. Otras correlaciones con FeNO no fueron significativas. Véase la Tabla 13.

[0403] Tabla 13. Correlación entre los criterios de valoración de FEV1PD.

[0406]

[0409] El análisis del diagrama de dispersión de los eosinófilos iniciales frente al cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 no pareció sugerir una asociación entre los eosinófilos iniciales y el efecto del tratamiento, medido por el cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 en la población de estudio (eosinófilos iniciales > 0,3 Giga/l). Los eosinófilos iniciales se correlacionaron con una disminución del ACQ y una disminución del uso de albuterol/levalbuterol. La periostina e YKL-40 al inicio del estudio se correlacionaron con una disminución del ACQ.

[0410] El cambio del FEV1 desde el valor inicial en la semana 12 se vio agravado por la retirada de CSI (a partir de la semana 4). Análisis similares no sugirieron ninguna asociación entre TARC o IgE inicial y el cambio desde el inicio en el FEV1 en la semana 12 en la población de estudio (eosinófilos iniciales > 0,3 Giga/l).

[0412] H. Síntesis

[0414] Estos resultados demuestran que mAb1 redujo significativamente los biomarcadores séricos asociados con la inflamación Th2 (TARC, eotaxina-3 e IgE) y la inflamación bronquial (FeNO) en pacientes adultos con asma. La correlación entre la reducción de FeNO y la mejora del FEV<1>sugiere una relación entre la actividad antiinflamatoria mediada por IL-4/IL-13 y la mejora de la función pulmonar en el asma no controlada de moderada a grave.

[0416] Ejemplo 3. Ensayo clínico del anticuerpo anti-IL-4R (mAb1) administrado por vía subcutánea en pacientes con poliposis nasal bilateral y síntomas crónicos de sinusitis

[0418] A. Objetivos del estudio y descripción general

[0420] El efecto positivo de mAb1 en la prueba de SNOT-22 descrita en el Ejemplo 1 sugirió que el anticuerpo anti-IL-4R también podría ser eficaz para tratar la poliposis nasal. Además, los pólipos nasales son de la manera más habitual eosinófilos/impulsados por TH2, y mAb1 redujo significativamente los biomarcadores asociados con la inflamación Th2 (véase el Ejemplo 2). Por lo tanto, se diseñó un ensayo clínico para evaluar el efecto terapéutico de mAbl sobre la poliposis nasal.

[0422] Se realizará un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento, de fase 2, controlado con placebo, de 2 grupos para evaluar el mAb1 administrado una vez a la semana (QW) por vía subcutánea (SC) durante 16 semanas en pacientes con poliposis nasal bilateral y síntomas crónicos de sinusitis. El objetivo principal del estudio será evaluar la eficacia de mAb1 en el tratamiento de la poliposis nasal bilateral (PN) mediante la evaluación de la puntuación de pólipos nasales endoscópicos en comparación con el placebo. Los objetivos secundarios del estudio incluyen la evaluación de mAb1 en pacientes con pólipos nasales bilaterales con respecto a los síntomas de sinusitis, cambios en la exploración por tomografía computarizada (TC), puntuación de pólipos nasales en el subgrupo de pacientes con asma comórbida, seguridad y tolerabilidad, respuestas farmacodinámicas basadas en la supresión de biomarcadores de TH2, concentraciones de mAb1 en suero, respuesta inmunitaria a mAb1 (anticuerpos anti-fármaco (ADA, por sus siglas en inglés)) y efecto de mAb1 en los resultados notificados por los pacientes y escalas de calidad de vida (QoL).

[0423] Se administrará mAb1 simultáneamente con un aerosol nasal de furoato de mometasona (MFNS). Además, existe una alta comorbilidad de PN con asma, hipersensibilidad a la aspirina/ fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y operaciones quirúrgicas previas, y por lo tanto se permitirá que los pacientes ingresen en el estudio a menos que presenten cualquiera de los criterios de exclusión que se describen más adelante. Se distribuyeron al azar aproximadamente 56 pacientes en 2 grupos de tratamiento de 28 pacientes por grupo. Para garantizar que se incluyen en el estudio al menos 28 pacientes con asma comórbida, se detendrá el reclutamiento de pacientes con PN sin asma comórbida cuando se asignen al azar aproximadamente 28 pacientes sin asma. Tanto el paciente como el investigador estarán enmascarados en el grupo de tratamiento asignado.

[0425] El estudio consistirá en tres periodos: 1) la ejecución de un cribado de cuatro semanas en el periodo de MFNS (visita 1); (2) un periodo de tratamiento aleatorizado con mAbl o placebo de 16 semanas (visitas 2-18); y (3) un periodo de 16 semanas después del tratamiento para evaluar la farmacocinética, inmunogenicidad, seguridad y eficacia (visitas 19-22). La duración total del estudio es de hasta 36 semanas.

[0427] El criterio de valoración principal será el cambio desde el valor inicial en la semana 16 en la puntuación de pólipos nasales bilaterales (NPS, por sus siglas en inglés).

[0429] Se medirán numerosos criterios de valoración de la eficacia secundarios para evaluar de manera más exhaustiva la eficacia de mAb1. El estudio explorará la mejora de la poliposis nasal y la inflamación sinusal asociada en la exploración por TC, la mejora en los cuestionarios médicos generales y específicos de la afección con el fin de obtener una mejor comprensión del impacto de la poliposis nasal grave en la calidad de vida (QOL) del sujeto.

[0431] Estos criterios de valoración, junto con el análisis exploratorio de los subgrupos y biomarcadores, proporcionarán la información sobre el valor terapéutico de mAb1 para reducir la puntuación de pólipos nasales y mejorar los síntomas en la PN y sus subconjuntos. La sostenibilidad del efecto también se explorará a lo largo del periodo de evaluación posterior al tratamiento de 4 meses.

[0433] Se prevé que la pauta posológica de 300 mg QW saturará el nivel aparente de aclaramiento mediado por la diana (10 15 mg/l). Esta pauta se ha evaluado y ha proporcionado una respuesta estadísticamente significativa y clínicamente relevante en dos estudios anteriores de prueba de concepto realizados con mAb1 en asma y dermatitis atópica (véase, p. ej., el Ejemplo 1 anterior, el documento USSN 61/805797 y el documento USSN 61/816191). La primera dosis empleará una dosis de carga de 600 mg para lograr una concentración en estado estacionario más rápida. Este intervalo de dosis de carga está respaldado por el perfil de seguridad aceptable de la dosis de carga más alta (600 mg) que se demostró en un estudio previo realizado en sujetos sanos japoneses.

[0435] Además, dado que la Cmáx después de una dosis de carga de 600 mg es de aproximadamente 70 mg/l y que la Cmín en estado estacionario de 300 mg QW es de aproximadamente 150 mg/l, la Cmáx después de la pauta posológica propuesta (es decir, dosis de carga de 600 mg seguida de 300 mg QW) estará por debajo de la Cmáx media de 12 mg/kg de dosis IV (421 mg/l), la dosis única más alta evaluada en sujetos sanos que fue bien tolerada, lo que proporciona confianza adicional de que esta pauta posológica debe tener un perfil de seguridad aceptable.

[0437] Los criterios de inclusión del paciente incluyen (i) un diagnóstico endoscópico médico de poliposis nasal bilateral (es decir, una puntuación mínima de pólipos nasales bilaterales de 5 de una puntuación máxima de 8 para ambas fosas nasales, con al menos una puntuación de 2 para cada fosa nasal, a pesar de la finalización de un tratamiento previo con CSI (corticoesteroides intranasales) durante al menos 8 semanas antes del cribado, y (ii) síntomas crónicos de sinusitis, que son la presencia de al menos dos de los siguientes síntomas antes del cribado: bloqueo/obstrucción/congestión nasal o secreción nasal (goteo nasal anterior/posterior); dolor/presión facial; y reducción o pérdida del olfato.

[0439] Los pacientes que hayan cumplido con estos criterios serán sometidos a un cribado para los siguientes criterios de exclusión: edad <18 o > 65 años; cualquier razón técnica/administrativa que haga imposible asignar aleatoriamente al paciente en el estudio; participación previa en cualquier ensayo clínico de mAb1; una puntuación de SNOT22 < 7; recepción de cualquier otro fármaco en investigación o terapia prohibida para este estudio en los 2 meses anteriores al cribado o 5 semividas, lo que sea más largo; recepción de corticoesteroides orales (CSO) o gotas de corticoesteroides intranasales en los 2 meses o 1 mes antes del cribado o inclusión en un programa para recibir CSO durante el periodo de estudio para otra afección; tratamiento con mAb o terapia inmunosupresora; tratamiento con una terapia anti-inmunoglobulina E (IgE) (p. ej., omalizumab) en los 130 días posteriores a la visita 1; tratamiento con un antagonista/modificador de leucotrieno para pacientes que no estaban en un tratamiento continuo durante > 30 días antes de la visita 1; inicio de una inmunoterapia con alérgenos en los 3 meses anteriores a la visita 1 o un plan para comenzar la terapia durante el periodo de cribado o el periodo de tratamiento aleatorizado; cualquier operación quirúrgica nasal en los seis meses anteriores al cribado o haber tenido más de cinco operaciones quirúrgicas sinonasales en el pasado de las cuales un máximo de dos fueron operaciones quirúrgicas que cambiaron la estructura de la pared lateral de la nariz; o una afección/enfermedad simultánea que hace que un paciente no sea evaluable para el criterio de valoración principal de la eficacia (p. ej., pólipos antrocoanales; desviación del septo nasal que ocluiría al menos una fosa nasal; sinusitis aguda, infección nasal o infección de las vías respiratorias superiores en el cribado o en las 2 semanas anteriores al cribado; rinitis medicamentosa en curso; síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Young, síndrome de Kartagener o síndromes ciliares discinéticos, fibrosis quística; signos o una exploración de TC que sugiere rinosinusitis fúngica alérgica). Se excluyen los pacientes con asma comórbida si: el paciente tiene un volumen espiratorio forzado (FEV1) de un 60 % o inferior; se ha producido una exacerbación que requiere un tratamiento sistémico (oral y/o parenteral) con esteroides u hospitalización (> 24 h) para el tratamiento del asma en los 3 meses anteriores al cribado; o el paciente está recibiendo una dosis superior a 1000 gg de fluticasona o el equivalente de corticoesteroides inhalados. Otros criterios de exclusión incluyen pacientes con una esperanza de vida corta (menos de 6 meses); pacientes que reciben un tratamiento simultáneo prohibido en el estudio; mujeres que están embarazadas o tienen la intención de quedarse embarazadas durante el estudio, o mujeres en periodo de lactancia. Otros criterios de exclusión incluyen enfermedades graves simultáneas (p. ej., tuberculosis pulmonar activa e inactiva, diabetes mellitus, etc.); infección parasitaria activa diagnosticada; sospecha o alto riesgo de infección parasitaria; historial de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o detección positiva del VIH en la visita 1; evidencia de infección aguda o crónica; inmunosupresión conocida o que se sospecha, incluido un historial de infecciones oportunistas invasivas (p. ej., tuberculosis, histoplasmosis, listeriosis, coccidioidomicosis, coccidioidomicosis, neumocistosis, aspergilosis), a pesar de la resolución de la infección; vacunas vivas en las 12 semanas anteriores a la visita 1 o vacunas planificadas durante el estudio; pacientes con una enfermedad autoinmunitaria activa o pacientes que utilizan una terapia inmunosupresora para la enfermedad autoinmunitaria (p. ej., tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis biliar primaria, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, psoriasis vulgar, artritis reumatoide); pacientes con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo o indeterminado (HBsAg), anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) o anticuerpo contra la hepatitis C en la visita 1; pacientes con criterios relacionados con lesión hepática (p. ej., enfermedad hepatobiliar subyacente o ALT > 3 LSM).

[0441] B. Tratamientos del estudio

[0443] Producto en investigación: Se proporcionará mAb1 estéril de diversas concentraciones en viales de vidrio de 5 ml. Cada uno de los viales contendrá un volumen extraíble de 2 ml: solución de 150 mg/ml (dosis de 300 mg/ 2 ml). Se proporcionará placebo estéril en viales de vidrio de 5 ml idénticos, donde cada vial contiene un volumen suministrable de 2 ml.

[0445] Se administrará mAb1 cada 7 ± 2 días (QW). Las dosis de mAb1 se separarán en > 5 días para evitar una sobredosis. En la visita 2 (V2), se realizarán 2 inyecciones. Después de la V2, se realizará una inyección de mAb1 semanalmente en el centro de investigación durante todo el periodo de tratamiento aleatorizado. El mAb1 se administrará después de los procedimientos clínicos y la extracción de sangre. Los pacientes se monitorizarán durante al menos 1 hora después de cada administración para detectar cualquier signo o síntoma de una reacción de hipersensibilidad o de la inyección en el sitio local. Los sitios de inyección subcutánea se alternarán entre los 4 cuadrantes del abdomen (evitando las áreas del ombligo y la cintura) o la parte superior de los muslos para que el mismo sitio no se inyecte durante dos veces consecutivas/semanas.

[0447] Diariamente a lo largo del estudio, el sujeto utilizará un diario electrónico para registrar el uso diario de MFNS. El furoato de mometasona (NASONEX ®), 50 microgramos/aerosol nasal de accionamiento, está contenido en una botella, que contiene 18 g (140 accionamientos) de formulación del producto.

[0449] Período de cribado:Antes del cribado, los sujetos deben estar en una dosis estable de corticoesteroides intranasales (CSI) durante > 2 meses antes de la visita 1. Si el paciente está utilizando un producto de CSI alternativo distinto de MFNS antes de la visita de cribado, en la V1, el paciente se cambiará a MFNS. Después de la V1, todos los pacientes entrarán en un periodo de rodaje de 4 semanas donde recibirán MFNS: 2 accionamientos (50 gg/accionamiento) en cada fosa nasal dos veces al día (BID) (dosis diaria total de 400 gg), a menos que sean intolerantes a CSI BID, en cuyo caso, pueden permanecer en la pauta de dosis más baja (QD). Para ser aceptados para el estudio, los pacientes también deben tener presencia de al menos dos de los siguientes síntomas antes del cribado: bloqueo/obstrucción/congestión nasal o secreción nasal (goteo nasal anterior/posterior); /- dolor/presión facial o /-reducción o pérdida del olfato

[0450] Periodo de tratamiento:El periodo de tratamiento procederá tal como se indica en el diagrama de flujo del estudio en la Tabla 14.

[0451] Tabla 14.

[0452]

[0453]

[0456] El periodo de cribado tiene una duración de 28 días para incorporar cualquier paciente que tome MFNS y para recolectar los datos iniciales. La V2 tendrá lugar en una ventana de 28 días /- 2 días después de la V1.

[0458] a.Sin administración de mAb1 durante esta visita. Los pacientes que interrumpan el tratamiento de forma temprana serán evaluados tan pronto como sea posible utilizando los procedimientos planeados normalmente para la visita de final del tratamiento y las 4 visitas de períodos posteriores al tratamiento.b.Antes del cribado, los pacientes deben estar en una dosis estable de CSI durante más de 8 semanas.c.Espirometría: todos los pacientes deben tener un FEV1 en cualquier momento durante el periodo de cribado (antes de la V2) y en las otras visitas programadas durante el periodo de tratamiento aleatorizado.

[0459] d.Las administraciones semanales de mAb1 partiendo de la V2 en el centro de investigación deben estar separadas por al menos 5 días.

[0460] e.Se utiliza un medidor de NPIF/diario electrónico para el registro diario del uso de MFNS, los despertares nocturnos, NPIF matutino y vespertino, y las puntuaciones de los síntomas de rinosinusitis 1) congestión/obstrucción nasal, 2) rinorrea anterior (secreción nasal), 3) rinorrea posterior (goteo nasal posterior) y 4) pérdida del sentido del olfato, que se puntuaron utilizando una escala categórica de 0-3, donde 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados y 3 = síntomas graves). Este dispositivo se dispensa en la visita 1 y se descarga la información de este dispositivo en los otros días indicados. Se necesita el promedio de los últimos 7 días antes de la V2 para determinar el valor inicial.

[0461] f.Endoscopia nasal: la endoscopia (incluido el uso de descongestionantes antes del procedimiento) se realizará después de que se hayan completado todas las otras evaluaciones de la eficacia para cada visita. El investigador descargará secuencias de video estándar en un sitio de Internet seguro del lector central. Para la elegibilidad, se utilizará la lectura central de la V1. En la V2, el investigador revisa los resultados de la V1 del lector central para confirmar los criterios de entrada y reconfirmar la elegibilidad basándose en la revisión de los criterios de inclusión/exclusión y la lectura local de la endoscopia de la V2.

[0462] g.La exploración por TC debe realizarse en cualquier momento durante el periodo de cribado antes de una primera administración de mAb1 y en el EOT (siglas en inglés referentes al final del tratamiento). La lectura central se utilizará para comparar el valor inicial (BL, del inglés baseline) con el EOT.

[0463] h.Solo para pacientes con asma comórbida, el ACQ-5 se completa en el diario electrónico del paciente durante las visitas clínicas.

[0464] i.Hematología: hemoglobina, hematocrito, recuento de plaquetas, recuento de glóbulos blancos totales con un recuento diferencial de cinco partes, recuento de glóbulos rojos totales y recuento diferencial. Química en suero (con ayuno en las visitas planeadas excepto la V2): creatinina, nitrógeno de urea en sangre, glucosa, ácido úrico, colesterol total, proteína total, albúmina, bilirrubina total, alanina-aminotransferasa, aspartato-aminotransferasa, fosfatasa alcalina, electrolitos (sodio, potasio, cloro), bicarbonato y creatina-fosfocinasa. Las pruebas de laboratorio químico en la visita 1 incluyen un cribado de hepatitis (antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo central de IgM de la hepatitis B (HBcAb-IgM), anticuerpos de hepatitis C (HC Ab), cribado de VIH (anticuerpos anti-VIH-1 y VIH-2), anticuerpo anti-nuclear (ANA). Las pruebas de laboratorio químico en la visita 2 se limitan a un hematología y una muestra de hematología por separado obtenida para un análisis local. Nota: se realizará una prueba de anticuerpo anti-ADNbc si ANA is positivo (titulación > 1:160). Las pruebas de laboratorio clínico en la visita 2 consisten en en una hematología únicamente.

[0465] j.Prueba de embarazo en suero en la visita 1 y pruebas de embarazo en orina en las demás visitas. Debe obtenerse un resultado negativo en las visitas 1 y 2 antes de las visitas de aleatorización.

[0466] k.Se tomarán muestras para determinar la farmacocinética en suero, muestras para la evaluación de la respuesta inmunitaria (ADA) y muestras de ARNm de sangre entera opcionales antes de la administración del producto en investigación durante el periodo de tratamiento aleatorizado. Durante el periodo posterior al tratamiento, se tomarán muestras PK en todas las visitas y muestras de ADA únicamente en la visita de EOS (siglas en inglés referentes al final del estudio). Después del estudio, se podrá realizar un seguimiento de los pacientes con titulaciones > 1000 de ADA en la última visita. Se tomarán muestras de sangre para la evaluación de PK y ADA en cualquier momento en caso de que se produzca un SAE.

[0467] m.Se tomarán muestras de secreción nasal y se almacenarán para posibles estudios futuros de descubrimiento con el fin de identificar parámetros de predicción de la respuesta al tratamiento.

[0468] n.Se recolectarán biopsias de pólipos opcionales en centros clínicos seleccionados.

[0469] o.Se tomarán muestras antes de la administración del producto en investigación durante el periodo de tratamiento aleatorizado.

[0471] Durante el periodo de tratamiento, los pacientes continuarán la dosis estable de furoato de mometasona: dos accionamiento de MFNS en cada fosa nasal BID o QD (en caso de que el paciente no pueda tolerar la dosis alta). En la visita 2, se suministrará a los pacientes la prueba de SNOT-22, los cuestionarios de VAS y QoL (SF-36, EQ-5D, cuestionario sobre el uso de los recursos relacionados con los pólipos nasales), la prueba de olfato y el ACQ-5 en pacientes con asma.

[0473] Las pruebas de laboratorio clínico en la visita 2 se limitan a muestras de hematología, farmacocinética, anticuerpos anti-fármaco, biomarcadores en suero y plasma, panel de IgE específico de alérgenos. Se toman muestras de sangre antes de la administración de mAb1. Se toman muestras de secreción nasal para analizar los biomarcadores. Para aquellos pacientes que han firmado un formulario de consentimiento informado específico, se toma una muestra de sangre para el muestreo de ADN y ARN (antes de la administración del producto en investigación durante el periodo de tratamiento aleatorizado).

[0475] El investigador puede considerar la interrupción temporal del tratamiento debido a la sospecha de AE. El reinicio del tratamiento con mAb1 se hará bajo una estrecha y apropiada monitorización clínica y/o de laboratorio una vez que el investigador haya considerado según su mejor criterio médico que la responsabilidad de mAb1 en la aparición del evento en cuestión fue poco probable y si todavía se cumplen los criterios de selección para el estudio.

[0477] Un evento adverso (AE) es cualquier acontecimiento médico no deseado en un paciente o paciente en investigación clínica al que se le ha administrado un producto farmacéutico y que no necesariamente tiene que tener una relación causal con este tratamiento.

[0479] Un evento adverso grave (SAE) es cualquier acontecimiento médico no deseado que con cualquier dosis: provoca la muerte o es potencialmente mortal (la expresión «potencialmente mortal» en la definición de «grave» se refiere a un evento en el que el paciente corría el riesgo de morir en el momento del evento; no se refiere a un evento que hipotéticamente podría haber causado la muerte si fuera más grave); requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, o da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o es una anomalía/defecto de nacimiento congénito; es un evento médicamente importante y se debe ejercer el criterio médico y científico para decidir si una notificación agilizada es adecuada en otras situaciones, tales como eventos médicos importantes que pueden no ser potencialmente mortales inmediatamente o dar lugar a la muerte u hospitalización, pero pueden poner en peligro al paciente o pueden requerir intervención (es decir, medidas específicas o tratamiento correctivo) para prevenir uno de los otros resultados enumerados en la definición anterior. La siguiente lista de eventos médicamente importantes pretende servir como guía para determinar qué afección debe considerarse como un evento médicamente importante. No se pretende que la lista sea exhaustiva: tratamiento intensivo en una

[0480] sala de urgencias o en casa para: broncoespasmo alérgico, anafilaxia, discrasias sanguíneas (es decir, agranulocitosis, anemia aplásica, aplasia de médula ósea, mielodisplasia, pancitopenia, etc.), convulsiones (crisis epilépticas, epilepsia, ataque epiléptico, ausencia, etc.), desarrollo de dependencia a fármacos o abuso de drogas); ALT > 3 x LSN bilirrubina total > 2 x LSN o aumento de ALT asintomático > 10 x LSN; intento de suicidio o cualquier evento que sugiera tendencias suicidas; síncope, pérdida de conciencia (excepto si se documenta como consecuencia de la toma de sangre); erupciones cutáneas bullosas; cánceres diagnosticados durante el estudio o agravados durante el estudio; enfermedades neurodegenerativas crónicas (recién diagnosticadas) o agravadas durante el estudio (solo si los investigadores en estudios que evalúan específicamente el efecto de un fármaco del estudio sobre estas enfermedades las consideran inusuales/significativas).

[0482] Periodo posterior al tratamiento:Una vez completado el periodo de tratamiento aleatorizado (o después de la interrupción temprana de mAb1), los pacientes continuarán el tratamiento con la dosis estable de MFNS mantenida a lo largo del periodo de tratamiento aleatorizado o se modificará el tratamiento según el criterio médico.

[0484] No se permiten los siguientes tratamientos simultáneos durante el periodo de cribado y el periodo de tratamiento aleatorizado: uso de medicamentos intranasales que interfieran con los síntomas de las enfermedades (antihistamínicos, atropina nasal, bromuro de ipratropio, cromolina nasal), excepto solución salina nasal; gotas de CSI; corticoesteroide sistémico; descongestionante (tópico o sistémico), excepto antes de la endoscopia; uso a largo plazo de antibióticos sistémicos (durante 2 semanas o más); inhibidores de lipoxigenasa; cualquier tratamiento inmunosupresor que incluya, sin carácter limitante, metotrexato, ciclosporina, micofenolato, tacrilomus, oro, penicilamina, sulfasalazina, hidroxicloroquina, azatioprina, ciclofosfamida; terapia anti-inmunoglobulina E (IgE) (omalizumab); y aspirina o AINE en pacientes con hipersensibilidad a la aspirina.

[0486] Se permiten los siguientes tratamientos simultáneos: MFNS durante el cribado y a lo largo de todo el estudio; solución salina nasal normal; descongestionantes tópicos (p. ej., clorhidrato de oximetazolina para reducir la hinchazón y ampliar la trayectoria para el endoscopio), así como un anestésico tópico, p. ej., lidocaína, se pueden utilizar antes de la endoscopia; uso a corto plazo de antibióticos (< 2 semanas); y para pacientes con asma, ABAC, ABAP y metilxantinas (p. ej., teofilina, aminofilinas). Se permiten los siguientes corticoesteroides inhalados para pacientes con una dosis estable < 1000 pg de fluticasona (o la dosis equivalente de otro CS inhalado; véase la Tabla 16) y solo para pacientes que estaban en una dosis estable > 30 días antes de la visita 1: se permiten antagonistas/modificadores de leucotrieno durante el estudio, solo para pacientes que estuvieron en un tratamiento continuo durante > 30 días antes de la visita 1; antihistamínicos sistémicos; e inicio de una inmunoterapia con alérgenos (se permite una inmunoterapia con alérgenos aplicada durante > 3 meses antes de la visita 1).

[0488] C. Eficacia del tratamiento

[0490] El criterio de valoración principal de este estudio es el cambio desde el valor inicial en la semana 16 en la puntuación de pólipos nasales endoscópicos bilaterales.

[0492] Tabla 15.

[0494]

[0497] Se realizará una endoscopia nasal al final de las visitas programadas e irá precedida por la administración local de fármacos anestésicos combinados con un descongestionante. Se descargarán secuencias de vídeo estándar o se enviarán a un lector centralizado. Para todas las endoscopias, se realizarán evaluaciones centralizadas de los datos de obtención de imágenes y serán puntuadas por un revisor médico independiente para los datos de obtención de imágenes. Para confirmar la elegibilidad en la V2, solo se pondrá a disposición del centro la lectura central de la V1. Los resultados finales de la lectura central se pondrán a disposición después del estudio.

[0499] Para el análisis del criterio de valoración principal, se utilizará la lectura central de la V2 para la comparación con la lectura de EOT. Los centros eliminarán la información de identificación del sujeto del encabezado de los datos de formación de imágenes antes de enviar los datos de formación de imágenes al lector central.

[0500] Los criterios de valoración secundarios del estudio incluirán el cambio desde el valor inicial en la semana 16 en: los síntomas notificados por el paciente (incluida la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22)); congestión/obstrucción nasal evaluada por el sujeto, rinorrea anterior (secreción nasal), rinorrea posterior (goteo nasal posterior) y pérdida del sentido del olfato, promedio del mes del (diario electrónico de por la mañana y por la tarde registrado a diario); número de despertares nocturnos; gravedad de los síntomas de rinosinusitis evaluada por el paciente utilizando una escala análoga visual (VAS); cuestionario de control del asma (ACQ-5) en el subgrupo de asma; flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF); prueba de olfato (UPSIT); NPS en pacientes con asma comórbida; evaluaciones de la exploración por TC; espirometría (en general y en el subgrupo con asma); tiempo hasta la primera respuesta (> 1 punto de mejora) en NPS; tiempo hasta la interrupción del tratamiento del estudio; e incidencia de la interrupción del tratamiento debido a la necesidad de CSO u operación quirúrgica nasal.

[0502] Los criterios de valoración de la calidad de vida (QoL) incluirán cambios desde el valor inicial en la semana 16 en: la encuesta de salud en forma corta de 36 indicadores (SF36); la escala europea de calidad de vida (EQ-5D); y el cuestionario de uso de los recursos relacionados con los pólipos nasales.

[0504] Las medidas de eficacia específicas de la enfermedad incluyen: tomografía computarizada (TC). Debe realizarse una TC de los senos nasales antes de la V2 y en el EOT. Tanto para las puntuaciones de Lund-Mackay como para la medición volumétrica 3D del seno maxilar, se utilizarán las mismas adquisiciones (secuencias) para las evaluaciones centralizadas de los datos de obtención de imágenes y la puntuación por parte de un revisor médico independiente para los datos de formación de imágenes. Se utilizará la lectura central de la V2 para la comparación con el EOT. Los resultados finales de la lectura central se pondrán a disposición después del estudio.

[0506] Para la medición volumétrica tridimensional del seno maxilar, se utilizará la lectura central antes de la V2 para la comparación con la lectura de EOT. Los centros eliminarán la información de identificación del sujeto del encabezado de los datos de formación de imágenes antes de enviar los datos de formación de imágenes al lector central. Se calculará el % de cambio en la opacificación desde BL (del inglésbaseline)hasta EOT.

[0508] En el cribado (visita 1), se entregará a los pacientes un medidor de NPIF para registrar el NPIF matutino (AM) y vespertino (PM). Se indicará a los pacientes que registren las siguientes variables en el diario electrónico cada día: el NPIF AM realizado en los 15 minutos después de levantarse (entre las 6:00 y las 10:00 horas) antes de tomar MFNS; y el NPIF PM realizado por la noche (entre las 18:00 y las 22:00 horas) antes de tomar MFNS.

[0510] El paciente realizará tres intentos de NPIF; el paciente registrará los 3 valores en el diario electrónico y se utilizará el valor más alto para la evaluación. El nivel inicial de NPIF AM será la medición de AM media registrada durante los 28 días antes de la primera dosis del producto en investigación, y el nivel inicial de NPIF PM será la medición de PM media registrada durante los 28 días antes de la primera dosis del producto en investigación.

[0512] Para evaluar los síntomas diarios específicos de la enfermedad, el paciente utilizará un diario electrónico para: responder a las preguntas de los síntomas individuales de rinosinusitis de la mañana y la noche utilizando una escala categórica de 0-3 (donde 0 = sin síntomas, 1 = síntomas leves, 2 = síntomas moderados y 3 = síntomas graves), e incluyendo los síntomas de congestión y/u obstrucción, rinorrea anterior (secreción nasal), rinorrea posterior (goteo nasal posterior) y pérdida del sentido del olfato. También se registrará el número de despertares nocturnos.

[0514] Se aplicarán las mismas evaluaciones de seguridad en todos los grupos. En cada visita se recopilarán los eventos adversos, incluidos los eventos adversos graves (SAE) y eventos adversos de especial interés (AESI).

[0516] Se recogerán muestras de sangre previas a la dosis para determinar el mAb1 funcional y los anticuerpos anti-mAb1 en suero tal como se designa en la Tabla 14.

[0518] Las muestras opcionales para el análisis exploratorio de ADN y ARN requieren un consentimiento informado de farmacogenética por separado.

[0520] Farmacocinética. El mAb1 funcional y los anticuerpos anti-mAb1 en suero se analizarán mediante ELISA. Se proporcionarán las concentraciones de mAb1 funcional previas a la dosis en suero en la visita 2 (día 1), las concentraciones mínimas de mAb1 en la semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16, y el seguimiento de mAb1 en suero en la semana 20, semana 24, semana 28 y semana 32. También se proporcionará el estado del anticuerpo anti-mAb1 (negativo o valor de titulación) en la visita 2 (día 1), semana 2, semana 4, semana 8, semana 12, semana 16 y semana 32. Se programará que los pacientes con titulaciones de ADA > 1000 en la visita del final del estudio regresen aproximadamente 6 meses después para una evaluación adicional de la titulación de ADA. Se considerará un seguimiento adicional basándose en la evaluación general de las titulaciones de anticuerpos y la presentación clínica.

[0522] Farmacodinámica. Dado que la secreción de determinadas proteínas depende, al menos en parte, de las citocinas Th2 y se asocia con la inflamación crónica de la mucosa de las vías respiratorias, incluido el tejido sinusal, se analizará la expresión de determinados biomarcadores para monitorizar el efecto terapéutico de mAb1. Estos biomarcadores también se evaluarán para determinar su valor en la predicción de la toxicidad y/o en la documentación del curso temporal de la respuesta al fármaco. Los valores que se utilizarán como referencia serán los recogidos el día 1 (evaluaciones previas a la dosis).

[0524] Las secreciones nasales se obtendrán insertando hisopos nasales bilateralmente en la cavidad nasal durante cinco minutos. Las secreciones nasales se conservarán para el posible análisis de biomarcadores adicionales relacionados con la poliposis nasal y las respuestas al tratamiento con mAb1.

[0526] En el(los) centro(s) clínico(s) seleccionado(s) y con consentimiento informado específico, opcionalmente se obtendrá tejido de pólipo nasal mediante una biopsia. Se obtendrá una biopsia inicial en la V2 del estudio. Después de la aleatorización, se obtendrá otra biopsia de tejido de pólipo nasal al final de la visita de tratamiento (semana 16).

[0527] El tejido de pólipo nasal de la biopsia se evaluará para detectar diversos biomarcadores de inflamación y el proceso o la respuesta de la enfermedad. Por ejemplo, se extraerá ARN y se utilizará para el perfil de expresión (p. ej., micromatriz, secuenciación del transcriptoma o RT-PCR cuantitativa).

[0529] Pueden utilizarse muestras de ADN y ARN para determinar una posible relación entre los genes y la respuesta al tratamiento con mAb1 y los posibles efectos secundarios de mAb1.

[0531] Análisis de la proporción de pacientes con eventos binarios. La proporción de pacientes con eventos binarios se evaluará para determinar: una mejora (reducción) de > 1 punto en NPS en la semana 16 (leída de manera centralizada); una mejora de un 10%o más en la opacificación de la TC desde el valor inicial en la semana 16; la salida del estudio debida a CS orales u operación quirúrgica; o se analizará el aumento de CSI después de 8 semanas utilizando un modelo logístico con las respuestas anteriores, respectivamente, como la variable de respuesta, y el grupo de tratamiento, países/regiones agrupados y factor(es) de estratificación antes del estudio como covariables.

[0532] Análisis de las variables de tiempo hasta el evento. El tiempo hasta el evento (p. ej., la primera respuesta con una mejora (reducción) de > 1 punto en NPS, la interrupción del tratamiento del estudio, etc.) se analizará utilizando un modelo de regresión de Cox con el tiempo hasta el evento como variable dependiente, y el tratamiento, países/regiones agrupados, comorbilidad del asma antes del estudio como covariables. Se utilizará el método de Kaplan-Meier para obtener la proporción de pacientes con un evento en las semanas 4, 8, 12 y 16 específico para cada grupo de tratamiento. Para el análisis durante el periodo de tratamiento, si un paciente no tiene ningún evento antes de la interrupción/finalización del tratamiento, entonces el paciente se considerará libre de eventos hasta el final del periodo de tratamiento (fecha de la última dosis 7 días).

[0534] Análisis del cambio desde el valor inicial para variables continuas. Se analizará el cambio desde el valor inicial en la semana 16 en: NPS para pacientes con asma comórbida; puntuación de Lund Mackay; la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22); la puntuación de congestión y/u obstrucción evaluada por el sujeto; el flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF); ACQ-5 en pacientes con asma comórbida; las medidas de QoL (SF36, EQ-5D) y VAS, utilizando MMMRM igual que para los criterios de valoración principales. Se proporcionarán estadísticas descriptivas que incluyan el número de pacientes, la media, el error estándar y las medias de LS. Además, se proporcionarán las diferencias en las medias de LS, los correspondientes IC de un 95 % y el valor p para las comparaciones de cada dosis frente al placebo.

[0536] Análisis de la eficacia en el biomarcador inicial de subconjuntos de características definidas. Para examinar los biomarcadores iniciales con el fin de determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento, también se realizarán análisis del cambio en NPS para los siguientes subconjuntos y toda la población ITT por cada grupo de dosis y un grupo seleccionado de dosis combinadas.

[0538] Análisis de subgrupos. Para evaluar los efectos sistemáticos del tratamiento en los niveles de los subgrupos y examinar los biomarcadores iniciales para determinar su valor potencial para predecir la respuesta al tratamiento, se realizarán análisis exploratorios de subgrupos para determinar el cambio desde el valor inicial en NPS con respecto al grupo de edad, sexo, región, raza, nivel de dosis de CSI, NPS inicial, puntuación inicial de la exploración de TC, comorbilidad del asma y biomarcadores seleccionados antes del estudio.

[0540] Se presentarán listas de resultados de anticuerpos anti-mAb1 (negativo o valor de titulación) por grupos de paciente, punto temporal y tratamiento. Los niveles de titulación de ADA se clasificarán en categorías: bajo, moderado y alto. Los niveles bajos de titulaciones de ADA se definen como titulaciones por debajo de 1000; los niveles moderados de titulaciones de ADA se definen como titulaciones entre 1000 y 10 000; los niveles altos de titulaciones de ADA se definen como titulaciones > 10000.

[0542] Los resultados del ensayo de anticuerpos anti-mAb1 se describirán categóricamente. Se proporcionará el siguiente resumen para: los pacientes con cualquier respuesta positiva del ensayo de ADA durante el periodo de TEAE; los pacientes con respuesta positiva del ensayo de ADA inducida por el tratamiento durante el periodo de TEAE; los pacientes con respuesta positiva del ensayo de ADA inducida por el tratamiento durante el periodo de TEAE se describirán además como pacientes con respuesta positiva transitoria y pacientes con respuesta positiva persistente.

[0543] Los pacientes con cualquier respuesta positiva del ensayo de ADA durante el periodo de TEAE se definen como aquellos que tienen al menos una muestra positiva en el ensayo de ADA.

[0545] La respuesta positiva del ensayo de ADA inducida por el tratamiento se define como: los pacientes sin respuesta positiva del ensayo al inicio pero con una respuesta positiva del ensayo durante el periodo de TEAE o los pacientes con una respuesta positiva del ensayo de ADA al inicio y que tienen además al menos un aumento de 4 veces en la titulación durante el periodo de TEAE.

[0547] Una respuesta positiva persistente es una respuesta positiva del ensayo de ADA inducida por el tratamiento en la que al menos 2 muestras consecutivas posteriores al inicio de un paciente son positivas en el ensayo de ADA o la última muestra recogida después del inicio es positiva en el ensayo de ADA. Una respuesta positiva transitoria se define como cualquier respuesta positiva del ensayo de ADA inducida por el tratamiento que no se considere persistente.

[0549] Tabla 16. Productos combinados de glucocorticosteroide inhalado / agonista de beta2 de acción prolongada permisibles, forma farmacéutica, concentración pauta posoló ica aceptables

[0551]

Claims

1. REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica que comprende un anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este que se une específicamente a un receptor de interleucina-4 (IL-4R) para su uso en un método de tratamiento de la poliposis nasal, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende:

tres HCDR (HCDR1, HCDR2 y HCDR3) y tres LCDR (LCDR1, LCDR2 y LCDR3), en donde la HCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:3, la HCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:4, la HCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:5, la LCDR1 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:6, la LCDR2 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:7 y la LCDR3 comprende la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO:8,

y en donde se administran uno o más agentes terapéuticos adicionales combinados la composición farmacéutica.

2. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este comprende:

una región variable de la cadena pesada (HCVR) que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 1; y una región variable de la cadena ligera (LCVR) que tiene la secuencia de aminoácidos de la SEQ ID NO: 2.

3. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el sujeto padece una o más afecciones de entre asma, hipersensibilidad a la aspirina o hipersensibilidad a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

4. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el sujeto padece poliposis nasal con síntomas graves de sinusitis.

5. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde el anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este se administra como una dosis inicial única y una o más dosis secundarias.

6. La composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 5, en donde:

- la dosis inicial y la una o más dosis secundarias comprenden cada una de 50 mg a 500 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este,

- la dosis inicial y la una o más dosis secundarias comprenden cada una de 100 mg a 400 mg del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este,

- la dosis inicial y la una o más dosis secundarias comprenden cada una la misma cantidad del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este,

- la dosis inicial comprende 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x o 5x la cantidad de la una o más dosis secundarias del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este;

y/o

- las dosis secundarias se administran cada semana o cada dos semanas.

7. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en donde:

la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía sistémica o localmente, y/o

la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía subcutánea, intravenosa o intranasal.

8. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en donde el sujeto que se ha de tratar se ha sometido a una operación quirúrgica nasal, preferentemente en donde la poliposis nasal ha presentado una recidiva en dicho sujeto después de dicha operación quirúrgica.

9. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde el sujeto se selecciona basándose en uno o más de los siguientes criterios:

i) una puntuación mínima de pólipos nasales bilaterales de 5;

ii) un nivel elevado de uno o más genes seleccionados del grupo que consiste en la quimiocina reguladora de la actividad del timo (TARC), eotaxina-3, periostina, antígeno carcinoembrionario (CEA) e y KL-40; y

iii) un nivel elevado de eosinófilos en sangre o eosinófilos de esputo.

10. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en donde la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este va seguida de una mejora en uno o más parámetros de entre: a) la puntuación de la prueba de resultados sinonasales de 22 indicadores (SNOT-22);

b) la puntuación de los síntomas nasales;

c) el número de despertares nocturnos;

d) la puntuación analógica visual (VAS);

e) la puntuación del cuestionario de control del asma de cinco indicadores (ACQ5);

f) el flujo inspiratorio máximo nasal (NPIF);

g) la prueba de identificación de olores de la universidad de Pensilvania (UPSIT);

h) la puntuación de Lund-McKay; y

i) la medición volumétrica tridimensional del seno maxilar,

en particular, un aumento en un parámetro de entre NPIF y UPSIT o ambos, y/o una disminución en uno o más parámetros de entre la puntuación de SNOT-22, puntuación de síntomas nasales, VAS, puntuación de Lund-McKay y la puntuación volumétrica 3D.

11. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este va seguida de una disminución en la puntuación de pólipos nasales.

12. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la administración del anticuerpo o fragmento de unión al antígeno de este va seguida de un aumento en un parámetro de entre NPIF y UPSIT o ambos.

13. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en donde la composición farmacéutica se administra al sujeto por vía subcutánea con un dispositivo de suministro de pluma o un autoinyector, o por vía subcutánea o intravenosa con una aguja y una jeringa convencionales.

14. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en donde el anticuerpo es dupilumab.

15. La composición farmacéutica para su uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde el uno o más agentes terapéuticos adicionales se seleccionan del grupo que consiste en un inhibidor de TNF, un inhibidor de IL-1, un inhibidor de IL-5, un inhibidor de IL-8, un inhibidor de IgE, un AINE, un antibiótico, un agente antifúngico, un corticoesteroide intranasal, un corticoesteroide inhalado, un corticoesteroide sistémico, un agonista de beta2 de acción prolongada, un descongestionante o cualquier combinación de estos, preferentemente en donde la composición farmacéutica se administra combinada con un agonista de beta2 de acción prolongada y un corticoesteroide inhalado.