TW202118513A

TW202118513A - Ｉｌ－４ｒ拮抗劑用於製造治療鼻息肉症的藥物之用途

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Publication number: TW202118513A
Application number: TW109133577A
Authority: TW
Inventors: 利達曼寧; 吉安盧卡皮羅茲; 亞倫拉丁; 納米塔甘地; 羅伯特伊凡
Original assignee: 法商賽諾菲生物技術公司; 美商再生元醫藥公司
Priority date: 2013-06-21
Filing date: 2014-06-20
Publication date: 2021-05-16
Also published as: IL243246A0; JP6463351B2; SG11201509625PA; AU2014284235B2; CN105517570A; AU2022201336A1; AU2019261751B2; KR20160024916A; AU2014284235A1; CN111437387A; RS59354B1; CY1122754T1; CN105517570B; EP3010539A1; US10059771B2; JP2016523863A; HK1222567A1; MX2015017970A; AU2019261751A1; US20190040146A1

Abstract

本發明係提供治療鼻息肉症之方法。該等方法係包括投予有此需要之患者一包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，例如抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段之治療組成物。

Description

IL-4R拮抗劑用於製造治療鼻息肉症的藥物之用途

本發明係關於發炎性症狀之治療處理領域。更特言之，本發明係關於投予介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑治療鼻息肉症。

鼻息肉症(NP)為一種臨床症狀，其特徵在於上鼻腔中有源自於竇口鼻道複合體之多發性息肉存在。NP為一種影響鼻黏膜和副鼻竇之輔助T細胞-2(Th-2)驅動的發炎過程。因典型地在鼻息肉中發現升高量之吸引和活化嗜酸性粒細胞的因子介白素-5 (IL-5；促進嗜酸性粒細胞存活和分化)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)和eotaxin (嗜酸性粒細胞趨化素)，因此嗜酸性粒細胞及其產物被視為鼻-息肉相關發炎之標誌。嗜酸性粒細胞為鼻竇和鼻息肉中所發現的主要發炎細胞，且鼻息肉亦與升高量的IgE有關。NP的特徵為長期性鼻塞和充血、嗅覺降低或喪失、鼻前後部鼻漏及顏面疼痛之癥狀。目前的治療選項範圍從局部或全身性皮質類固醇至功能性內視鏡鼻竇手術。

在一方面，本發明係提供治療鼻息肉症之方法，其中該方法包括投予有此需要之個體一包含介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，例如抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物。在一實施例中，此IL-4R拮抗劑為一特異性與IL-4Rα結合之抗體或其抗原結合片段，例如包括來自SEQ ID NO:1之重鏈可變區(HCVR)和SEQ ID NO:2之輕鏈可變區(LCVR)的重鏈和輕鏈CDR序列之抗體或抗原結合片段。例如，在一實施例中，此抗體或其抗原結合片段係包括SEQ ID NO：3、4和5之重鏈CDR和SEQ ID NO：6、7和8之輕鏈CDR。例如，在一實施例中，此抗體或其抗原結合片段係包括具有SEQ ID NO:1之胺基酸序列的HCVR和具有SEQ ID NO:2之胺基酸序列的LCVR。在一實施例中，此IL-4R拮抗劑為dupilumab或其抗原結合片段。其他的示例性抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段係描述於，例如美國專利第7,605,237號和第7,608,693號。

適合以IL-4R拮抗劑治療的個體可能具有一或多項鼻竇炎、鼻炎、氣喘、阿斯匹靈(aspirin)過敏、非類固醇抗發炎藥(NSAID)過敏，或之前已經過手術治療鼻息肉症。在某些實施例中，此個體係具有慢性鼻竇炎或慢性鼻炎鼻竇炎。例如，此個體可能患有嚴重鼻竇炎癥狀之鼻息肉症。

在某些實施例中，此IL-4R拮抗劑係以0.1 mg至600 mg(例如100 mg至400 mg，如150 mg、200 mg、250 mg、300 mg或350 mg)之劑量給藥。在特定的實施例中，此醫藥組成物係以全身或局部投予該個體。例如，此醫藥組成物可以皮下、靜脈內或鼻內來給藥。

在一實施例中，此醫藥組成物係以300 mg的劑量由皮下投予該個體。

在特定的實施例中，係在包括IL-4R拮抗劑，例如IL-4R抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物給藥之前、之後或同時投予該個體一或多種另外的治療劑。例如，在一實施例中，此一或多種另外的藥劑，例如第二治療劑可為TNF抑制劑、IL-1抑制劑、IL-5抑制劑、IL-8抑制劑、IgE抑制劑、NSAID(非類固醇抗發炎藥)、抗生素、抗真菌劑、鼻內皮質類固醇、吸入性皮質類固醇、全身性皮質類固醇、長效β₂ 促效劑、去充血劑或其任何組合。在一實施例中，此第二治療劑為吸入性皮質類固醇，例如氟替卡松(fluticasone)或布地奈德(budesonide)，或鼻內皮質類固醇，例如糠酸莫米松(mometasone furoate)鼻噴霧劑(MFNS)。在另外的實施例中，此第二治療劑進一步包括一長效β₂ 促效劑，例如沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)。

在特定的實施例中，係在投予IL-4R拮抗劑之後改善一或多種鼻息肉之癥狀。例如，在投予此拮抗劑之後改善一或多項鼻息肉-相關參數，例如改善22-項鼻竇結果檢測(22-item Sinonasal Outcome Test)(SNOT-22)評分；鼻癥狀評分；夜間甦醒次數；視覺類比評分(VAS)，例如鼻炎鼻竇炎癥狀的嚴重度；5-項氣喘控制調查表(ACQ5) 評分；鼻最大吸氣流量(NPIF)；賓州大學嗅覺鑑定檢測(UPSIT)；Lund‑McKay評分；及上頜竇之三維容積測量。在特定的實施例中，係在投予此抗體或其抗原結合片段之後使NPIF和UPSIT之一或二者增加，及使一或多項SNOT-22評分、鼻癥狀評分、VAS、Lund-McKay評分和3D-容積評分降低。在某些實施例中，在投予IL-4R拮抗劑之後使病患的鼻息肉評分降低。

在一方面，本發明係提供藉由連續投予有此需要之個體一單一劑量的介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑，例如抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段，接著一或多個第二劑量的IL-4R拮抗劑來治療鼻息肉之方法。在某些實施例中，各第二劑量係在前面劑量後緊接投予1至15週。在其他的實施例中，至少投予此個體三個第二劑量的IL-4R拮抗劑，且各第二劑量係在前面劑量後緊接投予數天或數週(例如1週或2週或更久)。在另外的實施例中，起始劑量和一或多個第二劑量各自係包括50 mg至500 mg的IL-4R拮抗劑，例如100 mg至400 mg的IL-4R拮抗劑，如150 mg、200 mg、250 mg、300 mg或350 mg的IL-4R拮抗劑。在某些實施例中，此起始劑量和一或多個第二劑量各自係含有等量的IL-4R拮抗劑。在其他的實施例中，此起始劑量係包括第一量之IL-4R拮抗劑，及該一或多個第二劑量各自係包括一第二量的IL-4R拮抗劑。例如，第一量的IL-4R拮抗劑可為第二量之IL-4R拮抗劑的1.5x、2x、2.5x、3x、3.5x、4x或5x或更多。

在一實施例中，此個體(例如病患)係具有一或多項鼻竇炎、鼻炎、氣喘、阿斯匹靈過敏、非類固醇抗發炎藥(NSAID)過敏，或已經過鼻息肉手術。在某些實施例中，此個體係具有慢性鼻竇炎或慢性鼻炎鼻竇炎。例如，此個體可能患有嚴重鼻竇炎癥狀之鼻息肉症。

起始劑量和第二劑量之IL-4R拮抗劑可藉由相同或不同的給藥路徑來投予。例如，起始劑量和第二劑量可以皮下、靜脈內或鼻內給藥。

在特定的實施例中，係在投予起始劑量和一或多個第二劑量之後改善一或多項鼻息肉相關的參數，例如改善22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)評分；鼻癥狀評分；夜間甦醒次數；視覺類比評分(VAS)，例如鼻炎鼻竇炎癥狀的嚴重度；5-項氣喘控制調查表(ACQ5) 評分；鼻最大吸氣流量(NPIF)；賓州大學嗅覺鑑定檢測(UPSIT)；Lund‑McKay評分；及上頜竇之三維容積測量。在特定的實施例中，在投予此抗體或其抗原結合片段之後使NPIF和UPSIT之一或二者增加，及使一或多項SNOT-22評分、鼻癥狀評分、VAS、Lund-McKay評分和3D-容積評分降低。在某些實施例中，在投予IL-4R拮抗劑之後使病患的鼻息肉評分降低。

在特定的實施例中，係在包括IL-4R拮抗劑，例如IL-4R抗體或其抗原結合片段之醫藥組成物給藥之前、之後或同時投予該個體一或多種另外的治療劑。例如，在一實施例中，此一或多種另外的藥劑，例如第二治療劑可為TNF抑制劑、IL-1抑制劑、IL-5抑制劑、IL-8抑制劑、IgE抑制劑、NSAID、抗生素、抗真菌劑、鼻內皮質類固醇、吸入性皮質類固醇、全身性皮質類固醇、長效β₂ 促效劑、去充血劑或其任何組合在一實施例中，此第二治療劑為吸入性皮質類固醇，例如氟替卡松或布地奈德，或鼻內皮質類固醇，例如糠酸莫米松鼻噴霧劑(MFNS)。在另外的實施例中，此第二治療劑進一步包括一長效β₂ 促效劑，例如沙美特羅或福莫特羅。

由下文之圖式和實施方式，其他的實施例將更顯而易見。

在描述本發明之前，應了解本發明不限於所述之特定方法和實驗條件，因為此等方法和條件可改變。又應了解，文中所用的術語僅作為說明特定實施例之目的且不希望受限。

除非另有說明，否則所有文中所用的技術和科學術語係具有如本項技術之一般技術者所正常理解之相同意義。如文中所用，術語「大約」，當用於有關特別引述的數值時，係指該值可與所引述的值具不超過1%的差異。例如，如文中所用，「約100」一詞包括99和101及所有介於之間的值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

文中所提及之所有出版刊物係以其全文引用的方式併入本文中。治療鼻息肉之方法

本發明係提供治療鼻息肉症之方法。如文中所用，「鼻息肉」為一或多個鼻腔中過度生長的組織。鼻息肉之症狀稱為「鼻息肉症」。大約80%的鼻息肉為高度水腫及充滿嗜酸性粒細胞。鼻息肉亦可以纖維、腺狀或囊狀存在。

鼻息肉症(NP)為一種臨床症狀，其特徵在於上鼻腔中有源自於竇口鼻道複合體之多發性息肉存在。NP為一種影響鼻黏膜和副鼻竇之輔助T細胞-2 (Th-2)驅動的發炎過程。因典型地在鼻息肉中發現升高量之吸引和活化嗜酸性粒細胞的因子介白素-5(IL-5；促進嗜酸性粒細胞存活和分化)、嗜酸性粒細胞陽離子蛋白(ECP)和eotaxin (嗜酸性粒細胞趨化素)，因此嗜酸性粒細胞及其產物被視為鼻息肉相關的發炎之標誌。嗜酸性粒細胞為鼻竇和鼻息肉中所發現的主要發炎細胞，且鼻息肉亦與升高量的IgE有關。

NP的特徵為長期性鼻塞和充血、嗅覺降低或喪失、鼻前後部鼻漏及顏面疼痛之癥狀。有或無鼻息肉可例如藉由操作內視鏡來確認，且涉及鼻竇和息肉的存在和範圍可藉由例如冠狀電腦斷層(CT)掃描之方法來確認。

IL-4R拮抗劑可用於治療與各種症狀有關的鼻息肉症。例如，鼻息肉症係與鼻竇炎、鼻炎(例如過敏性和非過敏性鼻炎)、氣喘(例如中度至重度氣喘)、NSAID過敏(例如阿斯匹靈過敏)，及感染例如細菌和真菌感染。細菌感染包括，例如，葡萄球菌感染。患有鼻息肉症之個體可能具有慢性感染，例如慢性細菌感染，例如慢性金黃色葡萄球菌感染。在某些實施例中，此個體係具有復發的鼻息肉症，例如可能與復發性鼻竇炎有關。在其他的實施例中，此個體為囊性纖維化或NARES (帶有嗜酸性粒細胞增多症候群之非過敏性鼻炎)。在其他的實施例中，此個體係在接受手術治療息肉後鼻息肉症復發。鼻息肉症的危險因子包括遺傳易感性、解剖異常、黏膜纖毛障礙、感染及局部免疫不平衡。

IL-4R拮抗劑亦可用於先前從未接受過NP治療或手術之病患中治療鼻息肉症。IL-4R拮抗劑亦可用於先前已經過手術，例如鼻手術(如用於治療鼻息肉)之病患中治療鼻息肉症。在特定的實施例中，係將IL-4R拮抗劑投予接受早先息肉治療，例如早先鼻手術之後復發鼻息肉症的個體。

如文中所用，術語「鼻竇炎」係指任何特徵為副鼻竇發炎之發炎症狀，例如上頜竇、額竇、篩竇及/或蝶骨副鼻竇之發炎。IL-4R拮抗劑係適合用於治療與急性鼻竇炎、亞急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎和復發鼻竇炎有關的鼻息肉症。急性鼻竇炎的特徵為類-感冒癥狀的突然發作，例如流鼻水、鼻塞及顏面疼痛，其在10至14天後仍不會消退。急性鼻竇炎典型地係持續少於四週。亞急性鼻竇炎係持續4至8週。慢性鼻竇炎係持續8週或更久，而再復發鼻竇炎的特徵為一年內發生3或更多次的鼻竇炎發作。80%以上具有鼻息肉的慢性鼻竇炎病患具有嗜酸性粒細胞性上呼吸道發炎。

許多患有慢性鼻竇炎的病患具有「慢性增生性嗜酸性粒細胞鼻竇炎」，其特徵為明顯的鼻竇發炎、嗜酸性粒細胞和混合單核細胞增加，以及嗜中性粒細胞相對缺乏。某些該等病患具有一或多種相關的鼻息肉、氣喘和阿斯匹靈或NSAID過敏。在特定的實施例中，IL-4R拮抗劑可用於治療患有慢性增生性嗜酸性粒細胞鼻竇炎之鼻息肉症。

術語「鼻炎」係指例如對常見的過敏原(「過敏性鼻炎」例如常年過敏性鼻炎)或環境刺激(「非過敏性鼻炎」)之過敏反應。過敏性鼻炎之癥狀包括打噴嚏；鼻塞或流鼻水；鼻竇壓迫及臉頰或鼻子疼痛或抽動；鼻子、喉嚨、眼睛和耳朵搔癢。

非過敏性鼻炎之癥狀包括導致與許多過敏性鼻炎相同癥狀之鼻通道收縮或發炎。非過敏性鼻炎可能係由強力的化學或吸菸環境，或由長期使用特定藥物或依賴鼻噴劑所造成。

如文中所用，術語「鼻炎鼻竇炎(rhinosinusitis)」係指具有鼻炎和鼻竇炎二者之癥狀的症狀。鼻炎鼻竇炎包括急性鼻炎鼻竇炎和慢性鼻炎鼻竇炎。急性鼻炎鼻竇炎可由感染，例如細菌、病毒或真菌感染，或由化學刺激所造成。抽菸引發的急性慢性鼻炎鼻竇炎和氯氣味所引發的慢性鼻炎鼻竇炎為急性鼻炎鼻竇炎之實例。NP最通常係與慢性鼻炎鼻竇炎(CRS)有關，其特徵為鼻腔之黏膜和副鼻竇發炎，其中癥狀係持續8週以上。帶有鼻息肉之慢性嗜酸性細胞增多性鼻炎鼻竇炎為一持續8週以上之症狀。

慢性鼻竇炎(CS)和慢性鼻炎鼻竇炎(CRS)為持續8週以上之症狀。若產生的發炎持續8週以上，則急性鼻竇炎和急性鼻炎鼻竇炎之潛在因素可能導致慢性鼻竇炎或慢性鼻炎鼻竇炎。慢性鼻炎鼻竇炎包括，例如嗜酸性粒細胞性慢性增生性鼻炎鼻竇炎。

另外的慢性鼻竇炎(和慢性鼻炎鼻竇炎)之亞類包括，例如超抗原-引發的嗜酸性粒細胞慢性鼻竇炎(例如由細菌，例如金黃色葡萄球菌所產生的外毒素或內毒素引發的鼻竇炎)；過敏性真菌性鼻竇炎(例如由真菌，例如麴菌(Aspergillu )或鏈格孢菌(Alternaria )所引發的鼻竇炎)；非過敏性真菌嗜酸性粒細胞慢性鼻竇炎；及阿斯匹靈-加劇的嗜酸性粒細胞慢性鼻竇炎。

IL-4R拮抗劑可用於患有任何上述病症之個體中治療鼻息肉症。改善鼻肉 - 相關參數之方法

本發明係包括於有此需要之個體中改善一或多個鼻息肉-相關參數之方法，其中該等方法係包括將一包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之醫藥組成物投予該個體。例如，IL-4R受體拮抗劑可降低病患之內視鏡鼻息肉評分。0分之鼻息肉得分係表示無息肉存在。1分之鼻息肉得分係表示在中鼻道中有小息肉存在尚未碰觸中鼻甲下緣以下。3分之鼻息肉得分係表示碰觸到下鼻甲之下緣的大息肉或至中鼻甲中間之息肉。4分之鼻息肉得分係表示造成下鼻腔完全阻塞之大息肉(參見下表15)。最高分為8分(每個鼻腔4分)。以IL-4R拮抗劑治療可降低鼻息肉得分約1分至8分。例如，以IL-4R拮抗劑治療可降低低鼻息肉得分約1分或更多，約2分或更多，或約1分或更多。在某些實施例中，以IL-4R拮抗劑治療可降低鼻息肉得分約1分或其小數(fraction)；2分或其小數；3分或其小數；4分或其小數；5分或其小數；6分或其小數；7分或其小數；8分或其小數。鼻息肉得分之降低可能與一或多各其他鼻息肉-相關參數之改善相關聯。然而，此相關性並不一定在所有的案例中皆觀察到。

其他的「鼻息肉-相關參數」之實例包括：(a)22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)評分；(b)個體-評估鼻充血/阻塞、前部鼻漏(流鼻水)、後部鼻漏(後鼻滴涕)和嗅覺喪失；(c)夜間甦醒的次數；(d)視覺類比評分(VAS)用以評估病患-評定的鼻炎鼻竇炎癥狀嚴重度；(e)5-項氣喘控制調查表(ACQ5)評分，例如患有氣喘之個體；(f)鼻最大吸氣流量(NPIF)；(g)嗅覺檢測(賓州大學嗅覺鑑定檢測(UPSIT))；(h)生理學參數，例如以鼻內視鏡和CT掃描所測量；(i) Lund-Mackay 評分；及(j)上頜竇之三維容積測量。

22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)評分。根據特定的實施例，投予病患IL-4R拮抗劑使得22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)與基線相比降低了。SNOT-22為一評估慢性鼻炎鼻竇炎(CRS)對生活品質上影響之調查表。此調查表係測量與鼻竇症狀和手術治療相關的項目。分數範圍從0至110分，分數越高意味著CRS對健康相關生活品質(HRQoL)之影響越大(Hopkins等人2009, Clin. Otolaryngol. 34: 447-454)。

本發明包括在投予IL-4R拮抗劑後的第4週至第16週使SNOT-22評分與基線相比降低至少1分之治療方法。例如，投予IL-4R拮抗劑將在治療開始後的第4週、第6週、第8週、第12週或第16週，使SNOT-22評分降低。在某些實施例中，於有此需要的個體中投予IL-4R拮抗劑在第4週、第6週、第8週或第12週使得SNOT-22評分與基線相比降低約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13分或更多。

個別和總計鼻癥狀評分。個體-評估癥狀係藉由對早晨和晚間的個別鼻炎鼻竇炎癥狀問題之反應，使用0‑3之分類量表(其中0 =無癥狀，1 =輕度症狀，2 =中度癥狀及3 =嚴重癥狀)來分析，並包括充血及/或阻塞、前部鼻漏、後部鼻漏和嗅覺喪失。亦可追蹤夜間甦醒之測量。例如，可根據以個體自我評估為基準之評分來估算：0=無癥狀，整晚安睡；1=睡眠良好，但早晨有些抱怨；2=因為鼻炎鼻竇炎癥狀醒來一次(包括早醒)；3=因為癥狀醒來數次(包括早醒)；4=睡不好，因癥狀而夜間大都為清醒的。投予IL-4R拮抗劑可使得，例如在開始以包括抗-IL-4R拮抗劑之醫藥組成物治療後的第4週至第16週，與基線相比每晚夜間甦醒之平均次數降低至少約每晚.01次。例如，在開始治療後的第4週、第6週、第8週、第12週或第16週，與基線相比每晚夜間甦醒之頻率降低至少約每晚0.10次。將IL-4R拮抗劑投予有此需要的個體可使得，例如在第4週、第8週、第12週或第16週，與基線相比每晚夜間甦醒之平均次數降低約每晚0.10次、每晚0.15次、每晚0.20次、每晚0.25次、每晚0.30次、每晚0.35次、每晚0.40次、每晚0.45次、每晚0.50次、每晚0.55次、每晚0.60次、每晚0.65次、每晚0.70次、每晚0.75次、每晚0.80次、每晚0.85次、每晚0.90次、每晚0.95次、每晚1.0次、每晚2.0次或更多。

視覺類比評分(VAS)。VAS為以10分制評估病患-相關的鼻炎鼻竇炎癥狀嚴重度之測量值。輕度癥狀係以0至3分表示，中度癥狀係以VAS評分＞3至7分表示，而嚴重癥狀係以VAS評分＞7至10分表示。將IL-4R拮抗劑投予有此需要的個體使得，例如在第4週、第6週或第12週，與基線相比VAS評分降低約0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分、4分或更多分。降低VAS評分可在投予IL-4R拮抗劑後，較早如第4週，及較晚如第12週或更晚來偵測。

5-項氣喘控制調查表(ACQ)評分。ACQ5係測量自發性或因治療結果所發生的氣喘控制和氣喘控制變化之妥適性二者。ACQ5上的5個問題係反映最高評分5項氣喘癥狀：因癥狀而夜間甦醒、因癥狀早晨甦醒、每天的活動受限、呼吸和喘息短促。病患對癥狀問題的反應係以7-分制為基準(0=無障礙，完全控制；6= 最大障礙，嚴重失控)。

本發明包括治療方法，其係在開始以包括抗-IL-4R拮抗劑之醫藥組成物治療後的第12週使得ACQ5得分與基線相比降低至少0.1分。例如，根據本發明，將IL-4R拮抗劑投予一有此需要之個體，使得ACQ5得分在第4週、第6週或第12週與基線相比降低約0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。ACQ5評分降低可在投予IL-4R拮抗劑後，較早如第4週，及較晚如第12週或更晚來偵測。

鼻最大吸氣流量(NPIF)。鼻最大吸氣流量(NPIF)係代表在用力吸氣及/或呼氣期間通過二個鼻腔之空氣流量的生理測量值，以每分鐘之公升量表示。鼻吸氣與鼻塞的主觀感覺最相關並係用於監測鼻流量。將IL-4R拮抗劑投予有此需要的個體，在第4週、第6週或第12週，可使得NPIF與基線相比增加約每分鐘0.10公升、每分鐘0.15公升、每分鐘0.20公升、每分鐘0.25公升、每分鐘0.3公升、每分鐘0.35公升、每分鐘0.40公升、每分鐘0.45公升、每分鐘0.50公升、每分鐘0.55公升、每分鐘0.60公升、每分鐘0.65公升、每分鐘0.70公升、每分鐘0.75公升、每分鐘0.80公升、每分鐘0.85公升或更多。NPIF評分增加可在投予IL-4R拮抗劑後，較早如第4週，及較晚如第12週或更晚來偵測。

賓州大學嗅覺鑑定檢測(UPSIT)。UPSIT為一種計量上評估人類嗅覺功能之方法。此檢測係由氣味劑樣本所組成，且個體必須描述氣味。評分係以正確答案之數目為基準。此檢測可辨別嗅覺正常(「normosmia」)與該等不同等級減退(「輕度、中度和嚴重嗅覺缺乏(microsmia)」)或喪失(「嗅覺喪失(anosmia)」)之病患。將IL-4R拮抗劑投予有此需要之個體，使得UPSIT評分在第4週、第6週或第12週，與基線相比增加約0.5分、1分、1.5分、2分、2.5分、3分、3.5分、4分或更多分。UPSIT評分增加可在投予IL-4R拮抗劑後，較早如第4週，及較晚如第12週或更晚來偵測。

生理學參數。IL-4R拮抗劑之效用可藉由測量生理學參數之效用來分析，例如在鼻腔內，例如藉由內視鏡或電腦斷層(CT)掃描。

Lund-Mackay評分。Lund-Mackay 評分系統係以局部化以混濁程度的給分為基礎：0 =正常，1 =部分混濁，2 =完全混濁。然後將這些分數應用於各側之上頜竇、前組篩竇、後組篩竇、蝶竇和額竇。竇口鼻道複合體係分級為0 =非閉塞，或2 =閉塞，產生每側12分之最高得分。對於無竇口鼻道複合體(OC)之病患(因之前的手術)，則考量先前的OC之位置，且若OC仍存在則提供分數。將IL-4R拮抗劑投予有此需要之個體，使得Lund-Mackay評分在第4週、第6週或第12週，與基線相比降低約0.10分、0.15分、0.20分、0.25分、0.30分、0.35分、0.40分、0.45分、0.50分、0.55分、0.60分、0.65分、0.70分、0.75分、0.80分、0.85分或更多。Lund-Mackay評分降低可在投予IL-4R拮抗劑後，較早如第4週，及較晚如第12週或更晚來偵測。

上頜竇之三-維容積測量。此值係用於計算氣體之容積(mL)；黏膜之容積(mL)；被疾病佔據的上頜竇百分比；以及上頜竇之外側壁厚度。將IL-4R拮抗劑投予有此需要之個體，使得三-維容積測量增加。

生活品質(QoL)調查表。各種QoL調查表可與用於監測IL-4R拮抗劑之效用，包括簡表-36 (SF-36)調查表、Euroqol-5D (EQ-5D)、鼻息肉相關的資源利用調查表，以及病患質性自我評估。

SF-36為一測量8個多項目之健康層面的36項調查表：身體運作(10項)社交運作(2項)由於身體問體之角色限制(4項)，因情緒問題之角色限制(3項)，精神健康(5項)，能量/生活力(4項)，疼痛(2項)及整體健康感覺(5項)。就各層面，係以0(由調查表所測量的最壞可能健康狀況)至100分制(最佳可能健康狀態)，將各項得分編號、加總及轉換。亦可由SF-36計算二個標準化總分；身體部分總分(PCS)和精神健康部分總分(MCS)。

EQ-5D為一由EuroQol Group所開發的標準化健康-相關生活品質調查表，以提供臨床和經濟評價之簡單、通用的健康測量和疾病間的比較。EQ-5D，設計供病患自我完成，係由二個部份EQ-5D描述系統和EQ VAS所組成。EQ-5D描述系統包括5各層面：移動力、自我照顧、疼痛/不適、日常活動、焦慮/憂鬱；且每個層面具有三個等級：沒問題、有些問題、嚴重問題。EQ視覺類比量表(VAS)係於垂直視覺類比量表上記錄回答者自我評等的健康。EQ VAS「溫度計」具有在最高100分(最佳可想像健康狀態)及最低0分(最壞可想像健康狀態)之端點。

鼻息肉相關資源利用調查表為鼻息肉症之健康照護資源利用的調查表，包括專業人員診療、緊急照護診療、病假、休假等。

鼻息肉-相關參數之改善，例如上述之鼻息肉相關參數，可以百分比來表示。例如，可改善得分30%或更高，40%或更高，50%或更高，60%或更高，70%或更高，80%或更高。

「鼻息肉-相關參數之改善」係指比一或多項的NPIF、UPSIT 的基線值增加，及/或比一或多項的SNOT-22評分、個體-評估的鼻充血/阻塞、前部鼻漏(流鼻水)、後部鼻漏(後鼻滴涕)和嗅覺喪失評分；夜間甦醒的次數；VAS評分；Lund-Mackay評分；及3D容積評分；及氣喘病患之ACQ5評分的基線值減少。如文中所用，術語「基線值」就有關鼻息肉-相關參數而言係指在投予本發明醫藥組成物之前或在投予本發明醫藥組成物時，鼻息肉-相關參數之數值。

測定鼻息肉-相關參數是否已改善，係於基線時及投予本發明醫藥組成物後的時間點將此參數量化。例如，鼻息肉-相關參數可於本發明醫藥組成物開始治療後的第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第6天、第7天、第9天、第9天、第10天、第11天、第12天、第14天，或第1週、第2週、第3週、第4週、第5週、第6週、第7週、第8週、第9週、第10週、第11週、第12週、第13週、第14週、第15週、第16週、第17週、第18週、第19週、第20週、第21週、第22週、第23週、第24週或更久來測量。在某些實施例中，此參數係每天(例如每天一次或二次)、每週、每二周或每月測量。在其他的實施例中，此參數係每天測量並將一個月期間內所測量的平均值與基線值相比較。

將治療開始後特定時間點之參數值與基線參數值之間的差，用來建立鼻息肉-相關參數是否已有「改善」(例如，增加或減少，視情況而定，依照所測量的參數而定)。介白素 -4 受體拮抗劑

在一實施例中，係將一包括介白素-4受體(IL-4R)拮抗劑之治療組成物投予有此需要的個體。如文中所用，「IL-4R拮抗劑」為當IL-4R表現在活體外或活體內之細胞上時，與IL-4R結合或相互作用並抑制IL-4R正常生物訊號傳遞功能之任何藥劑。IL-4R拮抗劑之非限定的類別實例包括小分子IL-4R拮抗劑、胜肽性IL-4R拮抗劑(例如，「肽體(peptibody)分子」及與人類IL-4R特異結合之抗體或抗體的抗原結合片段。

術語「人類IL4R」(hIL-4R)，如文中所用，希望係指IL-4受體第I型和第II型之組份，以及IL‑13受體系統之IL-4Rα亞單元。IL-4R拮抗劑，例如抗-IL-4Rα抗體或其抗原結合片段，阻斷了IL-4和IL-13訊號傳導之功能。

術語「抗體」，如文中所用，希望係指包括藉由雙硫鍵相互連接的四條多肽鏈，二條重(H)鏈和二條輕(L)鏈之免疫球蛋白分子以及其多聚體(例如IgM)。各重鏈係包括一重鏈可變區(文中縮寫為HCVR或V_H )及一重鏈恆定區。重鏈恆定區包括三個區域，C_H 1、C_H 2和C_H 3。各輕鏈係包括一輕鏈可變區(文中縮寫為LCVR或V_L )及一輕鏈恆定區。輕鏈恆定區包括一區域(C_L )。V_H 和V_L 區可進一步細分為高變區，稱為互補決定區(CDR)，其間散佈著較保守性區域，稱為架構區(FR)。各V_H 和V_L 係由三個CDR和四個FR所組成，以下列順序由胺基端排列至羧基端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。在某些實施例中，抗- Ang-2抗體(或其抗原結合片段)之FR可與人類生殖系序列相同，或可經自然或人工修飾。胺基酸共有序列可以二或多個CDR之並排(side-by-side)分析為基準來定義。

術語「抗體」，如文中所用，亦包括全抗體分子之抗原結合片段。術語抗體之「抗原結合部分」、抗體之「抗原結合片段」等等，如文中所用，包括任何與抗原特異性結合形成複合物之天然生成、酵素製得、合成或基因工程的多肽或糖蛋白。抗體之抗原結合片段可使用任何適合的標準技術，例如蛋白質水解消化作用或涉及編碼抗體可變區和(視需要)恆定區之DNA操作和表現的重組基因工程技術，衍生自例如全抗體分子。此DNA為已知的及/或可容易地從例如市面來源、DNA資料庫(包括，例如噬菌體-抗體資料庫)取得，或可合成的。此DNA可用化學或藉由使用分子生物技術來定序和操作，例如將一或多個可變及/或恆定區排列成適合的組態，或導入密碼子，產生半胱胺酸殘基、修飾、增添或刪除胺基酸等。

抗原結合片段之非限定實例包括：(i)Fab 片段；(ii) F(ab')2片段；(iii)Fd片段；(iv)Fv片段；(v)單鏈Fv (scFv)分子；(vi)dAb片段；和(vii)由模擬抗體高變區之胺基酸殘基所組成的最小識別單位(例如分離的互補決定區(CDR)，如CDR3胜肽)或限制性FR3-CDR3-FR4胜肽。其他工程化分子，例如區域特異性抗體、單區抗體、區域刪除抗體、嵌合抗體、CDR-嫁接抗體、雙抗體、三抗體、四抗體、微抗體、奈米抗體(例如單價奈米抗體、雙價奈米抗體等)、小模組免疫醫藥(SMIP)及鯊可變IgNAR區，亦涵蓋在文中所用的「抗原結合片段」之詞語內。

抗體之抗原結合片段典型地係包括至少一可變區。可變區可為任何大小或胺基酸組成之區域且一般應包括至少一個與一或多個架構序列相鄰或在其架構內之CDR。在具有V_L 區與V_H 區結合之抗原結合片段中，V_H 和V_L 區可以任何適合的排列位於彼此相對處。例如可變區可為二聚化並含有V_H -V_H 、V_H -V_L 或V_L -V_L 二聚體。另外，抗體之抗原結合片段可含有單體V_H 或V_L 區。

在特定的實施例中，抗體之抗原結合片段可含有至少一個可變區與至少一個恆定區共價連接。在抗體的抗原結合片段內可發現的可變區和恆定區之非限定、示例性組態包括：(i) V_H -C_H 1；(ii) V_H -C_H 2；(iii) V_H -C_H 3；(iv) V_H -C_H 1-C_H 2；(v) V_H -C_H 1-C_H 2-C_H 3；(vi) V_H -C_H 2-C_H 3；(vii) V_H -C_L ；(viii) V_L -C_H 1；(ix) V_L -C_H 2；(x) V_L -C_H 3；(xi) V_L -C_H 1-C_H 2；(xii) V_L -C_H 1-C_H 2-C_H 3；(xiii) V_L -C_H 2-C_H 3；及(xiv) V_L -C_L 。在任何可變區和恆定區之組態中，包括上列任何的示例性組態，可變區和恆定區可直接彼此相連接或可藉由完整或部分的絞鏈區或連接子區相連。絞鏈區可由至少2個(例如5、10、15、20、40、60或更多個)胺基酸所組成，使其在單一多肽分子中相鄰的可變及/或恆定區間產生柔性和半柔性連結。再者，抗體之抗原結合片段可包括以非共價彼此相互連結及/或與一或多個單體V_H 或V_L 區相連結(例如以雙硫鍵)之任何上列的可變和恆定區組態之同源二聚體或異源二聚體(或其他多聚體)。

如同全抗體分子，抗原結合片段可為單特異性或多特異性(例如雙特異性)。抗體之多特異性抗原結合片段典型地應包括至少二個不同的可變區，其中各可變區能特異與個別的抗原結合或與相同抗原上不同的表位結合。任何多特異性抗體模式，包括文中所揭示的示例性雙特異性抗體模式，可使用本項技術中可取得的習用技術來改造，使其適用於抗-IL-4R抗體之抗原結合片段狀況。

抗體之恆定區對抗體固定補體和媒介細胞-依賴的細胞毒性之能力很重要。因此，同型抗體可就其是否為抗體媒介細胞毒性所需來選擇。

術語「人類抗體」，如文中所用，希望係包括具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變和恆定區的抗體。然而，在本發明中人類抗體的特徵可包括並非由人類生殖系免疫球蛋白序列所編碼的胺基酸殘基(例如活體外隨機導入或位點特異性誘變之突變或活體內體細胞突變)，例如於CDR，及特別是CDR3中。然而，術語「人類抗體」，如文中所用，並不希望包括其中衍生自另外哺乳動物物種(例如小鼠)生殖系的CDR序列已稼接在人類架構序列上之抗體。

術語「重組的人類抗體」，如文中所用，希望包括所有藉由重組方法所製備、表現、製造或分離的人類抗體，例如使用重組表現載體轉染至宿主細胞所表現的抗體(進一步描述於下)，由重組、組合的人類抗體資料庫所分離的抗體(進一步描述於下)，由人類免疫球蛋白基因轉殖之動物(例如小鼠)所分離出的抗體(參見例如，Taylor等人(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295)或由任何涉及將人類免疫球蛋白基因序列剪切至其他DNA序列的其他方法所製備、表現、製造或分離的抗體。此等重組的人類抗體具有衍生自人類生殖系免疫球蛋白序列之可變和恆定區。然而，在特定的實施例中，此等重組的人類抗體係於活體外進行突變(或當使用動物基因轉殖作為人類Ig序列時，則為活體內體細胞突變)，且因此重組抗體之V_H 和V_L 區的胺基酸序列，當由人類生殖系V_H 和V_L 序列衍生且與其相關時，並非為天然存在於活體內人類抗體生殖系劇目之序列。

人類抗體可以二種絞鏈異源性有關的形式存在。其一形式，免疫球蛋白包括一約150-160 kDa的穩定四鏈結構，其中二聚體係藉由鏈間的重鏈雙硫鍵結合一起。第二種形式，此二聚體並非經由鏈間的雙硫鍵相連結，且形成約75-80 kDa之分子，其係由輕鏈和重鏈(半-抗體)共價偶合所組成。這些形式極難分開，即使在親和純化後。

在各種完整的IgG同型中第二種形式出現的頻率係由於(但不限於)與抗體絞鏈區同型有關的結構差異所致。人類IgG4絞鏈之絞鏈區中單一的胺基酸取代可顯著減少第二種形式的出現(Angal等人(1993) Molecular Immunology 30:105)達到典型地使用人類IgG1絞鏈所觀察的量。本發明係涵蓋絞鏈、C_H 2或C_H 3區中具有一或多個突變之抗體，其就例如在製造上用以改善所欲的抗體形式之產率可能為所希望的。

「分離的抗體」，如文中所用，係指經鑑定及從至少一種其天然環境之組成份分離及/或回收之抗體。例如，從生物體，或從組織或細胞之至少一種組成份分離或移出之抗體，其中該存在自然界或為自然產生的抗體為一「分離的抗體」。分離的抗體亦包括重組細胞內原位抗體。分離的抗體為歷經至少一純化或分離步驟之抗體。根據特定的實施例，分離的抗體可能實質上無其他細胞物質及/或化學物。

術語「特異結合」或其類似術語，係指抗體或其抗原結合片段與抗原形成在生理條件下相當穩定之複合物。測定抗體是否與抗原特異結合之方法已為本項技術所熟知並包括，例如平衡透析、表面電漿子共振等等。例如，與IL-4R「特異結合」之抗體，如文中所用，係包括與IL-4R或其部分結合之抗體，其中K_D 係低約1000 nM，低於約500 nM，低於約300 nM，低於約 200 nM，低於約100 nM，低於約90 nM，低於約80 nM，低於約70 nM，低於約60 nM，低於約50 nM，低於約40 nM，低於約30 nM，低於約20 nM，低於約10 nM，低於約5 nM，低於約4 nM，低於約3 nM，低於約2 nM，低於約1 nM或低於約0.5 nM，如以表面電漿子共振分析所測。然而，與人類IL-4R特異結合之分離抗體可能對其他抗原，例如來自其他物種(非人類)之IL-4R分子具有交叉反應性。

可用於本文特色方法中之抗-IL-4R抗體，相較於從其衍生抗體之對應的生殖系序列，可在重鏈和輕鏈可變區之架構及/或CDR區中包括一或多個胺基酸取代、插入或刪除。此等突變可藉由將文中所揭示之胺基酸序列與得自例如公開的抗體序列資料庫之生殖系序列相比較，而容易地確定。本發明包括涉及使用由任何文中所揭示的胺基酸序列所衍生之抗體及其抗原結合片段之方法，其中在一或多個架構及/或一或多個CDR區中的一或多個胺基酸係突變成從其衍生抗體之生殖系序列的對應殘基，或另一種人類生殖系序列之對應殘基，或對應生殖系殘基之保守胺基酸取代(此等序列之改變在文中共同稱為「生殖系突變」)。本項技術之一般技術者，由文中所揭示之重鏈和輕鏈可變區序列開始，可容易地製造許多包括一或多個個別的生殖系突變之抗體和抗原結合片段或其組合。在特定的實施例中，V _H 及/或V _L 區內的所有架構及/或CDR殘基係突變回到從其衍生此抗體之原始生殖系序列中所發現的殘基。在其他實施例中，僅特定的殘基突變回到原始的生殖系序列，例如僅在FR1的前8個胺基酸中或FR4的後8個胺基酸中發現突變的殘基，或僅在CDR1、CDR2或CDR3內發現突變的殘基。在其他的實施例中，一或多個架構及/或CDR殘基係突變成不同生殖系序列之對應殘基(亦即與最初衍生抗體之生殖系序列不同的生殖系序列)。再者，抗體在架構及/或CDR區內可含有任何二或多個生殖系突變之組合，例如，其中特定的個別殘基係突變成特定生殖系序列之對應殘基，而與原始生殖系序列不同的其他殘基係維持原樣或突變成不同生殖系序列之對應殘基。一旦得到後，含有一或多個生殖系突變之抗體和抗原結合片段可容易地檢測其一或多種所欲的性質，例如結合特異性改善、結合親和力增加、拮抗或促效性生物性質改善或增進(視情況而定)、致免疫力降低等。以此通用方法所得的抗體和抗原結合片段之用途係涵蓋在本發明中。

本發明亦包括涉及使用抗-IL-4R抗體之方法，其中該抗-IL-4R抗體係包括任何具有一或多個保守取代之文中所揭示的HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列之變體。例如，本發明係包括抗-IL-4R抗體之用途，而該抗-IL-4R抗體具有HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，其相對於任何文中所揭示之HCVR、LCVR及/或CDR胺基酸序列，係帶有例如10個或更少、8個或更少、6個或更少、4個或更少之保守性胺基酸取代。

術語「表面電漿子共振」，如文中所用，係指得以藉由偵測生物感測器基質內蛋白濃度改變，進行即時生物分子交互作用分析之光學現象，例如使用BIACORE™系統(Biacore Life Sciences division of GE Healthcare, Piscataway, NJ)。

術語「K_D 」，如文中所用，希望係指特定的抗體-抗原交互作用之平衡解離常數。

術語「表位」係指與抗體分子可變區中稱為補位(paratope)的特定抗原結合位置相互作用之抗原決定位。單一抗原可具有一個以上的表位。因此，不同的抗體可與抗原的不同區域結合並可具有不同的生物效應。表位可為構型或線性。構型表位係由直鏈多肽鏈不同線段之空間上並列的胺基酸所產生。線性表位係由多肽鏈中相鄰的胺基酸殘基所產生。在特定的實施例中，表位可包括抗原上之醣類基團、磷醯基基團或磺醯基基團。

根據本發明特定的示例性實施例，此IL-4R拮抗劑為一包括一重鏈可變區(HCVR)、輕鏈可變區(LCVR)及/或互補決定區(CDR)之抗-IL-4Rα抗體，或其抗原結合片段，其中該HCVR、LCVR及/或CDR係包括任何在美國專利第7,608,693號和第7,605,237號中所提出的抗-IL-4R抗體之胺基酸序列。在特定的示例性實施例中，可用於本發明之方法內容中的抗-IL-4Rα抗體或其抗原結合片段係包括一包含SEQ ID NO:1胺基酸序列之重鏈可變區(HCVR)的重鏈互補決定區(HCDR)，及包括一包含SEQ ID NO:2胺基酸序列之輕鏈可變區(LCVR)的輕鏈互補決定區(LCDR)。根據特定的實施例，此抗-IL-4Rα抗體或其抗原結合片段係包括三個HCDR (HCDR1、HCDR2和HCDR3)及三個LCDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，其中HCDR1係包括SEQ ID NO:3之胺基酸序列；HCDR2係包括SEQ ID NO:4之胺基酸序列；HCDR3係包括SEQ ID NO:5之胺基酸序列；LCDR1係包括SEQ ID NO:6之胺基酸序列；LCDR2係包括SEQ ID NO:7之胺基酸序列；及LCDR3係包括SEQ ID NO:8之胺基酸序列。又在另外的實施例中此抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段係包括一包含SEQ ID NO:1之HCVR，及一包含SEQ ID NO:2之LCV。根據特定的示例性實施例，本發明之方法係包括在本項技術中所提出及已知為dupilumab之抗-IL-4Rα抗體或其生物等效物的用途。

術語「生物等效」如文中所用，係指在以相同的莫耳劑量和於類似的條件下(例如相同的給藥路徑)給藥後，具有類似生物可利用性(可利用率和範圍)之分子，使得效應(就效力和安全性而言)可預期基本上係與比較的分子相同。若二種包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物為醫藥上的同等物，則其為生物等效的，係指其含有相同量的活性成份(例如IL-4R拮抗劑)，以相同的劑型用於相同的給藥路徑並符合相同或可相比的標準。生物等效性可，例如，藉由活體內研究比較二種組成物的藥物動力學參數來測定。常用於生物等效性研究之參數包括最高血漿濃度(C_max )和血漿藥物濃度時間曲線(AUC)下的面積。

可用於本發明方法之內容中的其他抗-IL-4Rα抗體包括，例如本項技術中提到或已知的抗體如AMG317 (Corren等人, 2010,Am J Respir Crit Care Med., 181 (8):788-796)，或美國專利第7,186,809號或美國專利第8,092,804號中所提出的任何抗-IL-4Rα抗體。

用於本發明方法之內容中的抗-IL-4Rα抗體可能具有pH-依賴結合特性。例如，用於本發明方法之抗-IL-4Rα抗體在酸性pH時，相較於中性pH，可能出現與IL-4Rα結合下降。另外，本發明之抗-IL-4Rα抗體在酸性pH時，相較於中性pH，可能出現與其抗原之結合增加。「酸性pH」包括pH值低於約6.2，例如約6.0、5.95、5,9、5.85、5.8、5.75、5.7、5.65、5.6、5.55、5.5、5.45、5.4、5.35、5.3、5.25、5.2、5.15、5.1、5.05、5.0或更低。如文中所用，「中性pH」一詞係指約7.0至約7.4之pH。「中性pH」一詞包括約7.0、7.05、7.1、7.15、7.2、7.25、7.3、7.35及7.4之pH值。

在特定的情況下，「相較於中性pH，在酸性pH時與IL-4Rα之結合下降」係就在酸性pH時抗體與IL-4Rα結合之K_D 值和在中性pH時抗體與IL-4Rα結合之K_D 值的比率(或反之亦然)來表示。例如，相較於中性pH，抗體或其抗原結合片段在酸性pH時，就本發明之目的，若抗體或其抗原結合片段出現約3.0或更大之酸性/中性K_D 比率，可能被視為具有「相較於中性pH，在酸性pH時與IL-4Rα之結合降低」。在特定的示例性實施例中，本發明之抗體或抗原結合片段的酸性/中性K_D 比率可為約3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、9.5、10.0、10.5、11.0、11.5、12.0、12.5、13.0、13.5、14.0、14.5、15.0、20.0. 25.0、30.0、40.0、50.0、60.0、70.0、100.0或更大。

具有pH-依賴結合特性之抗體可，例如藉由在酸性pH時，相較於中性pH，針對與特定抗原之結合下降(或提高)，篩選一群抗體來取得。另外，胺基酸層級之抗原結合區的修飾作用可能產生具有pH-依賴結合特性之抗體。例如，藉由將一或多個抗原結合區的胺基酸(例如在CDR內)以組胺酸殘基取代，可得到相對於中性pH，在酸性pH時具有抗原結合下降之抗體。如文中所用，「酸性pH」一詞係指約6.0或更低之pH。醫藥組成物

本發明係包括：包含將IL-4R拮抗劑投予病患之方法，其中該IL-4R拮抗劑係包含在一醫藥組成物中。本發明之特徵醫藥組成物係以適合的載劑、賦形劑和其他提供改善轉移、運送、耐受性及類似性質之試劑所調配。許多適合的調配物可參見所有醫藥化學家已知的處方集：賓州伊斯頓馬克出版公司之Remington's Pharmaceutical Sciences。這些調配物包括，例如散劑、糊膏、軟膏、軟凍、蠟、油、脂質、含脂質(陽離子或陰離子)之囊泡(例如LIPOFECTIN™)、DNA接合物、無水吸收糊膏、水包油和油包水乳劑、乳劑碳蠟(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠及含碳蠟(carbowax)之半固體混合物。亦參見Powell等人"Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52：238-311。

投予病患之抗體劑量可依照病患的年齡和體型大小、癥狀、症狀、給藥路徑及其類似因素而不同。較佳的劑量典型地係根據體重或體表面積來計算。依照症狀之嚴重度，治療之頻率和作用期可調整。給予抗-IL-4R抗體之有效劑量和時程可依經驗來決定；例如可藉由定期評估來監看病患進步，並據此調整劑量。再者，物種間劑量之衡量可使用本項技術中熟知的方法來進行(例如Mordenti等人, 1991,Pharmaceut. Res. 8 ：1351)。

各種的遞送系統已為所知並可用於投予包含IL-4R拮抗劑之醫藥組成物，其包括包膠之微脂體、微粒、微膠囊、能表現突變病毒之重組細胞、受體媒介的內吞作用(參見，例如Wu等人 (1987) J. Biol. Chem. 262：4429-4432)。給藥方法包括(但不限於)皮內、肌肉內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外和口服路徑。組成物可以任何方便的路徑，例如以輸注或團注、以經由上皮或黏膜層(例如口腔黏膜、直腸和腸黏膜等)吸收來給藥，並可與其他的生物活性劑共同給藥。

醫藥組成物可以標準針和注射器由皮下或靜脈內來遞送。此外，就皮下遞送而言，筆型遞送裝置可容易地用於遞送醫藥組成物。此筆型遞送裝置，包括自動注射筆型遞送裝置，可為重複使用型或拋棄型。可重複使用的筆型遞送裝置一般係利用含有醫藥組成物之可更換補充匣。一旦匣內的所有醫藥組成物投予後而補充匣變空，則此空匣可容易丟棄並更換新的含醫藥組成物之補充匣。然後此筆型遞送裝置便可再使用。在拋棄型筆型遞送裝置中無可置換的補充匣。取而代之的，拋棄型筆型遞送裝置係預先填充醫藥組成物收藏在裝置內的儲槽中。一旦醫藥組成物的儲槽變空，整個裝置便可丟棄。

許多可重複使用的筆型和自動注射器遞送裝置已應用於皮下遞送醫藥組成物。實例包括(但不限於) AUTOPEN™ (Owen Mumford, Inc., Woodstock, UK)、DISETRONIC™筆(Disetronic Medical Systems, Bergdorf, Switzerland)、HUMALOG MIX 75/25™筆、HUMALOG™筆、HUMALIN 70/30™筆、(Eli Lilly and Co., Indianapolis, IN)、NOVOPEN™ I、II和III (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、NOVOPEN JUNIOR™ (Novo Nordisk, Copenhagen, Denmark)、BD™筆(Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ)。OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™。OPTIPEN STARLET™和OPTICLIK™ (sanofi-aventis, Frankfurt, Germany)，僅提出一些。用於皮下遞送醫藥組成物之拋棄型筆型遞送裝置包括(但不限於)SOLOSTAR™筆(sanofi-aventis)、FLEXPEN™ (Novo Nordisk)和KWIKPEN™ (Eli Lilly)、SURECLICK^TM 自動注射器(Amgen, Thousand Oaks, CA)、PENLET^TM (Haselmeier, Stuttgart, Germany)、EPIPEN (Dey, L.P.)及HUMIRA^TM 筆(Abbott Labs, Abbott Park IL) 僅提出一些。

就直接投予鼻竇，含IL-4R拮抗劑之醫藥組成物可使用，例如微導管(例如內視鏡和微導管)、氣霧器、粉末分散器、噴霧器和吸入器來給藥。

在特定的情況下，醫藥組成物可以控制釋放系統來遞送。在一實施例中，可使用幫浦(參見Langer, supra；Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201)。在另外的實施例中，可使用聚合物質；參見Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida。又在另外的實施例中，控制釋放系統可放置在靠近組成物的目標處，因此僅需要全身劑量之一部分(參見，例如Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138)。其他的控制釋放系統係論述於Langer, 1990, Science 249：1527-1533之評論中。

可注射的製備物可包括用於靜脈內、皮下、皮內及肌肉內注射、點滴輸注等之劑型。這些可注射製備物可藉由已知的方法來製備。例如，可注射製備物可，例如藉由將上述抗體或其鹽溶解、懸浮或乳化於注射上習用的無菌水性媒劑或油性媒劑中來製備。就注射用之水性媒劑有，例如生理食鹽水、含葡萄糖之等張溶液和其他佐劑等，其可與適合的增溶劑例如醇(例如乙醇)、多醇(例如丙二醇、聚乙二醇)、非離子介面活性劑[例如聚山梨醇酯80、HCO-50(氫化蓖麻油之聚環氧乙烷(50莫耳)加合物)]等組合使用。就油性媒劑，可使用的有芝麻油、大豆油等，其可與增溶劑例如苯甲酸苯甲基酯、苯甲醇等組合使用。由此所製備的注射液較佳地係填充於適當的安瓶中。

有利地，上述之口服或非經腸用途之醫藥組成物係製備成適合活性成份劑量之單位劑型。此等單位劑量之劑型包括，例如錠劑、片劑、膠囊、注射劑(安瓶)、栓劑等。劑量

根據文中特色方法，投予個體之IL-4R拮抗劑(例如抗-IL-4R抗體或其抗原結合片段)的量一般為一。如文中所用，「治療上有效量」一詞係指IL-4R拮抗劑之劑量使一或多項與鼻息肉相關的癥狀得到可偵測的改善，或IL-4R拮抗劑之劑量抑制、預防、減輕或延遲鼻息肉或與鼻息肉相關的症狀惡化。就抗-IL-4R抗體而言，治療上有效量可從約0.05 mg至約600 mg，例如約0.05 mg，約0.1 mg，約1.0 mg，約1.5 mg，約2.0 mg，約10 mg，約20 mg，約30 mg，約40 mg，約50 mg，約60 mg，約70 mg，約80 mg，約90 mg，約100 mg，約110 mg，約120 mg，約130 mg，約140 mg，約150 mg，約160 mg，約170 mg，約180 mg，約190 mg，約200 mg，約210 mg，約220 mg，約230 mg，約240 mg，約250 mg，約260 mg，約270 mg，約280 mg，約290 mg，約300 mg，約310 mg，約320 mg，約330 mg，約340 mg，約350 mg，約360 mg，約370 mg，約380 mg，約390 mg，約400 mg，約410 mg，約420 mg，約430 mg，約440 mg，約450 mg，約460 mg，約470 mg，約480 mg，約490 mg，約500 mg，約510 mg，約520 mg，約530 mg，約540 mg，約550 mg，約560 mg，約570 mg，約580 mg，約590 mg或約600 mg之抗-IL-4R抗體或抗原結合片段。

包含在個別劑量中之IL-4R拮抗劑的量可以每公斤病患體重之抗體毫克重(亦即mg/kg)來表示。例如，IL-4R拮抗劑可以約0.0001至約10 mg/kg病患體重之劑量來投予病患。組合治療

根據特定的實施例，此等方法係包括投予此個體一或多種另外的治療劑與IL-4R拮抗劑之組合。如文中所用，「組合」一詞係指另外的治療劑係在包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物之前、之後或同時給藥。例如，當於包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「之前」給藥時，此另外的治療劑可在給予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物前約72小時、約60小時、約48小時、約36小時、約24小時、約12小時、約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘或約10分鐘給藥。當於包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「之後」給藥時，此另外的治療劑可在給予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物後約10分鐘、約15分鐘、約30分鐘、約1小時、約2小時、約4小時、約6小時、約8小時、約10小時、約12小時、約24小時、約36小時、約48小時、約60小時或約72小時給藥。與包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物「同時」給藥係指此另外的治療劑係在投予包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物之低於5分鐘內(之前、之後或同時)以分開的劑型投予該個體，或以包括該另外的治療劑和IL-4R拮抗劑二者之單一組合的劑量調配物投予該個體。

此另外的治療劑可為，例如另外的IL-4R拮抗劑、IL-1拮抗劑(包括，例如美國專利第6,927,044號中所提之IL-1拮抗劑)、IL-6拮抗劑、IL-6R拮抗劑(包括，例如美國專利第7,582,298號中所提之IL-6拮抗劑)、IL-13拮抗劑、TNF拮抗劑、IL-8拮抗劑、IL-9拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-5拮抗劑、IgE拮抗劑、CD48拮抗劑、抗生素(例如多西環素(doxycycline))、抗-真菌劑、白三烯抑制劑、抗組織胺、腎上腺素性去充血劑、黏液分解劑、NSAID、長效β₂ 促效劑(例如，沙美特羅或福莫特羅)、短效β₂ 促效劑、類固醇(例如口服類固醇)、皮質類固醇，例如鼻內類固醇(例如，糠酸莫米松(mometasone furoate)(MFNS；例如Nasonex®))、或吸入性皮質類固醇(例如氟替卡松或布地奈德)、過敏原免疫治療或其組合。例如，在特定的實施例中，包括IL-4R拮抗劑之醫藥組成物係與包括長效β₂ -促效劑和吸入性皮質類固醇之組合物(例如，氟替卡松或沙美特羅[例如Advair® (GlaxoSmithKline)]；或布地奈德+福莫特羅[例如Symbicort® (Astra Zeneca)])組合給藥。

在某些實施例中，IL-4R拮抗劑係在個體接受治療鼻息肉症之手術後給藥。給藥療法

根據特定的實施例，多劑量之IL-4R拮抗劑可於一段定義的時間內投予個體。此等方法包括於一個體中先後投予多劑量的IL-4R拮抗劑。如文中所用，「先後給藥」係指各劑量之IL-4R拮抗劑係於不同的時間點投予該個體，例如以預計間隔隔開(例如小時、日、週或月)之不同日。本發明包括，包含將一單一起始劑量之IL-4R拮抗劑先後投予病患，接著一或多個第二劑量之IL-4R拮抗劑及視需要接著一或多個第三劑量之IL-4R拮抗劑之方法。

術語「起始劑量」、「第二劑量」和「第三劑量」係指投予IL-4R拮抗劑之暫時順序。因此，「起始劑量」為治療療法開始時所投予之劑量(亦稱為「基線」劑量)；「第二劑量」為在起始劑量之後所投予之劑量；而「第三劑量」為在第二劑量之後所投予之劑量。起始、第二和第三劑量皆可含有相同量之IL-4R拮抗劑，但就給藥的頻率而言，一般可彼此不同。在特定的實施例中，然而，包含在起始、第二及/或第三劑量中之IL-4R拮抗劑之量，在治療期間可互不相同(例如，若適當，經上調或下調)。

在一示例的實施例中，各第二及/或第三劑量係緊接前面給劑後投予1至14週 (例如，1、1½、2、2½、3、3½、4、4½、5、5½、6、6½、7、7½、8、8½、9、9½、10、10½、11、11½、12、12½、13、13½、14、14½週或更久)。「緊接前面給劑」一詞，如文中所用，係指在一多重給藥之順序中，IL-4R拮抗劑之給劑，係在每個相鄰的劑量給藥之前以無插入給劑之順序給藥。

此等方法可包括將任何數目之第二及/或第三劑量之IL-4R拮抗劑投予一病患。例如，在特定的實施例中，僅將一單一第二劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第二劑量投予該病患。同樣的，在特定的實施例中，僅將一單一第三劑量投予該病患。在其他實施例中，係將二或多個(例如2、3、4、5、6、7、8或更多)第三劑量投予該病患。

在涉及多重第二劑量之實施例中，各第二劑量可如同其他第二劑量以相同的頻率來給藥。例如，各第二劑量可在緊接前面劑量後投予該病患1至2週。同樣地，在涉及多重第三劑量之實施例中，各第三劑量可如同其他第三劑量以相同的頻率來給藥。例如，各第三劑量可在緊接前面劑量後投予該病患2至4週。另外，第二及/或第三劑量投予病患的頻率可隨治療療法之期間而變。給藥的頻率在治療期間亦可由醫師依照個別病患之需求依循臨床檢驗來調整。

在特定的實施例中，起始劑量(例如「負荷劑量」)係高於第二或第三劑量(任一或二者)。例如，起始劑量可為大於第二劑量1.5x、2x、2.5x、3x或更大之負荷劑量。治療族群

本發明特色方法包括於有此需要之個體中投予一包括IL-4R拮抗劑之治療組成物。如文中所用，「有此需要之個體」一詞係指具有一或多項鼻息肉症之癥狀或適應症之人類或非人類動物，或已診斷患有鼻息肉或慢性鼻竇炎之癥狀者。例如，有此需要的個體係具有雙邊鼻息肉，及在二個鼻孔在最高8分之鼻息肉評分中至少有5分，其中各鼻孔至少2分。在特定的實施例中，息肉係位於中鼻道。在特定的實施例中，係以內視鏡來確認有息肉存在。在某些實施例中，此個體亦具有雙邊黏膜疾病，其係藉由例如CT掃描之方法來確認。如文中所用，「雙邊黏膜疾病」為鼻竇，例如上頜竇之黏膜感染。在某些實施例中，鼻息肉症(例如，在二個鼻孔在最高8分之鼻息肉評分中至少有5分，其中各鼻孔至少2分)仍持續，即使在以吸入性皮質類固醇(INCS)治療後，例如其中INCS係投藥至少6週、至少7週、至少8週或更長。

在特定的實施例中，有此需要之個體係具有前部及/或後部膿性黏液流出、鼻塞和嗅覺減低。在特定的實施例中，有此需要之個體係具有鼻息肉症之癥狀6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更長。又在其他的實施例中，此個體在接受IL-4R拮抗劑治療之前已接受過先前的治療，例如經鼻內皮質類固醇(例如MFNS)治療至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少10週或更長。在某些實施例中，此個體在接受IL-4R拮抗劑治療的同時，將持續接受INCS。在其他的實施例中，則此個體係在接受IL-4R拮抗劑治療之前，停止接受INCS，或若給予IL-4R拮抗劑可有效治療鼻息肉症，則此個體停止接受INCS治療。在某些實施例中，此個體係在完全停止治療前減少INCS之劑量。

有此需要之個體係可進一步以下列一或多項為基準已診斷出患有鼻息肉症：(a)22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)評分；(b)個體-評估鼻充血/阻塞、前部鼻漏(流鼻水)、後部鼻漏(後鼻滴涕)和嗅覺喪失；(c)夜間甦醒的次數；(d)視覺類比評分(VAS)用以評估病患-評定的鼻炎鼻竇炎癥狀嚴重度；(e)氣喘病患之5-項氣喘控制調查表(ACQ5)評分；(f)鼻最大吸氣流量(NPIF)；(g)嗅覺檢測(賓州大學嗅覺鑑定檢測(UPSIT))；(h)生理學參數，例如以鼻內視鏡和CT掃描所測量；(i) Lund-Mackay 評分；及(j)上頜竇之三維容積測量。

例如，在特定的實施例中，「有此需要之個體」為一患有慢性鼻竇炎癥狀之人類病患，其係存有至少二項下列癥狀：鼻窒/鼻塞/充血或流鼻水(前部/後部鼻滴涕)；顏面疼痛/壓迫；嗅覺減低或喪失。

在特定的實施例中，「有此需要之個體」為SNOT-22評分大於約7分、大於約10分、大於約15分、大於約20分、大於約25分、大於約30分、大於約35分、大於約40分、大於約45分或大於約50分之人類病患。「有此需要之個體」亦可為具有Lund-Mackay評分大於約4分、大於約5分、大於約6分、大於約7分、大於約8分、大於約9分、大於約10分、大於約11分、大於約12分或大於約13分之人類病患。

在一相關的實施例中，「有此需要之個體」可為在接受IL-4R拮抗劑之前，已被開立藥物處方或目前正服用其他藥物(「背景治療」)之個體。此背景治療可為，例如，鼻內皮質類固醇(INCS或ICS)，例如糠酸莫米松鼻噴劑(MFNS；Nasonex®)。在某些實施例中，「有此需要之個體」為在接受IL-4R拮抗劑之前，已被開立藥物處方或目前正在服用INCS與長效β₂ -腎上腺素拮抗劑(LABA)組合之氣喘個體。INCS/LABA治療之實例包括氟替卡松/沙美特羅組合治療和布地奈德/福莫特羅(formoterol)組合治療。在某些實施例中，此背景治療為鼻食鹽水、局部去充血劑、局部麻醉劑、白三烯拮抗劑或全身性抗組織胺。在某些實施例中，「有此需要之個體」在該個體接受IL-4R拮抗劑後，係持續背景治療，而在其他的實施例中，有此需要之個體係在接受IL-4R拮抗劑之前，停止接受背景治療(例如立即或逐漸地)。實例

提出下列實例以提供本項技術之一般技術者如何製造及使用本發明特色方法和組合物之完整揭示和說明，但不希望限制發明者所認為之發明範圍。雖已盡力確保所用的相關數字(例如量、溫度等)之正確性，但仍應考量某些實驗誤差和偏差。除非另有指出，否則份數係為重量份數，分子量為平均分子量，溫度係以攝氏度數表示，而壓力係為或接近大氣壓。實例 1 ：於持續性中度 - 至 - 重度嗜酸性粒細胞氣喘之病患，包括慢性增生性嗜酸性粒細胞鼻竇炎之病患中，皮下投予抗 -IL-4R 抗體 (mAb1) 之臨床試驗 A. 研究目標和概觀

以一週一次將300 mg dupilumab (“mAb1”)或安慰劑共計12週由皮下投予以吸入性皮類固醇(ICS)和長效β2促效劑(LABA)治療部分控制或無法控制之患有持續性中度至重度嗜酸性粒細胞氣喘的病患，進行一隨機、安慰劑對照、雙盲、平行組研究。Dupilumab為一具有SEQ ID NO:1之重鏈可變區和SEQ ID NO:2之輕鏈可變區的抗-IL-4R抗體。Dupilumab係描述於US 7,608,693中。

本研究的主要目標係調查相較於安慰劑，以每週一次皮下給藥12週之mAb1對於降低患有持續性中度至重度嗜酸性細胞氣喘病患之氣喘惡化發生率的效應。本研究的第二目標係評估以每週一次皮下給藥12週之mAb1於患有持續性中度至重度嗜酸性粒細胞氣喘之病患中的安全性和耐受性，以及評估在每週一次皮下給劑12週後於患有持續性中度至重度嗜酸性粒細胞氣喘病患中之mAb1血清濃度。

在篩選前，病患需已接受穩定劑量之任何下列ICS/LABA組合治療(亦稱為背景治療)的給劑和調配物至少1個月：氟替卡松/沙美特羅組合治療 - Advair® Diskus–乾粉吸入器(DPI)：250/50 ug BID或500/50 ug BID；或 - Advair® HFA–定量吸入器(MDI)：230/42 ug BID或460/42 ug BID；或布地奈德/福莫特羅組合治療(Symbicort® 160/9 ug BID或320/9 ug BID)；或莫米松/福莫特羅組合治療(Dulera® 200/10 ug BID或400/10 ug BID)。

隨機(第1天)將接受布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅之病患換成相當劑量的氟替卡松/沙美特羅，而接受氟替卡松/沙美特羅之病患仍維持在背景治療相同的狀況。

滿足納入和排除標準之病患(參見下文)隨機分配下列其中一種治療：300 mg的mAb1，以皮下給藥每週一次共12週；或安慰劑，以皮下給藥每週一次共12週。

此研究係包括一2-週的篩選期、一12-週的治療期其包括4-週背景治療穩定期和隨機分派後之8-週背景治療撤離期，接著一8-週治療後追蹤期。背景治療(ICS/LABA)撤離之運算法則：病患在開始300 mg mAb1(或安慰劑)之添加治療或處理後，仍進行BID氟替卡松/沙美特羅背景治療4週。在4週隨機分配後，將病患由氟替卡松/沙美特羅組合治療換成相當的ICS劑量之氟替卡松單一治療(包括250ug或500 ug BID之Flovent® Diskus – DPI調配物；或220 ug或440 ug BID之Flovent® HFA – MDI調配物)。中斷LABA組份(亦即沙美特羅)。在後續的會診時，由第6週開始減少氟替卡松劑量約50%，其前提為病患不符合任何氣喘惡化之標準(如下文所定義)。若無氣喘惡化發生，則根據下列給劑時程進行ICS撤離：

背景治療穩定期	背景治療撤離期
	第 4 週	第 6 週	第 7 週	第 8 週	第 9 週
氟替卡松/沙美特羅(DPI)：250/50μg BID 氟替卡松/沙美特羅(DPI)：500/50μg BID	氟替卡松(DPI):250 BID 氟替卡松(DPI):500 BID	100μg BID 250μg BID	50μg BID 100μg BID	0μg BID 50μg BID	0μg BID 0μg BID
氟替卡松/沙美特羅(MDI)：230/42μg BID 氟替卡松/沙美特羅(MDI)：460/42μg BID	氟替卡松(MDI):220μg 氟替卡松(MDI):440μg	110μg BID 220μg BID	44μg BID 110μg BID	0μg BID 44μg BID	0μg BID 0μg BID

在完成12週的研究產品之治療後(或早期中斷後)，讓病患接受其原始劑量之氟替卡松/沙美特羅、布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅(進入研究時之劑量)及沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇如控制其癥狀所需，另再歷時8週的研究外給藥，之後進行最終的安全性評估。

研究方法之流程係提供於圖1中。

以下列標準為基準將成人病患納入本研究：(1)以全球氣喘創議組織(GINA) 2009年指南為基準，醫師診斷為持續性氣喘達至少≥ 12個月，其氣管發炎可能為嗜酸性粒細胞性；及(2)根據下列標準，其氣喘以皮質類固醇/長效β-促效劑組合治療部分控制或無法控制者：(i)篩選前，以穩定劑量的氟替卡松/沙美特羅組合治療(DPI調配物: 250/50 µg BID或500/50 µg BID或MDI調配物：230/42 µg BID或460/42 µg BID)，或布地奈德/福莫特羅組合治療(160/9 µg BID或320/9 µg BID)，或莫米松/福莫特羅組合治療(200/10 µg BID或400/10 µg BID)進行至少1個月；(ii)在篩選期期間血液嗜酸性粒細胞 ≥ 300個細胞/µl或痰嗜酸性粒細胞≥ 3%；(iii) Juniper氣喘控制調查表(5-項問題版本, ACQ)得分≥ 1.5且在篩選時≤ 3.0；(iv)在篩選期期間(最多3次嘗試)及在第一次給劑之前隨機分配當日(最多3次嘗試)，FEV1 ≥ 50%預測正常；(v)在篩選之前2年內已經以一或多種全身性(口服及/或非經腸)類固醇暴量治療惡化氣喘或病患住院或因氣喘惡化之急診照護診察；及(vi)在12個月的篩選中登載的復原病史符合下列標準–在篩選期間200 µg至400 µg(2至4次吸入)的沙汀胺醇之後至少12%和200 mL的FEV1(最多3次嘗試)，或在篩前12個月內陽性甲基膽鹼挑戰(PD20甲基膽鹼 ≤ 8 mg)之登載病史。將具有以中等或高劑量之吸入性皮質類固醇/長效β-促效劑(ADVAIR®、SYMBICORT®或DULERA®)的組合治療部分控制或無法控制，及篩選期間血液嗜酸性粒細胞大於或等於每毫升300個細胞，或痰嗜酸性粒細胞大於或等於3%之中度至重度氣喘病患，納入本研究。

對符合所有納入標準之病患進行下列排除標準之篩選：(1)18歲以下和65歲以上的病患；(2)臨床上相關的異常實驗室值，顯示未知的疾病並需要進一步評估；(3)慢性肺阻塞性肺疾病(COPD)及/或其他肺疾病減損肺功能檢測；(4)基於任何原因需要β-腎上腺受體阻斷劑之病患；(5)目前吸菸或篩選前6個月戒菸者；(6)之前吸菸，菸史＞ 10包菸-年；(7)在篩選前2個月內由於氣喘惡化住院或急診照護就診；(8)在研究期間計畫開始過敏原免疫治療；(9)在篩選前一段時間內接受另外的研究抗體，其係低於抗體的5個半衰期但不少於30天，或若此抗體的半衰期未知，則此篩選前的時間為至少6個月；(10)先前已登錄目前的研究；(11)病患為研究人員，其家人或研究所在地之員工；(12)已知或疑似不順從，酒精或藥物成癮；(13)不能遵照研究程序(例如，由於語言問題或心理病症)；(14)睡眠模式顛倒(例如，夜班工人)；(15)以延長QTc間隔之已知藥物治療；(16)伴隨嚴重疾病因此禁止使用ICS (例如活動性或非活動性肺結核)或LABA (例如，糖尿病、心血管疾病、高血壓、甲狀腺機能亢進、甲狀腺毒症等)；(17)於篩選前2個月內使用可注射糖皮質類固醇或口服全身性皮質類固醇，或篩選前6個月內超過3個療程；(18)各種劑量ICS的前-治療，單獨或與非類固醇控制劑組合(氟替卡松/沙美特羅組合治療、布地奈德/福莫特羅組合治療或莫米松/福莫特羅組合治療以外)；(19)接受被禁止的伴隨醫療(列於下)之病患；(20)已知對多西環素(doxycycline)或相關化合物過敏；(21)在研究期間懷孕或計畫懷孕、哺乳或不願使用有效的避孕方法；及(22)篩選前6個月內新近的寄生蟲感染病史或至寄生蟲盛行地區旅行。

研究的前四週仍持續恆定劑量之背景氣喘治療之病患，在此之後逐漸降低背景治療之劑量。首先，在第4週先撤離背景治療之長效β-促效劑組份，及然後每2週將吸入性皮質類固醇劑量減半直到第12週。病患係持續研究治療直到研究終了或直到其由於氣喘惡化或任何其他因素而退出。B. 研究治療

研究產品：SC注射之無菌mAb1 150 mg/mL溶液係以5 mL玻璃小瓶來提供。各小瓶含有2 mL的可抽取量。300 mg劑量係在研究所當地於早晨以每週一次皮下給藥共計12週。安慰劑：SC注射之無菌安慰劑係以同樣相稱的5 mL玻璃小瓶來提供。各小瓶含有2 mL的可抽取量。安慰劑係在研究當地於早晨以每週一次皮下給藥共計12週。

在研究持續期間不允許下列伴隨的醫療：任何其他符合計畫的氟替卡松/沙美特羅組合治療或氟替卡松給藥(或篩選期間之布地奈德/福莫特羅或莫米松/福莫特羅)以外的吸入性類固醇；全身性或眼部類固醇；符合計畫的氟替卡松/沙美特羅組合治療之沙美特羅組份以外的LABA；該等非上述所給予之任何其他ICS/LABA組合產品；任何吸入性抗-膽鹼劑(例如異丙托溴銨(Ipratropium bromide)或噻托溴胺(tiotropium))；甲基黃嘌呤類(茶鹼(theophylline)、胺基茶鹼(aminophylline))；克米羅(cromone)；抗-IgE治療；脂肪氧化酶抑制劑；及白三烯受體拮抗劑或白三烯合成抑制劑。C. 治療效用

本研究的主要療效終點(endpoint)為任何下列所定義之氣喘惡化發生：(1)連續二天與基線相比早晨最高呼氣流量(PEF)降低30%或更多；(2)於連續二天，在24小時的期間內(與基線相比)六吸或更多額外的沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇緩解劑；及(3)氣喘惡化，如研究者所決定，需要：(a)全身性(口服及/或非經腸的)類固醇治療，或(b)ICS增加≥4倍之研究中斷前所接受的最後劑量，或(c)住院。

本研究之次要療效終點包括與基線相比下列參數之平均變化：(1)每次會診所測量之1秒內用力呼氣量(FEV1)以公升表示；(2)每日測量之早晨和和晚間最高呼氣流速(AM PEF及PM PEF)以公升/分鐘表示；(3)每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用，以吸/天表示；(4)每次會診之5項氣喘控制調查表(ACQ5)得分；及(5)夜間甦醒(每晚次數)；及(6) 22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)於基線和治療終了時所評估，用以評估上呼吸道癥狀。次要療效終點亦包括具有綜合氣喘事件之病患的比率，其係以連續二天與基線相比之早晨最高呼氣流量(PEF)降低30%或更多，以及於連續二天，在24小時的期間內(與基線相比) ≥ 6六吸或更多額外的沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇緩解劑所定義。PEF、ACQ5、氣喘癥狀評分、夜間甦醒和緩解劑醫療使用係以電子日記來記載。平均每天夜間甦醒，範圍0-10，為前7日的平均。早晨和晚間氣喘癥狀評分係由5-分李克特式量表上所評估之非有效的病患報告結果所組成，分數越高表示結果越差(表2)。在測量PEF之前病患每天二次記錄所有的癥狀得分。數據係以特定時間點前7天之平均來描述。表 2 ：氣喘癥狀得分評估

A)早晨癥狀評分： 0 = 無氣喘癥狀，整晚安睡 1 = 睡眠良好，但早晨有一些抱怨。無夜間甦醒 2 = 因為氣喘醒來一次(包括早醒) 3 = 因為氣喘醒來數次(包括早醒) 4 = 睡眠差，因氣喘而夜間大部分是醒著 B) 晚間癥狀得分： 0 = 非常好，無氣喘癥狀 1 = 一次喘鳴、咳嗽或呼吸困難 2 =一次以上的喘鳴、咳嗽或呼吸困難，不會干擾正常活動 3 = 整天大部分喘鳴、咳嗽或呼吸困難，某些程度上干擾正常活動 4 = 氣喘非常嚴重。無法如常進行每日的活動

D. 不良事件監測

安全性係在整個研究中藉由監測不良事件和嚴重不良事件加以評估。

不良事件(AE)為在一投予醫藥產品之個體或臨床研究個體中任何不良醫療發生。AE因此可為任何不利的和不希望的現象(包括異常實驗檢驗結果)、暫時與醫藥產品之使用有關的癥狀或疾病，不論是否考量相關的醫藥(研究)產品。AE亦包括：任何已存在症狀之惡化(亦即，頻率及/或強度上任何臨床上顯著的改變)，其暫時與研究藥物之使用有關；異常實驗室檢驗結果被研究人員視為臨床上顯著的；及任何不良醫療發生。

嚴重不良事件(SAE)為任何不良醫療發生其在任何劑量時造成死亡；威脅生命；需要住院或延長目前住院時間；造成持續或顯著的失能；先天異常/出生缺陷；或為重要的醫療事件。E. 統計方法

就經歷氣喘惡化之病患比例的初級分析，係使用邏輯回歸模型比較SAR組和安慰劑。模型包括治療期限和分層因子(先前ICS/LABA組合治療劑量)。初級分析係以修改的意向治療(mITT)群族為基準來進行，其包括所有隨機分配、接受至少一劑量之mAb1的病患。亦使用分層卡方試驗(A stratified chi-square test)確證此初級分析。

就次要療效終點，除了SNOT-22外，係使用混合效應模型以重複測量(MMRM)法分析與基線相比的變化。此模型包括高達12週與基線值相比之變化做為反應變數及治療、分層因子、會診、會診治療相互作用、基線值及會診基線相互作用之因子(固定效應)。於第12週對於與基線相比之變化做比較的統計推論係由混合效應模式來衍生。與基線相比之SNOT-22的變化係使用共變異數分析(ANCOVA)來分析，以治療終了之測量用於推估缺少的數據。藥效學效應係使用MMRM模型以事後檢定法(post hoc fashion)來評估。對於多重性並未做調整，因為僅有一主要療效終點和分析。包括AE、試驗檢驗參數、生命徵象、ECG、臨床試驗檢驗觀察及身體檢查之安全性變數係使用敘述統計來總結。

人口統計和臨床特徵係使用敘述性特性來總結。二次和藥效學變數之作圖係以與基線相比隨時間而變之平均變化和標準誤差來表示。來自MMRM分析之治療效用的比較係以第12週與基線相比之最小平方均數變化為基準(95%信賴區間[CI])。F. 結果

所有完成或中斷本研究治療期之104位隨機分配病患(從491位篩選)的觀察結果係總結於下。所有隨機分配的病患皆接受研究治療並包括在mITT組群中。組別間的基線特性相類似。二組間之人口統計和臨床特徵亦相似(表3)。如上所提，病患係以一週一次300 mg皮下mAb1或以安慰劑治療。分別有86.5%和67.3% 之mAb1和安慰劑病患完成研究治療期。最常見的中斷因素為缺乏效用，其中安慰劑(21.2%)比mAb1 (1.9%)頻率更高。表 3. 治療組之基線人口統計及臨床特徵 *

變數	安慰劑 (N = 52)	mAb1 300 mg (N = 52)
年齡(歲)	41.6 ± 13.1	37.8 ± 13.2
男性數目(%)	26 (50.0)	26 (50.0)
種族或民族，數目(%)
白人	38 (73.1)	45 (86.5)
黑人或非裔美人	9 (17.3)	5 (9.6)
亞裔	3 (5.8)	1 (1.9)
其他	2 (3.8)	1 (1.9)
身體質量指數
平均(kg/m² )	31.6 ± 7.0	31.3 ± 8.0
≥ 30，數目(%)	25 (48.1)	24 (46.2)
氣喘持續時間(年)	26.9 ± 14.8	24.2 ± 12.6
前2年內氣喘惡化次數	1.4 ± 1.3	1.4 ± 1.0
之前ICS/LABA組合治療劑量，數目(%)
高劑量	41 (78.8)	42 (80.8)
低劑量	11 (21.2)	10 (19.2)
血液嗜酸性粒細胞(x10^-9 /l)	0.47 ± 0.21	0.55 ± 0.19
FEV₁ (l)	2.54 ± 0.66	2.47 ± 0.65
FEV₁ (所述值之%)	72.0 ± 12.7	72.0 ± 12.6
PEF (l/min)
早晨	406.9 ± 110.7	393.0 ± 101.1
晚間	416.6 ± 116.8	414.6 ± 102.3
ACQ5評分	2.1 ± 0.5	2.1 ± 0.5
氣喘癥狀評分
早晨	0.73 ± 0.63	0.75 ± 0.81
晚間	1.12 ± 0.73	0.92 ± 0.71
每天夜間甦醒	0.21 ± 0.50	0.44 ± 0.80
SNOT-22	26.2 ± 15.6	30.9 ± 14.8
沙汀胺醇或左旋沙汀胺醇之吸入/24-小時期間	2.0 ± 1.8	2.2 ± 2.4
FeNO (ppb)	35.0 ± 27.1	37.6 ± 28.1
TARC (pg/ml)	470.5 ± 204.7	496.1 ± 342.4
嗜酸性粒細胞趨化素-3(eotaxin-3)(pg/ml)	117.3 ± 349.2	75.4 ± 44.0
IgE (IU/ml)	694.7 ± 1837.8	657.7 ± 1482.3

*除非另有提出，否則±值為平均± SD。ACQ5係指氣喘控制調查表(5個問題版本)，FeNO為呼氣一氧化氮分率，FEV₁ 為1秒內用力呼氣量，IgE為免疫球蛋白E，PEF為最高呼氣量，SNOT-22為22-項鼻竇結果試驗，及TARC為胸腺和活化調節趨化激素。(i) 主要療效終點

安慰劑和mAb1治療組之氣喘惡化的發生率係如表4所示。表 4 ： mITT 族群中氣喘惡化之發生率

	安慰劑 (N=52)	mAb1 (N=52)
無氣喘惡化之病患	29 (55.8%)	49 (94.2%)
氣喘惡化之病患	23 (44.2%)	3 (5.8%)
勝算比與安慰劑(95% CI)	--	0.077 (0.021、0.279)

在治療期間總計有26個氣喘惡化，且並無病患因氣喘惡化住院。在安慰組有23位病患經歷氣喘惡化，而mAb1治療組中僅3位病患經歷氣喘惡化(5.8%)。勝算比為0.077 (p ＜0.0001)而相對風險降低約87%。

在本研究期間所經歷的26個氣喘惡化中，9個被認為嚴重的，如需要以事件前所接受劑量4倍之全身性皮質類固醇或以吸入性皮質類固醇之治療形式立即介入所示。嚴重氣喘惡化發生率之總結係如表5所示。表 5 ： mITT 族群中嚴重氣喘之發生率

	安慰劑 (N=52)	mAb1 (N=52)
無氣喘惡化之病患	29 (55.8%)	49 (94.2%)
嚴重氣喘惡化之病患	8 (15.4%)	1 (1.9%)
非嚴重氣喘惡化之病患	15 (28.8%)	2 (3.8%)

如表5所示，在安慰劑組中觀察到八位嚴重氣喘惡化，而在mAb1治療組中僅觀察到1位嚴重氣喘惡化。安慰劑組中剩餘的15位氣喘惡化和mAb1組中2位係符合以早晨PEF下降及/或沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇用量增加為基準之惡化治療方案定義。在活性治療組內，儘管撤離類固醇，在研究期間就所有的參數對照基線係觀察到持續的改善。表 6. 惡化事件

結果	安慰劑 (N = 52)	mAb1 ( N = 52)
連續2天，在24-hr期間內早晨PEF相較於基線降低≥ 30%	10* (19.2)	1 (1.9)
連續2天，在24-hr期間內≥ 6吸的額外沙汀胺醇/左旋外沙汀胺醇	10 (19.2)	1 (1.9)
全身性類固醇治療	5 (9.6)	1 (1.9)
ICS比先前劑量增加≥ 4-倍	3 (5.8)	0
住院	0	0

*4位安慰劑病患符合PEF和全身性膽固醇治療標準二者，及1位安慰劑病患符合PEF和額外沙汀胺醇/左旋外沙汀胺醇使用二者。

就mAb1，惡化的時間較長(圖1)，且相對於安慰劑惡化的風險降低(危險比例0,10；95% CI 0.03、0.34；P＜ 0.001)。由Kaplan-Meier圖的惡化時間之分析顯示，當病患由於類固醇撤離而處於較高發生惡化之風險時，mAb1之治療效用隨時間而持續，包括8週後。

僅1位安慰劑組之病患具有複合的氣喘事件。複合的氣喘事件係定義為與基線相比連續2天早晨PEF下降30%或更多以及連續2天在24-hr期間內≥ 6吸額外的沙汀胺醇或左旋外沙汀胺醇之緩解劑吸入(與基線相比)。(ii) 其他療效終點

於會診時對各病患評估肺功能參數(FEV1、AM PEF和PM PEF)、以氣喘癥狀為主的療效終點(ACQ得分、夜間甦醒)及沙汀胺醇使用。這些參數之觀察結果(與基線相比每週的變化)係分別描繪於圖2-7中。此外，評估基線和治療終了時之SNOT-22評分。就所有的參數，基線和第12週(LOCF)平均值以及治療組間的平均差(SNOT-22為ANOVA模型)係總述於表7中。在表7中，標示「差異對安慰劑」之欄位係反應與基線相比之安慰劑-校正值，其係考慮與安慰劑-治療組中所觀察到的參數變化相比較時，在參數值中所觀察到的變化。表 7 ：肺功能之二次參數及癥狀評分

	N	基線平均 (SD)	最小平方均數變化 (SD)	差異對安慰劑	p 值
FEV1 (L)
安慰劑	52	2.54 (0.66)	-0.22 (0.06)	--
mAb1	52	2.47 (0.65)	0.05 (0.06)	0.27 (0.11, 0.42)	0.0009
AM PEF (L/min)
安慰劑	52	406.9 (110.7)	-20.7 (9.1)	--
mAb1	51	393.0 (101.1)	13.9 (8.8)†	34.6 (10.6, 58.5)	0.0051
PM PEF (L/min)
安慰劑	51	416.6 (116.8)	-18.4 (8.9)†	--
mAb1	52	414.6 (102.3)	4.3 (8.5)	22.7 (-0.7, 46.0)	0.0567
沙汀胺醇使用 ( 吸 / 天 )
安慰劑	52	2.0 (1.8)	0.7 (0.3)	--
mAb1	50	2.2 (2.4)	-1.3 (0.3)‡	-2.0 (-2.9, -1.2)	＜0.0001
ACQ 評分
安慰劑	52	2.08 (0.52)	-0.27 (0.16)	--
mAb1	52	2.09 (0.46)	-1.00 (0.16)	-0.73 (-1.15, -0.30)	0.0011
夜間甦醒 ( 次數 / 每夜 )
安慰劑	52	0.2 (0.5)	0.1 (0.1)	--
mAb1	52	0.4 (0.8)	-0.2 (0.1)	-0.2 (-0.5, -0.0)	0.0518
SNOT22 平均得分
安慰劑	51	26.24 (15.62)	0.23 (2.15)†	--
mAb1	50	30.92 (14.77)	-8.26 (2.20)‡	-8.49 (-13.96, -3.03)	0.0027

† 51位病患進行至少1次用藥後評估。 ‡ 50位病患進行至少1次用藥後評估。

在第1週以mAb1治療與基線相比FEV1產生顯著變化，儘管LABA和ICS撤離，但此變化係維持至第12週(圖2)，其中在第5週恰逢LABA撤離，FEV1小幅下降。在早晨PEF中觀察到類似的改善，但晚間PEF則較小。從基線至第12週之最小平方(LS)均數變化，FEV1在安慰劑為-0.22 L而mAb1組為0.05 L(p=0.0009)。

在第1週ACQ5得分於2組中皆改善了。然而，當第1至4週mAb1之ACQ5改善更多時，而安慰劑效應穩定，維持此差異至第12週。

從與基線至第12週，安慰劑之早晨癥狀評分增加。就mAb1，起初有下降其維持在基線以下至第12週。就晚間氣喘癥狀評分，觀察到類似的模式(具較大的變異)。

至第6週安慰劑組夜間甦醒為穩定的，而從第6至12週則增加。相反的，對照基線，mAb1組第1週夜間甦醒即下降並持續改善至第12週。

沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用之變化與其他次要療效終點相類似：安慰劑為起初下降接著回到基線。就mAb1，起初的下降隨著時間仍保持。

在基線時SNOT-22數值間為非顯著性差異，其中安慰劑得分為26.24而平均mAb1得分為39.02。在第12週時，安慰劑組的LS平均變化些微增加0.23分，而mAb1組平均下降(改善) 8.26分。此代表mAb1組大幅改善8.49分(p=0.0027)。表 8. 次要療效終點

結果	安慰劑 (N = 52)	mAb1 ( N = 52)	差異與安慰劑 (95% CI)**	P 值
第12週Kaplan-Meier預估	46.0 (31.8, 60.2)	5.8 (0.0, 2.1)	0.10 (0.03至0.34)	＜0.001
基線至第12週早晨氣喘癥狀評分之變化	0.3 ± 0.1	-0.4 ± 0.1	-0.7 (-0.9至-0.4)	＜0.001
基線至第12週晚間氣喘癥狀評分之變化	0.1 ± 0.1	-0.6 ± 0.1	-0.7 (-0.9至-0.4)	＜0.001

表 9. 在第 12 週與基線相比之與上呼吸道有關的 SNOT-22 項變化

SNOT-22 分量表	最小平方均數變化 ± 標準誤差	差異與安慰劑 (95% CI)	P 值
	安慰劑 (N = 52)	mAb1 ( N = 52)
需要擤鼻涕	-0.25 ± 0.17*	0.95 ± 0.17†	-0.70 (-1.13, -0.26)	0.002
鼻塞	-0.20 ± 0.19*	-0.94 ± 0.19†	0.75 (-1.22, -0.28)	0.002
嗅覺/味覺降低	0.04 ± 0.18*	-1.13 ± 0.18†	-1.16 (-1.62, -0.71)	＜ 0.001

分別有* 51和†50位病患進行至少1次用藥後評估。

對於所有的次要療效終點，除了晚間PEF和夜間甦醒之外，第12週的測量值有利於mAb1治療且為顯著的(表7和8)。就mAb1，在三項與上呼吸道疾病有關之SNOT-22項目中亦觀察到顯著改善(表9)。(iii) 安全性

mAb1一般而言為安全的且耐受良好。治療-突發不良事件(TEAE)報告相類似，40位(76.9%)安慰劑治療病患和42位(80.8) mAb1-治療病患(表10)。TEAE為非特異性，一般而言為中度至重度，且大多數在研究終了前復原。相較於安慰劑，mAb1所觀察到的後續TEAE報告增加：注射處反應有15位(28.8%) mAb1病患及5位(9.6%)安慰劑病患提出；鼻咽炎有7位(13.5%) mAb1病患和2位(3.8%)安慰劑病患提出；頭痛有6位(11.5%) mAb1病患和3位(5.85)安慰劑病患提出，及噁心有4位(7.7%) mAb1病患和1位(1.9%)安慰劑病患提出。表 10. 不良事件

不良事件	安慰劑 (N = 52)	mAb1 300 mg (N = 52)
	病患數目 (%)
任何不良事件	40 (76.9)	42 (80.8)
任何嚴重不良事件	3 (5.8)	1 (1.9)
由於不良事件而中斷研究	3 (5.8)	3 (5.8)
死亡	0	0
最常見的AE*
注射處反應†	5 (9.6)	15 (28.8)
鼻咽炎	2 (3.8)	7 (13.5)
上呼吸道感染	9 (17.3)	7 (13.5)
頭痛	3 (5.8)	6 (11.5)
噁心	1 (1.9)	4 (7.7)
節肢動物叮咬	0	3 (5.8)
肌肉痙攣	0	3 (5.8)
鼻充血	1 (1.9)	3 (5.8)
疹子	1 (1.9)	3 (5.8)
蕁麻疹	0	3 (5.8)
病毒性上呼吸道感染	0	3 (5.8)

*在任何治療組中 ≥ 3位病患之優先項 †注射處反應包括所提出的事件為：注射處疼痛、注射處反應、注射處紅腫、注射處起疹子、注射處血腫、注射處蕁麻疹、注射處皮膚炎、注射處發炎、注射處結節、注射處搔癢、注射處腫脹。

在研究期間並無死亡報告。其中有4件治療緊急嚴重不良事件(SAE)提出：1位mAb1病患經歷躁鬱症及3位安慰劑病患經歷氣喘帶有肺炎、槍傷帶有左氣胸及右踝部骨折之SAE。並不認為這些SAE與IMP有關，且所有(除踝部骨折外)皆在研究終了前復原。並無人死亡。

總計6位病患因TEAE中斷研究：mAb1組3位病患(躁鬱症、氣喘帶有喘鳴及血管性水腫)及安慰劑組3位病患(上呼吸道感染、乾癬及氣喘)。血管性水腫之TEAE發生在42歲非裔美人女性於第九次研究治療給劑後在注射處及遠處觀察到搔癢、普遍性疹子。其持續一週，中斷研究治療並以潑尼松(prednisome)和苯海拉明治療後復原。其似乎與治療有關。此AE係接續在第一次和第六次研究治療給劑後注射處輕微起疹之後。

發生於任何治療組≥3位病患之最常見的AE中(表10)，注射處反應、鼻咽炎、噁心和頭痛mAb1發生的頻率高於安慰劑。就生命象徵、身體檢查、臨床實驗檢查或ECG發現在任一組中並未有臨床上顯著變化提出。G. 結論

就肺功能和其他氣喘控制參數，觀察到顯著的改善。儘管背景治療撤離，仍在早期並持續觀察到功效。相較於安慰劑(44.2%)，在以每週一次300mg的mAb1治療12-週後，觀察到患有嗜酸性粒細胞增多之持續性、中度至重度氣喘病患中氣喘惡化發生率(5.8%)的主要療效終點相對降低約87% (p ＜0.0001)。如表7所示，相較於安慰劑，在肺功能參數(FEV1、PEF AM)、氣喘癥狀評分(ACQ)及沙汀胺醇使用上觀察到治療之臨床上有意義及統計上顯著的(無多重調整)改善。就PEF PM (p=0.0567)及夜間甦醒(p=0.0518)觀察到正向趨勢。就SNOT-22得分，亦觀察到統計上顯著的(無多重調整)改善。在活性治療組中，儘管LABA和ICS撤離了，於研究期間就所有的參數觀察到相對於基線之持續的改善。mAb1一般而言為安全的且耐受良好。實例 2 ：生物標記研究

生物標記分析係於採自參與mAb1臨床試驗之受試者的樣本上進行(參見上文實例1)。特言之，係於基線和開始研究治療後的不同時間點，測量病患樣本中與TH2發炎有關的血清/血漿生物標記，例如胸腺和活化趨化激素(TARC；CCL17)、免疫球蛋白E (IgE)、嗜酸性粒細胞趨化素-3、骨膜素、癌胚抗原(CEA)、YKL-40和血液嗜酸性粒細胞。評估這些生物標記的基線量作為治療反應之可能預測值。此外，測量呼氣NO分率(FeNO)及誘導性痰嗜酸性粒細胞和嗜中性細胞作為支氣管發炎的生物標記。呼氣一氧化氮評估係在肺活量測量前及禁食至少1小時後使用NIOX儀器(Aerocrine AB, Solna, Sweden)來進行。生物標記係使用混合模型來分析及由此模型衍生的最小平方均數係記錄於下。

氣喘受試者(N=104)係以mAb1 (300 mg)或安慰劑於研究的第1、8、15、22、29、36、43、50、57、64、71和78天(亦即12週每週給劑)以皮下給藥(參見文中實例2)。供生物標記分析之樣本係由抗體-治療和安慰劑-治療的受試者於第0、1、4、8和12週所收集。使用Phadiatop®試驗來偵測抗原-特異性IgE。

對於安慰劑反應，TARC、嗜酸性粒細胞趨化素-3及IgE仍未變化。相反的，在以mAb1治療的受試者中觀察到於一週內TARC(平均%變化-22.7%對+0.3%；p= 0.0003 (圖8)及嗜酸性粒細胞趨化素-3(平均%變化-39.62%對12.69%；p＜0.0001) (圖9)快速下降並持續至第12週：TARC：‑26.0%對+7.6%安慰劑(p=0.0005)；嗜酸性粒細胞趨化素-3：45.67%對+5.13%安慰劑(p＜0.0001)。

TARC量在以皮下投予300 mg mAb1後一週內有反應。在mAb1-治療的受試者中，TARC在基線量之約50%拉到平穩期，與ICS撤離無關。此數據顯示，TARC表現比FEV1變化更直接與IL-4R訊號傳遞相關聯(其掉至與ICS撤離時相當[第4週後])及IL-4R阻斷引起朝向TH1訊號移位，如，例如IFNγ給藥所觀察到的。使用TARC(及例如CXCL10)滴定mAb1劑量，特別是在需要長期治療及處於TH1型免疫疾病風險之病患中係為可能的。

在mAb1治療後總血清IgE亦下降。相較於TARC反應，總血清IgE反應更不同且延遲。安慰劑組(n=52)之平均(SD)基線IgE值為694.68 IU/L (1837.82)而mAb1組(n=52)為657.66 (1482.25)，然而安慰劑組的中位數為169.95而mAb1組為206.15。儘管此異質性，相較於安慰劑，在mAb1-暴露之病患中觀察到朝向IgE下降之趨勢–然而，僅於第4週開始。相較於安慰劑，從第4週開始，在mAb1組中血清IgE顯著下降(平均%變化‑10.1%對+13.5%；p=0.0325)，並持續直到第12週(平均%變化- mAb1為36.8%對-安慰劑5.5%；p＜0.0001)。

於第12週FeNO、TARC、嗜酸性粒細胞趨化素-3和IgE與基線和安慰劑相比之變化全部皆有利於mAb1 (所有P＜ 0.001)(表11)。於YKL-40或CEA中並無觀察到與基線相比或治療間的差異。表 11. 在第 12 週藥效學療效終點與基線相比的百分比變化

結果	最小平方均數百分比變化 ± 標準誤差	P 值
	安慰劑 (N = 52)	mAb1 ( N = 52)
FeNO	35.0 ± 10.8	28.7 ± 11.2	＜ 0.001
TARC	7.6 ± 6.9	-26.0 ± 6.9	＜ 0.001
嗜酸性粒細胞趨化素-3	5.1 ± 4.7	-45.7 ± 4.7	＜ 0.001
IgE	5.5 ± 3.6	-36.8 ± 3.6	＜ 0.001
血液嗜酸性粒細胞	2.7 ± 15.8	41.6 ± 15.7	0.078

骨膜素量有過渡性降低，接著隨LABA/ICS撤離而增加(圖11)。投予mAb1使增加延遲，但不會阻礙其增加至基線以上。就CEA和YKL-40並未觀察到一貫的治療效用。血液嗜酸性粒細胞之數目至第6週仍維持不變，但在第8和12週則增加。在安慰劑中整個治療之週邊血液嗜酸性粒細胞數目未改變。治療間的差異並不顯著，僅一些在以mAb1治療的病患中由較大血液嗜酸性粒細胞升高所導致之些微增加。在大多數的病患中觀察到極少或無增加(表12)。表 12. 達到血液嗜酸性粒細胞量變化閥值之病患比例

嗜酸性粒細胞之變化	病患數目(%)
	安慰劑(n = 52)	mAb1 (n = 52)
降低＞ 15%	13 (30.2)	21 (47.7)
降低15%– 0%變化	7 (16.3)	6 (13.6)
增加0%-15%	8 (18.6)	4 (9.1)
增加15% - 100%	13 (30.2)	6 (13.6)
增加100% - 200%	2 (4.7)	3 (6.8)
增加＞ 200%	0	4 (9.1)

因為在本研究期間中僅有3位mAb1病患經歷氣喘惡化，無法就基線生物標記和氣喘惡化間之關聯性做出結論。

mAb1治療亦與FeNO在第4週與基線相比顯著降低，且至第12週FeNo仍在基線以下有關，與ICS撤離無關(在第12週的平均%變化：mAb1為-28.7對安慰劑35.0；p＜0.0001)。相反的，至第8週安慰劑FeNo值仍為穩定的，接著在第12週增加，其恰逢ICS撤離。

在第12週，1秒內用力呼氣量(FEV₁ )改善明顯地與FeNO降低相關(r=-0.408，p=0.009)。同樣地，AM-PEF和PM-PEF之改善係與FeNO降低相關。FeNO之其他相關性並不顯著。參見表13。表 13.FEV₁ 和 PD 療效終點之間的相關性

結果	相關性	P 值
FeNO	-0.408 -0.248 -0.146 -0.279 0.165	＜0.009
TARC	0.10
嗜酸性粒細胞趨化素-3	0.34
IgE	0.06
血液嗜酸性粒細胞	0.28

基線嗜酸性粒細胞對FEV1在第12週與基線相比的變化之散佈圖似乎不建議基線嗜酸性粒細胞和治療效用之關聯性，如研究族群中所測與基線相比在第12週FEV1的變化(基線嗜酸性粒細胞≥ 0.3 Giga/L)。基線嗜酸性粒細胞與ACQ降低和沙汀胺醇/左旋沙汀胺醇使用降低有關。骨膜素和YKL-40在基線時與ACQ下降有關。

在第12週與基線相比之FEV1變化因ICS撤離而更複雜(第4週開始)。在此研究族群中，類似的分析並不建議基線TARC或IgE與第12週時和基線相比的FEV1變化之間的關聯性(基線嗜酸性粒細胞≥ 0.3 Giga/L)。H. 總結

這些結果顯示，在成人氣喘病患中mAb1顯著地降低與Th2發炎(TARC、嗜酸性粒細胞趨化素-3及IgE)和支氣管發炎(FeNO)有關的血清生物標記。FeNO降低和FEV₁ 改善之間的相關性顯示，在中度至重度無法控制的氣喘中IL-4/IL-13媒介抗-發炎活性和肺功能改善間的關係。實例 3. 在患有雙邊鼻息肉和慢性鼻竇炎癥狀之病患中以皮下投予抗 -IL-4R 抗體 (mAb1) 之臨床試驗 A. 研究目標和概觀

實例1所述的mAb1對SNOT-22試驗之正面效應顯示，抗-IL-4R抗體對於治療鼻息肉症亦可能有效。再者，鼻息肉最常係由嗜酸性粒細胞/TH2所驅動，且mAb1顯著地降低與Th2發炎有關的生物標記(參見實例2)。因此設計一檢測mAb1對鼻息肉症之治療效應的臨床試驗。

進行一隨機、雙盲、第2階段、安慰劑對照、2臂研究，用以評估在患有雙邊鼻息肉症和慢性鼻竇炎癥狀之病患中以皮下(SC)每週投予一次(QW)共計16週之mAb1。本研究的主要目標為藉由內視鏡評估鼻息肉得分與安慰劑相比較，來評估mAb1於治療雙邊鼻息肉症(NP)之效用。本研究的第二目標包括於患有雙邊習肉之病患中就有關鼻竇炎癥狀、電腦斷層(CT)掃描變化、同時患有氣喘之亞組病患中鼻息肉評分、安全性和耐受性、以抑制TH2生物標記為基準的藥效學反應、血清中mAb1濃度、對mAb1之免疫反應(抗-藥物抗體(ADA))及mAb1在病患報告結果中之效應和生活品質(QoL)量表，評估mAb1。

mAb1係隨著糠酸莫米松鼻噴霧(MFNS)給藥。又，NP與氣喘、阿斯匹靈/非類固醇抗發炎藥(NSAID)過敏及先前手術具有高度共病性，因此除非病患存有任何下述之排除條件，否則讓其進入研究。將約56位病患隨機分配至2個治療組，每組28位病患。為了確保至少有28位同時患有氣喘之病患納入此研究，當大約隨機有28位無氣喘病患時，則停止非同時患有氣喘之NP病患的招募。病患和研究人員二者皆不知道所分配的治療組(雙盲)。

此研究係由三個時期所組成：1)MFNS時期中之四週篩選期(第1次會診)；(2)16週隨機分派mAb1或安慰劑治療期(第2-18次會診)；及(3)16週的治療後期，用以分析藥物動力學、致免疫性、安全性和效用(第9-22次會診)。總計的研究持續期間高達36週。

主要的療效終點為在16週時與基線相比之雙邊鼻息肉評分(NPS)變化。

測量許多的次要療效終點以便更廣泛地評估mAb1之效用。本研究將探究鼻息肉症之改善和CT掃描之相關鼻竇發炎，特定和一般症狀改善之醫療調查表，以便於更加了解嚴重鼻息肉症對個體生活品質(QOL)之影響。

這些療效終點，與探索性亞組分析和生物標記共同將提供mAb1對降低鼻息肉評分之治療價值和改善NP癥狀及其次癥狀之資訊。亦經由4個月的治療後評估期探究效用的持續性。

300 mg QW劑量療法預計可使表觀目標媒介的清除量飽和(10-15 mg/L)。在以mAb1於氣喘和異位性皮膚炎進行的二個先前觀念研究證明中，此療法已經過檢測並提供統計上顯著及臨床上相關的反應(參見，例如上述實例1，USSN 61/805797和USSN 61/816191)。第一劑量係應用600 mg的負荷劑量以便於達到較快的穩態濃度。此負荷劑量範圍係由先前在日本健康受試者中進行的研究所驗證的最高負荷劑量(600 mg)之可接受安全性所支持。

此外，在600 mg負荷劑量後的Cmax為約70 mg/L及300 mg QW之穩態Ctrough為約150 mg/L，在預計的給劑療法後(亦即600 mg負荷劑量接著300 mg QW)Cmax將低於12 mg/kg IV劑量的平均Cmax (421 mg/L)，此在健康受試者中試驗的最高單一劑量為完全耐受的，其提供了此劑量療法應具有可接受安全性之額外的信心。

病患納入標準包括(i)在篩選前至少8週經醫師內視鏡診斷雙邊鼻息肉症(亦即儘管完成先前INCS(鼻內皮質類固醇)治療，在二個鼻孔最高8分之鼻息肉評分中有5分的鼻息肉得分，其中各鼻孔至少2分)，及(ii)慢性鼻竇炎癥狀，其在篩選前存有至少二項下列癥狀：鼻窒/鼻塞/充血或流鼻水(前部/後部鼻滴涕)；顏面疼痛/壓迫；嗅覺減低或喪失。

符合這些標準之病患將以下列排除標準進行篩選：年齡＜18或＞65歲；任何技術/管理因素使其無法在研究中隨機分配病患；先前已參與任何mAb1之臨床試驗；SNOT22評分＜7；在篩選前2個月內或接受任何研究藥物或本研究禁止的治療5個半衰期，視何者較長；在篩選前2個月或1個月內接受口服皮質類固醇(OCS)或鼻內皮質類固醇，或在研究期間因另外症狀定期接受OCS；經mAB治療或免疫抑制治療；在第1次會診130天內以抗-免疫球蛋白E (IgE)療法(例如，奧馬珠單抗(omalizumab))治療；在第1次會診前≥30天未持續治療之經白三烯拮抗劑/修飾劑治療的病患；在第1次會診前3個月內開始抗原免疫治療或在篩選期間或隨機分配治療期間計畫開始治療；在篩選前6個月內任何鼻手術或在過去已有五次以上的鼻竇手術，其中最多有二次手術係改變鼻子外側壁結構；或症狀/病發疾病使病患就主要療效終點為不可評估的(例如上頜竇後鼻息肉；鼻中隔彎曲會阻塞至少一個鼻孔；或在篩選時或篩選前2週內急性鼻竇炎、鼻感染或上呼吸道感染；進行性藥物性鼻炎；Churg-Strauss症候群、楊氏症候群、Kartagener氏症候群或纖毛運動障礙症候群、囊狀纖維化；徵象或CT掃描顯示過敏性真菌鼻炎鼻竇炎)。同時患有氣喘之病患，若：該病患具有60%或更低之用力呼氣量(FEV1)；在篩選前3個月內發生因惡化需要全身性(口服及/或非經腸)類固醇治療或住院(＞24h)治療氣喘；或病患正接受高於1000 µg劑量之氟替卡松或同等吸入性皮質類固醇，則排除。其他的排除標準包括壽命短的病患(少於6個月)；接受本研究禁止的共同治療之病患；在研究期間懷孕或計畫懷孕之婦女，或哺乳之婦女。其他排除標準包括同時患有嚴重疾病(例如活動性或非活動性肺結核、糖尿病等)；診斷為活性寄生蟲感染；疑似或高風險之寄生蟲感染；人類免疫不全病毒(HIV)感染之病史或第1次會診時HIV篩選陽性；證明急性或慢性感染；已知或疑似免疫抑制，包括侵入性機會感染(例如結核病、組織胞漿菌病、李斯特菌病、球孢子菌病、肺孢子蟲病、麴菌病)，即使感染已解除；在第1次會診前12週內活性疫苗接種或在研究期間計畫接種疫苗；患有活性自體免疫疾病之病患或使用自體免疫疾病之免疫抑制治療的病患(例如橋本氏甲狀腺炎、葛瑞夫茲氏病、發炎性腸疾病、原發性膽汁性肝硬化、全身性紅斑性狼瘡、多發性硬化症、尋常性乾癬、類風濕性關節炎)；在第1次會診時帶有陽性或不確定性B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝核心抗體(HBcAb)或C型肝炎抗體之病患；患有肝損傷相關標準之病患(例如潛在的肝膽疾病，或ALT＞3 ULN)。B. 研究治療

研究產品：各種濃度之無菌mAb1係以5 mL玻璃小瓶提供。各小瓶含有2 mL可抽取量。150 mg/mL溶液(300 mg劑量/ 2 mL)。無菌安慰劑係以同樣相稱的5 mL玻璃小瓶提供，其中各小瓶含有2 mL可遞送量。

mAb1係以每7 ± 2天給藥(QW)。mAb1之劑量將隔開≥5天，以避免過度給劑。在第2次會診(V2)時，將會進行2次注射。在V2之後，於整個隨機分配期期間將會在研究所在地每週進行一次mAb1注射。mAb1將依照臨床過程給藥並抽血。病患係在每次給藥後針對注射部位之任何現象或癥狀或過敏反應監看至少1小時。皮下注射位置將在腹部的4個象限(避開肚臍和腰部)或大腿之間輪替，以便不會連續二次/週注射在相同的位置。

整個研究中係以每日為基礎，受試者將使用電子日記記錄每日使用的MFNS。糠酸莫米松(NASONEX ®) 50微克/每噴鼻噴霧，係裝在瓶子中，其含有18 g (140噴)的產品調配物。

篩選期 ：在篩選之前，受試者必須在第1次會診前進行穩定劑量的鼻內皮質類固醇(INCS) ≥2個月。若在篩選會診前，病患正在使用MFNS以外的替代性INCS產品，在第1次會診時，讓病患換成MFNS。V1後，所有的病患將進入4週的適應期(run-in period)，其中病患將接受MFNS：每天二次(BID)各鼻孔2噴(50 µg/每噴)(400 µg的每日總劑量)，除非病患對BID INCS無法耐受，就此情況，其可停留在較低的劑量(QD)療法。在篩選前病患亦必須具有至少下列二種癥狀，才能被本研究所接受：鼻窒/鼻塞/充血或流鼻水(前部/後部鼻滴涕)；+/-顏面疼痛/壓迫或+/-嗅覺減低或喪失。

治療期 ：治療期將如表14之本研究流程圖中所示來進行。表 14.

篩選期

隨機分配治療期

治療後期

RDN

EOT^a

EOS

會診

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

17

18

19

20

21

22

週 ( 天 )

W-4 (D-28)

W0 (D1)

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

20

24

28

32

納入標準，包括同意書

X

排除標準

X

病患人口統計學

X

醫療/手術病史

X

先前醫療史^b

X

醫師檢查

X

肺活量測量^c

X

隨機分配

X

治療 :

mAb1每週SC給藥^d

X(負荷)

X

呼叫IVRS

X

發放或下載電子日記/NPIF^e

X

NIMP (MFNS)

I------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

記錄伴隨醫療

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

效用

鼻內視鏡^f

X

CT掃描^g

X

嗅覺檢測(UPSIT)

X

SNOT- 22

X

視覺類比量表(VAS)

X

QoL (SF-36, EQ-5D)

X

鼻息肉相關的資源利用調查表

X

ACQ-5^h

X

安全性

AE/SAE記錄(若有)

生命徵象

X

ECG

X

試驗檢測

臨床實驗檢測ⁱ

X

尿液分析(試紙)

X

懷孕檢測(針對WOCBP)^j

X

PK/抗藥物抗體取樣PK^k

X

血清生物標記取樣

X

檔案鼻分泌取樣^m

X

息肉生物檢體ⁿ

X

儲存的DNA取樣

X

儲存的全血RNA取樣^o

X

篩選期為28天持續時間使病患適應MFNS，並收集基線數據。在V1後，V2將進行28天+/-2天空窗期。 a. 在此次會診並無給予mAb1。將使用一般計畫用於治療終了會診和4個治療後期會診之程序，盡早評估出早期中斷治療的病患。 b. 篩選前，病患必須進行穩定劑量之INCS達8週以上。 c. 肺活量檢測：在篩選期間(V2之前)和在隨機分配期間其他排定的會診時，所有的病患應具有任何時間的FEV1。 d. 從V2開始在研究所在地之每週mAb1給藥必須間隔至少5天。 e. 電子日記/NPIF計量器係用於每日記錄MFNS使用、夜間甦醒、早晨和晚間NPIF及鼻炎鼻竇炎徵狀得分。1)鼻充血/阻塞 2)前部鼻漏(流鼻水)，3)後部鼻漏(鼻後滴涕)，和4)嗅覺喪失，評分係使用0‑3之分類量表(其中0 =無癥狀，1 =輕度症狀，2 =中度癥狀及3 =嚴重癥狀)；此裝置係在第1次會診時發放且資料係由此裝置於其他指定的日期下載。需要V2前最後7天的平均，用以決定基線值。 f. 鼻內視鏡：在各次會診之所有其他效用評估完成後，將進行內視鏡檢查(包括在此程序之前使用去充血劑)；由研究人員將標準影片序列下載至中央閱讀器安全網際網路位置。就合格性，將使用V1之中央讀數。在V2時，研究人員從中央閱讀器審閱V1結果，以納入/排除標準和V2內視鏡局部讀數為基準，確認納入標準並再確認合格性。 g. CT掃描應在第一次投予mAb1之前及在EOT時，於篩選期間的任何時間進行。中央讀數應用於基線(BL)與EOT之比較。 h. 僅同時患有氣喘的病患，在臨床會診期間ACQ-5完全在病患的電子日記中。 i. 血液學：血紅素蛋白、血球比容、血小板數、以五項分類計數之總白血球數、分類計數和總紅血球數。血清化學(於計畫會診時禁食所得來，但V2除外)：肌酸酐、血液尿素氮、葡萄糖、尿酸、總膽固醇、總蛋白、白蛋白、總膽紅素、丙胺酸、胺基移轉酶、天門冬胺酸移轉酶、鹼性磷酸酶、電解質(鈉、鉀、氯)、碳酸氫鹽和肌酸磷酸酶。第1次會診時之臨床檢測包括肝炎篩選(B型肝炎表面抗原(HBsAg)、B型肝炎IgM核心抗體(HBcAb-IgM)、C型肝炎抗體(HC Ab)、HIV篩選(抗-HIV-1和HIV-2抗體)、抗核抗體(ANA)。在V2時，臨床實驗檢測係限制在血液學和取得供局部分析之分開的血液學樣本。注意：若ANA為陽性，則將檢測抗-ds DNA抗體(≥1:160效價)。在第2次會診時，臨床實驗檢測僅包括血液學。 j. 在第1次會診為血清懷孕檢測而其他會診為尿液懷孕檢測。在隨機分配會診前，於第1和2次會診時必須得到陰性結果。 k. 於隨機分配治療期間在投予研究產品前收集血清藥物動力學樣本、免疫反應評估(ADA)樣本和視需要全血RNA樣本。在治療後期期間，在所有會診時將收集PK樣本，而ADA樣本僅在EOS會診時收集。在本研究後，可追蹤在最後會診時ADA效價＞1000之病患。若發生SAE，則將在任何時候收集PK和ADA評估的血液樣本。 m. 收集鼻分泌樣本並儲存供進一步找出鑑別治療反應之預測物。 n. 在選定的臨床中心，視需要收集息肉生物檢體。 o. 於隨機分配治療期間在投予研究產品之前收集樣本。

在治療期間，病患將持續穩定劑量的糠酸莫米松：各鼻孔BID或QD(若病患無法耐受高劑量)二噴的MFNS。在第2次會診時，病患將給予SNOT-22檢測、VAS和QoL調查表(SF-36、EQ-5D、鼻息肉相關的資源利用調查表)、嗅覺檢測和氣喘病患的ACQ-5。

臨床實驗檢測在第2次會診時係限制在血液學、藥物動力學、抗-藥物抗體、血清和血漿中生物標記、抗原特異性IgE panel取樣。血液樣本係在投予mAb1之前採集。鼻分泌取樣係用於生物標記。就已簽署特定同意書之病患，收集血液樣本供DNA和RNA取樣(在隨機分配治療期間研究產品給藥前)。

因為疑似的AE，可由研究人員考量暫時中斷治療。在密切和適當的臨床及/或試驗室監測下，一旦研究人員根據其醫學判斷認為mAb1未必是有關事件發生之責任且仍符合研究之選擇標準，則可重新進行mAb1治療。

不良事件(AE)為在一投予醫藥產品之病患或臨床研究病患中任何不良醫療發生且其不一定與此治療有因果關係。

嚴重不良事件(SAE)為任何不良醫療發生其在任何劑量時造成死亡或威脅生命(術語「威脅生命」在「嚴重」的定義中係指其中病患在此事件期間係處於死亡的風險之事件；其並非指若更嚴重則假設性可能造成死亡之事件)；病患需要住院或延長目前住院時間；或造成持續或顯著的失能，或先天異常/出生缺陷；或為重要的醫療事件和在其他的狀況下決定盡速報告是否為適當的，應實行科學判斷，例如重要的醫療事件其可能並非威脅生命或造成死亡或住院，但可能危害病患或可能需要干預(亦及特定測量或正確治療)，用以防止任一列於上述定義之其他結果(下文所列之醫療重要事件希望作為決定哪一種情況必須視為醫療重要事件之指南)。此列出項並非詳盡無遺：在急診室或家中密集治療：就過敏性支氣管痙攣、過敏性反應、血液惡病質(亦即粒細胞缺乏症、再生不良性貧血、骨髓再生不全、骨髓發育不良症、全血球減少症等)，痙攣(發作、癲癇、癲癇發作、失神等)，產生藥物依賴或濫用藥物)；ALT ＞3 x ULN + 總膽紅素＞2 x ULN或無癥狀ALT增加＞10 x ULN；自殺傾向或任何暗示自殺之事件；昏厥、失去意識(除非記載微血液採樣之結果)；大疱性皮膚疹；在研究期間診斷出癌症或在研究期間惡化(僅當研究人員在研究中評估特別是研究藥物對這些疾病之效應判斷為不尋常/顯著的)。

治療後期 ：在完成隨機治療期之後(或在早期中斷mAb1後)，病患將持續以隨機分配治療期間維持的MFNS之穩定劑量治療，或基於醫療判斷修改治療。

在篩選期間和隨機分配治療期間，下列伴隨的治療為不許可的：使用可能干擾疾病癥狀之鼻內醫療(抗組織胺、鼻阿托品(atropine)、異丙托溴銨(ipratropium bromide)、鼻色甘酸(cromolyn))，鼻食鹽水除外；INCS 滴劑；全身性皮質類固醇；去充血劑(局部或全身性)，在內視鏡之前除外；長期使用全身性抗生素(達2週或更長)；脂質氧化酶抑制劑；任何免亦抑制治療，包括(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、環孢靈素(cyclosporine)、麥考分酯(mycophenolate)、他克莫司(tacrilomus)、黃金(gold)、青黴胺(penicillamine)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)；抗-免疫球蛋白E (IgE)治療(奧馬珠單抗)；及患有阿斯匹靈過敏之病患中的阿斯匹靈或NSAID。

下列伴隨的治療為允許的：篩選和整個研究期間MFNS；鼻一般食鹽水；局部去充血劑(例如降低腫脹和用於內視鏡擴大通道之羥甲唑啉鹽酸鹽(Oxymetazoline hydrochloride))，以及局部麻醉劑，例如在內視鏡之前利多卡因(Lidocaine)為允許的；短期使用抗生素(＜2週)；及用於氣喘病患，SABA、LABA和甲基黄嘌呤(例如茶鹼(theophylline)、胺非林(aminophyllines))。對於服用穩定劑量≤1000 µg氟替卡松(或同等劑量之另外的CS，參見表16)之病患，下列吸入性皮質類固醇為允許的，且僅對第1次會診前服用穩定劑量≥30天之病患：在研究期間白三烯拮抗劑/修飾劑為許可的，但僅對第1次會診前持續治療≥30天之病患；全身性抗組織胺；及開始抗原免疫抑制(在第1次會診前已進行抗原免疫治療≥30天之病患為允許的)。C. 治療效用

本研究之主要療效終點為在第16週時與基線相比之雙邊內視鏡鼻息肉評分的變化。表15.

息肉得分	息肉大小
0	無息肉
1	在中鼻道中有小息肉存在尚未碰觸中鼻甲下緣以下
2	鼻息肉碰觸到中鼻甲下緣
3	碰觸到下鼻甲之下緣的大息肉或至中鼻甲中間之息肉
4	大息肉造成下鼻腔完全阻塞

鼻內視鏡將在定期會診結束時進行並藉由局部投予麻醉藥與去充血劑來進行。將下載標準的影片序列並發送至中央閱讀器。中央成像數據評估和評分係由獨立的醫師審查員針對所有內視鏡之成像數據來進行。就V2時確認合格性，在當地僅可取得V1中央讀數。最終的中央讀取結果係在研究後才可取得。

就主要療效終點之分析，V2之中央讀數將用於與EOT讀數作比較。當地會將受試者-鑑定的資料，在發送成像數據之前由成像數據閱讀器移至中央閱讀器。

本研究之次要療效終點包括下列在第16週時與基線相比之變化：病患提出的癥狀(包括22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22))；受試者-評估鼻充血/阻塞、前部鼻漏(流鼻水)、後部鼻漏(後鼻滴涕)和嗅覺喪失、(每日AM和PM電子日記)月平均；夜間甦醒次數；使用視覺類比量表(VAS)之病患-評比的鼻炎鼻竇炎癥狀嚴重度；氣喘亞組中5‑項氣喘控制調查表(ACQ-5))；鼻最大吸氣流量(NPIF)；嗅覺檢測(UPSIT)；同時患有氣喘之病患中的NPS；CT掃描評估；肺活量測量(全部和患有氣喘亞組)；NPS之第一次反應的時間(改善≥1分)；研究治療中斷的時間；因需要OCS或鼻手術而治療中斷之發生率。

生活品質(QoL)終點將包括下列在第16週時與基線相比之變化：36-項簡明健康調查表(SF36)；歐洲生活品質評量表(EQ-5D)；和鼻息肉相關資源利用調查表。

疾病-特異性功效測量包括：電腦斷層(CT)。鼻竇之CT應在V2之前和EOT時進行。對於Lund-Mackay評分和上頜竇之3D容積測量測量二者，將使用相同的獲取資料(順序)作集中成像數據評估及經由獨立的醫師審查員對成像數據評分。V2之中央讀數將用於與EOT作比較。中央讀取之結果將在研究後可取得。

對於上頜竇之3-維容積測量，V2前的中央讀數將用於與EOT讀數作比較。當地會將受試者-鑑定的資料，在發送成像數據之前由成像數據閱讀器移至中央閱讀器。計算從BL至EOT的濁度變化%。

在篩選時(第1次會診)，將會發放病患一NPIF測量計供記錄早晨(AM)和晚間(PM)NPIF。教導病患於電子日記中每天記錄下列變數：起床後15分鐘內，在服用MFNS之前進行AM NPIF(6 am至10 am間)；及在晚間服用MFNS前進行PM NPI(6 pm至10 pm間)。

病患將進行三次的NPIF；全部3個值係由病患記錄於電子日記中，且將最高值用於評估。基線AM NPIF為研究產品第一次給劑之前28天所記錄的平均AM測量值，而基線PM NPIF為研究產品第一次給劑之前28天所記錄的平均PM測量值。

就評估疾病-特異性每日癥狀，病患將使用電子日記：使用0-3分類量表(其中0 =無癥狀，1 =輕度症狀，2 =中度癥狀及3 =嚴重癥狀)回答早晨和晚間個別鼻炎鼻竇炎癥狀問題，並包括充血及/或阻塞、前部鼻漏(流鼻水)、後部鼻漏(鼻後滴涕)和嗅覺喪失。亦將記錄夜間甦醒次數。

相同的安全評估將應用所有的組別。不良事件，包括嚴重不良事件(SAE)和重大不良事件(AESI)係在每次會診時收集。

收集預給劑的血液樣本供測定如表14所指定之血清功能性mAb1和抗-mAb1抗體

視需要採樣供DNA和RNA之探索性分析，其需要個別的藥物遺傳學同意書

藥物動力學。血清中功能性mAb1和抗-mAb1抗體係藉由ELISA來分析。將提供第2次會診(第1天)時血清中預給劑功能性mAb1濃度，第2週、第4週、第8週、第12週、第16週之mAb1最低濃度，及第20週、第24週、第28週和第32週後續血清mAb1濃度。第2次會診(第1天)及第2週、第4週、第8週、第12週、第16週時亦將提供抗-mAb1抗體的狀況(陰性或效價值)。在研究診察終了時，帶有ADA效價≥1000之病患預計約6個月後回診進行另外的ADA效價評估。以整體的抗體效價和臨床表現為基礎，考量是否進一步追蹤。

藥效學。因為特定的蛋白係依賴(至少部份)Th2細胞激素且係與氣管黏膜，包括鼻竇組織之慢性發炎有關，所以將分析特定生物標記之表現用以監測mAb1之治療效用。這些生物標記亦就其預期的毒性及/或記錄藥物反應時間過程之值作分析。這些作為基線之值係在第1天收集(預給劑評估)。

鼻分泌係藉由雙邊將鼻棉棒插入鼻腔中5分鐘所獲得。鼻分泌係保留作為與鼻息肉症相關的另外生物標記和對mAb1治療之反應的可能分析。

在選擇的臨床地點並具有特定的同意書，視需要以活檢獲得鼻息肉組織。基線活檢係在研究的V2時獲得。隨機分配後，在治療會診結束時(第16週)得到另外的鼻息肉組織活檢。

活檢鼻息肉組織係用作各種發炎和疾病過程或反應之生物標記分析。例如，萃取RNA並用於表現分析(例如，微陣列、轉錄組定序或定量RT-PCR)。

DNA和RNA可用於測定基因和對mAb1之治療反應間的可能關係及對mAb1可能的副作用。

具有二項事件之病患的比例分析。帶有二項事件之病患的比例係就下列來分析：在第16週NPS有≥1分的改善(降低)(如集中讀數)；在第16週與基線相比在CT中濁度有10%或更大的改善；因口腔CS或手術而中輟；或使用邏輯模型分別以上述反應作為反應變數，及治療組、組合的國家/區域和分層因素在研究前作為共變數，分析8週後INCS增加。

事件時間變數之分析。事件時間(例如在NPS、研究治療中斷等中，第1次反應≥1分改善(降低)將使用Cox回歸模型以事件時間作為應變數(dependent variable)，及治療、組合的國家/區域和合併氣喘研究前作為共變數，進行分析。使用Kaplan-Meier法導出在第4、8、12和16週對特定各治療組具有情況是件之病患比例。就治療期間的分析，若病患在治療中斷/完成之前無事件發生，則此病患將視為無事件直到治療期結束(最後給劑日+7天)。

各種變數之與基線相比的變化分析。在第16週與基線相比的變化：合併氣喘的病患之NPS；Lund Mackay評分；22-項鼻竇結果檢測(SNOT-22)評分；個體-評估鼻充血/阻塞評分；鼻最大吸氣流量(NPIF)；合併氣喘的病患之ACQ-5；QoL測量(SF36, EQ-5D)及VAS將使用與主要療效終點相同之MMRM進行分析。將提供敘述統計，包括病患數、平均、標準差和LS平均。此外，將提供LS平均之差異，對應95% CI和p-值供各劑量對安慰劑之比較。

在定義特徵亞群之基線生物標記中的效用分析。就其對預測治療反應之潛在價值的基線生物標記檢驗，亦對下列亞群和整個ITT族群藉由各劑量組和選擇的組合劑量組進行NPS變化之分析。

亞組分析。為了評估整個亞組層級之一致性治療效用及就其對預測治療反應之潛在價值的檢驗基線生物標記，將在NPS中就有關年齡組、性別、區域、種族、INCS給劑量、基線NPS、基線CT掃描評分、合併氣喘和研究前選擇的生物標記與基線相比的變化，進行探索性亞組分析。

抗-mAb1抗體結果之列表(陰性或效價)將以病患、時間點和治療組來表示。ADA效價量將分成下列各類：低，中和高。低量的ADA效價係定義為低於1000之效價；中量的ADA效價係定義為介於1000至10,000之效價；高量的ADA效價係定義為＞10,000之效價。

抗-mAb1抗體分析結果將按類描述。提供下列之彙整：在TEAE期間陽性ADA分析反應之病患；在TEAE期間治療引發陽性ADA分析反應之病患；在TEAE期間治療引發陽性ADA分析反應之病患將進一步描述為過渡性陽性反應之病患及持續性陽性反應之病患。在TEAE期間任何陽性ADA分析反應之病患係定義為該等在ADA分析中具有至少一樣本為陽性之病患。

治療引發陽性ADA分析反應係定義為：在基線時不具有陽性反應，但在TEAE期間具有陽性ADA分析反應之病患，或在基線時具有ADA陽性反應且在TEAE期間其效價具有至少4-倍增加之病患。

持續性陽性反應為治療引發的陽性ADA分析反應，其中至少2個連續的病患之基線後樣本在ADA分析中為陽性，或所收集之最後的基線後樣本在ADA分析中為陽性。過渡性陽性反應係定義為任何治療引發陽性ADA分析，其並不被視為是持續性。表 16. 可容許的吸入性糖皮質類固醇 / 長效 β2 促效劑組合產品和可接受的劑型、強度和劑量時程

通用名稱	品名	可接受產品	可接受的劑型、強度和劑量時程
氟替卡松丙酸鹽和沙美特羅	Advair®/ Seretide®	DPI(250/50或500/50) MDI (115/21或230/21)	DPI：1吸每天二次(500/50) DPI：1吸每天二次(250/50) MDI：2吸每天二次(115/21) MDI：2吸每天二次(230/21)
布地奈德和福莫特羅	Symbicort®	DPI(200/6或400/12 MDI(160/4.5)	DPI：1吸每天二次(400/12) DPI：2吸每天二次(200/6) MDI：2吸每天二次(160/4.5)
糠酸莫米松和福莫特羅	Dulera®	MDI(100/5或200/5)	MDI：2吸每天二次(200/5) MDI：2吸每天二次(100/5)

本發明不僅限於文中所述之特定實施例之範圍。實際上，除了該等文中所描述的外，由前述說明和伴隨的圖示，各種修改對於熟習本項技術者而言為顯而易見的。這些修改希望係落在所附的申請專利範圍內。

無

圖1係顯示在治療氣喘病患中背景治療停藥期間之實例的流程圖。

無

Claims

一種與介白素-4受體(IL-4R)特異性結合之抗體或其抗原結合片段用於製備供治療具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(chronic rhinosinusitis) (CRSwNP)之醫藥組成物之用途，該用途係包括投予醫藥組成物至有此需要之個體，該個體已被開立藥物處方或目前正接受具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之背景治療，其中該抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 6、7和8之輕鏈CDR序列，以及SEQ ID NO: 3、4和5之重鏈CDR序列。
如請求項1之用途，其中該個體係具有阿斯匹靈過敏、對非類固醇抗發炎藥(NSAID)過敏或已經歷鼻息肉手術之一或多項。
如請求項1之用途，其中該CRSwNP係以鼻內皮質類固醇、全身性皮質類固醇及/或手術無法充分控制。
如請求項1之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係以約0.1 mg至約600 mg或約100 mg至約400 mg之劑量投予。
如請求項1之用途，其中符合以下情況之一或多個： (a) 該醫藥組成物係以全身投予個體； (b) 該醫藥組成物係以局部投予個體；及 (c) 該醫藥組成物係以皮下、靜脈內或鼻內投予個體。
如請求項1之用途，其中該背景治療包括投予鼻內皮質類固醇。
如請求項6之用途，其中該鼻內皮質類固醇為糠酸莫米松(mometasone furoate)鼻噴霧劑(MFNS)。
如請求項1之用途，其中該背景治療包括投予鼻內皮質類固醇與長效β₂ 促效劑。
如請求項8之用途，其中該長效β₂ 促效劑為沙美特羅(salmeterol)或福莫特羅(formoterol)。
一種與介白素-4受體(IL-4R)特異性結合之抗體或其抗原結合片段用於製備供治療具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之醫藥組成物之用途，該用途係包括投予單一起始劑量之該醫藥組成物、接著一或多個第二劑量之該醫藥組成物至有此需要之個體，該個體已被開立藥物處方或目前正接受具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之背景治療，其中該抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 6、7和8之輕鏈CDR序列，以及SEQ ID NO: 3、4和5之重鏈CDR序列。
如請求項10之用途，其中給藥策略符合以下標準之一或多個： (a) 各第二劑量係在前面劑量後緊接著投予1至15週； (b) 投予此個體至少三個第二劑量的該抗體或其抗原結合片段，且其中各第二劑量係在前面劑量後緊接著投予2週； (c) 該起始劑量和該一或多個第二劑量各自係包括50 mg至500 mg的該抗體或其抗原結合片段；及 (d) 該起始劑量和該一或多個第二劑量各自係包括等量的該抗體或其抗原結合片段。
一種與介白素-4受體(IL-4R)特異性結合之抗體或其抗原結合片段用於製備供治療具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之醫藥組成物之用途，該用途係包括： (a) 篩選具有最小雙邊鼻息肉評分為5、或具有至少二或多個選自下列組成之群組的癥狀之個體：鼻窒/鼻塞/充血、前部/後部鼻滴涕、顏面疼痛/壓迫及嗅覺減低或喪失；及 (b) 投予該醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 6、7和8之輕鏈互補決定區(CDR)序列，以及SEQ ID NO: 3、4和5之重鏈CDR序列，且其中該個體的鼻息肉評分降低或該二或多個癥狀被改善。
一種與介白素-4受體(IL-4R)特異性結合之抗體或其抗原結合片段用於製備供治療具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之醫藥組成物之用途，該用途係包括： (a) 測定該個體中一或多個選自下列組成之群組的基因表現量：胸腺和活化趨化激素(TARC)、嗜酸性粒細胞趨化素-3、骨膜素、癌胚抗原(CEA)及YKL-40； (b) 若該個體具有增加表現量之該一或多個基因時，篩選該個體作為用於以該醫藥組成物治療之候選者；及 (c) 投予該醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 6、7和8之輕鏈互補決定區(CDR)序列，以及SEQ ID NO: 3、4和5之重鏈CDR序列，且其中該一或多個基因之量降低。
一種與介白素-4受體(IL-4R)特異性結合之抗體或其抗原結合片段用於製備供治療具有鼻息肉的慢性鼻炎鼻竇炎(CRSwNP)之醫藥組成物之用途，該用途係包括： (a) 測定該個體中血液嗜酸性粒細胞或痰嗜酸性粒細胞之量； (b) 若該個體具有增加量之血液嗜酸性粒細胞或痰嗜酸性粒細胞時，篩選該個體作為用於以該醫藥組成物治療之候選者；及 (c) 投予該醫藥組成物，其中該抗體或其抗原結合片段包括SEQ ID NO: 6、7和8之輕鏈互補決定區(CDR)序列，以及SEQ ID NO: 3、4和5之重鏈CDR序列，且其中該血液嗜酸性粒細胞或痰嗜酸性粒細胞之量降低。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該個體具有合併氣喘。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該個體為成人。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係以約300 mg的劑量投予。
如請求項1至14中任一項之用途，其中：該抗體或其抗原結合片段係以約600 mg的起始劑量及一或多個各包含約300 mg的第二劑量投予；該抗體或其抗原結合片段係以約400 mg的起始劑量及一或多個各包含約200 mg的第二劑量投予；或該抗體或其抗原結合片段係以約300 mg的起始劑量及一或多個各包含約300 mg的第二劑量投予。
如請求項17之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係每2週投予。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係使用自動注射器、針及注射器、或筆型遞送裝置經皮下投予。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該抗體或其抗原結合片段係包括具有SEQ ID NO:1胺基酸序列之HCVR，以及具有SEQ ID NO:2胺基酸序列之LCVR。
如請求項1至14中任一項之用途，其中該抗體為dupilumab。