ES3035360T3 - Process for preparing a cot inhibitor compound - Google Patents

Process for preparing a cot inhibitor compound

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ES3035360T3
ES3035360T3 ES21721273T ES21721273T ES3035360T3 ES 3035360 T3 ES3035360 T3 ES 3035360T3 ES 21721273 T ES21721273 T ES 21721273T ES 21721273 T ES21721273 T ES 21721273T ES 3035360 T3 ES3035360 T3 ES 3035360T3
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temperature
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Kevin M Allan
Lina Chan
Andrei Chtchemelinine
Jeffrey T Deignan
Kassibla E Dempah
Kelly J Eberle
Danielle M Elfgren
Timothy G Elford
Kevin D Haggerty
Jesse W Li
Tianmin Niu
Andrew C Stevens
Ana F Voica
Kevin S Williamson
Boran Xu
Guojun Yu
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Abstract

Se describen las síntesis de un inhibidor de Cot (cáncer de tiroides de Osaka), que tiene la fórmula (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para preparar un compuesto inhibidor de cot
CAMPO
[0001] La presente divulgación se relaciona con el campo de la metodología sintética orgánica para un proceso de preparación de compuestos inhibidores de Cot (cáncer tiroideo de Osaka) y sus intermediarios sintéticos.
ANTECEDENTES
[0002] La proteína Cot (cáncer de tiroides de Osaka) es una quinasa de serina/treonina que pertenece a la familia de MAP quinasa quinasa quinasa (MAP3K). También se conoce como “Tpl2” (locus de progresión tumoral), MAP3K8 (quinasas de proteínas activadas por mitógenos 8) o “EST” (transformante del sarcoma de Ewing). Cot fue identificado por su actividad oncogénica transformadora en células y se ha demostrado que regula vías oncogénicas e inflamatorias.
[0003] Se sabe que la proteína Cot se encuentra corriente arriba en la vía de señalización MEK-ERK y es esencial para la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) inducida por LPS. Se ha demostrado que Cot está involucrado en la producción y la señalización de TNFa. El TNFa es una citoquina proinflamatoria y juega un papel importante en enfermedades inflamatorias, como la artritis reumatoide (AR), la esclerosis múltiple (EM), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la diabetes, la sepsis, la psoriasis, la expresión desregulada de TNFa y el rechazo de injertos.
[0004] Agentes y métodos que modulan la expresión o actividad de Cot, por lo tanto, pueden ser útiles para prevenir o tratar dichas enfermedades.
[0005] Queda la necesidad de desarrollar métodos para preparar compuestos inhibidores de Cot, incluida la preparación del Compuesto 1:
[0006] Se divulgan moduladores de COT y sus métodos de uso en el WO 2017/007689. Hamad Elgazwy (Phosphorus Sulfur 164 (2000), 131-143) describe estudios de reacciones de acoplamiento cruzado Stille (mediadas por Pd0) de tiofenstanano con derivados de haluros de arilo. Gamage et al. (J. Med. Chem 45 (2002), 740-743) reportan la síntesis y las relaciones estructura-actividad para ciertos pirido-, imidazo-, pirazolo-, pirazino- y pirrolofenazincarboxamidas. RESUMEN
[0007] La presente invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Se proporciona en un aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(2a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(2b) poner en contacto el Compuesto 2C
<h>
en presencia de un reactivo a base de titanio- o circonio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D:
(2c) ponerse en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y, opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(2d) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(2e) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0008]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(2a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B
en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C.
(2b) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio- o circonio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D:
(2c) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y, opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(2d) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(2e) poniéndose en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0009]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(3a) poner en contacto el Compuesto 2M:
con un reactivo clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A:
(3b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(3c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
(3d) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C:
(3e) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(3f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0010]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(3a) poner en contacto Compuesto 2M:
con un reactivo clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A:
(3b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(3c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
(3d) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C:
(3e) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(3f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0011]Proporcionado en otro aspecto es un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(4a) contactar con el Compuesto 1H:
en presencia de
en presencia de un catalizador en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4A:
(4b) poner en contacto el Compuesto 4A con el Compuesto 4B.
en presencia de una base, seguido opcionalmente por un catalizador de cobre, opcionalmente por un aditivo de base de Lewis, y opcionalmente por un aditivo de zinc en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(4c) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(4d) poner en contacto el Compuesto 2F con el compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0012]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(4a) poner en contacto el Compuesto 1H:
en presencia de
en presencia de un catalizador en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4A:
(4b) poner en contacto el Compuesto 4A con el Compuesto 4B:
en presencia de una base, seguido opcionalmente, de un catalizador de cobre, opcionalmente, de un aditivo de base de Lewis y opcionalmente, de un aditivo de zinc en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(4c) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(4d) contactar con el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0013]Proporcionado en otro aspecto es un proceso para preparar el Compuesto 2M, que comprende:
(5a) poner en contacto el Compuesto 2H:
con un reactivo clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I:
(5b) poner en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J.
(5c) poner en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K:
en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficinte para proporcionar el Compuesto 2L:
(5d) poner en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M.
[0014]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 2B, que comprende:
(6a) poner en contacto el Compuesto 1E:
con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O.
(6b) poner en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P.
en donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato;
(6c) poner en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B:
[0015]También se revela aquí un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(7a) poner en contacto el Compuesto 2C con el Compuesto 1B:
en presencia de un catalizador de titanio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 5A:
y
(7b) poner en contacto el Compuesto 5A en presencia de un catalizador y un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0016]También se revela un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(8a) poner en contacto el Compuesto 6A con el Compuesto 1B:
en presencia de un reactivo, y opcionalmente un aditivo, en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0017]También se revela un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(9a) poner en contacto el Compuesto 6A:
con un reactivo activador y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 7A:
en donde R es metilsulfonilo, etilsulfonilo, toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, 4-clorobenzenosulfonilo o 4-nitrobenzenosulfonilo; y
(9b) poner en contacto el Compuesto 7A con el Compuesto 1B.
en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0018]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(22a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(22b) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
(22c) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C:
(22d) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(22e) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0019]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende el proceso de: (22a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C
(22b) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
(22c) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C:
(22d) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(22e) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de cobre, un ligando del catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0020]Proporcionado en otro aspecto es un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(23a) poner en contacto el Compuesto 2M:
con un reactivo clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A:
(23b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(23c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el compuesto 2D:
(23d) ponerse en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(23e) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F.
y
(23f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0021]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 1, que comprende:
(23a) contacting Compound 2M:
con un reactivo clorante y un aditivo en un solvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 3A:
(23b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
(23c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio- o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 2D:
(23d) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y, opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
(23e) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
y
(23f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
[0022]También se revela aquí un compuesto de acuerdo con la siguiente fórmula de sal 2F:
[0023]Se proporciona en otro aspecto un proceso para preparar el Compuesto 2O, que comprende:
poner en contacto al Compuesto 14A:
con un reactivo de yoduro que comprende n-yodosuccinimida, yodo, yodo con ácido yódico, tetrafluoroborato de bis(piridina)iodonio(I), yoduro de sodio con lejía, yoduro de sodio con oxidante (p. ej., oxona, periodato de sodio y ácido periódico), 1,3-diiodo-5,5-dimetilhidantoína, yoduro de sodio, yoduro de sodio con ácido peracético, o cloruro de yodo monoclírico, o yoduro de piridina monoclórico con
un solvente que comprende ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido en combinación con agua, dimetilformamida, metanol, acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno,
a una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 60 °C para obtener el Compuesto 20:
DESCRIPCION DETALLADA
[0024]Compuestos que contienen triazol, como el Compuesto 1 revelado aquí, se preparan frecuentemente a partir de azidas. El uso de materiales que contienen azida puede ser intrínsecamente peligroso, por ejemplo, debido a la posible explosividad de las azidas. Procesos que evitan el uso de azidas pueden ser deseables, por ejemplo, para evitar tales riesgos.
[0025]A continuación se describen varios ejemplos de formas de realización. Debe tenerse en cuenta que los ejemplos específicos no están destinados a ser una descripción exhaustiva ni una limitación a los aspectos más amplios discutidos aquí. Un aspecto descrito en relación con una forma de realización particular no necesariamente está limitado a esa forma de realización y puede ser llevado a cabo con cualquier otra realización(es).
Definiciones
[0026]Como se usa arriba, a lo largo de la divulgación, las siguientes abreviaturas, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados:
2-MeTHF 2-metiltetrahidrofurano
Ac acetilo
ACN acetonitrilo (MeCN)
ADMP hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio
BIQ 5-bromo-isoquinolina
CAA Ácido 3-cloroantranílico
CBS Corey-Bakshi-Shibata
CNA 2-cloro-4-nitroanilina
DBN diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno
DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCM diclorometano (CH2Cl2)
DIAD diisopropilazodicarboxilato
DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DIPEA diisopropiletilamina
DME 1,2-dimetoxietano
DMF dimetilformamida
DMF-DMA N,N-dimetilformamida dimetil acetal
DMP Peryodinano de Dess-Martin
DMPAO 2,6-dimetilanilino(oxo)acético Ácido
DMPU N,N'-dimetilpropilenurea
DMSO dimetilsulfóxido
(dppf)PdCh [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) dicloruro
ECEA (etoximetilen)cianoacetato de etilo
EDC^HCl clorhidrato de 1(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDCP dicloropiruvato de etilo
equiv equivalente(s)
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
Et etilo
HCl ácido clorhídrico
IIQ 5-yodo-isoquinolina
IPAc acetato de isopropilo
IPE éter isopropílico
IPA alcohol isopropílico
iPr isopropilo
LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de litio
LTBA hidruro de tri-terc-butoxialuminio de litio
MDCP dicloropiruvato de metilo
MeOH metanol
Me metilo
MsCl cloruro de metanosulfonilo
MTBE metil terc-butilo éter
NaOAc acetato de sodio
NBS N-bromosuccinimida
NIS N-yodosuccinimida
NMBI yoduro de N-metil bromoisoquinolinio
NMP metil 2-pirrolidinona
NMR resonancia magnética nuclear
Sigamida S-N-(3,5-di-terc-butilfenil)-3-metil-2-(N-formil-N-metilamino)butanamida
TfOH Ácido tríflico
THF Tetrahidrofurano
Volumen Factor de escala de 1 litro por kilogramo
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino) 9,9-dimetilxanteno
XantPhos-Pd-G2 Cloro[(4,5-bis(difenilfosfino) 9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II)
[0027] Como se utiliza en este documento, "aproximadamente" será entendido por personas con conocimientos técnicos ordinarios y variará en cierta medida dependiendo del contexto en el que se utilice. Si existen usos del término que no son claros para personas de habilidad ordinaria en el técnica, dadas las circunstancias en las que se utiliza, "aproximadamente" significará hasta más o menos el 10% del término particular.
[0028] La recitación de rangos de valores aquí se pretende simplemente servir como un método abreviado para referirse individualmente a cada valor separado que cae dentro del rango, a menos que se indique lo contrario aquí, y cada valor separado está incorporado en la especificación como si fuera recitada individualmente aquí. Todos los métodos descritos en este documento pueden llevarse a cabo en cualquier orden adecuado, a menos que se indique lo contrario en este documento o que quede claramente contradicho por el contexto. El uso de cualquier y todos los ejemplos, o lenguaje ejemplar (p. ej., como), proporcionados aquí, tiene como único propósito iluminar mejor las encarnaciones y no impone una limitación al alcance de las reivindicaciones a menos que se indique lo contrario. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse como indicando que algún elemento no reclamado es esencial.
[0029] Como se usa aquí, un reactivo activador es un compuesto que aumenta la capacidad del grupo saliente de un grupo saliente mediante modificación química. Ejemplos no limitantes de reactivos activadores incluyen, pero no se limitan a, cloruro de metanosulfonilo, anhídrido metanosulfónico, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de 4-clorobenzenosulfonilo y cloruro de 4-nitrobenzenosulfonilo.
[0030] Como se usa aquí, un ácido o un aditivo ácido se refiere a un compuesto que es un donante de protones que produce iones de hidronio en una solución acuosa o un aceptor de pares de electrones que se combina con donantes de pares de electrones o una base. Ejemplos no limitantes de ácidos incluyen, pero no se limitan a, ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fórmico y ácido oxálico.
[0031] Como se utiliza aquí, un agente alquilante se refiere a un compuesto que puede instalar un grupo alquilo en un compuesto. Ejemplos no limitantes de los agentes alquilantes incluyen, pero no se limitan a, yodometano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, 2,2-dimetoxipropano, carbonato de dimetilo, dicarbonato de dimetilo, fluorosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo, clorometano, bromometano y tetrafluoroborato de trimetiloxonio. Según se usa aquí, un catalizador de amina se refiere a un compuesto utilizado para facilitar una reacción, como la cloración. Ejemplos no limitantes de catalizadores de amina incluyen, pero no se limitan a, la amida de L-prolina y la (2R,5R)-difenilpirrolidina.
[0032] Como se usa en el presente documento, un “ ligando de amina” se refiere a un compuesto que puede unirse a un complejo metálico, como el cobre. Ejemplos no restrictivos de ligandos de amina incluyen, pero no se limitan a, trans-W,W'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina, N1,N3-dimetilpropano-1,3-diamina y N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina.
[0033] Como se usa aquí, “base” puede referirse a óxidos metálicos u otros compuestos que reaccionan con un ácido para neutralizarlo y producir agua y una sal. La palabra "base" también puede referirse a compuestos y grupos funcionales que contienen un átomo de nitrógeno básico con un par de electrones no enlazados. Las bases pueden incluir bases de amina terciaria, bases de amina aromática, bases de hidróxido y bases de alcoxido. Ejemplos no limitantes de bases incluyen, pero no se limitan a, ferc-butoxido de potasio, ferc-butoxido de sodio, metóxido de sodio, ferc-butoxido de litio, ferc-pentóxido de potasio, ferc-pentóxido de sodio, propionato de potasio, pivalato de potasio, W-metilmorfolina, tri-npropilamina, W,A/-diisopropiletiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, piridina, 2,6-lutidina, colidina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio o bis(trimetilsilil)amida de litio. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, fenillitio, mesitilitio, tercbutilitio, sec-butilitio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo de magnesio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, o bis(trimetilsilil)amida de sodio.
[0034] Como se usa aquí, un “agente bromante” se refiere a un compuesto que puede instalar un grupo bromo en un compuesto. Ejemplos no limitativos de agentes bromantes incluyen, pero no se limitan a, el W-bromosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de piridinio o bromo; bromuro de potasio/ácido hipocloroso y ácido dibromoisocianúrico.
[0035] Como se usa aquí, una “fuente de carbonilo” es un compuesto que puede proporcionar un grupo carbonilo en un compuesto. Ejemplos no limitantes de fuentes de carbonilo incluyen, pero no se limitan a, monóxido de carbono, pentacarbonilo de hierro, octacarbonilo de dicobalto, n-formilsacarina, paraformaldehído y ácido fórmico.
[0036] Como se usa aquí, un “catalizador” es un compuesto que facilita otras reacciones, como las reacciones de formación de enlaces, e incluye también los catalizadores metálicos descritos aquí. Ejemplos no limitantes de catalizadores incluyen, pero no se limitan a, Sigamida ((S)-W-(3,5-Di-terc-butilfenil)-3-metil-2-(-formil-W-metilamino)butanamida), RuCl(mesitileno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN], catalizadores tipo CBS, complejos de bisoxazolina de hidruro de cobre con reductores estequiométricos, ligandos de fosfina quirales (BINAP, DIPAMP, Segphos, Phanephos, Norphos, Me-DuPhos, PPhos, Josiphos, MeBoPhoz, Chenphos) con metales de transición Pd, Ru, Rh o Ir, o catalizadores de formamida quirales. Otros ejemplos incluyen pero no se limitan a carbonato de cesio, sulfato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, isopropóxido de titanio(IV), pirrolidina, piperidina, prolina, diisopropilamina, dibutilamina, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metoxiacético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido pivalico, ácido decanoico, ácido hexanoico, ácido fenilborónico, o una combinación de los mismos.
[0037]Como se usa en este documento, un “catalizador de cobre” es un compuesto que contiene cobre y puede facilitar otras reacciones, como reacciones de formación de enlaces. Ejemplos no limitantes de catalizadores de cobre incluyen, pero no se limitan a, yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo, triflato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetrakis(acetonitrilo), complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I) y complejo de bromuro de cobre(I) trifosfina trifenilo. Ejemplos adicionales incluyen el complejo de cianuro de cobre(I) di(cloruro de litio), el complejo de trifluorometanosulfonato de cobre(I) en tolueno, el complejo de cloruro de cobre(I) bis(cloruro de litio), el complejo de bromuro de cobre(I) bis(bromuro de litio), el tiocianato de cobre(I), el carboxilato de tiofeno de cobre(l), el tiofenolato de cobre(I), el difenilfosfinato de cobre(I), el aducto de DCM de nitrato de cobre(I) con (1,10-fenantrolina)bis(trifenilfosfina), el salicilato de 3-metilcobre(I), el cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno]cobre(I), el dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)cobre(I), el cloruro de cobre(II), y el acetato de cobre(II) con trifenilfosfina, tributilfosfina, tris(2-furilo)fosfina, tris(p-tolilo)fosfina, o tris(o-tolilo)fosfina.
[0038]Como se utiliza aquí, un ligando de catalizador de cobre se refiere a un compuesto que puede unirse a un complejo metálico, como el cobre. Ejemplos no limitantes de ligandos de catalizadores de cobre incluyen, pero no se limitan a, diaminas (N,N'-dimetiletano-1,2-diamina, trans-N,N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina), dioles (etano-1,2-diol, propano-1,3-diol), dicetonas (2-acetilciclohexanona, acetilacetona, 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona), derivados de glicina (N-metilglicina, W,A/-dimetilglicina), etil 2-oxociclohexanocarboxilato, etilenglicol, piridina, 2,2-bipiridina, 1,10-fenantrolina, neocuproína, 8-hidroxiquinolina, ácido picolínico, glicoxal bis(fenilhidrazona), ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético, ácido 2,6-difluoroanilino(oxo)acético, ácido 2,6-dimetiloxianilono(oxo)acético, ácido 2,3,4,5,6-pentafluoroanilino(oxo)acético, ácido 3,5-bis(trifluorometil)anilino(oxo)acético, ácido 2-fluoro-6(piperidina-1-sulfonil)anilino(oxo)acético, N1,N2-di([1,1'-bifenil]-2-il)oxalamida, N1,N2-bis(2-fenoxifenil)oxalamida, ácido tiofeno-2-carboxílico y un ligando bisoxazolina de piridina, como (2,6-bis((4S,5R)-4,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina), 2,6-bis(S)-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(S)-4-terc-butil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(S)-4-bencil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(S)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(s)-4-isobutil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis(S)-4-fenetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((4S,5R)-4-metil-5-fenil-4,5-dihiroxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-isopropil-5,5-difenil-4,5-dihiroxazol-2-il)piridina y 2,6-bis((3aS,8aR)-3a,8a-dihidro-8H-indeno[1,2-d]oxazol-2-il)piridina.
[0039]Como se utiliza aquí, un agente clorante o reactivo clorante se refiere a un compuesto que puede introducir un grupo de cloro en un compuesto. Ejemplos no limitantes de agentes clorantes incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sulfonilo, gas cloro, cloruro de acetilo/nitrato de cerio amonio, diisopropilamida de litio/cloruro de 4-toluenosulfonilo, dicloruro yodobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína/cloruro de amonio, tetraclorosilano/peróxido de urea-hidrógeno, n-clorosuccinimida, ácido tricloro isocianúrico, y sal sódica de 3,5-dicloro-2-hidroxi-4,6-s-triazinediona. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, fosgeno, trifosgeno, cloruro de metanosulfonilo y cloruro cianúrico.
[0040]Como se usa en este documento, un agente de acoplamiento es un compuesto que mejora el acoplamiento de un ácido carboxílico y una amina. Ejemplos no limitantes de agentes de acoplamiento incluyen, pero no se limitan a, 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (EDC HCl), diimidazol de carbonilo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, cloroformato de isobutilo, 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato, N,W,W',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato, (Benzotriazol-1-ilo) tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato, (Benzotriazol-l-iloxi)trispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato, anhídrido tri-n-propilfosfónico, y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina.
[0041]Como se utiliza en este documento, un “reactivo basado en formamida” se refiere a un compuesto que puede introducir un sintón de un carbono en un compuesto. Ejemplos no limitativos de reactivos a base de formamida incluyen, pero no se limitan a, W,W-dimetilformamida dimetil acetal, W,W-dimetilformamida dietil acetal, y W,A/-dimetilformamida diisopropil acetal.
[0042]Como se usa en este documento, una “fuente de hidruros” se refiere a un compuesto que puede instalar un hidruro en otro compuesto. Ejemplos no limitantes de fuentes de hídridos incluyen, pero no se limitan a, trietilsilano, metildietoxisilano, triclorosilano, polimetilhidrosiloxano, dimetil(fenil)silano, 1,1,2,2-tetrametildisilano, difenilsilano y gas de hidrógeno.
[0043] Como se utiliza aquí, una “base de hidróxido” se refiere a un óxido metálico que reacciona con un ácido para neutralizarlo y producir agua y una sal. Ejemplos no limitativos, incluyen pero no se limitan a hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de amonio.
[0044] Como se usa en este documento, un “aditivo de yoduro” se refiere a un compuesto que puede introducir un grupo de yodo en un compuesto. Ejemplos no limitantes de aditivos de yoduro incluyen, pero no se limitan a, yoduro de sodio, yoduro de litio o yoduro de potasio.
[0045] Como se utiliza aquí, una “base de Lewis” o un “aditivo de base de Lewis” se refiere a un compuesto o especie iónica que puede donar un par de electrones a un compuesto aceptor. Ejemplos no limitantes de bases de Lewis incluyen, pero no se limitan a, N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), hexametilfosforamida, 2,6-lutidina, piridina, diglime, N-metilmorfolina, dietilamina diisopropílica y 1,2-dimetoxietano.
[0046] Como se utiliza aquí, un “reactivo de nitrilo” se refiere a un compuesto que puede insertar un sintón de dos carbonos en un compuesto. Ejemplos no limitativos del reactivo de nitrilo incluyen, pero no se limitan a, acetonitrilo.
[0047] Como se usa en este documento, un reactivo organometálico es un compuesto que contiene un enlace carbonometal. Ejemplos no limitativos de reactivos organometálicos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio, cloruro de sec-butilmagnesio, complejo de cloruro de litio, bromuro de isopropilmagnesio, bromuro de etilmagnesio, fenillitio, mesitilitio, litio ferc-butilo y litio sec-butilo.
[0048] Como se utiliza en este documento, un “oxidante” es un compuesto que puede oxidar otros compuestos. Ejemplos no limitativos de oxidante incluyen, pero no se limitan a, ferricianuro de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio, ácido mefa-cloroperoxibenzoico y monoperoxiftalato de magnesio.
[0049] Como se usa aquí, un catalizador de paladio es un compuesto que contiene paladio, o una combinación de un catalizador de paladio y un ligando de catalizador de paladio, y puede facilitar otras reacciones, como reacciones de formación de enlaces. Ejemplos no limitantes de catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, paladio en carbono, cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(II) (XantPhos Pd G2), Pd(acac)<2>, Pd(OAc)<2>, Pd(hfac)<2>, PdCl(alilo), PdCh, PdSO<4>'2H<2>O, Pd(XantPhos)Ch, XantPhos Pd G3, XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd<g>3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, TrixiePhos Pd G3, tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0)/Pd(PPH<3>)<4>, y bis(dibenzilidenacetona)paladio(0)/Pd<2>(dba)<3>. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N), dicloruropaladio bis(acetonitrilo), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio, aducto de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0)-cloroformo, [1,1'-Bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloruropaladio(II), dicloruro de bis(triciclohexilfosfina)paladio(II), dicloruro bis(benzonitrilo)paladio, dicloruro de [1,3-Bis(2,6-Diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)paladio(M), y tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) en combinación con trifenilfosfina, tributilfosfina, tri(2-furilo)fosfina, tri(ptolilo)fosfina, o tri(o-tolilo)fosfina.
[0050] Como se utiliza en este documento, un ligando de catalizador de paladio se refiere a un compuesto que puede unirse a un complejo de paladio. Ejemplos no limitantes de ligandos de catalizadores de paladio incluyen, pero no se limitan a, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos) y otros ligandos de fosfina comprendidos por una persona experta en la materia.
[0051] Como se usa aquí, un catalizador de platino es un compuesto que contiene platino y puede facilitar otras reacciones, como la hidrogenación. Ejemplos no limitativos incluyen, pero no se limitan a, platino sobre alúmina y dióxido de platino.
[0052] Como se usa aquí, un agente reductor es un compuesto que puede reducir otros compuestos. Ejemplos no limitantes de agentes reductores incluyen, pero no se limitan a, el complejo de tetrahidrofurano de borano, el complejo de boranodimetilsulfuro, NaBH<4>/l<2>, borano de amonio, dietilfenilamina-borano, NaBH<4>, LiBH<4>, KBH<4>, trietilborohidruro de litio, trisec-butilborohidruro de potasio, hidruro de diisobutilaluminio, bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio, tris(tercbutoxi)aluminio de litio, tris[(3-etil-3-pentil)oxi]aluminohidruro de litio, gas de hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina o 2-propanol.
[0053] Como se utiliza en el presente documento, un catalizador de rodio es un compuesto que contiene rodio y puede facilitar otras reacciones, como la hidrogenación. Ejemplos no limitantes de catalizadores de rodio incluyen, pero no se limitan a, rodio sobre alúmina.
[0054] Como se usa en este documento, un catalizador de rutenio es un compuesto que contiene rutenio y que puede facilitar otras reacciones, como la hidrogenación. Ejemplos no limitantes de catalizadores de rutenio incluyen pero no se limitan a, RuCl(mesitileno)[(S,S)-Ts-DPEN] y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN].
[0055]Como se usa aquí, un solvente es una sustancia que puede disolver un soluto en una solución. Un solvente puede ser un solvente polar o un solvente no polar. Los disolventes pueden incluir ésteres, éteres, disolventes clorados, disolventes aromáticos, nitrilos, agua, disolventes polares aproticos y alcoholes. Ejemplos no limitativos de disolventes incluyen, pero no se limitan a, agua, alcanos como heptanos, hexanos y ciclohexano, éter de petróleo, alcoholes como metanol, etanol, propanol, isopropanol, etilenglicol y polietilenglicol como PEG400, alcanoatos como acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo y acetato de butilo, acetonitrilo, alcanonas como acetona, metil etil cetona (MEK), metil propil cetona (MPK) y metil isobutil cetona (MIBK), éteres como éter etílico, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano y 1,4-dioxano, aromáticos como benceno y tolueno, disolventes halogenados como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono, dimetilsulfóxido (DMSO) y dimetilformamida (DMF). Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, diglima, éter metílico ciclopentilo, éter difenilo, trifluorotolueno, xilenos, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, dicloroetano, clorobenceno, terc-butanol, acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo.
[0056]Como se utiliza aquí, un reactivo a base de titanio es un compuesto que contiene titanio. Ejemplos no limitantes de reactivos a base de titanio incluyen, pero no se limitan a, etóxido de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV), butóxido de titanio(IV) y tetracloruro de titanio(IV).
[0057]Como se usa en este documento, un aditivo de zinc es un compuesto que contiene zinc. Ejemplos no limitativos de aditivos de zinc incluyen, pero no se limitan a, cloruro de zinc y bromuro de zinc.
[0058]Como se utiliza aquí, un reactivo a base de circonio es un compuesto que contiene circonio. Ejemplos no limitantes de reactivos a base de circonio incluyen, pero no se limitan a, el terc-butoxido de circonio(IV).
[0059]Los compuestos revelados en este documento también incluyen mezclas de todos los estereoisómeros, incluidos los enantiómeros y diastereómeros. Según se utiliza aquí, los estereoisómeros se refieren a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren en cuanto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio. Ejemplos de estereoisómeros incluyen diastereómeros y enantiómeros. En algunas formas de realización, los compuestos descritos aquí se producen en al menos más de aproximadamente el 50%, al menos más de aproximadamente el 60%, al menos más de aproximadamente el 70%, al menos más de aproximadamente el 80%, al menos más de aproximadamente el 90%, al menos mayor que aproximadamente el 91%, al menos mayor que aproximadamente el 92%, al menos mayor que aproximadamente el 93%, al menos mayor que aproximadamente el 94%, al menos mayor que aproximadamente el 95%, al menos mayor que aproximadamente el 96%, al menos mayor que aproximadamente el 97%, al menos mayor que aproximadamente el 98%, al menos mayor que aproximadamente el 99%, al menos mayor que aproximadamente el 99,5%, o al menos mayor que aproximadamente el 99,9% de pureza diastereomérica o quiral.
[0060]Como se utiliza en el presente documento, un diastereoisómero se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo, puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades.
[0061]Como se usa aquí, los enantiómeros se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0062]Como se utiliza aquí, quiral se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no poder superponerse con su imagen especular, mientras que el término aciral se refiere a moléculas que son superponibles con su imagen especular.
Nomenclatura
[0063]Estructura del compuesto (S)-6-(((1-(bicyclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-il)(2-metil-1-oxo-1,2-dihidroisoquinolin-5-il)metil)amino)-8-cloro-4-(neopentilamino)quinolina-3-carbonitrilo es el siguiente:
En esta divulgación, el compuesto mencionado anteriormente se denomina Compuesto 1.
Ruta de fabricación 1 del Compuesto 1 (no según la invención)
[0064]En un ejemplo no limitante, el Esquema 1 es un esquema que representa una forma de realización de la ruta de fabricación 1 del Compuesto 1. En un ejemplo no limitante, los Esquemas 1, 2 y 3 representan una forma de realización para la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 1
[0065]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (1a) poner en contacto el Compuesto 1A con el Compuesto 1B en presencia de una fuente de cobre, un ligando y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1C; y (1b) poner en contacto el Compuesto 1C con el Compuesto 1D en presencia de un catalizador de cobre y ácido ascórbico de sodio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0066]En algunos casos para el paso (1a): (i) la fuente de cobre comprende yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y dimetilsulfuro, triflato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y trietilfosfito, complejo de bromuro de cobre(I) y trifenilfosfina, cloruro de cobre(II), bromuro de cobre(II), acetato de cobre(II) o sulfato de cobre(II); (ii) el ligando comprende un ligando de piridina bisoxazolina, como (2,6-bis((4S,5R)<4>,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina), 2,6-bis((S)-4-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-terc-butil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-isopropil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-bencil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-metil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-isobutil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-fenetil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((4S,5R)<4>-metil-5-fenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, 2,6-bis((S)-4-isopropil-5,5-difenil-4,5-dihidrooxazol-2-il)piridina, y 2,6-bis((3aS,8aR)<3>a,8a-dihidro-8H-indeno[1,2-d]oxazol-2-il)piridina; (iii) la base comprende acetato de sodio, acetato de litio, acetato de potasio, una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, y carbonato de cesio), o una base alcoxido (p. ej., metóxido de sodio, etóxido de sodio, isopropóxido de sodio, terc-amilo de sodio, y terc-butoxido de sodio); (iv) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo, acetato de butilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, metil terc-butil éter, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, y 1,4-dioxano), un disolvente aromático (p. ej., tolueno, benceno, y xilenos), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o una combinación de estos; y/o (v) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0067]En algunas formas de realización para el paso (1a), la fuente de cobre comprende yoduro de cobre (I). En algunas formas de realización para el paso (1a), el ligando comprende 2,6-bis((4S,5R)<4>,5-difenil-4,5-dihi-drooxazol-2-il)piridina. En algunas formas de realización para el paso (1a), la base comprende acetato de sodio. En algunas formas de realización para el paso (1a), el solvente comprende acetonitrilo y metanol. En algunas formas de realización para el paso (1a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (1a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (1a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, o de aproximadamente 60 °C.
[0068]En algunos casos para el paso (1b): (i) el catalizador de cobre comprende sulfato de cobre(II), acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y dimetilsulfuro, complejo de triflato de cobre(I) y tolueno, complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y trietilfosfito, o complejo de bromuro de cobre(I) y trifenilfosfina; (ii) el solvente comprende agua, un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter de ciclopentilo metilo, éter difenilo y éter dibutil), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), un solvente aprotico polar (p. ej., W,A/-dimet¡lformamida, W,W-dimetilacetamida, A/-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o una combinación de estos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0069]En algunas formas de realización, el Compuesto 1 se prepara a partir del Compuesto 2 como se describe en toda la especificación, como en la Síntesis Alternativa 1 del Compuesto 6A (Esquema 18).
[0070]En algunos casos, para el paso (1b), el catalizador de cobre comprende sulfato de cobre(II). En algunas formas de realización para el paso (1b), el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y agua. En algunas formas de realización para el paso (1b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (1b), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (1b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
Síntesis del Compuesto 1a (no de acuerdo con la invención)
[0071]En un ejemplo no limitante, el Esquema 2 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1A.
Esquema 2
[0072]En algunas formas de realización, el Compuesto 1A se prepara a partir de un proceso que comprende: (1c) poner en contacto el Compuesto 1E con un reactivo organometálico y un electrófilo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1F; (1d) poner en contacto el Compuesto 1F con un reactivo de metilación en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1G, donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (1e) poner en contacto el Compuesto 1G con un oxidante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1H; y (1f) poner en contacto el Compuesto 1H con un reactivo alquilante en un disolvente seguido de la adición de un reactivo acetilante a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1A.
[0073]En algunas formas de realización para el paso (1c), (i) el reactivo organometálico comprende un reactivo organolitio (p. ej., n-butil-litio, n-hexil-litio, fenil-litio, mesitil-litio, ferc-butil-litio y sec-butil-litio) o un Grignard (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio, y complejo de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio de litio); (ii) el electrófilo comprende una amina formilada (p. ej., N,N'-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, 1 -formilpirrolidina, 4-formilmorfolina, y n-metilformanilida), un éster de formato (p. ej., cianometil formato, formato de fenilo, formato de etilo, y formato de trifluoroetilo), un éster orto (p. ej., ortoformiato de trimetilo, ortoformiato de trietilo, y ortoformiato de dietil fenilo), un acetal de formamida (p. ej., N,N-dimetilformamida dipropilacetal, y N,N-dimetilformamida dimetilacetal), o clorometilenodimetiliminio cloruro; (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, éter de metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, y 2-metiltetrahidrofurano), o un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, n-heptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -100 °C a aproximadamente -50 °C.
[0074]En algunas formas de realización para el paso (1c), el reactivo organometálico comprende n-butil-litio. En algunas formas de realización para el paso (1c), el electrófilo comprende N,N'-dimetilformamida. En algunos casos para el paso ( lc ) , el disolvente consta de tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (1c), la temperatura es de aproximadamente -80 °C a aproximadamente -60 °C. En algunas formas de realización para el paso (1c), la temperatura es de aproximadamente -100 °C a aproximadamente -50 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente -100 °C, de aproximadamente -95 °C, de aproximadamente -90 °C, de aproximadamente -85 °C, de aproximadamente -80 °C, de aproximadamente -75 °C, de aproximadamente -70 °C, de aproximadamente -65 °C, de aproximadamente -60 °C, de aproximadamente -55 °C, o de aproximadamente -50 °C.
[0075]En algunas formas de realización para el paso (1d): (i) el reactivo de metilación comprende yodometano, bromometano, clorometano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, un carbonato (p. ej., dicarbonato de dimetilo y dicarbonato de dimetilo), un sulfonato (p. ej., fluorosulfonato de metilo, metanosulfonato de metilo, trifluorometanosulfonato de metilo y toluenosulfonato de metilo), o tetrafluoroborato de trimetiloxonio; (ii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y ferc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil ferc-butilo, éter metilciclopentilo y éter difenilo), un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 45 °C.
[0076]En algunas formas de realización para el paso (1d), el reactivo de metilación comprende yodometano. En algunas formas de realización para el paso (1d), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso ( ld ) , la temperatura es de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 45 °C. En algunas formas de realización para el paso (1d), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 45 °C. En algunas formas de realización para el paso (1d), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, o de aproximadamente 45 °C. En algunas formas de realización para el paso (1d), X es yoduro.
[0077]En algunas formas de realización para el paso (1e): (i) el oxidante comprende cianuro férrico de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o monoperoxiftalato de magnesio; (ii) La base comprende una base hidróxida (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de cesio e hidróxido de amonio); (iii) el solvente comprende agua, un solvente alcohólico (como metanol, etanol, isopropanol y fercbutilo), un éster (como acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter ferc-butilmetílico, éter de ciclopentilo metílico y éter difenílico), un solvente polar aprotico (p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un solvente hidrocarburo (como tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un solvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 70 °C.
[0078]En algunos casos de la etapa (1e), el oxidante incluye ferricianuro de potasio. En algunas formas de realización para el paso (1e), la base comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (1e), el solvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (1e), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (1e), la temperatura es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (1e), la temperatura es de aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o 70 °C.
[0079]En algunas formas de realización para el paso (1f), (i) el reactivo alquilante comprende un Grignard (p. ej., bromuro de etinilmagnesio y cloruro de etinilmagnesio), o un reactivo organolitio (p. ej., acetiluro de litio, acetiluro de litio (trimetilsilil) y acetiluro sódico); (ii) el solvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo y éter difenilo), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un solvente clorado (p. ej., diclorometano, dicloroetano y cloroformo); (iii) el reactivo acetilante comprende anhídrido acético, un éster (p. ej., acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de 1 -metilvinilo, acetato de etenilo, acetoxibenceno y 4-acetoxiclorobenceno), cloruro de acetilo o bromuro de acetilo; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 °C.
[0080]En algunas formas de realización para el paso (1f), el reactivo de alquilación comprende bromuro de etinilmagnesio. En algunas formas de realización para el paso (1f), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (1f), el reactivo de acetilación comprende anhídrido acético. En algunas formas de realización para el paso (1f), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (1f), la temperatura está entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (1f), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, o de aproximadamente 50 °C.
Síntesis del Compuesto 1B (no conforme a la invención)
[0081]En un ejemplo no limitante, el Esquema 3 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1B para la Ruta de Fabricación 1.
Esquema 3
[0082]En algunas formas de realización, el Compuesto 1B se prepara a partir de un proceso que comprende: (1g) poniendo en contacto el Compuesto 1I con el Compuesto 1J en presencia de una amina o una base de carbonato en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1K como una mezcla de compuestos cis y trans; (1h) poniendo en contacto el Compuesto 1K con un disolvente a una alta temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1L; (1i) poniendo en contacto el Compuesto 1L con un agente clorante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1M; (1j) poniendo en contacto el Compuesto 1M con 2,2-dimetilpropan-1-amina y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1N; y (1k) poniendo en contacto el Compuesto 1N con un catalizador metálico y una fuente de hidrógeno en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1B.
[0083]En algunas formas de realización para el paso (1g): (i) la base de amina o carbonato comprende una amina terciaria (p. ej., trietilamina, A/-metilmorfolina, tri-n-propilamina, W,A/-diisopropiletileamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano) o una base de carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato de cesio, y carbonato de potasio); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., etanol, metanol, isopropanol, y terc-butanol), o un disolvente polar aprótico (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetam¡da, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), y/o (iii) la temperatura es desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 120 °C.
[0084]En algunas formas de realización para el paso (1g), la base comprende trietilamina. En algunas formas de realización para el paso (1g), el solvente comprende etanol. En algunas formas de realización para el paso (1g), la temperatura es de aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (1g), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (1g), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C o aproximadamente 120 °C.
[0085]En algunas formas de realización para el paso (1h): (i) el disolvente comprende un disolvente de alto punto de ebullición (p. ej., éter difenílico, dibutil éter de dietilenglicol, aceite de parafina, xilenos, ácido polifosfórico, reactivo de Eaton (solución de pentóxido de fósforo en ácido metanosulfónico), ácido sulfúrico/anhídrido acético, y fosfito de trietilo), o una mezcla eutéctica (p. ej., DowTherm®); y/o (ii) la alta temperatura va desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 300 °C.
[0086]En algunas formas de realización para el paso (1h), el disolvente incluye éter difenílico. En algunas formas de realización para el paso (1h), la alta temperatura es de aproximadamente 260 °C. En algunas formas de realización para el paso (1h), la alta temperatura está comprendida entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 300 °C. En algunas formas de realización para el paso (1h), la alta temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C aproximadamente 105 °C aproximadamente 110 °C aproximadamente 115 °C aproximadamente 120 °C aproximadamente 125 °C aproximadamente 130 °C aproximadamente 135 °C aproximadamente 140 °C aproximadamente 145 °C aproximadamente 150 °C aproximadamente 155 °C aproximadamente 160 °C aproximadamente 165 °C aproximadamente 170 °C aproximadamente 175 °C aproximadamente 180 °C aproximadamente 185 °C aproximadamente 190 °C aproximadamente 195 °C aproximadamente 200 °C aproximadamente 205 °C aproximadamente 210 °C aproximadamente 215 °C aproximadamente 220 °C aproximadamente 225 °C aproximadamente 230 °C aproximadamente 235 °C aproximadamente 240 °C aproximadamente 245 °C aproximadamente 250 °C aproximadamente 255 °C aproximadamente 260 °C aproximadamente 265 °C aproximadamente 270 °C aproximadamente 275 °C aproximadamente 280 °C aproximadamente 285 °C, aproximadamente 290 °C, o aproximadamente 300 °C.
[0087]En algunas formas de realización para el paso (1i), (i) el agente clorante comprende cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, cloruro de fosgeno, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de cianúrico o dicloruro de trifenilfosfina; (ii) la base comprende una amina terciaria (p. ej., N,N'-diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), o una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., 1,4-dioxano, éter etílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo y éter difenilo), o un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
[0088]En algunas formas de realización para el paso (1i), el agente clorante incluye cloruro de oxalilo. En algunas formas de realización para el paso (1i), la base comprende N,N-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (1i), el solvente comprende 1,4-dioxano. En algunas formas de realización para el paso (1i), la temperatura es de aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (1i), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (1i), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, o de aproximadamente 80 °C.
[0089]En algunas formas de realización para el paso (1j): (i) la base comprende una amina terciaria (p. ej.,N,N-diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), o una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., 1,4-dioxano, éter dietílico, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo y éter difenílico), o un disolvente polar aprotico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido); y/o (iii) la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C.
[0090] En algunas formas de realización para el paso (1j), la base incluye W,W'-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (1j), el disolvente consta de 1,4-dioxano. En algunas formas de realización para el paso (1j), la temperatura es de aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (1j), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, o de aproximadamente 80 °C.
[0091] En algunas formas de realización para el paso (1k): (i) el catalizador metálico comprende platino y vanadio sobre carbono, paladio sobre carbono, platino sobre alúmina, hidróxido de paladio sobre carbono, dióxido de platino, o rodio sobre alúmina; (ii) la fuente de hidrógeno comprende formiato de amonio, gas de hidrógeno, ácido fórmico, complejo de trietilamina con ácido fórmico, o 1,4-ciclohexadieno; (iii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, tercbutanol, e isopropanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, e acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona, y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metílico de ciclopentilo, y éter difenilo), un disolvente aprotico polar (p. ej., dimetilformamida, dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano), agua, o una combinación de los mismos; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C.
[0092] En algunas formas de realización para el paso (1k), el catalizador metálico comprende platino y vanadio sobre carbón. En algunas formas de realización para el paso (1k), la fuente de hidrógeno comprende formiato de amonio. En algunas formas de realización para el paso (ik), el disolvente incluye isopropanol y agua. En algunas formas de realización para el paso (1k), la temperatura está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (1k), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (1k), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, o aproximadamente 120 °C.
Ruta de fabricación 2 del Compuesto 1
[0093] En un ejemplo no limitante, el Esquema 4 es un esquema que representa una forma de realización de la ruta de fabricación 2 del Compuesto 1. En un ejemplo no limitante, los Esquemas 4, 5, 6 y 7 representan una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 4
[0094]En un ejemplo no limitativo, el Esquema 4A es un esquema que representa una forma de realización de síntesis alternativa del Compuesto 1 a partir de Compuesto 2F y Compuesto 2G para la Ruta de Fabricación 2.
Esquema 4A
[0095]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (2a) poniendo en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (2b) poniendo en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D; (2c) poniendo en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E; (2d) poniendo en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (2e) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0096]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que incluye: (2a) poniendo en contacto el Compuesto 2<a>con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (2b) poniendo en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo basado en titanio o circonio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D; (2c) poniendo en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E; (2d) poniendo en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (2e) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0097]En algunas formas de realización para el paso (2a): (i) el reactivo organometálico comprende un reactivo de organomagnesio (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de sec-butilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y bromuro de etilmagnesio), o un reactivo de organolitio (p. ej., fenillitio, mesitilitio, terc-butilitio y sec-butilitio); (ii) la base de Lewis comprende N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU), hexametilfosforamida, 2,6-lutidina, piridina, diglima, W-metilmorfolina, dietil etilamina, 1,2-dimetoxietano, o cloruro de litio; (iii) el disolvente comprende diclorometano, un éter (p. ej., diglime, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter de metil ciclopentilo y éter difenilo), o un disolvente de hidrocarburo (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 40 °C.
[0098]En algunas formas de realización para el paso (2a), el reactivo organometálico consiste en cloruro de isopropilmagnesio. En algunas formas de realización para el paso (2a), la base de Lewis comprende N,N'-dimetilpropilenurea (DMPU). En algunas formas de realización para el paso (2a), el disolvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (2a), la temperatura es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (2a), la temperatura es de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (2a), la temperatura es de aproximadamente 80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente --45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0099]En algunas formas de realización para el paso (2b): (i) el reactivo a base de titanio o circonio comprende etóxido de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV), butóxido de titanio(IV), terc-butoxido de circonio(IV) o etóxido de circonio(IV); (ii) el disolvente comprende un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo y éter difenilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo,acetato den-propilo y acetato de isobutilo), un disolvente polar aprotico (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, A/-metil--2-pirrol¡dona y dimetilsulfóxido), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo); y/o (iii) la temperatura va desde aproximadamente 25 °C hasta aproximadamente 110 °C.
[0100]En algunas formas de realización para el paso (2b), el reactivo a base de titanio o circonio comprende etóxido de titanio(IV). En algunas formas de realización para el paso (2b), el disolvente consiste en tolueno. En algunas formas de realización para el paso (2b), la temperatura está entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización, la temperatura está entre aproximadamente 25 °C y aproximadamente 110 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 105 °C o de aproximadamente 110 °C.
[0101]En algunas formas de realización para el paso (2c): (i) el agente reductor comprende un complejo de borano tetrahidrofurano, un complejo de boranodimetilsulfuro, NaBH4/ l2, un complejo de amina borano(p. ej.,Borano de amoníaco y Borano de dietilfenilamina), un reactivo de borohidruro (p. ej., NaBH4, LiBH4, KBH4, Trietilborohidruro de litio y Tri-secbutilborohidruro de potasio), un reactivo de hidruro de aluminio (p. ej., Diisobutilaluminio hidruro, aluminohidruro de sodio bis(2-metoxietoxi), hidruro de litio tri-terc-butoxialuminio, y litio tris[(3-etil-3-pentil)oxi]aluminohidruro), gas de hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina, o 2-propanol; (ii) el catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino, si está presente, comprende catalizadores de tipo Ru de Noyori (p.ej., RuCl(mesitileno)[(S,S)Ts-DPEN], RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), o catalizadores heterogéneos de hidrogenación (p.ej., paladio sobre carbono, rodio sobre alúmina, y platino sobre carbono); (iii) el solvente comprende un éster (p.ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p.ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo, y éter difenílico), un solvente clorado (p.ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p.ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un nitrilo (p.ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un solvente de hidrocarburo (p.ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización, para el paso (2c), el Compuesto 2E se produce en al menos más del 50%, al menos más del 60%, al menos más del 70%, al menos más del 80%, al menos más del 90%, al menos más del 95%, o al menos más del 99% de pureza diastereomérica.
[0102]En algunas formas de realización para el paso (2c), el agente reductor comprende un complejo de borano tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (2c), no hay presencia de un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino. En algunas formas de realización para el paso (2c), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (2c), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (2c), la temperatura es de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2c), la temperatura es de aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización, para el paso (2c), el Compuesto 2E se produce con al menos más del 99% de pureza diastereomérica.
[0103]En algunas formas de realización para el paso (2d): (i) el ácido comprende ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, un ácido sulfónico (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico), ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fórmico u ácido oxálico; (ii) el disolvente comprende agua, un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., etanol, etilenglicol, propilenglicol, metanol, isopropanol y terc-butilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter de metilciclopentilo y éter difenilo), un disolvente polar aprótico (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, W-metil-2-pirolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C.
[0104]En algunas formas de realización para el paso (2d), el ácido comprende ácido clorhídrico. En algunas formas de realización para el paso (2d), el solvente consiste en agua. En algunas formas de realización para el paso (2d), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (2d), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (2d), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
[0105]En algunas formas de realización para el paso (2e): (i) el catalizador de paladio comprende un catalizador de paladio(II) (p. ej., XantPhos Pd G2, Pd(acac)<2>, Pd(OAc)<2>, Pd(hfac)<2>, PdCl(alilo), PdCh, PdSÜ<4>-2H<2>O), un pre-catalizador de paladio (p. ej., Pd(XantPhos)Ch, XantPhos Pd<g>3, n-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd g 3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, y TrixiePhos Pd G3), o un catalizador de paladio(0) (p. ej., Pd<2>(dba)<3>, Pd(PPH<3>)<4>); (ii) la base comprende una base de alcoxido (p. ej., potasio terc-butoxido, sodio terc-butoxido, metóxido de sodio, litio terc-butoxido, potasio terpentóxido, sodio terpentóxido, propionato de potasio, y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., W-metilmorfolina, tri-n-propilamina, W,A/-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, y hidróxido de amonio), o bis(trimetilsilil)amida de litio; (iii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol terc-amílico, isopropanol, y terc-butil alcohol), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutil), un disolvente aprotico polar (p. ej., W,A/-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o una combinación de estos; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C.
[0106]En algunas formas de realización para el paso (2e), el catalizador de paladio consta de cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(N) (XantPhos Pd G2). En algunas formas de realización para el paso (2e), la base comprende ferc-butoxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2e), el disolvente comprende tetrahidrofurano y tolueno. En algunas formas de realización para el paso (2e), la temperatura va desde aproximadamente 60 °C hasta aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (2e), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C, de aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 105 °C, de aproximadamente 110 °C, de aproximadamente 115 °C, o de aproximadamente 120 °C.
[0107]En algunas formas de realización, para el paso (2e): (i) el catalizador de cobre comprende acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y dimetilsulfuro, complejo de triflato de cobre(I) y tolueno, yoduro de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I), complejo de trifenilfosfina de bromuro de cobre(I), óxido de cobre(I), u óxido de cobre(II); (ii) el ligando del catalizador de cobre incluye una diamina (p. ej., N,N'-dimetiletano-1,2-diamina y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), un diol (p. ej., etan-1,2-diol y propano-1,3-diol), una dicetona (p. ej., 2-acetilciclohexanona y acetoacetato de 2,2,6,6-tetrametilheptano-3,5-diona), un derivado de glicina (p. ej., W-metilglicina y N,N-dimetilglicina), etil 2-oxociclohexanocarboxilato, etilenglicol, piridina, 2,2-bipiridina, 1,10-fenantrolina, neocuproína, 8-hidroxiquinolina, ácido picolínico, glicoxal bis(fenilhidrazona), ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético, ácido 2,6-difluoroanilino(oxo)acético, ácido 2,6-dimetiloxianilino(oxo)acético, ácido 2,3,4,5,6-pentafluoroanilino(oxo)acético, ácido 3,5-bis(trifluorometil)anilino(oxo)acético, ácido 2-fluoro-6(piperidin-1-sulfonil)anilino(oxo)acético, N1,N2-di(bifenil-2-il)oxalamida, N1,N2-bis(2-fenoxifenil)oxalamida o ácido tiófeno-2-carboxílico; (iii) la base incluye una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de litio, terpenóxido de potasio, terpenóxido de sodio, propionato de potasio y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., W-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (piridina, 2,6-lutidina y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio), una base hidroxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio) o bis(trimetilsilil)amida de litio; (iv) el disolvente incluye un alcohol (p. ej., alcohol terc-butílico, isopropanol y terc-butilico), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, terc-butiléter de metilo, éter metilciclopentílico, éter difenílico, éter dibutílico y 1,4-dioxano), un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o una combinación de estos; y/o (v) la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 140 °C.
[0108]En algunas formas de realización para el paso (2e), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (2e), el ligando del catalizador de cobre comprende ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético (DMPAO). En algunas formas de realización para el paso (2e), la base comprende fosfato tribásico de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2e), el disolvente comprende N-metil-2-pirrolidinona. En algunas formas de realización para el paso (2e), la temperatura está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (2e), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 140 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C, de aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 105 °C, de aproximadamente 110 °C, de aproximadamente 115 °C, de aproximadamente 120 °C, de aproximadamente 125 °C, de aproximadamente 130 °C, de aproximadamente 135 °C, o de aproximadamente 140 °C.
Síntesis del Compuesto 2A
[0109]En un ejemplo no limitante, el Esquema 5 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 2a a través del Compuesto 2M para la Ruta de Fabricación 2.
Esquema 5
[0110]En algunas formas de realización, el Compuesto 2A se prepara a partir de un proceso que incluye: (2f) poniendo en contacto el Compuesto 2H con un agente de cloración, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I; (2g) poniendo en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J; (2h) poniendo en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L; (2i) poniendo en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M; y (2j) poniendo en contacto el Compuesto 2M con MeNHOMeHCl, un agente de acoplamiento, y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2A.
[0111]En algunas formas de realización para el paso (2f): (i) el agente clorante comprende cloruro de sulfonilo, gas cloro, o una fuente de cloro electrofílico (p. ej., cloruro de acetilo/nitrato de amonio cérico, diisopropilamida de litio/cloruro de 4-toluenosulfonilo, dicloruro de yodobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína/cloruro de amonio, tetraclorosilano/peróxido de hidrógeno de urea, W-clorosuccinimida, ácido tricloro isocianúrico, y 3,5-dicloro-2-hidroxi-4,6-s-triazindiona sal sódica); (ii) el catalizador de amina, si está presente, comprende un organocatalizador tipo pirlidina (p. ej., amida de L-prolina y (2R,5R)difenilpirrolidina); (iii) el aditivo ácido, si está presente, comprende un ácido de Bransted (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido clorhídrico); (iv) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propanoico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metílico ciclopropilmetilo, y éter difenílico), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0112]En algunas formas de realización para el paso (2f), el agente clorante comprende cloruro de sulfonilo. En algunas formas de realización para el paso (2f), el catalizador de amina está ausente. En algunas formas de realización para el paso (2f), el aditivo ácido está ausente. En algunas formas de realización para el paso (2f), el solvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (2f), la temperatura va desde aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (2f), la temperatura va desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (2f), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C.
[0113]En algunas formas de realización para el paso (2g): (i) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato den-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metílico de ciclopendilo, y éter difenilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (ii) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0114]En algunas formas de realización para el paso (2g), el disolvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (2g), la temperatura va desde aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (2g), la temperatura va desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (2g), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C.
[0115]En algunas formas de realización para el paso (2h): (i) la base comprende una base de amina terciaria(p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-dietilisopropilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de sodio), una base de carbonato (p. ej., carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio), una base de bicarbonato (p. ej., bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio), un hidróxido de tetraalquilamonio (p. ej., hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio e hidróxido de colina), una base de alcoxido (p. ej., metóxido de sodio o potasio y etóxido de sodio o potasio), o una base de fosfato (p. ej., fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio y fosfato dibásico de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol ytercbutanol),o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0116]En algunas formas de realización para el paso (2h), la base comprende carbonato de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2h), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua, o acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (2h), la temperatura está entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (2h), la temperatura está entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (2h), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C.
[0117]En algunas formas de realización en los que para el paso (2i): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio y hidróxido de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butil alcohol), o una combinación de estos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C.
[0118]En algunas formas de realización en los que para el paso (2i), la base incluye hidróxido de sodio. En algunas formas de realización en los que para el paso (2i), el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua. En algunas formas de realización para el paso (2i), la temperatura es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización en las que para el paso (2i), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización en las que para el paso (2i), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización en las que para el paso (2i), la temperatura es de aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 80 °C.
[0119]En algunas formas de realización en los que para el paso (2j): (i) el agente de acoplamiento comprende un agente de acoplamiento de péptido (p. ej., 1-(3-Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida hidrocloruro (EDC HCl), diimidazol carbonilo, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, cloroformato de isobutilo, 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato, N,N,N',N'-Tetrametil-O-(1H-benzotriazol-1-il)uronio hexafluorofosfato, (Benzotriazol-1-yloxi)tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato, (Benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato, tri-n-propilfosfónico anhídrido, y 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina); (ii) la base comprende una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, trietilamina, tri-n-propilamina,N,N-diisopropiletilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutilo), un disolvente hidrocarburo (p. ej., benceno, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), o nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C.
[0120]En algunas formas de realización en las que para el paso (2j), el agente de acoplamiento comprende clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC HCl). En algunas formas de realización en las que para el paso (2j), la base comprende trietilamina. En algunas formas de realización en los que, para el paso (2j), el solvente incluye acetonitrilo. En algunas formas de realización en los que para el paso (2j), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización en los que para el paso (2j), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización en los que para el paso (2j), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, o aproximadamente 120 °C.
Síntesis del Compuesto 2B
[0121]En un ejemplo no limitante, el Esquema 6 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 2b para la Ruta de Fabricación 2.
Esquema 6
[0122]En algunas formas de realización, el Compuesto 2B se prepara a partir de un proceso que incluye: (2k) poniendo en contacto el Compuesto 1E con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O; (2l) poniendo en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P, donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (2m) poniendo en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B.
[0123]En algunas formas de realización para el paso (2k): (i) el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre(I), complejo de sulfuro de dimetilo de bromuro de cobre(I), triflato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) con yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I), o complejo de trifenilfosfina de bromuro de cobre(I; (ii) el ligando de amina comprende frans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina, N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina, N1,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, o N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina; (iii) el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio, yoduro de litio, o yoduro de potasio; (iv) el disolvente comprende un éter (p. ej., dimetiléter de dietilenglicol, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutílico), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C.
[0124]En algunas formas de realización para el paso (2k), el catalizador de cobre incluye yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (2k), el ligando de amina comprende trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina. En algunas formas de realización para el paso (2k), el aditivo yoduro comprende yoduro de sodio. En algunas formas de realización para el paso (2k), el disolvente comprende dietilenglicol dimetil éter. En algunas formas de realización para el paso (2k), la temperatura va desde aproximadamente 80 °C hasta aproximadamente 130 °C. En algunas formas de realización para el paso (2k), la temperatura va desde aproximadamente 50 °C hasta aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (2k), la temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0125]En algunas formas de realización para el paso (2l): (i) el agente alquilante comprende yodom etano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, 2,2-dimetoxipropano, un carbonato (p. ej., dicarbonato de dimetilo y dicarbonato de dimetilo), un sulfonato (p. ej., fluorosulfonato de metilo y metanosulfonato de metilo), clorometano, bromometano, o tetrafluoroborato de trimetiloxonio; (ii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter de metilo ciclopentilo, éter difenílico y éter dibutílico), un solvente aprótico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es aproximadamente de 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0126]En algunas formas de realización para el paso (2l), el agente alquilante comprende yodometano. En algunas formas de realización para el paso (2l), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (2l), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (2l), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2l), la temperatura es de aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (2l), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C o aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2l), X es yoduro.
[0127]En algunas formas de realización para el paso (2m): (i) el oxidante comprende ferricianuro de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio, meta-cloroperoxicarboxílico, o monoperoxiftalato de magnesio; (ii) La base comprende una base hidróxida (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio, y hidróxido de amonio); (iii) el disolvente comprende agua, un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona, y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter de ciclopentilo metilo, éter difenilo, y éter dibutilo), un disolvente aprotico polar (p. ej., dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C.
[0128]En algunas formas de realización para el paso (2m), el oxidante comprende ferricianuro de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2m), la base comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2m), el disolvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (2m), la temperatura va desde aproximadamente 5 °C hasta aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (2m), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (2m), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
Síntesis del Compuesto 2G
[0129]En un ejemplo no limitante, el Esquema 7 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1B a través del Compuesto 2G para la Ruta de Fabricación 2.
Esquema 7
[0130]En algunos ejemplares, el Compuesto 2G se prepara a partir de un proceso que incluye: (2n) poniendo en contacto el Compuesto 2Q con un agente bromante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2R; (2o) poniendo en contacto el Compuesto 2R con un reactivo a base de formamida en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2S; (2p) poniendo en contacto el Compuesto 2S con opcionalmente, un reactivo de nitrilo y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2T; (2q) poniendo en contacto el Compuesto 2T con un reactivo clorante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2U; y (2r) poniendo en contacto el Compuesto 2U con 2,2-dimetilpropan-1-amina y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2G.
[0131]En algunas formas de realización para el paso (2n), (i) el agente bromante comprende W-bromosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de piridinio o bromo; (ii) el disolvente comprende un disolvente polar aprótico (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.
[0132]En algunas formas de realización para el paso (2n), el agente bromante comprende N-bromosuccinimida. En algunas formas de realización para el paso (2n), el disolvente comprende N,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (2n), la temperatura va desde aproximadamente 15 °C hasta aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (2n), la temperatura es de unos 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (2n), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (2n), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente l0 °C , aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0133]En algunas formas de realización para el paso (2o): (i) el reactivo basado en formamida comprende N,N-dimetilformamida dimetil acetal, N,N-dimetilformamida dietil acetal, o N,N-dimetilformamida diisopropil acetal; (ii) el disolvente comprende un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona, y dimetil sulfóxido), N,N-dimetilformamida dimetil acetal, N,N-dimetilformamida dietil acetal, o N,N-dimetilformamida diisopropil acetal; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 150 °C.
[0134]En algunas formas de realización para el paso (2o), el reactivo a base de formamida comprendeN,N-dimetilformamida dimetil acetal. En algunas formas de realización para el paso (2o), el solvente comprendeN,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (2o), la temperatura está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (2o), la temperatura es de aproximadamente 110 °C. En algunas formas de realización para el paso (2o), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (2°), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0135]En algunas formas de realización para el paso (2p): (i) el reactivo de nitrilo, si está presente, comprende acetonitrilo; (ii) la base comprende un reactivo de organolitio (p. ej., fenillitio, mesitilitio, terc-butilitio y sec-butilitio), un Grignard (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio, y complejo de cloruro de litio de cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo), una base alcoxido (p. ej., potasio terc-butoxido y potasio terc-amilo), o una base de amida (p. ej., diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de litio); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilico, éter ciclopendilmetílico, éter difenílico y éter dibutilico); y/o (iv) la temperatura va desde aproximadamente -80 °C hasta aproximadamente 40 °C.
[0136]En algunas formas de realización para el paso (2p), el reactivo de nitrilo, si está presente, incluye acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (2p), la base comprende bis(trimetilsilil)amida de litio. En algunas formas de realización para el paso (2p), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (2p), la temperatura va desde aproximadamente -10 °C hasta aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (2p), la temperatura está entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (2p), la temperatura es de aproximadamente -80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C o aproximadamente 40 °C.
[0137]En algunas formas de realización para el paso (2q): (i) el reactivo clorante comprende cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, fosgeno, tri-fosgeno, cloruro de metanosulfonilo o cloruro de cianúrico; (ii) la base comprende una base de amina (p. ej., N,N-Diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-npropilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina y colidina); (iii) el solvente comprende un éter (p. ej., 1,2-dimetoxietano, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil terc-butil, éter ciclopentílico metílico, éter difenílico y éter dibutílico), un solvente de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), o un solvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
[0138]En algunas formas de realización para el paso (2q), el reactivo de cloración comprende cloruro de oxalilo. En algunas formas de realización para el paso (2q), la base comprende N,N-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (2q), el solvente comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas formas de realización para el paso (2q), la temperatura es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas formas de realización para el paso (2q), la temperatura es de aproximadamente 6o °C. En algunas formas de realización para el paso (2q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (2q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 80 °C.
[0139]En algunas formas de realización para el paso (2r): (i) la base comprende una base de amina (p. ej.,N,N-Diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol,terc-butanol, sec-butanol, e isopropanol), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutílico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un disolvente polar aprotico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
[0140]En algunas formas de realización para el paso (2r), la base comprende N,N-Diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (2r), el solvente consta de isopropanol. En algunas formas de realización para el paso (2r), la temperatura va de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (2r), la temperatura es de aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (2r), la temperatura va de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2r), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C o aproximadamente 100 °C.
[0141]En algunas formas de realización, el Compuesto 1B se prepara a partir de un proceso que incluye: (2s) poniendo en contacto el Compuesto 2G con acetamida, un catalizador de paladio o catalizador de cobre, un ligando de catalizador de paladio o cobre, y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Intermedio de Acetamida; y (2t) poniendo en contacto el Intermedio de Acetamida con un reactivo en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2G.
[0142]En algunas formas de realización para el paso (2s): (i) el catalizador de paladio o el catalizador de cobre comprende una fuente de cobre (p. ej., yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I) y cloruro de cobre(I)), o una fuente de paladio (p. ej., acetato de paladio(II), cloruro de paladio(II), bromuro de paladio(II), dicloruro de bis(trifenilfosfina) de paladio(II), cloruro de alilpaladio(N) y tetrakis(trifenilfosfina) de paladio(0)); (ii) el ligando del catalizador de paladio o del catalizador de cobre comprende 1,2-dimetiletilenodiamina, 1,2-transciclohexanodiamida, o un aminoácido para un catalizador de cobre o un ligando de fosfina (p. ej., 4,5-bis(difenilfosfino)9,9-dimetilxanteno (Xantphos)) para un catalizador de paladio; (iii) La base comprende una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina,N,N-diisopropiletiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, carbonato de cesio y carbonato de potasio), o una base alcohólica (p. ej., metóxido de sodio, etóxido de sodio, isopropóxido de sodio, terc-amílato de sodio y terc-butoxido de sodio); (iv) el disolvente comprende un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, xilenos y benceno), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidinona y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo y bencilnitrilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butiléter, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutil); y/o (iv) La temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
[0143]En algunas formas de realización para el paso (2s), el catalizador de paladio o el catalizador de cobre incluyen acetato de paladio(II). En algunas formas de realización para el paso (2s), el catalizador de paladio o el ligando del catalizador de cobre comprende 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos). En algunas formas de realización para el paso (2s), la base comprende carbonato de potasio. En algunas formas de realización para el paso (2s), la temperatura es de aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (2s), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2s), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
[0144]En algunas formas de realización de formas de realización para el paso (2t): (i) el reactivo comprende un ácido (p. ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido paratoluenosulfónico y ácido trifluoroacético), o una base (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de amonio); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, 1-butanol y 2-butanol), o agua; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C.
[0145]En algunas formas de realización para el paso (2t), el reactivo comprende ácido clorhídrico. En algunas formas de realización para el paso (2t), el solvente comprende etanol. En algunas formas de realización para el paso (2t), la temperatura está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (2t), la temperatura está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (2t), la temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Ruta de fabricación 3 del compuesto 1
[0146]En un ejemplo no limitante, el Esquema 8 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2F para la Ruta de Fabricación 3. En un ejemplo no limitante, los Esquemas 8, 5, 6 y 7 representan una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 8
[0147]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende (3a) el contacto del Compuesto 2M con un reactivo de cloración y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A; (3b) el contacto del Compuesto 3A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (3c) poniendo en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B; (3d) poniendo en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C; (3e) poniendo en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (3f) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0148]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (3a) poner en contacto el Compuesto 2m con un agente clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A; (3b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B en presencia de un agente organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente un aditivo de zinc y opcionalmente una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (3c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B; (3d) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C; (3e) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (3f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en la presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 1.
[0149]En algunas formas de realización para el paso (3a): (i) el reactivo clorante comprende cloruro de oxalilo, cloruro tionilo, cloruro cianúrico o cloruro de fósforo; (iii) el disolvente comprende un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, xilenos y benceno), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metílico ciclo-pentil, éter difenílico y éter dibutil), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo) o un disolvente polar aprótico (p. ej.,N,N-dimetilformamida); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente l0o °C.
[0150]En algunas formas de realización para el paso (3a), el agente clorante incluye cloruro de oxalilo. En algunas formas de realización para el paso (3a), el disolvente comprende diclorometano o tolueno. En algunas formas de realización para el paso (3a), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (3a), el solvente comprende tolueno. En algunas formas de realización para el paso (3a), la temperatura está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (3a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3a), el aditivo comprende N,N-dimetilformamida.
[0151]En algunas formas de realización para el paso (3b): (i) el reactivo organometálico comprende cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de sec-butilmagnesio, o bromuro de isopropilmagnesio, bromuro de etilmagnesio; (ii) el catalizador de cobre o paladio comprende un catalizador de cobre (p. ej., complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo, yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), complejo de cianuro de cobre(I) y dicloruro de litio, bromotris(trifenilfosfina) cobre(I), trifluorometansulfonato de cobre(I) y tolueno, complejo de cloruro de cobre(I) y dicloruro de litio, complejo de bromuro de cobre(I) y bromuro de litio, tiocianato de cobre(I), tiofen[2,2-carboxilato de cobre(I), tiofenolato de cobre(I), difenilfosfinato de cobre(I), nitrato de (1,10-fenantrolina)bis(trifenilfosfina)cobre(I) y diclorometano, 3-metilsalicilato de cobre(I), cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno] cobre(I), dimero de cloro(1,5-ciclooctadieno) cobre(I), cloruro de cobre(II), bromuro de cobre(II), y acetato de cobre(II)), o un precatalizador de paladio(0) (p. ej., tetrakis(trifenilfosfina)palladio(0) y bis(dibenzilidenoacetona)palladio(0)); (iii) el aditivo de zinc, si está presente, comprende cloruro de zinc o bromuro de zinc; (iv) la base de Lewis, si está presente, comprende N,N'-Dimetilpropilenurea, hexametilfosforamida, 2,6-lutidina, piridina, diglime, N-metilmorfolina, dietilaminoisopropilo, dimetoxietano, o cloruro de litio; (v) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil-terc-butilico, éter ciclopentilmetílico, éter difenílico, éter dibutilico, y diglime), un disolvente hidrocarburo (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno); y/o (vi) la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 60 °C.
[0152]En algunas formas de realización para el paso (3b), el reactivo organometálico comprende cloruro de isopropilmagnesio. En algunas formas de realización para el paso (3b), el catalizador de cobre o paladio comprende el complejo de bromuro de cobre(I) y dimetilsulfuro. En algunas formas de realización para el paso (3b), el aditivo de zinc está ausente. En algunas formas de realización para el paso (3b), la base de Lewis está ausente. En algunas formas de realización para el paso (3b), el disolvente comprende tetrahidrofurano y tolueno. En algunas formas de realización para el paso (3b), la temperatura está entre aproximadamente -20 °C y aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (3b), la temperatura está entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (3b), la temperatura es aproximadamente -80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, o aproximadamente 60 °C.
[0153]En algunas formas de realización para el paso (3c): (i) el reactivo a base de titanio o a base de circonio comprende etóxido de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV), butóxido de titanio(IV), ferc-butoxido de circonio(IV), o etóxido de circonio(IV); (ii) el disolvente comprende un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil ferc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un disolvente polar aprótico (p. ej., W,A/-dimet¡lformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C.
[0154]En algunas formas de realización para el paso (3c), el reactivo a base de titanio o a base de circonio comprende etóxido de titanio(IV). En algunas formas de realización para el paso (3c), el disolvente comprende tolueno. En algunas formas de realización para el paso (3c), la temperatura es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (3c), la temperatura es de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 110 °C. En algunas formas de realización para el paso (3c), la temperatura es de aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, o aproximadamente 110 °C.
[0155]En algunas formas de realización para el paso (3d): (i) el agente reductor comprende hidruro de litio tris-tercbutoxialuminio, complejo de borano^dimetilsulfuro, NaBH^h, un complejo de amina^borano (p. ej., Amonia borano y Dietilfenilamina borano), un reactivo borohidruro (p. ej., borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, trietilborohidruro de litio, y tributilborohidruro de potasio), un reactivo de hidruro de aluminio (p. ej., diisobutilaluminio hidruro, bis(2-metoxietoxi)aluminio de sodio hidruro, y tris[(3-etil-3-pentil)oxi]aluminohidruro de litio), gas de hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina, o 2-propanol; (ii) el catalizador de rutenio, paladio o platino, si está presente, comprende un catalizador de tipo Noyori Ru (p. ej., RuCl(mesitileno)[(S,S)Ts-DPEN] y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), o un catalizador de hidrogenación heterogéneo (p. ej., paladio sobre carbono, rodio sobre alúmina, y platino sobre carbono); (iii) el disolvente comprende un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil ferc-butil éter, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, y 1-propanol), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo); y/o (iv) la temperatura va desde aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización, para el paso (3d), el Compuesto 3C se produce con al menos más del 50%, al menos más del 60%, al menos más del 70%, al menos más del 80%, al menos más del 90%, al menos más del 95%, o al menos más del 99% de pureza diastereomérica.
[0156]En algunas formas de realización para el paso (3d), el agente reductor comprende hidruro de aluminio tris(tercbutoxi) de litio. En algunas formas de realización para el paso (3d), el catalizador de rutenio, paladio o platino está ausente. En algunas formas de realización para el paso (3d), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (3d), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (3d), la temperatura es de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3d), la temperatura es de aproximadamente -40 °C, de aproximadamente -35 °C, de aproximadamente -30 °C, de aproximadamente -25 °C, de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C, o de aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización, para el paso (3d), el Compuesto 3C se produce con al menos más del 99% de pureza diastereomérica.
[0157]En algunas formas de realización para el paso (3e): (i) el ácido comprende ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, ácido sulfónico (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico), ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fórmico u ácido oxálico; (ii) el solvente comprende agua, un solvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil tercbutilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un solvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida,N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidinona y dimetilsulfóxido), un solvente hidrocarbonado (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un solvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C.
[0158]En algunas formas de realización para el paso (3e), el ácido comprende ácido clorhídrico. En algunas formas de realización para el paso (3e), el disolvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (3e), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (3e), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (3e), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C.
[0159]En algunas formas de realización para el paso (3f): (i) el catalizador de paladio comprende un catalizador de paladio(II) (p. ej., XantPhos Pd G2, Pd(acac)<2>, Pd(OAc)<2>, Pd(hfac)<2>, PdCl(alilo), Pdch, PdSÜ<4>-2H<2>O), pre-catalizadores de paladio (p. ej., Pd(XantPhos) Ch, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd G3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3, y TrixiePhos Pd G3), o catalizadores de paladio(0) (p. ej., Pd<2>(dba)<3>y Pd(PPH<3>)<4>); (ii) la base comprende una base alcoxido (p. ej., potasio terc-butoxido, sodio terc-butoxido, metóxido de sodio, litio terc-butoxido, terc-pentóxido de potasio, sodio terc-pentóxido, propionato de potasio, y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, y hidróxido de amonio), o bis(trimetilsilil)amida de litio; (iii) el solvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol tercbutilo, isopropanol, y terc-butilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metiltercbutilo, éter ciclohexilmetilo, éter difenílico, y éter dibutilo), un solvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o una combinación de estos; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C.
[0160]En algunas formas de realización para el paso (3f), el catalizador de paladio comprende XantPhos Pd G2. En algunas formas de realización para el paso (3f), la base comprende potasio ferc-butoxido. En algunas formas de realización para el paso (3f), el disolvente comprende tetrahidrofurano y tolueno. En algunas formas de realización para el paso (3f), la temperatura es de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (3f), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (3f), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, o aproximadamente 120 °C.
[0161]En algunas formas de realización para el paso (3f): (i) el catalizador de cobre comprende acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo, complejo de triflato de cobre(I) y tolueno, yoduro de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetrakis(acetonitrilo), complejo de trietilfosfito y yoduro de cobre(I), complejo de trifenilfosfina y bromuro de cobre(l), óxido de cobre(I), o óxido de cobre(II); (ii) el ligando del catalizador de cobre comprende una diamina (p. ej.,N,N’-dimetiletano-1,2-diamina y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), un diol (p. ej., etan-1,2-diol y propano-1,3-diol), una dicetona (p. ej., 2-acetilciclohexanona y 3,5-diono de 2,2,6,6-tetrametilheptano), un derivado de glicina (p. ej., Nmetilglicina y W,W-dimet¡lglic¡na), etil 2-oxociclohexanocarboxilato, etilenglicol, piridina, 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina, neocuproína, 8-hidroxiquinolina, ácido picolínico, glicol bis(fenilhidrazona), ácido 2,6-d¡met¡lan¡l¡no(oxo)acét¡co, ácido 2,6-d¡fluoroan¡l¡no(oxo)acét¡co, ácido 2,6-d¡met¡lox¡an¡lono(oxo)acét¡co, ácido 2,3,4,5,6-pentafluoroan¡l¡no(oxo)acét¡co, ácido 3.5- b¡s(tr¡fluoromet¡l)an¡l¡no(oxo)acét¡co, ácido 2-fluoro-6-(p¡per¡d¡na-1-sulfon¡l)an¡l¡no(oxo)acét¡co, oxalámida de N1,N2-d¡(b¡fen¡l-2-¡l), oxalámida de N1,N2-bis(2-fenoxifenil) o ácido tiófeno-2-carboxílico; (iii) La base comprende una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de litio, terc-pentóxido de potasio, terc-pentóxido de sodio, propionato de potasio y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., W-metilmorfolina, trinpropilamina, M^M-diiisopropiletilamina, trietilamina, trinbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (piridina, 2,6-lutidina y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio), una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio), o b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡da de litio; (iv) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., alcohol terc-amílico, isopropanol y terc-butilalcohol), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo, éter dibutílico y 1,4-dioxano), un disolvente polar aprótico (p. ej., W,W-dimet¡lformamida, W,W-dimet¡lacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o una combinación de los mismos; y/o (v) La temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 140 °C.
[0162]En algunas formas de realización para el paso (3f), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (3f), el ligando del catalizador de cobre comprende ácido 2,6-d¡met¡lanil¡no(oxo)acét¡co (DMPAO). En algunas formas de realización para el paso (3f), la base comprende fosfato tribásico de potasio. -En algunas formas de realización para el paso (3f), el disolvente comprende N-metil-2-pirrolidona. En algunas formas de realización para el paso (3f), la temperatura está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (3f), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 140 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, o aproximadamente 140 °C.
Síntesis del Compuesto 2M
[0163]En un ejemplo no limitante, el Esquema 5 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 2<a>a través del Compuesto 2M para la Ruta de Fabricación 3.
[0164]En algunas formas de realización, el Compuesto 2M se prepara a partir de un proceso que incluye: (3g) poniendo en contacto el Compuesto 2H con un agente clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I; (3h) poniendo en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J; (3i) poniendo en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K en presencia de una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L; (3j) poniendo en contacto el Compuesto 2L con una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M.
[0165]En algunas formas de realización para el paso (3g): el reactivo clorante comprende cloruro de sulfonilo, gas cloro, o una fuente de cloro electrofílico (p. ej., cloruro de acetilo/nitrato de amonio cérico, cloruro de diisopropilamida de litio/4-toluenosulfonilo), dicloruro de yodosobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, 1,3-d¡cloro-5,5-d¡met¡lh¡dantoína/cloruro de amonio, tetraclorosilano/peróxido de hidrógeno de urea, W-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, y sal sódica de 3.5- d¡cloro-2-h¡drox¡-4,6-s-tr¡az¡nd¡ona); (ii) el catalizador de amina, si está presente, comprende un organocatalizador tipo pirrolidina (p. ej., L-prolina amida, y (2R, 5R)-d¡fenilp¡rrol¡d¡na); (<í>¡¡) el aditivo ácido, si está presente, comprende ácidos de Br0nsted (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido clorhídrico); (iv) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de ¡sobutilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico tere-butilo, éter metílico de ciclopentilo, y éter difenilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y tere-butanol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0166]En algunas formas de realización para el paso (3g), el reactivo de cloración comprende cloruro de sulforilo. En algunas formas de realización para el paso (3g), el catalizador de amina está ausente. En algunas formas de realización para el paso (3g), el aditivo ácido está ausente. En algunas formas de realización para el paso (3g), el disolvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (3g), la temperatura va desde aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (3g), la temperatura va desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (3g), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
[0167]En algunas formas de realización para el paso (3h): el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato den-propilo e acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo y éter difenilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butil alcohol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano y xilenos); y/o la temperatura está entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 70 °C.
[0168]En algunas formas de realización para el paso (3h), el disolvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (3h), la temperatura es de 35 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (3h), la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (3h), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
[0169]En algunas formas de realización para el paso (3i): (i) La base comprende una base de amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio, e hidróxido de sodio), una base de carbonato (p. ej., carbonato de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de cesio), una base de bicarbonato (p. ej., bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio), un hidróxido de tetraalquilamonio (p. ej., hidróxido de tetra-butilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio, e hidróxido de colina), una base de alcoxido (p. ej., metóxido de sodio o potasio, y etóxido de sodio o potasio), o una base de fosfato (p. ej., fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, y fosfato dibásico de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutil), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y tercbutanol), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (3i), la base comprende carbonato de potasio. En algunas formas de realización para el paso (3i), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua, o acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (3i), la temperatura va de -20 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (3i), la temperatura va de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0170]En algunas formas de realización para el paso (3i), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C.
[0171]En algunas formas de realización para el paso (3j): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio y hidróxido de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano, y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butílico, éter metílico de ciclopentilo, éter difenílico y éter dibutílico), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butil alcohol), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C.
[0172]En algunas formas de realización para el paso (3j), la base incluye hidróxido de sodio. En algunas formas de realización para el paso (3j), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua. En algunas formas de realización para el paso (3j), la temperatura es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (3j), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (3j), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (3j), la temperatura es de aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C o aproximadamente 80 °C.
Síntesis del Compuesto 2B
[0173]En un ejemplo no limitante, el Esquema 6 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 2b para la Ruta de Fabricación 3.
[0174]En algunas formas de realización, el Compuesto 2B se prepara a partir de un proceso que incluye: (3k) poniendo en contacto el Compuesto 1E con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O; (3l) poniendo en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P, donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (3m) poniendo en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B.
[0175]En algunas formas de realización para el paso (3k): (i) el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre(I), complejo de sulfuro dimetílico de bromuro de cobre(I), triflato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) con yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetracianoacetonitrilo, complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I), o complejo de trifenilfosfina de bromuro de cobre(I); (ii) el ligando de amina comprende trans-W,W'-dimetilciclohexano-1,2-diamina, N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina, N1,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, o N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina; (iii) el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio, yoduro de litio, o yoduro de potasio; (iv) el disolvente comprende un éter (p. ej., dimetiléter de dietilenglicol, éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil-terc-butilílico, éter ciclohexílico metílico, éter difenílico, y éter dibutílico), un disolvente aprótico polar (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, triclorotolueno, ciclohexano,n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (v) la temperatura está entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 150 °C.
[0176]En algunas formas de realización para el paso (3k), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (3k), el ligando de amina comprende trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina. En algunas formas de realización para el paso (3k), el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio. En algunas formas de realización para el paso (3k), el solvente comprende dietilenglicol dimetil éter. En algunas formas de realización para el paso (3k), la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 130 °C. En algunas formas de realización para el paso (3k), la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (3k), la temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0177]En algunas formas de realización para el paso (3l): (i) el agente alquilante comprende yodometano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, 2,2-dimetoxipropano, un carbonato (p. ej., dimetilcarbonato y dicarbonato de dimetilo), un sulfonato (p. ej., fluorosulfonato de metilo y metanosulfonato de metilo), clorometano, bromometano o tetrafluoroborato de trimetiloxonio; (ii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter de metil terc-butilo, éter metílico de ciclopendilo, éter difenílico y éter dibutílico), un disolvente aprotico polar (p. ej., W,A/-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0178]En algunas formas de realización para el paso (3l), el agente alquilante comprende yoduro de metilo. En algunas formas de realización para el paso (3l), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (3l), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (3l), la temperatura es de aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (3l), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3l), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3l), X es yoduro.
[0179]En algunas formas de realización para el paso (3m): (i) el oxidante comprende ferrocianuro de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio, ácido meta-cloroperoxibenzoico, o monoperoxiftalato de magnesio; (ii) La base comprende hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, u hidróxido de amonio; (iii) el solvente comprende base de hidróxido (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio); (iv) el solvente comprende agua, un disolvente a base de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona, y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutílico), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida,N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (iv) la temperatura es desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C.
[0180]En algunas formas de realización para el paso (3m), el oxidante incluye ferrocianuro potásico. En algunas formas de realización para el paso (3m), la base comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (3m), el disolvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (3m), la temperatura está entre aproximadamente 5 °C y aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (3m), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (3m), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
Síntesis del Compuesto 2G
[0181]En un ejemplo no limitante, el Esquema 7 es un esquema que representa una de las formas de realizar la síntesis del Compuesto 1B a través del Compuesto 2G para la Ruta de Fabricación 3.
[0182]En algunas formas de realización, el Compuesto 2G se prepara a partir de un proceso que comprende: (3n) poniéndose en contacto el Compuesto 2Q con un agente bromante en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2R; (3o) poniéndose en contacto el Compuesto 2R con un agente a base de formamida en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2S; (3p) poniéndose en contacto el Compuesto 2S con opcionalmente, un agente nitrilo y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2T; (3q) poniéndose en contacto el Compuesto 2T con un agente clorante y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2U; y (3r) poniéndose en contacto el Compuesto 2U con 2,2-dimetilpropan-l-amina y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2G.
[0183]En algunas formas de realización para el paso (3n): (i) el agente bromante comprende N-bromosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de piridinio, o bromo; (ii) el disolvente comprende un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 40 °C.
[0184]En algunas formas de realización para el paso (3n), el agente bromante comprende N-bromosuccinimida. En algunas formas de realización para el paso (3n), el solvente incluye N,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (3n), la temperatura está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (3n), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (3n), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (3n), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0185]En algunas formas de realización para el paso (3o): (i) el agente a base de formamida comprende dimetilformamida dimetil acetal, dietil acetal de dimetilformamida, o diisopropil acetal de dimetilformamida; (ii) el disolvente comprende un disolvente polar aprótico (p. ej., dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), dimetilformamida dimetil acetal, dietil acetal de dimetilformamida, o diisopropil acetal de dimetilformamida; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 150 °C.
[0186]En algunas formas de realización para el paso (3o), el formamida basado en N,N-dimetilformamida dimetil acetal comprende. En algunas formas de realización para el paso (3o), el disolvente comprende N,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (3o), la temperatura es de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (3o), la temperatura es de aproximadamente 110 °C. En algunas formas de realización para el paso (3o), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (3o), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0187]En algunas formas de realización para el paso (3p): (i) el reactivo nitrilo, si está presente, comprende acetonitrilo; (ii) la base comprende un reactivo de organolitio (p. ej., fenillitio, mesitilitio, terc-butilitio y sec-butilitio), un Grignard (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio y complejo de cloruro de litio y cloruro de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilmagnesio), una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de potasio y terc-amilo de potasio) o una base de amida (p. ej., diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio y bis(trimetilsilil)amida de litio); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter ciclo-pentilmetílico, éter difenílico y éter dibutil); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 40 °C.
[0188]En algunas formas de realización para el paso (3p), el reactivo de nitrilo, si está presente, comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (3p), la base comprende bis(trimetilsilil)amida de litio. En algunas formas de realización para el paso (3p), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (3p), la temperatura está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (3p), la temperatura está entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (3p), la temperatura es de aproximadamente -80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0189]En algunas formas de realización para el paso (3q): (i) el reactivo clorante comprende cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, fosgeno, trifosgeno, cloruro de metanosulfonilo o cloruro cianúrico; (ii) la base comprende una base de amina (p. ej., W,W-Diisopropiletiletilamina, 1-metilimidazol, W-metilmorfolina, tri-npropilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio) o una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina y colidina); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., 1,2-dimetoxietano, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil terc-butilo, éter ciclopendil metílico, éter difenílico y éter dibutilo), un disolvente de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno) o un disolvente polar aprótico (p. ej., WW-dimetilformamida); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
[0190]En algunas formas de realización para el paso (3q), el reactivo de cloración comprende cloruro de oxalilo. En algunas formas de realización para el paso (3q), la base comprende W,W-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (3q), el disolvente comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas formas de realización para el paso (3q), la temperatura es de aproximadamente 55 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas formas de realización para el paso (3q), la temperatura es de aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (3q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (3q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 80 °C.
[0191]En algunas formas de realización para el paso (3r): (i) la base comprende una base de amina (p. ej.,N,N-diisopropiletiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, tercbutanol, sec-butanol, e isopropanol), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutil), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, heptano, y xilenos), un disolvente polar aprótico (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,N-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
[0192]En algunas formas de realización para el paso (3r), la base incluye W,A/-Diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (3r), el disolvente incluye isopropanol. En algunas formas de realización para el paso (3r), la temperatura va desde aproximadamente 70 °C hasta aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (3r), la temperatura es de aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (3r), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (3r), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Ruta de fabricación 4 del compuesto 1
[0193]En un ejemplo no limitante, el Esquema 9 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2E para la Ruta de Fabricación 4. En un ejemplo no limitante, los Esquemas 9, 10, 5 y 7 muestran un ejemplo de una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 9
[0194]En un ejemplo no limitante, el Esquema 9A es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 4A a partir del Compuesto 1H para la Ruta de Fabricación 4. En un ejemplo no limitante, los Esquemas 9, 9a, 10, 5 y 7 representan una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 9A
[0195]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: contactando con el Compuesto 1H en la presencia de
en presencia de un catalizador en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4A; (4b) poniendo en contacto el Compuesto 4A con el Compuesto 4B en presencia de una base, seguido opcionalmente por un catalizador de cobre, opcionalmente un aditivo de base de Lewis, y opcionalmente un aditivo de zinc en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E; (4c) poniendo en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (4d) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0196]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (4a) poniéndose en contacto con el Compuesto 1H en presencia de
en presencia de un catalizador en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 4A; (4b) poniendo en contacto el Compuesto 4A con el Compuesto 4b en presencia de una base, seguido opcionalmente, de un catalizador de cobre, opcionalmente, de un aditivo de base de Lewis, y opcionalmente, de un aditivo de zinc en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 2E; (4c) poniendo en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 2F; y (4d) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 1.
[0197]En algunas formas de realización para el paso (4a): (i) el catalizador comprende un catalizador inorgánico (p. ej., sulfato de magnesio, bases de carbonato (p. ej., carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio), bases de hidróxido (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de sodio), y isopropóxido de titanio(IV)), un catalizador orgánico (p. ej., aminas secundarias (p. ej., pirrolidina, piperidina, prolina, diisopropilamina y dibutilamina), ácido orgánico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido 4-nitrobenzoico, ácido metoxiacético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido pivalico, ácido decanoico, ácido hexanoico y ácido fenilborónico), o una combinación de ambos; (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente hidrocarburo (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C. En algunas formas de realización para el paso (4a): (i) el catalizador comprende carbonato de cesio, sulfato de magnesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, una base de hidróxidos (hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de sodio), isopropóxido de titanio(IV), pirrolidina o piperidina; (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietiléter dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metílico ciclopropilmetílico, éter difenílico y éter dibutílico), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de propilo y acetato de isobutilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 65 °C.
[0198]En algunas formas de realización para el paso (4a), el catalizador consta de carbonato de cesio. En algunas formas de realización para el paso (4a), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura va desde aproximadamente 20°C hasta aproximadamente 30°C. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura es de aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 65°C. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C o aproximadamente 65 °C.
[0199]En algunas formas de realización para el paso (4a), el catalizador comprende una combinación de pirrolidina y ácido propiónico. En algunas formas de realización para el paso (4a), el solvente comprende tolueno. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura es de aproximadamente 50°C. En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 65 °C.
[0200]En algunas formas de realización para el paso (4a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, o aproximadamente 65 °C.
[0201]En algunas formas de realización para el paso (4b), (i) la base comprende un Grignard (p. ej., cloruro de litio complejo de cloruro de magnesio isopropílico, cloruro de magnesio isopropílico, cloruro de magnesio ciclohexílico, cloruro de magnesio butílico, cloruro de magnesio terc-butilo, cloruro de litio complejo de cloruro de magnesio sec-butilo, bromuro de magnesio isopropílico y bromuro de magnesio etílico), o un reactivo organolitio (p. ej., n-hexillitio, fenillitio, mesitil-litio, n-butil-litio, terc-butil-litio y sec-butil-litio); (ii) el catalizador de cobre, si está presente, comprende un catalizador de cobre
(p. ej., yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), complejo de cianuro de cobre(I) di(cloruro de litio), bromotris(trifenilfosfina) de cobre(I), complejo de tolueno de trifluorometanosulfonato de cobre(I), complejo de cloruro de cobre(I) bis(cloruro de litio), complejo de bromuro de cobre(I) bis(bromuro de litio), tiocianato de cobre(I), tioleno-2-carboxilato de cobre(I), tioleno de cobre(I), difenilfosfinato de cobre(I), nitrato de aducto de DCM de cobre(I) de (1,10-fenantrolina)bis(trifenilfosfina)cobre(I), 3-metilsalicilato de cobre(I), cloro[1,3-bis(2,6-diisopropilfenil)imidazol—2-ilideno] de cobre(I), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)cobre(I), cloruro de cobre(II), bromuro de cobre(II) y acetato de cobre(II)); (iii) el aditivo de zinc, si está presente, comprende cloruro de zinc, bromuro de zinc; (iv) el aditivo de base de Lewis, si está presente, comprende N,N'-Dimetilpropilenurea, hexametilfosforamida, 2,6-lutidina, piridina, diglima, N-metilmorfolina,N,N-diisopropiletilamina, dimetoxietano o cloruro de litio; (v) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo, éter dibutílico y diglima), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos) o disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización, para el paso (4b), el Compuesto
2E se produce en al menos más del 50%, al menos más del 60%, al menos más del 70%, al menos más del 80%, al menos más del 90%, al menos más del 95% o al menos más del 99% de pureza diastereomérica.
[0202]En algunas formas de realización para el paso (4b), la base comprende complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio. En algunas formas de realización para el paso (4b), el catalizador de cobre está ausente. En algunas formas de realización para el paso (4b), el aditivo de zinc, está ausente. En algunas formas de realización para el paso
(4b), el aditivo de base de Lewis está ausente. En algunas formas de realización para el paso (4b), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (4b), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (4b), la temperatura está entre aproximadamente -80 °C y aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (4b), la temperatura es de aproximadamente -80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente
0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente
45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, o aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización, para el paso (4b), el Compuesto 2E se produce con al menos un 99% de pureza diastereomérica.
[0203]En algunas formas de realización para el paso (4c): (i) el ácido comprende ácido clorhídrico, ácido hidrobromico, un ácido sulfónico (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido bencenosulfónico), ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, ácido fórmico u ácido oxálico; (ii) el disolvente comprende agua, un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., etanol, etilenglicol, propilenglicol, metanol, isopropanol y terc-butilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo y éter difenilo), un disolvente aprotico polar (p. ej., W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano);
y/o (iii) la temperatura es desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C.
[0204]En algunas formas de realización para el paso (4c), el ácido comprende ácido clorhídrico. En algunas formas de realización para el paso (4c), el solvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (4c), la temperatura va desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (4c), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (4c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, o de aproximadamente 70 °C.
[0205]En algunas formas de realización para el paso (4d): (i) el catalizador de paladio comprende un catalizador de paladio(II) (p. ej., XantPhos Pd G2, Pd(acac)<2>, Pd(OAc)<2>, Pd(hfac)<2>, PdCl(alilo), PdChy PdSO<4>-2H<2>O), un pre-catalizador de paladio (p. ej., Pd(XantPhos)Ch, XantPhos Pd G3, N-XantPhos Pd G4, tBuXPhos Pd G3, tBuBrettPhos Pd G3, RockPhos Pd<g>3, JosiPhos-J009 Pd G3, AdBrettPhos Pd G3 y TrixiePhos Pd G3), o un catalizador de paladio(0) (p. ej., Pd<2>(dba)<3>y Pd(PPH<3>)<4>); (ii) la base comprende una base alcoxido (p. ej., potasio terc-butoxido, sodio terc-butoxido, metóxido de sodio, litio terc-butoxido, potasio terc-pentóxido, sodio terc-pentóxido, propionato de potasio y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., W-metilmorfolina, tri-n-propilamina, W,W-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6
lutidina y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio), una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio), o bis(trimetilsilil)amida de litio; (iii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, alcohol terc-amílico, isopropanol y terc-butilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un disolvente polar aprotico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o una combinación de los mismos; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 120 °C.
[0206]En algunas formas de realización para el paso (4d), el catalizador de paladio incluye cloro[(4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno)-2-(2'-amino-1,1'-bifenilo)]paladio(N) (XantPhos Pd g 2). En algunas formas de realización para el paso (4d), la base comprende ferc-butoxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (4d), el disolvente comprende tetrahidrofurano y tolueno. En algunas formas de realización para el paso (4d), la temperatura está entre aproximadamente 60 °C y aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (4d), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (4d), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, o aproximadamente 120 °C.
[0207]En algunas formas de realización para el paso (4d): (i) el catalizador de cobre comprende un acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo, complejo de triflato de cobre(I) y tolueno, yoduro de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y trietilfosfito, complejo de bromuro de cobre(I) y trifenilfosfina, óxido de cobre(I) u óxido de cobre(II); (ii) el ligando del catalizador de cobre comprende una diamina (p. ej.,N,N’-dimetiletano-1,2-diamina y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina), un diol (p. ej., etano-1,2-diol y propano-1,3-diol), una diketona (p. ej., 2-acetilciclohexanona y acetoacetato-3,5-dione de 2,2,6,6-tetrametilheptano), un derivado de glicina (p. ej., N-metilglicina y N,N-dimetilglicina), etil 2-oxociclohexanocarboxilato, etilenglicol, piridina, 2,2'-bipiridina, 1,10-fenantrolina, neocuproina, 8-hidroxiquinolina, ácido picolínico, bis(fenilhidrazona de glicoxal), ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético, ácido 2,6-difluoroanilino(oxo)acético, ácido 2,6-dimetiloxianilonoo(oxo)acético, ácido 2,3,4,5,6-pentafluoroanilino(oxo)acético, ácido 3,5-bis(trifluorometil)anilino(oxo)acético, ácido 2-fluoro-6-(piperidina-1-sulfonil)anilino(oxo)acético, N1,N2-di([1,1'-bifenilo]-2-il)oxalamida, N1,N2-bis(2-fenoxifenil)oxalamida, o ácido tiófeno-2-carboxílico; (iii) la base comprende una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de sodio, terc-butoxido de litio, pentóxido de potasio, terc-pentóxido de sodio, propionato de potasio y pivalato de potasio), una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2] octano), una amina aromática (piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, flúor de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, e hidróxido de amonio), o bis(trimetilsilil)amida de litio; (iv) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., alcohol terc-amílico, isopropanol, y tercbutanol), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentílico, éter difenílico, éter dibutílico, y 1,4-dioxano), un disolvente aprótico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o una combinación de estos; y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 140 °C.
[0208]En algunas formas de realización para el paso (4d), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre (I). En algunas formas de realización para el paso (4d), el ligando del catalizador de cobre comprende ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético (DMPAO). En algunas formas de realización para el paso (4d), la base comprende fosfato tribásico de potasio. En algunas formas de realización para el paso (4d), el solvente contiene n-metil-2-pirrolidinona. En algunas formas de realización para el paso (4d), la temperatura va desde aproximadamente 100 °C hasta aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (4d), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 140 °C. En algunas formas de realización, la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, o aproximadamente 140 °C.
Síntesis del compuesto 4B
[0209]En un ejemplo no limitante, el Esquema 9 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis del Compuesto 4b para la Ruta de Fabricación 4.
[0210]En algunas formas de realización, el Compuesto 4B se prepara a partir de un proceso que incluye: poniéndose en contacto con el Compuesto 2M en presencia de un agente bromante con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4B.
[0211]En algunas formas de realización para el paso (4e): (i) el reactivo bromante comprende W-bromosuccinimida, bromuro de potasio/ácido hipocloroso, tribromuro de piridinio, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, ácido dibromoisocianúrico, o bromo; (ii) la base comprende acetato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de tetrabutilamonio, carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, acetato de litio, acetato de potasio, o fosfato de potasio; (iii) el disolvente comprende agua, un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter ciclopendil metílico, éter difenílico, y éter dibutílico), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno); y/o (iv) la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C.
[0212]En algunas formas de realización para el paso (4e), el reactivo bromante comprende N-bromosuccinimida. En algunas formas de realización para el paso (4e), la base comprende acetato de sodio. En algunas formas de realización para el paso (4e), el disolvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (4e), la temperatura es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 90 °C. En algunas formas de realización para el paso (4e), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (4e), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 1H para la Ruta de Fabricación 4
[0213]En un ejemplo no limitante, el Esquema 10 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alterna del Compuesto 1H para la Ruta de Fabricación 4.
Esquema 10
[0214]En algunas formas de realización, el Compuesto 1H se prepara a partir de un proceso que incluye: (4f) poniendo en contacto el Compuesto 1E con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4C, donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (4g) poniendo en contacto el Compuesto 4C con un oxidante y una base de hidróxido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4D; (4h) poniendo en contacto el Compuesto 4D con un catalizador de paladio o cobre, una fuente de carbonilo, una fuente de hidruro y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1H.
[0215]En algunas formas de realización para el paso (4f): (i) el agente alquilante comprende yodometano, bromometano, clorometano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, 2,2-dimetoxipropano, un carbonato (p. ej., dimetilcarbonato y dicarbonato de dimetilo), un sulfonato (p. ej., fluorosulfonato de metilo y metanosulfonato de metilo), o tetrafluoroborato de trimetiloxonio; (ii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato den-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 45 °C.
[0216]En algunas formas de realización para el paso (4f), el agente alquilante incluye yodometano. En algunas formas de realización para el paso (4f), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (4f), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 35 °C. En algunas formas de realización para el paso (4f), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 45 °C. En algunas formas de realización para el paso (4f), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente l0 °C , aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 40 °C, o aproximadamente 45 °C. En algunas formas de realización para el paso (4f), X es yoduro.
[0217]En algunas formas de realización para el paso (4g): (i) el oxidante comprende ferricianuro de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio,meta-ácidocloroperoxibenzoico, o monoperoxiftalato de magnesio; (ii) la base hidróxida comprende una base hidróxida (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio, y hidróxido de amonio); (iii) el disolvente comprende agua, un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona, y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutilo), un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -5 °C a aproximadamente 70 °C.
[0218]En algunas formas de realización para el paso (4g), el oxidante comprende ferricianuro de potasio. En algunas formas de realización para el paso (4g), la base hidróxido comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (4g), el solvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (4g), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (4g), la temperatura va desde aproximadamente -5 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (4g), la temperatura es de aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
[0219]En algunas formas de realización para el paso (4h): (i) el catalizador de paladio o cobre comprende un catalizador de paladio (p. ej., cloruro de paladio(II) (p. ej., 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno), acetato de paladio(Il), dicloruro de paladio bis(acetonitrilo), cloruro de bis(trifenilfosfina)palladio, aducto de cloroformo de tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0), [1,1'-Bis(diterc-butilfosfino)ferroceno]dicloruro de paladio(II), diclorobis(triciclohexilfosfina)palladio(N), dicloruro de paladio(benzonitrilo), acetilacetonato de paladio(II), [1,3-Bis(2,6-Diisopropilfenil)imidazol-2-ilideno](3-cloropiridil)palladio(N) dicloruro, tris(dibenzilidenoacetona)dipaladio(0) en combinación con una fosfina terciaria (p. ej., trifenilfosfina, tributifosfina, tri(2-furil)fosfina, tri(p-tolil)fosfina y tri(o-tolil)fosfina)), o un catalizador de cobre (p. ej., yoduro de cobre(I), acetato de cobre(II) con una fosfina terciaria (p. ej., trienilfosfina, tributilfosfina, tri(2-furil)fosfina, tri(ptolil)fosfina y tri(o-tolil)fosfina)); (ii) la fuente de carbonilo comprende monóxido de carbono, pentacarbonilo de hierro, octacarbonilo de dicobalto, N-formilsacarina, paraformaldehído, o ácido fórmico; (iii) la fuente de hidruro comprende un silano (p. ej., trietilsilano, metildietoxisilano, triclorosilano, polimetilhidrosiloxano, dimetil(fenil)silano, 1,1,2,2-tetrametildisilano y difenilsilano), o gas de hidrógeno; (iv) la base comprende una amina terciaria (p. ej., trietilamina, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano y tetrametiletlenodiamina), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina y colidina), o una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio); (v) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutílico), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido); y/o (vi) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0220]En algunas formas de realización para el paso (4h), el catalizador de paladio o cobre comprende cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paNadio(N). En algunas formas de realización para el paso (4h), la fuente de carbonilo comprende monóxido de carbono. En algunas formas de realización para el paso (4h), la fuente de hidruros comprende trietilsilano. En algunas formas de realización para el paso (4h), la base comprende trietilamina. En algunas formas de realización para el paso (4h), el disolvente comprende W,W-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (4h), la temperatura es de aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (4h), la temperatura es desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (4h), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Síntesis del Compuesto 2M
[0221]En un ejemplo no limitante, el Esquema 5 es un esquema que muestra una forma de realización de la síntesis del Compuesto 2A a través del Compuesto 2M para la Ruta de Fabricación 4.
[0222]En algunas formas de realización, el Compuesto 2M se prepara a partir de un proceso que incluye: (4i) poner en contacto el Compuesto 2H con un reactivo clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I; (4j) poner en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J; (4k) poner en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L; (4l) poner en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M.
[0223]En algunas formas de realización para el paso (4i): (i) La cloración comprende cloruro de sulforilo, gas cloro o una fuente de cloro electrofílico (p. ej., cloruro de acetilo/nitrato de amonio cérico, diisopropilamida de litio/cloruro de 4-toluenosulfonilo, dicloruro de iodosobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, cloruro de 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína/amoniaco, tetraclorosilano/urea-peróxido de hidrógeno, W-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico y sal sódica de 3,5-dicloro-2-hidroxi-4,6-s-triazindiona); (ii) el catalizador de amina, si está presente, comprende un organocatalizador tipo pirrolidina (p. ej., amida de L-prolina y(2R,5R)difenilpirrolidina); (iii) el aditivo ácido, si está presente, comprende un ácido de Bransted (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido clorhídrico); (iv) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclopentilo y éter difenilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilalcohol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0224]En algunas formas de realización para el paso (4i), el agente clorante comprende cloruro de sulfonilo. En algunas formas de realización para el paso (4i), el catalizador de amina está ausente. En algunas formas de realización para el paso (4i), el aditivo ácido está ausente. En algunas formas de realización para el paso (4i), el solvente contiene ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (4i), la temperatura está entre aproximadamente 35 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (4i), la temperatura está entre aproximadamente 30 °C y aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (4i), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C.
[0225]En algunas formas de realización para el paso (4j): (i) el solvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato den-propilo e acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo y éter difenílico), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilo), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un solvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano e xilenos); y/o (ii) la temperatura es desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 70 °C.
[0226]En algunas formas de realización para el paso (4j), el disolvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (4j), la temperatura es de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (4j), la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (4j), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
[0227]En algunas formas de realización para el paso (4k): (i) la base comprende una base de amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabicido[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de sodio), una base de carbonato (p. ej., carbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de cesio), una base de bicarbonato (p. ej., bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio), un hidróxido de tetraalquilamonio (p. ej., hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio e hidróxido de colina), una base de alcoxido (p. ej., metóxido de sodio o potasio y etóxido de sodio o potasio), o una base de fosfato (p. ej., fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio y fosfato dibásico de potasio); (ii) el solvente comprende agua, un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un solvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un solvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil-terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutilo), un solvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (4k), la base comprende carbonato de potasio. En algunas formas de realización para el paso (4k), el disolvente consta de 2-metiltetrahidrofurano y agua, o acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (4k), la temperatura va desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (4k), la temperatura va desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 60 °C.
[0228]En algunas formas de realización para el paso (4k), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, o de aproximadamente 60 °C.
[0229]En algunas formas de realización para el paso (4l): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio y hidróxido de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano,n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y tercbutanol), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 80 °C.
[0230]En algunas formas de realización para el paso (4l), la base comprende hidróxido de sodio. En algunas formas de realización para el paso (4l), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua. En algunas formas de realización para el paso (4l), la temperatura está entre aproximadamente 15 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (4l), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (4l), la temperatura está entre aproximadamente -10 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (4l), la temperatura es de aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 80 °C.
Síntesis del Compuesto 2G
[0231]En un ejemplo no limitante, el Esquema 7 es un esquema que muestra una forma de realización de la síntesis del Compuesto 1B a través del Compuesto 2G para la Ruta de Fabricación 4.
[0232]En algunas formas de realización, el Compuesto 2G se prepara a partir de un proceso que comprende: poniéndose en contacto el Compuesto 2Q con un agente bromante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2R; (4n) poniéndose en contacto el Compuesto 2R con un agente a base de formamida en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2S; (4o) poniéndose en contacto el Compuesto 2S con opcionalmente un reactivo de nitrilo y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2T; (4p) poner en contacto el Compuesto 2T con un reactivo de cloración y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2U; y (4q) poner en contacto el Compuesto 2U con 2,2-dimetilpropan-1-amina y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2G.
[0233]En algunas formas de realización para el paso (4m): (i) El agente bromante comprende N-bromosuccinimida, 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, tribromuro de piridinio o bromo; (ii) el disolvente comprende un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C.
[0234]En algunas formas de realización para el paso (4m), el agente bromante comprende N-bromosuccinimida. En algunas formas de realización para el paso (4m), el solvente comprende N,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (4m), la temperatura es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (4m), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (4m), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (4m), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente l0 °C , aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0235]En algunas formas de realización para el paso (4n): (i) El agente a base de formamida comprendeN,N-dimetilformamida dimetil acetal, N,N-dimetilformamida dietil acetal, o N,N-dimetilformamida diisopropil acetal; (ii) el solvente comprende un solvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetil sulfóxido), N,N-dimetilformamida dimetil acetal, N,N-dimetilformamida dietil acetal, oN,N-dimetilformamida diisopropil acetal; y/o (iii) la temperatura varía desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 150 °C.
[0236]En algunas formas de realización para el paso (4n), el agente a base de formamida comprendeN,N-dimetilformamida dimetil acetal. En algunas formas de realización para el paso (4n), el disolvente comprendeN,N-dimetilformamida. En algunas formas de realización para el paso (4n), la temperatura está entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (4n), la temperatura es de aproximadamente 110 °C. En algunas formas de realización para el paso (4n), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (4n), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0237]En algunas formas de realización para el paso (4o): (i) el reactivo de nitrilo, si está presente, comprende acetonitrilo; (ii) la base comprende un reactivo de organolitio (p. ej., fenil litio, mesitil litio, terc-butil litio y sec-butil litio), un Grignard (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de fenilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio, y complejo de cloruro de litio de 2 ,2 ,6 ,6-tetrametilpiperidinilmagnesio), una base alcoxido (p. ej., potasio terc-butoxido, y teramilato de potasio), o una base de amida (p. ej., diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, y bis(trimetilsilil)amida de litio); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico ciclopentílico, éter difenílico, y éter dibutil); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 40 °C.
[0238]En algunas formas de realización para el paso (4o), el reactivo de nitrilo, si está presente, comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (4o), la base comprende bis(trimetilsilil)amida de litio. En algunas formas de realización para el paso (4o), el disolvente consta de tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (4o), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (4o), la temperatura es de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (4o), la temperatura es de aproximadamente -80 °C, aproximadamente -75 °C, aproximadamente -70 °C, aproximadamente -65 °C, aproximadamente -60 °C, aproximadamente -55 °C, aproximadamente -50 °C, aproximadamente -45 °C, aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, o aproximadamente 40 °C.
[0239]En algunas formas de realización para el paso (4p): (i) el reactivo clorante comprende cloruro de oxalilo, cloruro de fósforo, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, fosgeno, trifosgeno, cloruro de metanosulfonilo, o cloruro de cianúrico; (ii) la base comprende una base de amina (p. ej., N,N-Diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-npropilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2 ,6-lutidina, y colidina); (iii) el solvente comprende un éter (p. ej., 1,2-dimetoxietano, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutil), un solvente de éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), o un solvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 80 °C.
[0240]En algunas formas de realización para el paso (4p), el reactivo de cloración comprende cloruro de oxalilo. En algunas formas de realización para el paso (4p), la base comprende N,N-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (4p), el solvente comprende 1,2-dimetoxietano. En algunas formas de realización para el paso (4p), la temperatura está entre aproximadamente 55 °C y aproximadamente 65 °C. En algunas formas de realización para el paso (4p), la temperatura es de aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (4p), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (4p), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C o aproximadamente 80 °C.
[0241]En algunas formas de realización para el paso (4q): (i) la base comprende una base de amina (p. ej.,N,N-Diisopropiletilamina, 1-metilimidazol, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2 ,6-lutidina, y colidina); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, tercbutanol, sec-butanol, e isopropanol), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, heptano, y xilenos), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, butironitrilo); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente l00 °C.
[0242]En algunas formas de realización para el paso (4q), la base comprende N,N-Diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (4q), el solvente comprende isopropanol. En algunas formas de realización para el paso (4q), la temperatura es de aproximadamente 70 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (4q), la temperatura es de aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (4q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (4q), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Síntesis del Compuesto 2M
[0243]En un ejemplo no limitante, el Esquema 5 ilustra una forma de realización de la preparación del Compuesto 2M. En un aspecto, el Compuesto 2M se prepara a partir de un proceso que comprende: (5a) poniendo en contacto el Compuesto 2H con un reactivo clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I; (5b) poniendo en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J; (5c) poniendo en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L; (5d) poniendo en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M.
[0244]En algunas formas de realización para el paso (5a): (i) El reactivo clorante comprende cloruro de sulfonilo, gas cloro, o una fuente de cloro electrófilo (p. ej., cloruro de acetilo/nitrato de amonio cérico, diisopropilamida de litio/cloruro de 4-toluenosulfonilo, dicloruro de yodosobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína/cloruro de amonio, tetraclorosilano/peróxido de hidrógeno de urea, N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, y sal sódica de 3,5-dicloro-2-hidroxi-4,6-s-triazindiona); (ii) el catalizador de amina, si está presente, comprende un organocatalizador tipo pirrolidina (p. ej., amida de L-prolina y(2R,5R)-difenilpirrolidina); (iii) el aditivo ácido, si está presente, comprende un ácido de Bransted (p. ej., ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, y ácido clorhídrico); (iv) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético, y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metil de ciclopentilo, y éter difenilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanoll), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0245]En algunas formas de realización para el paso (5a), el reactivo de cloración comprende cloruro de sulfonilo. En algunas formas de realización para el paso (5a), el catalizador de amina está ausente. En algunas formas de realización de la etapa (5a), el aditivo ácido está ausente. En algunas formas de realización para el paso (5a), el disolvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (5a), la temperatura va desde aproximadamente 35 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (5a), la temperatura va desde aproximadamente 30 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (5a), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C.
[0246]En algunas formas de realización para el paso (5b): (i) el solvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato den-propilo, y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclopendilmetilo, y éter difenílico), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol(p. ej.,metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un nitrilo(p. ej.,acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un solvente de hidrocarburo(p. ej.,tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (ii) la temperatura es de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C.
[0247]En algunas formas de realización para el paso (5b), el solvente comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (5b), la temperatura va de aproximadamente 35 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (5b), la temperatura va de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (5b), la temperatura es de aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C.
[0248]En algunas formas de realización para el paso (5c): (i) La base comprende una base de amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeceno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio, e hidróxido de sodio), una base de carbonato (p. ej., carbonato de potasio, carbonato de sodio, y carbonato de cesio), una base de bicarbonato (p. ej., bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio), un hidróxido de tetraalquilamonio (p. ej., hidróxido de tetrabutilamonio, hidróxido de benciltrimetilamonio, y hidróxido de colina), una base de alcoxido (p. ej., metóxido de sodio o potasio, y etóxido de sodio o potasio), o una base de fosfato (p. ej., fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato monobásico de potasio, y fosfato dibásico de potasio); (ii) el solvente comprende agua, un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), un solvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, 2-metiltetrahidrofurano, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un solvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butil, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutil), un solvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y tercbutilanol), o una combinación de estos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0249]En algunas formas de realización para el paso (5c), (i) la base comprende carbonato de potasio. En algunas formas de realización para el paso (5c), el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua, o acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (5c), la temperatura va desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (5c), la temperatura va desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (5c), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C.
[0250]En algunas formas de realización para el paso (5d): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio y hidróxido de potasio); (ii) el disolvente comprende agua, un disolvente de nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, triclorotolueno, ciclohexano,n-heptano y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un disolvente de éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butil, éter metílico ciclopentilo, éter difenílico y éter dibutil), un disolvente de alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y tercbutanol), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C.
[0251]En algunas formas de realización para el paso (5d), la base incluye hidróxido de sodio. En algunas formas de realización para el paso (5d), el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano y agua. En algunas formas de realización para el paso (5d), la temperatura es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (5d), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (5d), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (5d), la temperatura es de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 5 °C, de 0 °C, de 5 °C, de 10 °C, de 15 °C, de 20 °C, de 25 °C, de 30 °C, de 35 °C, de 40 °C, de 45 °C, de 50 °C, de 55 °C, de 60 °C, de 65 °C, de 70 °C, de 75 °C, o de aproximadamente 80 °C.
Síntesis del Compuesto 2B
[0252]En un ejemplo no restrictivo, el Esquema 6 ilustra una forma de realización de la preparación del Compuesto 2B. En un aspecto, el Compuesto 2B se prepara a partir de un proceso que comprende: (6a) poniendo en contacto el Compuesto 1E con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O; (6b) poniendo en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P, donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (6c) poniendo en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B.
[0253]En algunas formas de realización para el paso (6a): (i) el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre(I), complejo de sulfuro de dimetilo y bromuro de cobre(I), triflatato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetrakis(acetonitrilo), complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I), o complejo de trifenilfosfina de bromuro de cobre(I); (ii) el ligando de amina comprende frans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina, N1,N2-dimetiletano-1,2-diamina, N1,N3-dimetilpropano-1,3-diamina, o N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina; (iii) el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio, yoduro de litio, o yoduro de potasio; (iv) el disolvente comprende un éter(p. ej.,dietilenglicol dimetiléter, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil ferc-butil éter, éter ciclohexílico metílico, éter difenílico, y éter dibutil), un disolvente aprotico polar(p. ej.,W,W-dimetilformamida, W,W-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C.
[0254]En algunas formas de realización para el paso (6a), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (6a), el ligando de amina comprende trans-N,N’-dimetilciclohexano-1,2-diamina. En algunas formas de realización para el paso (6a), el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio. En algunas formas de realización para el paso (6a), el disolvente comprende dietilenglicol dimetil éter. En algunas formas de realización para el paso (6a), la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 130 °C. En algunas formas de realización para el paso (6a), la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (6a), la temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
[0255]En algunas formas de realización para el paso (6b): (i) el agente alquilante comprende iodometano, yoduro de trimetilsulfoxonio, diazometano, sulfato de dimetilo, 2 ,2-dimetoxipropano, un carbonato (p. ej., dimetilcarbonato y dicarbonato de dimetilo), un sulfonato (p. ej., fluorosulfonato de metilo y metanosulfonato de metilo), clorometano, bromometano o tetrafluoroborato de trimetiloxonio; (ii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter de metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutil), un disolvente aprotico polar (p. ej., W,A/-dimetilformamida, W,A/-dimetilacetamida, W-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0256]En algunos de los casos para el paso (6b), el agente alquilante consiste en yodomethane. En algunas formas de realización para el paso (6 b), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (6 b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (6b), la temperatura es de aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (6b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (6b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (6b), X es yoduro.
[0257]En algunas formas de realización para el paso (6c): (i) El oxidante comprende cianuro férrico de potasio, oxona, tetraacetato de plomo, ácido peracético, peróxido de hidrógeno, oxígeno molecular, aire, hipoclorito de sodio, clorito de sodio, periodato de sodio, peroximonosulfato de potasio, 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona, 1,4-benzoquinona, ácido periódico, bromato de potasio, ácido mefa-cloroperbenzoico, o monoperoxiftalato de magnesio; (ii) La base comprende una base hidróxida (p. ej., hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio); (iii) el disolvente comprende agua, un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter ciclopentil metílico, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente apolártico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida,N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y dimetil sulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (iv) La temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 70 °C.
[0258]En algunas formas de realización para el paso (6c), el oxidante comprende ferricianuro de potasio. En algunas formas de realización para el paso (6c), la base comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (6c), el disolvente comprende agua. En algunas formas de realización para el paso (6c), la temperatura es de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (6c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (6c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, o aproximadamente 70 °C.
Compuesto 1 Ruta Alternativa 1 (no conforme a la invención)
[0259]En un ejemplo no limitante, el Esquema 23 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 1 del Compuesto 1.
Esquema 23
[0260]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (7a) poniendo en contacto el Compuesto 2C con el Compuesto 1B en presencia de un catalizador de titanio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 5A; y (7b) poniendo en contacto el Compuesto 5A en presencia de un catalizador y un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0261]En algunas formas de realización para el paso (7a): (i) el catalizador de titanio comprende un ácido de Lewis de titanio (p. ej., tetracloruro de titanio(IV), etóxido de titanio(IV), isopropóxido de titanio(IV)); (ii) la base comprende una amina terciaria (p. ej., 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec--7-eno (DBU), N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-dii sopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano); (iii) el solvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentil metílico, éter difenílico y éter dibutil), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 120 °C.
[0262]En algunas formas de realización para el paso (7a), el catalizador de titanio consta de tetracloruro de titanio(IV). En algunos de los modos de realización para el paso (7a), la base comprende 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). En algunas formas de realización para el paso (7a), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (7a), la temperatura está entre unos 40 °C y unos 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (7a), la temperatura es de unos 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (7a), la temperatura está entre unos -10 °C y unos 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (7a), la temperatura está entre unos -10 °C, unos -5 °C, unos 0 °C, unos 5 °C, unos 10 °C, unos 15 °C, unos 20 °C, unos 25 °C, unos 30 °C, unos 35 °C, unos 40 °C, unos 45 °C, unos 50 °C, unos 55 °C, unos 60 °C.
[0263]En algunas formas de realización para el paso (7b): (i) el catalizador comprende Sigamida ((S)-N-(3,5-Di-tercbutilfenil)-3-metil-2-(N-formil-N-metilamino)butilamida), un catalizador de tipo Ru o Rh de Tipo Noyori (p. ej., RuCl(mesitileno)[(S,S)-Ts-DPEN], y RuCl(p-cimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]), un catalizador de tipo CBS, complejos de hidruro de cobre-bisoxazolina con reductores estequiométricos, ligandos de fosfina quiral con metales de transición como Pd, Ru, Rh, o Ir(p. ej.,BINAP, DIPAMP, Segphos, Phanephos, Norphos, Me-DuPhos, PPhos, Josiphos, MeBoPhoz, y Chenphos), o catalizadores de tipo formamida quiral; (ii) el reactivo comprende triclorosilano, gas de hidrógeno o equivalentes de hidrógeno (p. ej., Formiato de amonio, iPrOH, y Ácido Fórmico-Trietilamina), un reactivo de borano quiral (p. ej., Borano Alpino, e ipc-borano), un reactivo de borohidruro quiral (p. ej., Hidruro Alpino), un reactivo de borano o amina^borano con un catalizador de tipo CBS quiral (p. ej., Borano^THF, Borano^DMS, Borano de Amonio, y Borano de Dietilfenilamina), un silano con DMF quiral o un catalizador de cobre quiral (p. ej., Trietoxisilano, Trifenilsilano, y Trietilsilano); (iii) el solvente comprende un éster(p. ej.,acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un éter(p. ej.,éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metiltert-butiléter, ciclopentilmetileter, difenileter, y éter dibutil), un solvente clorado(p. ej.,cloroformo, diclorometano, dicloroetano, y clorobenceno), un alcohol(p. ej.,metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol, y 1-propanol), un solvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 120 °C.
[0264]En algunas formas de realización para el paso (7b), el catalizador comprende Sigamida ((S)-N-(3,5-Di-tercbutilfenil)-3-metil-2-(N-formil-N-metilamino)butanamida). En algunas formas de realización para el paso (7b), el reactivo comprende triclorosilano. En algunas formas de realización para el paso (7b), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (7b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (7b), la temperatura es de aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (7b), la temperatura es de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (7b), la temperatura es de aproximadamente -40 °C, de aproximadamente -35 °C, de aproximadamente -30 °C, de aproximadamente -25 °C, de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C, de aproximadamente 100 °C, de aproximadamente 105 °C, de aproximadamente 110 °C, de aproximadamente 115 °C, o de aproximadamente 120 °C.
Compuesto 1 Ruta Alternativa 2 (que no está de acuerdo con la invención)
[0265]En un ejemplo no limitante, el Esquema 24 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 2 del Compuesto 1.
Esquema 24
[0266]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (8a) poniendo en contacto el Compuesto 6A con el Compuesto 1B en presencia de un reactivo, y opcionalmente un aditivo, en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0267]En algunas formas de realización para el paso (8a): (i) el reactivo comprende una fosfina terciaria (p. ej., trifenilfosfina, tributilfosfina, tri(2-furilo)fosfina, tri(p-tolilo)fosfina y tri(o-tolilo)fosfina) con un reactivo de acoplamiento (p. ej., diisopropil azodicarboxilato, diciclohexilcarbodiimida, diisopropilcarbodiimida, y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), diimidazol carbonilo, cloroformato de isobutilo, hexafluorofosfato de óxido de 3-[Bis(dimetilamino)metilio]-3H-benzotriazol-1, hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido, tetrafluoroborato de N-[(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)(dimetilamino)metileno]-N-metilmetanaminio Nóxido, tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio, hexafluorofosfato de óxido de 1H-6-clorobenzotriazol-1-ilo-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-il)tris(pirrolidino)fosfonio, hexafluorofosfato de (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminooxi)dimetilamino-morfolinocarbenio, cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo; (ii) el aditivo, si está presente, comprende 4-dimetilaminopiridina, hidroxibenzotriazol o 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol; (iii) el disolvente comprende un éter(p. ej.,éter etílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, nheptano, y xilenos), un éster(p. ej.,acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo), un disolvente polar aprótico(p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0268]En algunas formas de realización para el paso (8a), el reactivo consta de diisopropil azodicarboxilato y trifenilfosfina. En algunas formas de realización para el paso (8a), el aditivo no está presente. En algunas formas de realización para el paso (8a), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (8a), la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (8a), la temperatura es de aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (8a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (8a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Compuesto 1 Ruta Alternativa 3 (no de acuerdo con la invención)
[0269]En un ejemplo no limitante, el Esquema 25 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 3 del Compuesto 1.
Esquema 25
[0270]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (9a) poniendo en contacto el Compuesto 6A con un reactivo activador y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 7A, donde R es metilsulfonilo, etilsulfonilo, toluenosulfonilo, fenilsulfonilo, 4-clorobenzenosulfonilo o 4-nitrobenzenosulfonilo; y (9b) poniendo en contacto el Compuesto 7A con el Compuesto 1B en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0271]En algunas formas de realización para el paso (9a): (i) el reactivo activador comprende anhídrido metanosulfónico, o un cloruro de sulfonilo (p. ej., cloruro de metanosulfonilo, cloruro de etilsulfonilo, cloruro de toluenosulfonilo, cloruro de fenilsulfonilo, cloruro de 4-clorobenzenosulfonilo y cloruro de 4-nitrobenzenosulfonilo); (ii) la base comprende una amina terciaria (p. ej., trietilamina, A/-metilmorfolina, tri-n-propilamina, W,A/-diisopropiletilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2 ,6-lutidina y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, carbonato de cesio y hidruro de sodio), una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de potasio y terc-butoxido de sodio), o una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio); (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutílico), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un disolvente polar aprotico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0272]En algunas formas de realización para el paso (9a), el reactivo activador comprende cloruro de metanosulfonilo. En algunas formas de realización para el paso (9a), la base comprende trietilamina. En algunas formas de realización para el paso (9a), el disolvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (9a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (9a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (9a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (9a), R es metilsulfonil.
[0273]En algunas formas de realización para el paso (9b), (i) la base comprende una amina terciaria (p. ej., 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, N,N-diisopropiletiletilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, carbonato de cesio, y hidruro de sodio), una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de potasio, y terc-butoxido de sodio), o una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio y hidróxido de amonio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, terc-butil metílico, éter metílico de ciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0274]En algunas formas de realización para el paso (9b), la base comprende 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN). En algunas formas de realización para el paso (9b), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (9b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (9b), la temperatura es de aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (9b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (9b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 2M a partir de Piruvato de Etilo
[0275]En un ejemplo no limitante, el Esquema 11 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa de Compuesto 2M de piruvato de etilo.
Esquema 11
[0276]En algunas formas de realización, el Compuesto 2M se prepara a partir de un proceso que incluye: (10a) poniéndose en contacto el Compuesto 10A con un reactivo clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente opcional a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 10B; (10b) poniéndose en contacto el Compuesto 10B con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 10C; (10c) poniéndose en contacto el Compuesto 10C con el Compuesto 2K en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 10D; (10d) poniéndose en contacto el Compuesto 10D con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M.
[0277]En algunas formas de realización para el paso (10a): (i) el reactivo clorante comprende cloruro de sulfonilo, gas cloro, o una fuente de cloro electrofílico (p. ej., cloruro de acetilo/nitrato de amonio cérico, diisopropilamida de litio/cloruro de 4-toluenosulfonilo, dicloruro de yodobenceno, cloruro de triclorometanosulfonilo, 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína/cloruro de amonio, tetraclorosilano/peróxido de hidrógeno de urea, N-clorosuccinimida, ácido tricloroisocianúrico, y dicloroisocianurato de sodio); (ii) el catalizador de amina, si está presente, comprende un organocatalizador tipo pirrolidina (p. ej., L-prolina amida y (2R, 5R)-difenilpirrolidina); (iii) el aditivo ácido, si está presente, comprende ácido p-toluenosulfónico o un ácido de Bransted (p. ej., ácido clorhídrico y ácido metanosulfónico); (iv) el disolvente, si está presente, comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido fórmico y ácido propiónico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclopentilo y éter difenílico), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butilanol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (v) la temperatura está entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80 °C.
[0278]En algunas formas de realización para el paso (10a), el reactivo de cloración comprende cloruro de sulforilo. En algunas formas de realización para el paso (10a), el catalizador de amina está ausente. En algunas formas de realización para el paso (10a), el aditivo ácido comprende ácido p-toluenosulfónico. En algunas formas de realización para el paso (10a), el disolvente está ausente. En algunas formas de realización para el paso (10a), la temperatura es de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 75 °C. En algunas formas de realización para el paso (10a), la temperatura es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (10a), la temperatura es de aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, o aproximadamente 80 °C.
[0279]En algunas formas de realización para el paso (10b): (i) el disolvente comprende un ácido carboxílico (p. ej., ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido acético y ácido fórmico), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo y éter difenílico), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y tercbutilanol), nitrilos (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, nheptano y xilenos); y/o (ii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0280]En algunas formas de realización para el paso (10b), el solvente comprende ácido propiónico. En algunas formas de realización para el paso (10b), la temperatura es de aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (10b), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (10b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C.
[0281]En algunas formas de realización para el paso (10c): (i) la base comprende una amina terciaria (p. ej., N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), o una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, isopropanol, terc-butanol, etanol, y 1-propanol), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutilico), un disolvente hidrocarburo (p. ej., benceno, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, y clorobenceno), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), un disolvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), o una combinación de estos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C.
[0282]En algunas formas de realización de la etapa (10c), la base comprende N,N'-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (10c), el solvente comprende acetonitrilo y etanol. En algunas formas de realización para el paso (10c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (10c), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (10c), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, o de aproximadamente 60 °C.
[0283]En algunas formas de realización para el paso (10d): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio y hidróxido de potasio), o trimetilsilanoato de potasio; (ii) el disolvente comprende agua, un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter tercbutilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, terc-butilanol y 1-propanol), un disolvente de hidrocarburos (p. ej., benceno, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), disolventes clorados (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), o una combinación de los mismos; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0284]En algunas formas de realización para el paso (10d), la base comprende hidróxido de sodio. En algunas formas de realización para el paso (10d), el solvente comprende etanol y agua. En algunas formas de realización para el paso (10d), la temperatura va desde aproximadamente 10 °C hasta aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (10d), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (10d), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C, o de aproximadamente 100 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 2L a partir de la Química Click.
[0285]En un ejemplo no limitante, el Esquema 12 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa de Compuesto 2L a través de la química click.
Esquema 12
[0286]En algunas formas de realización, el Compuesto 2L se prepara a partir de un proceso que incluye: (11a) poniéndose en contacto el Compuesto 2K con un reactivo de azida y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1D; (11b) poniéndose en contacto el Compuesto 1D con
un reactivo de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L.
[0287]En algunas formas de realización para el paso (11a): (i) el reactivo de azida comprende hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP), sal de ácido clorhídrico de azida imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido sulfúrico de azida imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido tetrafluorobórico de azida imidazol-1-sulfonilo, o azida de para-toluenosulfonilo; (ii) La base comprende una amina terciaria(p. ej.,W,A/-diisopropiletilamina, W-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-nbutilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), dietilamina, o dibutilamina; (iii) el solvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metílico ciclopentílico, éter difenílico, y éter dibutil), un éster(p. ej.,acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un alcohol(p. ej.,metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un solvente polar aprotico(p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un nitrilo(p. ej.,acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o solventes hidrocarburos(p. ej.,trifluorotolueno, tolueno, ciclohexano, nheptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0288]En algunas formas de realización para el paso (11a), el reactivo de azida comprende hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP). En algunas formas de realización para el paso (11a), la base comprendeN,N-dietilisopropilamina. En algunas formas de realización para el paso (11a), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (11a), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (11a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (11a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
[0289]En algunas formas de realización, el paso (11a) se realiza en modo por lotes. En algunas formas de realización, el contacto del Compuesto 2K con un reactivo de azida y una base en un solvente a una temperatura proporciona una cantidad estequiométrica del Compuesto 1D. En algunas formas de realización, la producción de una cantidad estequiométrica de Compuesto 1D implica agregar simultáneamente el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el disolvente en un reactor por lotes. En algunas formas de realización, la cantidad estequiométrica del Compuesto 1D se pone en contacto con
un reactivo de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L.
[0290]En algunos modelos, el paso (11a) se realiza en un proceso de flujo continuo. En algunas formas de realización, el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el solvente se agregan a un reactor de flujo continuo para producir el Compuesto 1D. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D es puesto en contacto con
un reactivo de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un reactor por lotes en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D producido en el reactor de flujo continuo se alimenta continuamente a un reactor por lotes que contiene metil propiolato, el reactivo de cobre, ácido ascórbico sódico, solvente y, opcionalmente, el reactivo para obtener el Compuesto 2L.
[0291]En algunas formas de realización, el paso (11a) se realiza de la siguiente manera para obtener el Compuesto 2L en un proceso de flujo continuo. En algunas formas de realización, un reactor se carga con metil propiolato, sulfato de cobre, ácido ascórbico de sodio, tolueno y agua. En algunas formas de realización, el Compuesto 2K, la dietilamina diisopropílica y el acetonitrilo se combinan en un segundo recipiente. En algunas formas de realización, el hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMP) y acetonitrilo se combinan en un tercer recipiente. En algunos modelos, las mezclas que contienen el Compuesto 2K y el ADMP en el segundo y tercer reactor, respectivamente, se combinan en un tubo o reactor de flujo continuo para formar el Compuesto 1D, y la mezcla resultante que contiene el Compuesto 2L se recoge en el primer reactor que contiene metil propiolato.
Síntesis alternativa del Compuesto 2A a partir de etil 1-(bieido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato.
[0292]En un ejemplo no limitante, el Esquema 13 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2A a partir del etil 1(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D).
Esquema 13
[0293]En algunas formas de realización, el Compuesto 2A se prepara a partir de un proceso que incluye: (12a) poniendo en contacto el Compuesto 10D con MeNHOMeHCl y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2A.
[0294]En algunas formas de realización para el paso (12a): (i) la base comprende un reactivo de organomagnesio (p. ej., cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio, y complejo de cloruro de litio de 2 ,2 ,6 ,6-tetrametilpiperidinilo), un reactivo de organolitio (p. ej., fenillitio, mesitilitio, terc-butilitio y sec-butilitio), o una base de amida (p. ej., bis(trimetilsilil)amida de litio, diisopropilamida de litio, bis(trimetilsilil)amida de potasio y bis(trimetilsilil)amida de sodio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de cicloperilmetilo, éter difenilo y éter dibutil); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente de -40 °C a aproximadamente 60 °C.
[0295]En algunas formas de realización para el paso (12a), la base comprende bis(trimetilsilil)amida de litio. En algunas formas de realización para el paso (12a), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (12a), la temperatura es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 10 °C. En algunas formas de realización para el paso (12a), la temperatura es de aproximadamente -40 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (12a), la temperatura es de aproximadamente -40 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -30 °C, aproximadamente -35 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, o aproximadamente 60 °C.
Síntesis alternativa de Etil 1-(Bicido[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-Triazol-4-Carboxilato (Compuesto 10D)
[0296]En un ejemplo no limitante, el Esquema 14 es un esquema que representa una forma de realizar la síntesis alternativa del etil 1(biciclo[1.1.1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D).
Esquema 14
[0297]En algunas formas de realización, el Compuesto 10D se prepara a partir de un proceso que incluye: (13a) poniendo en contacto el Compuesto 13A con el Compuesto 2K con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 10D.
[0298]En algunas formas de realización para el paso (13a): (i) El ácido comprende ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido benzoico, ácido pivalico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido paratoluenosulfónico, ácido propiónico; (ii) el solvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y tercbutanol), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), o un solvente polar aprótico (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y dimetilsulfóxido); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 60 °C.
[0299]En algunas formas de realización para el paso (13a), el ácido comprende ácido acético. En algunas formas de realización para el paso (13a), el solvente comprende etanol. En algunas formas de realización para el paso (13a), la temperatura es de aproximadamente 35 °C. En algunas formas de realización para el paso (13a), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (13a), la temperatura va desde aproximadamente 40 °C hasta aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (12a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C o aproximadamente 60 °C.
Síntesis alternativa de 5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O)
[0300]En un ejemplo no limitativo, el Esquema 15 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del 5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O).
Esquema 15
[0301]En algunas formas de realización, el Compuesto 2O se prepara a partir de un proceso que incluye: (14a) poniendo en contacto el Compuesto 14A con un reactivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O.
[0302]En algunas formas de realización para el paso (14a): (i) el reactivo de yoduro comprende N-yodosuccinimida, yodo, yodo con ácido yódico, bis(piridina)iodonio(I) tetrafluoroborato, yoduro de sodio con lejía, yoduro de sodio con oxidante (p. ej., oxona, periodato de sodio y ácido períodico), 1,3-diiodo-5,5-dimetilhidantoína, yoduro de cloro monoyoduro, yoduro monoyoduro de piridina; (ii) el disolvente comprende ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido en combinación con agua, dimetilformamida, metanol, acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno; y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 60 °C.
[0303]En algunas formas de realización para el paso (14a), el reactivo de yoduro comprende N-yodosuccinimida. En algunas formas de realización para el paso (14a), el disolvente consta de ácido trifluorometanosulfónico. En algunas formas de realización para el paso (14a), la temperatura va desde aproximadamente - 20 °C hasta aproximadamente 0 °C. En algunas formas de realización para el paso (14a), la temperatura va desde aproximadamente -30 °C hasta aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (14a), la temperatura es de aproximadamente -30 °C, aproximadamente -25 °C, aproximadamente -20 °C, aproximadamente -15 °C, aproximadamente -10 °C, aproximadamente -5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, o aproximadamente 60 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 2B
[0304]El Esquema 16 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2B.
Esquema 16
[0305] En algunas formas de realización, el Compuesto 2B se prepara a partir de un proceso que incluye: (15a) poniendo en contacto el Compuesto 4D con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B.
[0306] En algunas formas de realización para el paso (15a): (i) el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I), bromuro de cobre(I), cloruro de cobre(I), óxido de cobre(I), acetato de cobre, complejo de bromuro de cobre(I) y dimetilsulfuro, triflato de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetracarbonitrilo, complejo de yoduro de cobre(I) y trietilfosfito, o complejo de bromuro de cobre(I) y trifenilfosfina; (ii) el ligando de amina comprende trans-N,N'-dimetilcidohexano-1,2-diamina, N,N'-dimetiletano-1,2-diamina,N,N-dimetilpropano-1,3-diamina, o N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina; (iii) el aditivo de yoduro comprende yoduro de sodio, yoduro de litio, o yoduro de potasio; (iv) el disolvente comprende un éter (p. ej., dimetiléter de dietilenglicol, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butiléter, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutílico), un disolvente polar aprotico(p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo(p. ej.,tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo(p. ej.,acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (v) la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C.
[0307]En algunas formas de realización para el paso (15a), el catalizador de cobre comprende yoduro de cobre(I). En algunas formas de realización para el paso (15a), el ligando de amina incluye trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina. En algunas formas de realización para el paso (15a), el aditivo yoduro comprende yoduro de sodio. En algunas formas de realización para el paso (15a), el solvente comprende dietilenglicol dimetil éter. En algunas formas de realización para el paso (15a), la temperatura es de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 130 °C. En algunas formas de realización para el paso (15a), la temperatura es de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 150 °C. En algunas formas de realización para el paso (15a), la temperatura es de aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C, aproximadamente 120 °C, aproximadamente 125 °C, aproximadamente 130 °C, aproximadamente 135 °C, aproximadamente 140 °C, aproximadamente 145 °C, o aproximadamente 150 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 2C (no conforme a la invención)
[0308]En un ejemplo no limitante, el Esquema 17 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa de Compuesto 2C.
Esquema 17
[0309]En algunas formas de realización, el Compuesto 2C se prepara a partir de un proceso que comprende (16a) poner en contacto el Compuesto 1A con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 16A; (16b) poner en contacto el Compuesto 16A con un Compuesto 1D en presencia de un catalizador de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 6A; (16c) poner en contacto el Compuesto 6A en presencia de un oxidante, y opcionalmente, una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C.
[0310]En algunas formas de realización para el paso (16a): (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de amonio), o una base de carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio); (ii) el solvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metil terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutílico), un alcohol (p. ej., etilenglicol, propilenglicol, metanol, etanol, isopropanol y terc-butanol), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), o un solvente aprotico polar (p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, A/-metil-2-p¡rrol¡d¡nona y dimetil sulfóxido); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0311]En algunas formas de realización para el paso (16a), la base comprende hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (16a), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (16a), la temperatura es de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (16a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (16a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
[0312]En algunas formas de realización para el paso (16b), (i) el catalizador de cobre comprende sulfato de cobre(II), acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo dimetilsulfuro de bromuro de cobre(I), complejo de triflato de tolueno de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de tetrakis(acetonitrilo)cobre(I), complejo de trietilfosfito de yoduro de cobre(I), complejo de trifenilfosfina de bromuro de cobre(I); (ii) el reactivo, si está presente, comprende ácido ascórbico sódico; (iii) el disolvente comprende agua, un éter (p. ej., 2-metiltetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo), alcoholes (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilo), un disolvente polar aprótico (p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetil sulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo) o un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano e xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0313]En algunas formas de realización para el paso (16b), el catalizador de cobre comprende sulfato cúprico. En algunas formas de realización para el paso (16b), el reactivo, si está presente, comprende ácido ascórbico de sodio. En algunas formas de realización para el paso (16b), el solvente comprende 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o agua. En algunas formas de realización para el paso (16b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (16b), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (16b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C o aproximadamente 50 °C.
[0314]En algunas formas de realización para el paso (16c), (i) el oxidante incluye periodinano de Dess-Martin (DMP), dimetilsulfóxido con un agente activador (p. ej., cloruro de oxalilo, cloruro de cianurilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida,N,N’-diisopropilcarbodiimida, N-clorosuccinimida, anhídrido benzoico, anhídrido metanosulfónico, anhídrido tosílico, anhídrido trifílico, cloroglioxilato de metilo, cloruro de tionilo, difosgeno, trifosgeno, cloruro de metanosulfonilo, cloruro de tosilo, cloruro de bencenosulfonilo, tricloroacetonitrilo, cloruro de 2-cloro-1,2-dimetilimidazolinio, ácido polifosfórico, tricloruro de fósforo, pentóxido de fósforo, dicloruro de trifenilfosfina, dibromuro de trifenilfosfina, oxocloruro de fósforo, cloruro de acetilo, cloruro de benzoilo, bromuro de acetilo, diclorofosfato de fenilo, diclorofosfato de difenilo, diclorofosfato de dietilo y etoxiacetileno), TEMPO/lejía, trióxido de cromo, o ácido 2-iodoxicinámico; (ii) la base, si está presente, comprende una amina terciaria (p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una amina aromática (p. ej., piridina, 2,6-lutidina, y colidina), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio, y carbonato de cesio), o una base hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio, e hidróxido de amonio); (iii) el disolvente comprende un disolvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butil alcohol), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona, y metil etil cetona), un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dietoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentil, éter difenílico, y éter dibutílico), un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno, y dibromoetano); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C.
[0315]En algunas formas de realización para el paso (16c), el oxidante comprende periodinano de Dess-Martin. En algunas formas de realización para el paso (16c), la base no está presente. En algunas formas de realización para el paso (16c), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (16c), la temperatura es de aproximadamente 25 °C. En algunas formas de realización para el paso (16c), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (16c), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, o aproximadamente 100 °C.
[0316]En algunas formas de realización, el Compuesto 1D se prepara a partir de un proceso que incluye; (16d) poner en contacto el Compuesto 2K con un reactivo de azida y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1D.
[0317]En algunas formas de realización para el paso (16d): (i) el reactivo de azida comprende 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio hexafluorofosfato (ADMP), sal de ácido clorhídrico de azida de imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido sulfúrico de azida de imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido tetrafluorobórico de azida de imidazol-1-sulfonilo, o azida de paratoluenosulfonilo; (ii) La base comprende una amina terciaria (p. ej., N,N-diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, tri-npropilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), dietilamina, o dibutilamina; (iii) el solvente comprende un éter(p. ej.,éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo, y éter dibutil), un éster(p. ej.,acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y tercbutanolo), un solvente aprotico polar(p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un nitrilo(p. ej.,acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un solvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0318]En algunas formas de realización para el paso (16d), el reactivo de azida comprende hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP). En algunas formas de realización para el paso ( l 6d), la base comprendeN,N-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (16d), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (16d), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (16d), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (16d), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
[0319]En algunas formas de realización, los pasos (16d) y (16b) se realizan en modo por lotes. En algunas formas de realización, poner en contacto el Compuesto 2K con un reactivo de azida y una base en un disolvente a una temperatura proporciona una cantidad estequiométrica del Compuesto 1D. En algunas formas de realización, la producción de una cantidad estequiométrica de Compuesto 1D implica agregar simultáneamente el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el solvente en un reactor por lotes. En algunas formas de realización, la cantidad estequiométrica del Compuesto 1D se pone en contacto con el Compuesto 16A, un catalizador de cobre y, opcionalmente, un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 6A.
[0320]En algunas formas de realización de formas de realización, los pasos (16d) y (16b) se realizan en un proceso de flujo continuo. En algunas formas de realización, el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el disolvente se añaden en un reactor de flujo continuo para producir el Compuesto 1D. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D se pone en contacto con el Compuesto 16A, un catalizador de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un reactor por lotes en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 6A. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D producido en el reactor de flujo continuo se alimenta continuamente a un reactor por lotes que contiene el Compuesto 16A, el catalizador de cobre, ascorbato de sodio, solvente y, opcionalmente, el reactivo para proporcionar el Compuesto 6A.
Síntesis alternativa 1 del Compuesto 6A (no conforme a la invención)
[0321]En un ejemplo no limitante, el Esquema 18 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 1 de Compuesto 6A.
Esquema 18
[0322]En algunas formas de realización, el Compuesto 6A se prepara a partir de un proceso que comprende: (17a) poniendo en contacto el Compuesto 1A con un Compuesto 1D en presencia de un catalizador de cobre, y opcionalmente, un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 17A; (17b) poniendo en contacto el Compuesto 17A en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 6A.
[0323]En algunas formas de realización para el paso (17a), (i) el catalizador de cobre comprende sulfato de cobre(II), acetato de cobre(II), cloruro de cobre(I), bromuro de cobre(I), complejo de bromuro de cobre(I) y sulfuro de dimetilo, complejo de trifulato de tolueno de cobre(I), yoduro de cobre(I), complejo de yoduro de cobre(I) y yoduro de tetrabutilamonio, hexafluorofosfato de cobre(I) tetracetonitrilo, complejo de trifluorofosfato de cobre(I) y trietilfosfina de yoduro de cobre(I); (ii) el reactivo, si está presente, comprende ácido ascórbico sódico; (iii) el disolvente comprende agua, un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil); un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butanól), disolvente polar aprotico (p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), un disolvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o una combinación de ellos; y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0324]En algunas formas de realización para el paso (17a), el catalizador de cobre comprende sulfato de cobre(II). En algunas formas de realización para el paso (17a), el reactivo, si está presente, comprende ácido ascórbico de sodio. En algunas formas de realización para el paso (17a), el disolvente comprende 2-metiltetrahidrofurano, acetonitrilo y/o agua. En algunas formas de realización para el paso (17a), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (17a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (17a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
[0325]En algunas formas de realización para el paso (17b), (i) la base comprende una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de amonio), o una base de carbonato (p. ej., carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butil éter, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutílico), un alcohol (p. ej., etilenglicol, propilenglicol, metanol, etanol, isopropanol y terc-butilanol), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), o un disolvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidona y dimetilsulfóxido); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0326]En algunas formas de realización para el paso (17b), la base consiste en hidróxido de potasio. En algunas formas de realización para el paso (17b), el solvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (17b), la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (17b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (17b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C o aproximadamente 50 °C.
[0327]En algunas formas de realización, el Compuesto 1D se prepara a partir de un proceso que incluye: (17c) poniendo en contacto el Compuesto 2K con un reactivo de azida y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1D.
[0328]En algunas formas de realización para el paso (17c): (i) el reactivo de azida comprende hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP), sal de ácido clorhídrico de azida imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido sulfúrico de azida imidazol-1-sulfonilo, sal de ácido tetrafluorobórico de azida imidazol-1-sulfonilo, o azida de para-toluenosulfonilo; (ii) la base comprende una amina terciaria(p. ej.,N,N-diisopropiletiletilamina, N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), dietilamina, o dibutilamina; (iii) el disolvente comprende un éter(p. ej.,éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentilo, éter difenílico, y éter dibutil), un éster(p. ej.,acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol, y terc-butanol), un disolvente polar aprotónico(p. ej.,N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona, y dimetilsulfóxido), un nitrilo(p. ej.,acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo), o un disolvente de hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 50 °C.
[0329]En algunas formas de realización para el paso (17c), el reactivo de azida comprende hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolinio (ADMP). En algunas formas de realización para el paso (17c), la base comprendeN,N-diisopropiletilamina. En algunas formas de realización para el paso (17c), el solvente comprende acetonitrilo. En algunas formas de realización para el paso (17c), la temperatura es de aproximadamente 20°C. En algunas formas de realización para el paso (17c), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 50°C. En algunas formas de realización para el paso (17c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, o aproximadamente 50 °C.
[0330] En algunas formas de realización, los pasos (17c) y (17a) se realizan en modo por lotes. En algunas formas de realización, al poner en contacto el Compuesto 2<k>con un reactivo de azida y una base en un solvente a una temperatura, se obtiene una cantidad estequiométrica del Compuesto 1D. En algunas formas de realización, producir una cantidad estequiométrica del Compuesto 1D implica agregar simultáneamente el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el disolvente en un reactor por lotes. En algunas formas de realización, la cantidad estequiométrica del Compuesto 1D se pone en contacto con el Compuesto 1A, un catalizador de cobre y, opcionalmente, un reactivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 17A.
[0331] En algunas formas de realización, los pasos (17c) y (17a) se realizan en un proceso de flujo continuo. En algunas formas de realización, el Compuesto 2K, el reactivo de azida, la base y el solvente se agregan en un reactor de flujo continuo para producir el Compuesto 1D. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D se pone en contacto con el Compuesto 1A, un catalizador de cobre, y opcionalmente, un agente en un reactor por lotes en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 17A. En algunas formas de realización, el Compuesto 1D producido en el reactor de flujo continuo se alimenta continuamente a un reactor por lotes que contiene el Compuesto 1A, el catalizador de cobre, el ácido ascórbico de sodio, solvente y, opcionalmente, el reactivo para obtener el Compuesto 17A.
Síntesis alternativa 2 del Compuesto 6A (no conforme a la invención)
[0332] En un ejemplo no limitante, el Esquema 19 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 2 de Compuesto 6A.
Esquema 19
[0333] En algunas formas de realización, el Compuesto 6A se prepara a partir de un proceso que comprende: contactando con el Compuesto 2B con el Compuesto 18A en presencia de un reactivo organometálico en un solvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 6A.
[0334] En algunas formas de realización para el paso (18a): (i) El reactivo organometálico comprende un reactivo de organomagnesio (p. ej., cloruro de litio complejo de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, complejo de cloruro de litio de cloruro de sec-butilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y bromuro de etilmagnesio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclohexilo, éter difenílico y éter dibutílico), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es desde aproximadamente 20 °C hasta aproximadamente 50 °C.
[0335] En algunas formas de realización para el paso (18a), el reactivo organometálico consiste en el complejo cloruro de litio cloruro de isopropilmagnesio. En algunas formas de realización para el paso (18a), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (18a), la temperatura va desde aproximadamente 0 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (18a), la temperatura va desde aproximadamente -20 °C hasta aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (18a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, o de aproximadamente 50 °C.
Síntesis alternativa 3 del Compuesto 6A (no conforme a la invención)
[0336]En un ejemplo no limitante, el Esquema 20 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa 3 de Compuesto 6A.
Esquema 20
[0337] En algunas formas de realización, el Compuesto 6A se prepara a partir de un proceso que comprende: (19a) poniendo en contacto el Compuesto 2C con un catalizador y una fuente de hidruros en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 6A.
[0338] En algunas formas de realización para el paso (19a): (i) el catalizador comprende (R)-(-)-2-metil-CBS-oxazoborolidina, (R)-(+)-o-tolil-CBS-oxazaborolidina, (R)-(+)-2-butil-CBS-oxazaborolidina,trans-RuCh[(R)xylbinap][(R)diapen], RuBr2[(R)-BINAP], [RuCl(PhH)(R)-BINAP)]Cl, RuCl(p-cimeno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuCl(mesitileno)[(S,S)-Ts-DPEN], RuBF4(p-cimeno)[(S,S)Ts-DPEN], RuCl(p-cimeno)[(S,S)Fs-DPEN], o RuCl(pcimeno)[(R,R)-Teth-Ts-DPEN]; (ii) la fuente de hidruro comprende complejo de borano y W,A/-dietilanilina, complejo de boranodimetilsulfuro, complejo de borano y tetrahidrofurano, complejo de borano y trimetilamina, complejo de borano y trietilamina, catecolborano, gas de hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina, o 2-propanol; (iii) el disolvente comprende un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentil, éter difenilo, y éter dibutil), un disolvente de hidrocarburo (p. ej., n-hexano, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano, y xilenos), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo, y acetato de isobutilo), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno), o un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo, y butironitrilo); y/o (iv) la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 °C.
[0339] En algunas formas de realización, para el paso (19a), el catalizador comprende (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina. En algunas formas de realización para el paso (19a), la fuente de hidruros comprende el complejo de borano y N,N-dietilanilina. En algunas formas de realización para el paso (19a), el solvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (19a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (19a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C a aproximadamente 50 °C. En algunas formas de realización para el paso (19a), la temperatura es de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, o de aproximadamente 50 °C.
Síntesis alternativa del Compuesto 2E (no conforme a la invención).
[0340] En un ejemplo no limitante, el Esquema 21A es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa de Compuesto 2E.
Esquema 21A
[0341] En algunas formas de realización, el Compuesto 2E se prepara a partir de un proceso que incluye: (20a) poniendo en contacto el Compuesto 10D con morfolina y un agente reductor en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 18A; (20b) poniendo en contacto el Compuesto 18A con
en presencia de un catalizador en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 20A; (20c) poniendo en contacto el Compuesto 20A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 20B y el Compuesto 2E.
[0342] En algunas formas de realización para el paso (20a): (i) el agente reductor comprende un complejo de boranodimetilsulfuro, NaBH^h, un complejo de aminaborano (p. ej., borano de amoníaco y borano de dietilfenilamina), un reactivo de borohidruro (p. ej., borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de potasio, trietilborohidruro de litio y tri-secbutilborohidruro de potasio), un reactivo de hidruro de aluminio (p. ej., diisobutilaluminio hidruro, bis(2-metoxietoxi)aluminio hidruro de sodio, tri-terc-butoxialuminio hidruro de litio y tris[(3-etil-3-pentilo)oxi]aluminohidruro de litio), gas hidrógeno, ácido fórmico/trietilamina, 2-propanol; (ii) el disolvente consiste en un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, metil terc-butiléter, éter metilciclopentilo, éter difenílico y éter dibutil), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), o un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iii) la temperatura está entre aproximadamente 20 °C y aproximadamente 30 °C.
[0343] En algunas formas de realización para el paso (20a), el agente reductor comprende diisobutilaluminio hidruro. En algunas formas de realización para el paso (20a), el solvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (20a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (20a), la temperatura es de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (20a), la temperatura es de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, o de aproximadamente 30 °C.
[0344] En algunas formas de realización para el paso (20b): (i) el catalizador comprende isopropóxido de titanio(IV), sulfato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio, o una base hidróxido (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de sodio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno) o un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C.
[0345]En algunas formas de realización para el paso (20b), el catalizador comprende isopropóxido de titanio (IV). En algunas formas de realización para el paso (20b), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (20b), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (20b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (20b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 30 °C.
[0346]En algunas formas de realización para el paso (20c): (i) El reactivo organometálico comprende un reactivo de organomagnesio (p. ej., complejo cloruro de litio de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, complejo cloruro de litio de cloruro de sec-butilmagnesio, y cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, bromuro de etilmagnesio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metílico de ciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil); un disolvente clorado (p. ej., cloroformo, diclorometano, dicloroetano y clorobenceno); o un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 40 °C.
[0347]En algunas formas de realización para el paso (20c), el reactivo organometálico comprende el complejo cloruro de isopropilmagnesio cloruro de litio. En algunas formas de realización para el paso (20c), el solvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (20c), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (20c), la temperatura es de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (20c), la temperatura es de aproximadamente -78 °C, de aproximadamente -75 °C, de aproximadamente -70 °C, de aproximadamente -65 °C, de aproximadamente -60 °C, de aproximadamente -55 °C, de aproximadamente -50 °C, de aproximadamente -45 °C, de aproximadamente -40 °C, de aproximadamente -35 °C, de aproximadamente -30 °C, de aproximadamente -25 °C, de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, o de aproximadamente 40 °C.
[0348]En un ejemplo no limitante, el Esquema 21B (que no forma parte de la invención) es un esquema que muestra una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 3C.
Esquema 21B
[0349]En algunas formas de realización, el Compuesto 3C se prepara a partir de un proceso que incluye: (20d) contactando con el Compuesto 18A con
en presencia de un catalizador en un solvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 20C; (20e) poniendo en contacto el Compuesto 20C con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C y el Compuesto 20D.
[0350]En algunas formas de realización para el paso (20d): (i) el catalizador comprende isopropóxido de titanio(IV), sulfato de magnesio, carbonato de cesio, carbonato de potasio, carbonato de sodio o una base hidróxido (p. ej., hidróxido de potasio, hidróxido de litio y hidróxido de sodio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter etílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil); un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); o un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C.
[0351]En algunas formas de realización para el paso (20d), el catalizador comprende isopropóxido de titanio (IV). En algunas formas de realización para el paso (20d), el solvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (20d), la temperatura es de aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (20d), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C. En algunas formas de realización para el paso (20d), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, o aproximadamente 30 °C.
[0352]En algunas formas de realización para el paso (20e): (i) El reactivo organometálico comprende un reactivo de organomagnesio (p. ej., cloruro de litio complejo de cloruro de isopropilmagnesio, cloruro de ciclohexilmagnesio, cloruro de butilmagnesio, cloruro de terc-butilmagnesio, complejo de cloruro de litio de cloruro de sec-butilmagnesio, cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio y bromuro de etilmagnesio); (ii) el disolvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil); un disolvente clorado (p. ej., cloroformo, diclorometano, dicloroetano y clorobenceno), o un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 40 °C.
[0353]En algunas formas de realización para el paso (20e), el reactivo organometálico comprende un complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio. En algunas formas de realización para el paso (20e), el disolvente comprende diclorometano. En algunas formas de realización para el paso (20e), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 20 °C. En algunas formas de realización para el paso (20e), la temperatura es de aproximadamente -78 °C a aproximadamente 40 °C. En algunas formas de realización para el paso (20e), la temperatura es de aproximadamente -78 °C, de aproximadamente -75 °C, de aproximadamente -70 °C, de aproximadamente -65 °C, de aproximadamente -60 °C, de aproximadamente -55 °C, de aproximadamente -50 °C, de aproximadamente -45 °C, de aproximadamente -40 °C, de aproximadamente -35 °C, de aproximadamente -30 °C, de aproximadamente -25 °C, de aproximadamente -20 °C, de aproximadamente -15 °C, de aproximadamente -10 °C, de aproximadamente -5 °C, de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, o de aproximadamente 40 °C.
Síntesis alternativa de la sal de compuesto 2F.
[0354]En un ejemplo no limitante, el Esquema 22 (que no forma parte de la invención) es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alterna del Compuesto 2F (en forma de sal).
Esquema 22
[0355]En algunas formas de realización, el Compuesto 2F se prepara a partir de un proceso que comprende: (21a) poniendo en contacto el Compuesto 2C con HONH 2^HCl en presencia de una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 21A; (21b) poniendo en contacto el Compuesto 21A con un reactivo en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 21B; (21c) poniendo en contacto el Compuesto 21B con un ácido quiral en un solvente a una temperatura suficiente para obtener la sal del Compuesto 2F.
[0356]En algunas formas de realización para el paso (21a): (i) la base comprende una amina terciaria(p. ej., N-metilmorfolina, tri-n-propilamina, N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, tri-n-butilamina, 1,8-diazabicido[5.4.0]undec-7-eno, y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano), una base inorgánica (p. ej., bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, fosfato monobásico de sodio, fosfato dibásico de sodio, fosfato tribásico de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, fosfato monobásico de potasio, fosfato dibásico de potasio, fosfato tribásico de potasio, acetato de potasio, fluoruro de potasio, carbonato de litio, acetato de litio y carbonato de cesio), una base alcoxido (p. ej., terc-butoxido de potasio, terc-butoxido de sodio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, metóxido de potasio y etóxido de potasio), una base de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de potasio e hidróxido de amonio), o una amina aromática (p. ej., piridina, 2 ,6-lutidina y colidina); (ii) el solvente comprende un solvente alcohólico (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilo), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo e acetato de isobutilo), un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butilmetílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un solvente aprotico polar (p. ej., N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un solvente hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), o un solvente halogenado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano, clorobenceno y dibromoetano); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 120 °C.
[0357]En algunas formas de realización para el paso (21a), la base comprende piridina. En algunas formas de realización para el paso (21a), el solvente comprende etanol. En algunas formas de realización para el paso (21a), la temperatura es de aproximadamente 80 °C. En algunas formas de realización para el paso (21a), la temperatura está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 120 °C. En algunas formas de realización para el paso (21a), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, aproximadamente 5 °C, aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C, aproximadamente 70 °C, aproximadamente 75 °C, aproximadamente 80 °C, aproximadamente 85 °C, aproximadamente 90 °C, aproximadamente 95 °C, aproximadamente 100 °C, aproximadamente 105 °C, aproximadamente 110 °C, aproximadamente 115 °C o aproximadamente 120 °C.
[0358]En algunas formas de realización para el paso (21b): (i) El reactivo comprende un ácido de Lewis (p. ej., tetracloruro de circonio, tetracloruro de circonio/alúmina, tetracloruro de titanio) con un borohidruro (p. ej., cianoborohidruro de sodio y borohidruro de sodio), un hidruro (p. ej., hidruro de aluminio y litio), borano con cloruro de litio y Amberlyst 15, un metal (p. ej., zinc, magnesio, sodio) con ácido (p. ej., ácido clorhídrico, ácido acético, Amberlyst 15, formiato de amonio), un metal (p. ej., zinc) con base (p. ej., hidróxido de sodio y amoníaco), yoduro de samario (II) con base (p. ej., hidróxido de potasio), o un catalizador de paladio (p. ej., paladio sobre carbono) con una fuente de protones (p. ej., gas de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido acético y formiato de amonio); (ii) el disolvente comprende un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butil alcohol), agua, un éter (p. ej., tetrahidrofurano, éter dietílico, 1,4-dioxano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter terc-butil metílico, éter metilciclopentilo, éter difenilo y éter dibutil), un éster (p. ej., acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de n-propilo y acetato de isobutilo), una cetona (p. ej., acetona y metil etil cetona), un disolvente polar aprótico (p. ej., dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metil-2-pirrolidinona y dimetilsulfóxido), un hidrocarburo (p. ej., tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), o un disolvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno); y/o (iii) la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C.
[0359]En algunas formas de realización para el paso (21b), el reactivo comprende zinc con ácido clorhídrico. En algunas formas de realización para el paso (21b), el disolvente comprende tetrahidrofurano. En algunas formas de realización para el paso (21b), la temperatura es de aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (21b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 100 °C. En algunas formas de realización para el paso (21b), la temperatura es de aproximadamente 0 °C, de aproximadamente 5 °C, de aproximadamente 10 °C, de aproximadamente 15 °C, de aproximadamente 20 °C, de aproximadamente 25 °C, de aproximadamente 30 °C, de aproximadamente 35 °C, de aproximadamente 40 °C, de aproximadamente 45 °C, de aproximadamente 50 °C, de aproximadamente 55 °C, de aproximadamente 60 °C, de aproximadamente 65 °C, de aproximadamente 70 °C, de aproximadamente 75 °C, de aproximadamente 80 °C, de aproximadamente 85 °C, de aproximadamente 90 °C, de aproximadamente 95 °C o de aproximadamente 100 °C.
[0360]En algunas formas de realización para el paso (21c): (i) el ácido quiral comprende N-acetil-L-leucina, ácido (R)-mandélico, ácido láctico, ácido L-(+)-tartárico, ácido L-aspártico, ácido L-glutámico, ácido L-(-)-málico, ácido D-glucorónico, ácido (1R, 3S)-(+)-camfórico, ácido (1S)-(+)-cámforo-10-sulfónico, ácido (R)-(+)-N-(1-feniletíl)succinámico, carbobenzoiloxi-L-prolina, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido (R)-(+)-3-metiladípico, ácido (+)-mentiloxiacético, ácido (-)-piroglutámico, N-Boc-D-leucina, N-(+)-Boc-fenilalanina, ácido (-)-(quinico), (+)-n-acetil-L-fenilalanina, (+)-N-Bocisoleucina, L-(acetil)glutámico, o (acetil)mandélico; (ii) el solvente comprende un éter (p. ej., éter dietílico, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, dimetoxietano, éter metílico terc-butilo, éter metilciclopentilo, difeniléter y éter dibutílico), un solvente hidrocarburo (p. ej., benceno, tolueno, trifluorotolueno, ciclohexano, n-heptano y xilenos), un solvente clorado (p. ej., diclorometano, cloroformo, dicloroetano y clorobenceno), un alcohol (p. ej., metanol, etanol, isopropanol y terc-butilalcohol), una cetona (p. ej., acetona, metil etil cetona y metilisobutilcetona), un nitrilo (p. ej., acetonitrilo, propionitrilo y butironitrilo), agua, o mezclas de los mismos; y/o (iii) La temperatura está entre aproximadamente 10 °C y aproximadamente 70 °C. En algunos aspectos, para el paso (21c), el Compuesto 2F se produce con al menos más del 50%, al menos más del 60%, al menos más del 70%, al menos más del 80%, al menos más del 90%, al menos más del 95%, o al menos más del 99% de pureza quiral.
[0361]En algunas formas de realización, para el paso (21c), el ácido quiral incluye N-acetil-L-leucina. En algunas formas de realización para el paso (21c), el solvente comprende acetonitrilo y agua. En algunas formas de realización para el paso (21c), la temperatura es de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. En algunas formas de realización para el paso (21c), la temperatura es de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización para el paso (21b), la temperatura es de aproximadamente 10 °C, aproximadamente 15 °C, aproximadamente 20 °C, aproximadamente 25 °C, aproximadamente 30 °C, aproximadamente 35 °C, aproximadamente 40 °C, aproximadamente 45 °C, aproximadamente 50 °C, aproximadamente 55 °C, aproximadamente 60 °C, aproximadamente 65 °C o aproximadamente 70 °C. En algunas formas de realización, para el paso (21c), el Compuesto 2F se produce con al menos un 95% de pureza quiral.
[0362]En un ejemplo no limitante, el Esquema 26 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2F. En un ejemplo no limitante, el Esquema 26 muestra una de las formas de llevar a cabo la síntesis del Compuesto 1.
Esquema 26
[0363] Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (22a) poniendo en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (22b) poniendo en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B; (22c) poniendo en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C; (22d) poniendo en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (22e) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de paladio y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0364] Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende: (22a) poniendo en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (22b) poniendo en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B; (22c) poniendo en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino, en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3C; (22d) poniendo en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compueto 2F; y (22e) poniendo en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0365]En un ejemplo no limitante, el Esquema 27 es un esquema que representa una forma de realización de la síntesis alternativa del Compuesto 2F. En un ejemplo no limitante, el Esquema 27 representa una forma de realización de una síntesis del Compuesto 1.
Esquema 27
[0366]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende (23a) poner en contacto el Compuesto 2M con un agente clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A; (23b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (23c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo basado en titanio o circonio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D; (23d) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E; (23e) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (23f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de paladio y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0367]Un método para la síntesis del Compuesto 1 es un proceso que comprende (23a) poner en contacto el Compuesto 2M con un reactivo de cloración y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A; (23b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C; (23c) poner en contacto el Compuesto 2C con
en presencia de un reactivo a base de titanio o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D; (23d) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E; (23e) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F; y (23f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G en presencia de un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1.
[0368] La presente invención, tal como se describe de manera general, se entenderá más fácilmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden limitar la presente invención.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: RUTA DE FABRICACIÓN DE COMPUESTO 1 (no conforme a la invención)
Aminación propargílica del Compuesto 1A y el Compuesto 1B para obtener el Compuesto 1C:
[0369]
[0370]Se cargó un reactor con yoduro de cobre (0.0024 equiv), Ligando 1 (0.003 equiv) y una mezcla de acetonitrilo:metanol 1:1 v/v (7.5 volúmenes). A un reactor separado, se cargaron el Compuesto 1B (1.0 equiv, factor de escala), el Compuesto 1A (1.1 equiv), acetato de sodio (1.25 equiv) y una mezcla 1:1 v/v de acetonitrilo:metanol (7.5 volúmenes), y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C. La mezcla de catalizador en el primer reactor se transfirió al segundo reactor, y la reacción se agitó durante aproximadamente 20 horas. Se cargó una solución acuosa de cloruro de amonio al 5% en peso (10 volúmenes) y la suspensión se calentó a aproximadamente 20 °C y se filtró. La torta fue enjuagada con agua (5 volúmenes) y MTBE (5 volúmenes). La torta húmeda se combinó con acetona (20 volúmenes) a aproximadamente 50 °C, luego se enfrió a aproximadamente 20 °C y se filtró. El filtrado se concentró a aproximadamente 8 volúmenes, luego se añadió agua (8 volúmenes) a aproximadamente 50 °C. La suspensión se enfrió a aproximadamente 20 °C, se filtró y los sólidos se enjuagaron con agua (5 volúmenes). La torta se secó a aproximadamente 50 °C para obtener el Compuesto 1C. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,31 ppm (s, 1H), 8,28 (dd, J= 8,2, 0,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, -J = 2,0 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,15 (dd, J = 8,1,2,0 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 13,9, 6,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 0,92 (s, 9H).
Reacción de clic de Compuesto 1C y Compuesto 1D para formar el Compuesto 1.
[0371]
[0372]Se cargó un reactor con hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMP, 1,37 equiv) y acetonitrilo (2,4 volúmenes) a aproximadamente 20 °C. Un segundo reactor se cargó con el Compuesto 2K (1,26 equiv), acetonitrilo (1,8 volúmenes) y dietilamina de diisopropilo (2,33 equiv) a aproximadamente 20 °C. Un tercer reactor se cargó con sulfato de cobre (0,1 equiv), ascorbato de sodio (0,3 equivalentes)Compuesto 1C(factor de escala, 1,0 equivalentes), 2-metiltetrahidrofurano (5 volúmenes) y agua (0,7 volúmenes) a aproximadamente 20 °C. Las mezclas de ADMP yCompuesto 2Ken los primeros y segundos reactores se combinaron en un reactor tubular para formarCompuesto 1D,y la mezcla resultante se recogió en el primer reactor que conteníaCompuesto 1C. La mezcla de reacción combinada se agitó durante aproximadamente 4 horas a aproximadamente 20 °C, y luego se añadió MTBE (4 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos fueron lavados con MTBE (3 volúmenes), agua (3 volúmenes) y MTBE (3 volúmenes). Los sólidos fueron desliquados y luego combinados con DMF (7 volúmenes) y calentados a aproximadamente 50 °C. Se añadió agua (1 volumen) y se cargaron cristales semilla deCompuesto 1, y la mezcla se agitó a aproximadamente 50 °C. Se añadió agua adicional (2,5 volúmenes) durante aproximadamente 2 horas y la suspensión resultante se mantuvo a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 16 horas, luego se enfrió a aproximadamente 20 °C en aproximadamente 3 horas. La suspensión se filtró y los sólidos se enjuagaron con una mezcla de 1:1 v/v DMF/agua (2 volúmenes), seguido por agua (4 volúmenes) y MTBE (2 volúmenes). La torta se secó a aproximadamente 50 °C para obtener el Compuesto 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,24 (s, 1H), 8,18 (d,J = 7,2Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (dd,J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,43 (at,J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J =6,8 Hz, 1H), 6,95 (at,J =6,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J=2,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J=7,6 Hz, 1H), 6,62 (d,J=6,8 Hz, 1H), 3,66 (dd,J= 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43 (dd,J =13,8, 5,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 0,68 (s, 9H).
EJEMPLO 2: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 1A(no conforme a la invención)
Formilación de 5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E) a Compuesto 1F.
[0373]
[0374]Se cargó un reactor con5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E)(factor de escala, 1,0 equiv) y tetrahidrofurano (4 volúmenes). Se cargó un segundo reactor con tetrahidrofurano (6 volúmenes) y se enfrió a aproximadamente 60 °C, después se cargó n-butil-litio (1M en tetrahidrofurano, 1,2 equiv) y la mezcla se enfrió aún más a aproximadamente 80 °C. La mezcla de 5-bromoisoquinolina en tetrahidrofurano se cargó en el segundo reactor y la mezcla de reacción combinada se agitó a aproximadamente 80 °C durante aproximadamente 2 horas. Se cargó N,N-Dimetilformamida (2,0 equiv) y luego la mezcla se agitó a aproximadamente 80 °C hasta que se consideró completa la reacción. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 8 °C y luego se añadió ácido clorhídrico acuoso (0,8 M, 16 volúmenes). La mezcla se ajustó a aproximadamente 20 °C y luego se cargó con acetato de etilo (5 volúmenes). Las fases fueron separadas, la fase acuosa fue diluida con NaHCO3 acuoso al 8% en peso (2,5 volúmenes), y luego extraída con acetato de etilo (3 volúmenes) dos veces. Las fases orgánicas fueron combinadas y lavadas con NaCl acuoso al 12% en peso (5 volúmenes). Las fases fueron separadas y la fase orgánica fue concentrada para remover el acetato de etilo y se intercambió por n-heptano (aproximadamente 5 volúmenes) para obtener una suspensión. La mezcla fue ajustada a aproximadamente 10 °C y luego filtrada. La torta de filtro fue lavada con una relación de 10:1 de acetato de etilo:n-heptano (4,4 volúmenes) y luego dos veces con n-heptano (2 volúmenes). La torta se secó a aproximadamente 40 °C para obtener el Compuesto 1F. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,38 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 9,42 (d, J= 1,1 Hz, 1H), 8,84 (dp, J= 6,0, 1,0 Hz, 1H), 8,65 (dd, J= 6,0, 0,8 Hz, 1H), 8,45 - 8,40 (m, 2H), 7,88 (ddd, J= 8,1, 7,2, 0,9 Hz, 1H).
Metilación de Compuesto 1F a Compuesto 1G:
[0375]
[0376]Se cargó un reactor con el Compuesto 1F (factor de escala, 1,0 equiv) y acetonitrilo (8 volúmenes), y luego se ajustó a aproximadamente 30 °C. Se cargó yodometano (2 equiv) y la mezcla de reacción se agitó durante unas 6 horas. Tolueno (5 volúmenes) fue cargado y la suspensión se enfrió a aproximadamente 5 °C. La suspensión fue filtrada y la torta fue enjuagada con tolueno (3 volúmenes), y luego se secó a aproximadamente 30 °C para obtener el Compuesto 1G. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 10,50 ppm (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 9,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J=12,1, 7,1, 1,4 Hz, 2H), 8,75 (d, J=8,34 Hz, 1H), 8,28 (dd, J=8,3, 7,2 Hz, 1H) 4,52 (s, 3H).
Oxidación del Compuesto 1G a Compuesto 1H:
[0377]
[0378]Se cargaron elCompuesto 1G(factor de escala, 1,0 equiv) y el ferricianuro de potasio (2 equiv) en un reactor. Se cargó agua (20 volúmenes) en el reactor y la temperatura se ajustó a aproximadamente 5 °C. Se preparó una mezcla de hidróxido de potasio (4 equiv) en agua (3 volúmenes) y luego se cargó en el reactor durante aproximadamente 2 horas. La mezcla reaccionó durante aproximadamente 3 horas y luego se filtró. La torta de filtro fue enjuagada con agua (3 volúmenes) tres veces. La torta fue secada a aproximadamente 50 °C para obtener el Compuesto1H.RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 10,26 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 3,47 (s, 3H).
Etilinación/Acetilación del Compuesto 1H a Compuesto 1A:
[0379]
[0380]Se cargó al reactor elCompuesto 1H(factor de escala, 1,0 equiv) y diclorometano (10 volúmenes). Bromuro de etinilmagnesio (0,5 M en tetrahidrofurano, 1,6 equiv) se cargó en el reactor manteniendo la temperatura interna por debajo de unos 25 °C. La reacción se agitó durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se cargó anhídrido acético (1,8 equiv) y la mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 3 horas. Ácido clorhídrico acuoso (1M, 2 volúmenes) fue cargado y la mezcla se concentró a aproximadamente 5 volúmenes para obtener una suspensión. La lechada fue diluida con agua (8 volúmenes), agitada durante aproximadamente 1 hora y luego filtrada. La torta filtrada fue enjuagada con agua (5 volúmenes) tres veces y luego los sólidos fueron transferidos de nuevo a un reactor. Se cargó isopropanol (3 volúmenes) en el reactor y la mezcla se calentó a aproximadamente 75 °C. La mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 6 horas y se dejó envejecer durante aproximadamente 3 horas. La mezcla fue luego filtrada y enjuagada con isopropanol (0,5 volúmenes) dos veces. La torta de filtro resultante se secó a aproximadamente 40 °C para obtener elCompuesto 1A.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,29 (ddd, J = 8,1, 1,2, 0,7 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 7,5, 1,3, 0,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,8, 7,6 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,7, 0,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).
EJEMPLO 3: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 1B(no conforme a la invención)
Acoplamiento de 2-cloro-4-nitroanilina (Compuesto 1I) y etil 2-ciano-3-etoxiacrilato (Compuesto 1J) para obtener el Compuesto 1K:
[0381]
[0382]Cargado en un reactor se puso2-cloro-4-nitroanilina (Compuesto 1I)(factor de escala, 1,0 equiv) yetilo (etoximetileno)cianoacetato (Compuesto 1J)(1,3 equiv). Se cargó etanol (10 volúmenes) y se calentó la mezcla de reacción a aproximadamente 30 °C, luego se cargó trietilamina (2,0 equiv) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 40 °C. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 75 °C durante unas 24 horas. Cuando se consideró que la reacción estaba completa, se añadió etanol (5 volúmenes) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C. La suspensión resultante se dejó reposar durante aproximadamente 3 horas y luego se filtró. Los sólidos fueron lavados con etanol (3 volúmenes) dos veces y luego secados a aproximadamente 50 °C para obtener una mezcla de cis/transCompuesto 1K(aproximadamente 95:5). RMN 1H (Compuesto 1K cis,400 MHz, CDCh): 8 11,48 (d,J =12,7 Hz, 1 H), 8,38 (d,J= 2,5 Hz, 1 H), 8,24 (ddd,J= 9,1, 2,5, 0,5 Hz, 1 H), 7,95 (dd,J= 12,7, 0,5 Hz, 1 H), 7,36 (d,J= 9,1 Hz, 1 H), 4,37 (q,J =7,2 Hz, 2 H), 1,40 (t,J =7,2 Hz, 3 H).
Ciclización del Compuesto 1K a Compuesto 1L:
[0383]
[0384]Se cargó una mezcla deCompuesto 1K(factor de escala, 1,0 equiv) y éter difenílico (15 volúmenes, pre-fundido a aproximadamente 50 °C) en un reactor. La reacción se calentó a aproximadamente 260 °C durante unas 10 horas, luego se enfrió a aproximadamente 50 °C y se dejó envejecer durante unas 16 horas. Acetato de isopropilo (3 volúmenes) y nheptano (6 volúmenes) fueron cargados y la suspensión resultante fue filtrada. Los sólidos fueron enjuagados con acetato de isopropilo (3 volúmenes) y dos veces con n-heptano (3 volúmenes), y luego se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 1L. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 12,85 (s ancho, 1H), 8,74 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,72 (d, J= 2,6 Hz, 1H).
Aminación del Compuesto 1L a Compuesto 1N:
[0385]
[0386]Se cargaron elCompuesto 1L(factor de escala, 1,0 equiv), 1,4-dioxano (8 volúmenes) y DIPEA (1,2 equiv) en un reactor. La temperatura se ajustó a aproximadamente 40 °C y se cargó lentamente cloruro de oxalilo (2,0 equiv). La reacción se calentó a aproximadamente 60 °C y se agitó durante unas 5 horas hasta que se consideró que la reacción estaba completa. La reacción se enfrió a aproximadamente 10 °C y se cargó DIPEA (2,5 equiv), seguido de IPA (3,0 equiv) mientras se mantenía la temperatura por debajo de unos 20 °C. Se calentó la reacción a aproximadamente 20 °C y se cargó DIPEA (1,1 equiv), seguido de neopentilamina (1,15 equiv). La reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 16 horas. Se cargó agua (10 volúmenes) durante aproximadamente 1 hora y se filtró la suspensión resultante. La torta fue lavada con agua (4 volúmenes), metanol (4 volúmenes) y MTBE (6 volúmenes), y luego secado a aproximadamente 50°C para obtener el Compuesto 1N. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,80 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 3,84 (s, 2H), 1,15 (s, 9H).
Reducción del Compuesto 1N a Compuesto 1B:
[0387]
[0388]Se cargó a un reactor el Compuesto 1N (factor de escala, 1,0 equiv), formiato de amonio (6 equiv), y platino/vanadio sobre carbón (0,0025 equiv). Se cargaron isopropanol (13 volúmenes) y agua (2 volúmenes) y la suspensión se agitó a aproximadamente 60°C durante aproximadamente 5 horas. La suspensión se enfrió a aproximadamente 20°C y se cargó tetrahidrofurano (15 volúmenes). La suspensión se filtró y se enjuagó hacia adelante con tetrahidrofurano (5 volúmenes). El filtrado se concentró aproximadamente a 8 volúmenes, se agregó agua (7 volúmenes), y la suspensión se filtró. Los sólidos se enjuagaron con agua (5 volúmenes) y MTBE (5 volúmenes) y luego se secaron a aproximadamente 40 °C para obtener el Compuesto 1B. RMN 1H (400 m Hz , DMSO): 88,22 ppm (s, 1H), 7,35 (d, J=2,2Hz, 1H), 7,25 (dd, J=6,7,6,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J=2,3Hz, 1H), 5,74 (s ancho, 2H), 3,68 (d, J=6,7, 2H), 0,97 (s, 9H).
EJEMPLO 4: RUTA DE FABRICACIÓN 2 DE COMPUESTO 1
Acoplamiento de Compuesto 2A y Compuesto 2B a Compuesto 2C:
[0389]
[0390]Se cargó en un reactor el Compuesto 2B (1,2 equiv), DCM (10 volúmenes) y DMPU (2,4 equiv). La mezcla se enfrió a aproximadamente 5 °C y luego se agregó una solución de i-PrMgCl (1,25 equivalentes, 2M en tetrahidrofurano) durante aproximadamente 1 hora. La mezcla fue agitada hasta que se consideró completa la reacción de magnesación, y luego se añadió una solución deCompuesto 2A(factor de escala, 1,0 equiv) en DCM (5 volúmenes) al reactor. La mezcla fue luego ajustada a aproximadamente 20 °C y agitada hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Se cargó una solución acuosa de ácido cítrico al 10 % en peso (7 volúmenes) y la mezcla bifásica se agitó durante aproximadamente 15 minutos. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con agua (5 volúmenes). La capa orgánica fue luego intercambiada por solvente a etanol y el volumen se ajustó a aproximadamente 9 volúmenes. La suspensión resultante fue luego ajustada a aproximadamente 75 °C y agitada durante aproximadamente 1 hora, luego enfriada a aproximadamente 0 °C. La suspensión fue filtrada, el residuo fue enjuagado con etanol (2 volúmenes) dos veces, y luego secado a aproximadamente 40 °C para obtener elCompuesto 2C. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,63 (ddd,J =7,9, 1,1, 0,5 Hz, 1H), 8,26 (d,J =7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (dd,J =7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J=7,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,43 (s, 6H).
Condensación del compuesto 2C a compuesto 2D:
[0391]
[0392]Se cargó elCompuesto 2C(factor de escala, 1,0 equiv), (R)-2-metilpropano-2-sulfonamida (1,1 equiv) y tolueno (15 volúmenes) en un reactor, seguido de Ti(OEt)4 (2,2 equiv). La temperatura fue ajustada a aproximadamente 70 °C. La mezcla fue luego purgada ya sea con un flujo continuo de nitrógeno o colocada bajo vacío a aproximadamente 150-250 mbar, y el volumen se mantuvo en aproximadamente 15 volúmenes mediante la adición de tolueno adicional. La mezcla fue agitada durante aproximadamente 12 horas y luego enfriada a aproximadamente 25 °C y envejecida durante aproximadamente 3 horas. La suspensión fue filtrada, luego el sólido fue enjuagado con tolueno (5 volúmenes) y secado a aproximadamente 45°C para obtener el Compuesto 2D. RMN 1H (400MHz, CDCh): 8 8,55 (d, J=8,5Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,9Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,6, 7,6Hz, 1H), 7,04 (d, J=7,5, 1H), 6,17 (d, J=7,0Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).
Reducción del Compuesto 2D a Compuesto 2E:
[0393]
[0394]A un reactor se le cargó 2-metiltetrahidrofurano (10V) y BHâ THF (1M en tetrahidrofurano, 2,5 equiv), y la temperatura se ajustó a aproximadamente 10 °C. Se cargó el compuesto 2D (factor de escala, 1,0 equiv) seguido de 2-metiltetrahidrofurano (2,8 volúmenes). La reacción se agitó a aproximadamente 0 °C hasta considerarse completa. La mezcla fue luego ajustada a aproximadamente -10°C y una solución de KHCO3 acuosa al 20% en peso (12,5 volúmenes) fue añadida lentamente mientras se mantenía la mezcla reactiva por debajo de unos 5 °C. La mezcla fue luego calentada a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 4 horas y luego enfriada a aproximadamente 20 °C. La capa orgánica fue separada y lavada con una solución de NaCl acuoso al 15% en peso (10 volúmenes) y luego se intercambió el solvente por DMF y se ajustó el volumen a aproximadamente 3,5 volúmenes. La mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 50 °C y se cargó MTBE (10 volúmenes) mientras se mantenía la temperatura por encima de unos 40 °C. Se añadió elCompuesto 2E(0,005 equiv) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 50 °C. Se añadió MTBE (10 volúmenes) durante aproximadamente 2 horas y la suspensión se enfrió a aproximadamente 10 °C en aproximadamente 4 horas y se dejó envejecer durante unas 16 horas. La mezcla se filtró y la torta húmeda se enjuagó con MTBE (3 volúmenes) dos veces. Los sólidos resultantes se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 2Econ una pureza diastereomérica del 99,0%. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,19 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,04 (s, 9H).
Escisión del Compuesto 2E al Compuesto 2F:
[0395]
[0396] Se cargó en un reactor el Compuesto 2E (factor de escala, 1,0 equiv) y agua (5 volúmenes). Se cargó ácido clorhídrico concentrado (aprox. 37% en peso, 1,6 equiv) y la mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 50 °C durante unas 20 horas. La solución fue diluida con agua (1 volumen), enfriada a aproximadamente 20 °C, y luego lavada con diclorometano (2 volúmenes). Las capas fueron separadas y una solución de hidróxido de sodio (3,2 equivs) en agua (2 volúmenes) fue añadida a la capa acuosa durante aproximadamente 1 hora. La mezcla se dejó envejecer a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 4 horas, luego se enfrió a aproximadamente 15 °C y se filtró. La torta fue enjuagada con agua (3 volúmenes) dos veces, seguido por MTBE (4 volúmenes), y los sólidos se secaron a aproximadamente 60 °C para obtener el Compuesto 2F. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,16 ppm (ddd,J =7,9, 1,2, 0,6 Hz, 1H), 7,89 (ddd,J= 7,4, 1,4, 0,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (dd,J= 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d,J= 7,7 Hz, 1H), 6,84 (dd,J =7,9, 0,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,41 (s ancho, 2H), 2,28 (s, 6H).
Acoplamiento del Compuesto 2F y el Compuesto 2G al Compuesto 1:
[0397]
[0398] Se cargó en un reactor Compuesto 2F (factor de escala, 1,0 equiv), Compuesto 2G (1,1 equiv), (XantPhos)PdG2 (0,05 equiv), tolueno (5 volúmenes) y tetrahidrofurano (3 volúmenes), y luego la mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 70 °C. Se cargó Potasio terc-butoxido (1M en tetrahidrofurano, 1,2 equiv) durante aproximadamente 1 hora y la reacción se agitó a aproximadamente 70 °C hasta que se consideró completa. La mezcla fue luego ajustada a aproximadamente 50 °C durante unas 2 horas, tras lo cual se filtró la suspensión. La torta filtrada fue enjuagada secuencialmente con tolueno (3 volúmenes), agua (3 volúmenes) y MTBE (3 volúmenes), y luego se secó a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 16 horas. Los sólidos secos se combinaron luego en un reactor con DMF (7,5 volúmenes) y se calentaron a aproximadamente 50 °C. Una solución de W-actil-L-cisteína acuosa al 4 % en peso (2,5 volúmenes) se añadió durante aproximadamente 4 horas y la suspensión resultante se dejó envejecer durante unas 16 horas. La mezcla fue luego enfriada a aproximadamente 22 °C durante unas 3 horas y luego filtrada. La torta filtrada fue enjuagada secuencialmente con 1:1 v/v DMF/agua (2 volúmenes), agua (4 volúmenes), y MTBE (2 volúmenes), y luego se secó a aproximadamente 50 °C para obtener el Compuesto 1. R<m>N 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,24 (s, 1H), 8,18 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (dd,J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J =8,0 Hz, 1H), 7,43 (a t,J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J= 6,8 Hz, 1H), 6,95 (at,J =6,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J= 2,0Hz, 1H), 6,79 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,62 (d,J =6,8 Hz, 1H), 3,66 (dd,J= 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43 (dd,J=13,8, 5,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 0,68 (s, 9H).
Acoplamiento alternativo del Compuesto 2F y el Compuesto 2G al Compuesto 1:
[0399]
[0400]Al reactor se le cargó elCompuesto 2F(factor de escala, 1,0 equiv), elCompuesto 2G(1,5 equiv), yoduro de cobre (I) (0,10 equiv), ácido 2,6-dimetilanilino(oxo)acético (0,10 equiv), fosfato de potasio tribásico (3,0 equiv), y metil-2-pirrolidinona (16 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 105 °C y se agitó durante unas 21 horas. La mezcla se enfrió a aproximadamente 50 °C, se diluyó con agua (4 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 22 °C y se diluyó con agua (2 volúmenes). Se añadió agua adicional (2 volúmenes) y diclorometano (6 volúmenes) y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (10 volúmenes) y las capas orgánicas combinadas fueron concentradas bajo vacío. La mezcla concentrada fue filtrada a través de un lecho de gel de sílice y el lecho de gel de sílice fue enjuagado con diclorometano (10 volúmenes). El filtrado combinado se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para proporcionar elCompuesto 1. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,24 (s, 1H), 8,18 (d,J =7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (dd,J =7,6,1,2 Hz, 1H), 7,57 (d,J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (at,J=7,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J =6,8 Hz, 1H), 6,95 (at,J =6,4 Hz, 1H), 6,89 (d,J =2,0 Hz, 1H), 6,79 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,62 (d,J=6,8 Hz, 1H), 3,66 (dd,J =13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43 (dd,J =13,8, 5,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 0,68 (s, 9H).
EJEMPLO 5: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 2A A TRAVÉS DEL COMPUESTO 2M (PARA LAS RUTAS DE FABRICACIÓN 2-4)
Formación del Compuesto 2J a partir del piruvato de metilo (Compuesto 2H):
[0401]
[0402]Se cargó al reactormetil piruvato (Compuesto 2H)(1,2 equiv) y ácido acético (2 volúmenes), seguido de cloruro de sulfonilo (3 equiv). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 50 °C y se agitó hasta que se consideró que la reacción estaba completa. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 40 °C y se concentró a aproximadamente 2 volúmenes. La mezcla fue luego enfriada a aproximadamente 20 °C y el tosilhidrazida (factor de escala, 1,0 equiv) se añadió durante aproximadamente 30 minutos manteniendo la temperatura por debajo de unos 30 °C. La mezcla fue calentada a aproximadamente 30 °C y agitada hasta que se consideró completa la reacción. La reacción se enfrió a aproximadamente 10 °C en aproximadamente 2 horas y se agitó durante aproximadamente 3 horas. La suspensión resultante fue filtrada y la torta se enjuagó con heptano:ácido acético (2:1 p/p) (2 volúmenes) seguido de heptano (2 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 40 °C para obtener elCompuesto 2J. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 811,91 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,45 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,44 (s, 3H).
CidizaciónlHidrólisis de Compuesto 2J a Compuesto 2M:
[0403]
[0404]Se cargó carbonato de potasio (2,2 equiv) y agua (9 volúmenes) a un reactor. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20 °C y luego se cargóCompuesto 2K(factor de escala, 1,0 equiv), seguido de 2-metiltetrahidrofurano (10 volúmenes). La mezcla fue entonces enfriada a aproximadamente 10 °C. En un reactor separado se cargó el Compuesto 2J (1,1 equiv) y el 2-metiltetrahidrofurano (13,3 volúmenes), y luego la mezcla resultante se cargó en el reactor que contenía el Compuesto 2K durante aproximadamente 1 hora. Se añadieron 2,3 volúmenes adicionales de 2-metiltetrahidrofurano y la suspensión resultante se calentó a aproximadamente 20 °C durante unos 30 minutos. La mezcla fue agitada a aproximadamente 20 °C hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con 2-metiltetrahidrofurano (3,5 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas que conteníanCompuesto 2Lfueron luego llevadas al pasoCompuesto 2M.
Síntesis de Compuesto 2M
[0405]Para la solución deCompuesto 2Len 2-metiltetrahidrofurano se añadió hidróxido de sodio acuoso 2M (1,9 equiv) y se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 1 hora. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue lavada con 2-metiltetrahidrofurano (3,5 volúmenes). Las capas fueron separadas, cargadas con agua (1 volumen) en la capa acuosa, y luego concentradas para eliminar aproximadamente 1 volumen de destilado. A la capa acuosa se le agregó ácido clorhídrico 5M (2,5 equiv) durante aproximadamente 2 horas, manteniendo la temperatura a aproximadamente 20 °C. La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente 2 °C y se dejó envejecer durante unas 3 horas. La lechada fue filtrada y se enjuagó la torta húmeda con agua (4 volúmenes). La torta se secó a aproximadamente 45 °C para obtener elCompuesto 2M. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 811,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,44 (s, 6H).
Amidación de Compuesto 2M a Compuesto 2A:
[0406]
[0407]Se cargó en un reactor elCompuesto 2M(factor de escala, 1,0 equiv), clorhidrato de W,0-dimetilhidroxilamina (1,4 equiv) y acetonitrilo (10 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C, y se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,2 equiv) manteniendo la temperatura por debajo de unos 5 °C. A continuación, se añadió trietilamina (1,5 equiv). La mezcla se ajustó a aproximadamente 20 °C y se agitó hasta que se consideró que la reacción estaba completa, después de lo cual se concentró a aproximadamente 6 volúmenes. Se cargó una solución acuosa de ácido cítrico al 10% en peso (3 volúmenes) en el reactor y la mezcla resultante se concentró a aproximadamente 5 volúmenes. Los contenidos se ajustaron a aproximadamente 20 °C y luego se cargó acetato de isopropilo (8 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con acetato de isopropilo (4 volúmenes) dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con una solución de bicarbonato de potasio acuoso al 20% en peso (2 volúmenes) y luego concentradas a aproximadamente 4 volúmenes. La suspensión resultante se calentó a aproximadamente 60 °C, se enfrió a aproximadamente 25 °C y luego se cargó n-heptano (8 volúmenes) durante aproximadamente 4 horas. La mezcla se enfrió luego a aproximadamente 5°C en unas 2 horas. Los sólidos fueron filtrados, enjuagados con n-heptano (3 volúmenes) y secados a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 2A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,59 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,38 (s, 6H).
EJEMPLO 6: SÍNTESIS DEL COMPUESTO 2B (PARA RUTAS DE FABRICACIÓN 2-3)
Yodación de la 5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E) a 5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O):
[0408]
[0409] Se cargó en un reactor dietilenglicol dimetil éter (diglime, 4 volúmenes), 5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E) (factor de escala, 1,0 equiv), yoduro de sodio (4 equiv), yoduro de cobre (0,1 equiv) y trans-W7,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,2 equiv). La suspensión se calentó a aproximadamente 130 °C durante unas 40 horas, y luego se enfrió a aproximadamente 20 °C. Se añadió hidróxido de amonio acuoso al 30 % en peso (10 volúmenes) y agua (10 volúmenes), luego la suspensión se filtró y se enjuagó dos veces con agua (2 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 60 °C para obtener 5-yodoisocinolina (Compuesto 2O). RMN 1H (400 MHz, Cloroformo) 89,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H).
Metilación de 5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O) a Compuesto 2P:
[0410]
[0411] Se cargó en un reactor 5-yodoisoqumolma (Compuesto 2O) (factor de escala, 1,0 equiv) y acetomtnlo (8 volúmenes). El contenido del reactor se calentó a aproximadamente 30 °C, se cargó yodomethane (1,5 equiv), y la reacción se dejó envejecer durante unas 16 horas hasta considerarla completa. El contenido del reactor se enfrió luego a aproximadamente 25 °C y se cargó tolueno (5 volúmenes). El contenido del reactor se enfrió aún más a aproximadamente 0 °C y se dejó reposar durante unas 2 horas. La suspensión resultante fue luego filtrada y el sólido fue lavado con tolueno (2 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 40 °C para obtener Compuesto 2P. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 810,01 (s, 1H), 8,85 - 8,72 (m, 2H), 8,48 (dd, J=15,8, 7,6 Hz, 2H), 7,85 - 7,76 (m, 1H), 4,50 (s, 3H).
Oxidación delCompuesto 2PaCompuesto 2B:
[0412]
[0413] Se cargaron el compuesto 2P (factor de escala, 1,0 equiv) y el ferricianuro de potasio (2,5 equiv) en un reactor. Se cargaron 15 volúmenes de agua en el reactor y la temperatura se ajustó a aproximadamente 5 °C. A continuación, se agregó al reactor una solución de hidróxido de potasio (4 equiv) en agua (3 volúmenes) durante aproximadamente 2 horas. La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente 3 horas, y luego se filtró. La torta de filtro fue enjuagada con agua (3 volúmenes) tres veces. La torta se secó a aproximadamente 80 °C para obtener el Compuesto 2B. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,24 ppm (ddd, J = 8,0, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,9, 7,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H).
EJEMPLO 7<:>SÍNTESIS DEL COMPUESTO 1B A TRAVÉS DEL COMPUESTO 2G (PARA LAS RUTAS DE FABRICACIÓN 2-4)
Brominación de CAA (Compuesto 2Q) a Compuesto 2R:
[0414]
[0415] Ácido 3-cloroantranílico (Compuesto 2Q)(factor de escala, 1,0 equiv) y A,A-dimetilformamida (5 volúmenes) se cargaron en un reactor y se agitaron durante unos 30 minutos a aproximadamente 25 °C. El contenido se ajustó a aproximadamente 10 °C y bromosuccinimida (1,02 equiv) se cargó lentamente manteniendo la temperatura por debajo de unos 25 °C. El contenido se ajustó a aproximadamente 20 °C y se agitó hasta que se consideró completa la reacción. Se cargó agua (15 volúmenes) a aproximadamente 20 °C y la suspensión se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla fue filtrada y el residuo fue lavado con agua (4 volúmenes) tres veces, y luego secado a aproximadamente 50 °C para producir elCompuesto 2R.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 813,4 (s ancho, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,93 (s ancho, 1H).
Condensación/Cidización del Compuesto 2R a Compuesto 2T:
[0416]
[0417]Se cargaron en un reactor elCompuesto 2R(factor de escala, 1,0 equiv) y A,A-dimetilformamida (5 volúmenes). Los contenidos fueron agitados a aproximadamente 20 °C y luego se cargó A,A-dimetilformamida dimetil acetal (2,5 equiv). Los contenidos fueron calentados a aproximadamente 110 °C y agitados hasta que se consideró completa la reacción. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C y se cargaron éter metílico íerc-butil (15 volúmenes) y agua (10 volúmenes). La capa acuosa fue separada y extraída con éter metílico ferc-butilo (5 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (5 volúmenes) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se lavó con éter metílico ferc-butilo (3 volúmenes). El filtrado fue concentrado y el disolvente fue cambiado a tetrahidrofurano (32 volúmenes). Se cargó acetonitrilo (1,35 equiv) y el contenido se enfrió a aproximadamente -10 °C. Se cargó LiHMDS (1,0M en tetrahidrofurano, 2,0 equiv) y la reacción se agitó a aproximadamente -10 °C hasta considerarla completa. Ácido acético (8,0 equiv) se cargó lentamente mientras se mantenía la temperatura interna por debajo de aproximadamente 10 °C. La suspensión se ajustó a aproximadamente 20 °C y se agitó durante aproximadamente 2 horas, luego se filtró y los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (7,5 volúmenes) dos veces. La torta húmeda y el agua (23 volúmenes) se cargaron en un reactor y la mezcla se ajustó a un pH de aproximadamente 4 mediante la adición de ácido acético (11 equiv) y agitando a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 2 horas. La mezcla fue filtrada y los sólidos fueron lavados con agua (5 volúmenes) tres veces y luego secados a aproximadamente 50 °C para obtener el Compuesto 2T. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 812,56 (s, 1 H), 8,63 (s, 1H), 8,25 (d,J =2,0 Hz, 1H), 8,17 (d,J =2,0 Hz, 1H).
Cloración del Compuesto 2T a Compuesto 2U:
[0418]
[0419]Se cargaron en un reactor elCompuesto 2T(factor de escala, 1,0 equiv), el 1,2-dimetoxietano (8 volúmenes) y DIPEA (1,1 equiv). La mezcla de reacción se ajustó a aproximadamente 40 °C y se cargó cloruro de oxalilo (2,0 equiv) en el reactor. La reacción se calentó a aproximadamente 60 °C y se agitó hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Se cargó lentamente una solución de KHCO3 acuoso al 10% en peso (16 volúmenes), manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 20 °C. A continuación, la suspensión se ajustó a aproximadamente 10 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora, para luego filtrarla. Los sólidos fueron lavados con agua (5 volúmenes) dos veces, y luego secados a aproximadamente 50°C para obtenerCompuesto 2U.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 89,34 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 12,0 Hz, 1H).
Animación del Compuesto 2U a Compuesto 2G:
[0420]
[0421]Se cargaron al reactor elCompuesto 2U(factor de escala, 1,0 equiv), IPA (15 volúmenes) y DIPEA (1,2 equiv). El contenido del reactor fue calentado a aproximadamente 75 °C y agitado durante unas 5 horas hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Los contenidos fueron luego enfriados a aproximadamente 5 °C y agitados durante aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante se filtró y se lavó dos veces con IPA (2,5 volúmenes) preenfriado a aproximadamente 5 °C. La torta húmeda se secó a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 2G. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,68 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,57 (s ancho, 1H), 3,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 9H).
Amidación del Compuesto 2G hacia el intermedio de acetamida
[0422]
[0423]ElCompuesto 2G(factor de escala, 1,0 equiv), acetamida (1,3 equiv), K2CO<3>(2,4 equiv), Xantphos (0,017 equiv), Pd(OAc)<2>(0,005 equiv) y tolueno (15 volúmenes) se cargaron en un reactor y se purgó el reactor con nitrógeno. El contenido del reactor se ajustó a aproximadamente 85 °C y se agitó durante unas 45 horas, luego la reacción se enfrió a aproximadamente 25 °C y se agitó durante unas 2 horas. La suspensión fue filtrada y lavada con tolueno (6 volúmenes). La torta húmeda y el agua (15 volúmenes) fueron cargados en un reactor y agitados durante aproximadamente 1 hora. La suspensión fue filtrada y lavada con agua (15 volúmenes), y los sólidos se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto A. RMN<1>H (400 MHz, DMSO-d<6>): 810,34 (s, 1 H), 8,48 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,11 (s, 3H), 0,99 (s, 9H).
Escisión del Intermedio de Acetamida a Compuesto 1B:
[0424]
[0425]ElCompuesto A(factor de escala, 1,0 equiv) y etanol (10 volúmenes) se cargaron en un reactor y se agitaron a aproximadamente 20 °C. Ácido clorhídrico concentrado (8,0 equiv) se cargó lentamente manteniendo la temperatura por debajo de unos 30 °C. La reacción se ajustó a aproximadamente 60 °C y se agitó durante unas 4 horas hasta que se consideró completa la reacción. La reacción se enfrió a aproximadamente 15 °C y luego se agregó agua (5 volúmenes). El pH se ajustó a aproximadamente 8-9 mediante la adición de NaOH acuoso al 10 % en peso. La suspensión resultante fue filtrada y lavada con agua (5 volúmenes), y los sólidos se secaron a aproximadamente 50 °C para obtenerCompuesto 1B.RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 88,21 (s, 1H), 7,35 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd,J =6,4 Hz, 1H), 7,21 (d,J =2,0 Hz, 1H), 5,75 (s ancho, 2H), 3,68 (d,J =8,8 Hz, 2H), 0,97 (s, 9H).
EJEMPLO 8: SINTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2F (PARA LA RUTA DE FABRICACION 3)
Cloración del Compuesto 2M al Compuesto 3A:
[0426]
[0427]Cloruro de oxalilo (1,1 equiv) se cargó lentamente en un reactor que contenía elCompuesto 2M(factor de escala, 1,0 equiv), DCM (6 volúmenes) y DMF (0,005 equiv). La mezcla resultante se agitó a aproximadamente 20 °C hasta que se consideró que la reacción estaba completa. Se añadió n-heptano (10 volúmenes) y la solución se concentró para eliminar el diclorometano. La suspensión resultante se filtró, se enjuagó con heptano den(10 volúmenes) y se secó a aproximadamente 40 °C para obtener elCompuesto 3A. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,19 (s, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,46 (s, 6H).
Acoplamiento del Compuesto 3A y el Compuesto 2B al Compuesto 2C:
[0428]
[0429]Se cargaron al reactor elCompuesto 2B(1,2 equiv) y tetrahidrofurano (20 volúmenes) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 15 °C. A continuación, se cargó al reactor una solución de cloruro de isopropilmagnesio (1,3 equiv, 2M en tetrahidrofurano) durante unos 30 minutos y la mezcla resultante se agitó hasta que se consideró completa la reacción de magnesación. A un segundo reactor se le cargó elCompuesto 3A(factor de escala, 1,0 equiv), tetrahidrofurano (2 volúmenes), tolueno (2,5 volúmenes), y complejo de CuBr-dimetilsulfuro (0,05 equiv). La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente -15°C, y luego la mezcla de aril Grignard se cargó en el reactor que conteníaCompuesto 3Adurante aproximadamente 30 minutos, seguido de un enjuague de tetrahidrofurano (2 volúmenes). La mezcla de reacción fue agitada hasta considerarse completa, y luego se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1N que contenía cloruro de sodio al 10% en peso (7 volúmenes). La temperatura se ajustó a aproximadamente 20 °C y las capas se separaron. La capa orgánica fue concentrada e intercambiada de disolvente a etanol y el volumen fue ajustado a aproximadamente 10 volúmenes. La suspensión resultante se calentó a aproximadamente 75°C, y luego se agregó agua (10 volúmenes) y la mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C en aproximadamente 8 horas. La suspensión resultante fue filtrada, el precipitado fue enjuagado secuencialmente con agua (5 volúmenes) y etanol (4 volúmenes), y los sólidos fueron secados a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 2C.RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,63 (ddd,J =7,9, 1,1, 0,5 Hz, 1H), 8,26 (d,J =7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (dd,J =7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J =7,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,43 (s, 6H).
Condensación del compuesto 2C a 3B compuesto:
[0430]
[0431]Se cargaron en un reactor elCompuesto 2C(factor de escala, 1,0 equiv), (S)-2-metilpropano-2-sulfonamida (1,1 equiv) y tolueno (15 volúmenes), seguidos de Ti(OEt)4 (2,2 equiv). -La temperatura se ajustó a aproximadamente 70 °C. La mezcla fue luego burbujeada ya sea con un flujo continuo de nitrógeno o colocada bajo vacío a aproximadamente 150 250 mbar, y el volumen se mantuvo en unas 15 veces cargando tolueno adicional. La mezcla fue agitada durante aproximadamente 12 horas y luego enfriada a aproximadamente 25 °C y envejecida durante aproximadamente 3 horas. La lechada fue filtrada, y luego la torta fue enjuagada con tolueno (5 volúmenes) y secada a aproximadamente 45°C para obtener elCompuesto 3B. RMN 1H (400MHz, CDCh): 88,55 (d,J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,6, 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,5, 1H), 6,17 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,41 (s, 6H), 1,27 (s, 9H).
Reducción del Compuesto 3B a Compuesto 3C:
[0432]
[0433]Se cargó un reactor con elCompuesto 3B(factor de escala, 1,0 equiv) y diclorometano (10 volúmenes), y la mezcla se enfrió a aproximadamente 15 °C. Se cargó hidruro de aluminio tris-terc-butoxilitio (1 M en tetrahidrofurano, 1,5 equiv) durante aproximadamente 3 horas. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 10 °C durante unas 4 horas y luego se neutralizó con una solución de ácido tartárico acuoso al 14% en peso (12 volúmenes) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 0 °C. La mezcla se calentó a aproximadamente 25 °C y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con diclorometano (5 volúmenes) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a aproximadamente 5 volúmenes. Se cargó diclorometano (7,5 volúmenes) y la solución se concentró hasta aproximadamente 5 volúmenes, luego se cargó más diclorometano (7,5 volúmenes) y la solución se concentró nuevamente hasta aproximadamente 5 volúmenes. La solución se ajustó a aproximadamente 25 °C y se cargó éter metil terc-butilo (8 volúmenes) durante aproximadamente 2 horas. La mezcla resultante fue agitada durante aproximadamente 1 hora, y luego se añadió éter metil terc-butil (11 volúmenes) adicional durante unas 2 horas. La suspensión fue luego enfriada a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 4 horas y se dejó envejecer durante aproximadamente 16 horas. La mezcla fue filtrada y la torta fue enjuagada con éter metil terc-butilo (7 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 3Ccon una pureza diastereomérica del 99,8%. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,19 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,68 (s, 1H), 2,31 (s, 6H), 1,12 (s, 9H).
Escisión de Compuesto 3C a Compuesto 2F:
[0434]
[0435]Se cargo al reactor elCompuesto 3C(factor de escala, 1,0 equiv), agua (5 volúmenes) y acido clorhídrico concentrado (aproximadamente 37% en peso, 1,6 equiv). La mezcla de reacción fue calentada a aproximadamente 50 °C y agitada durante unas 20 horas. La solucion fue diluida con agua (1 volumen), luego enfriada a aproximadamente 20 °C, y lavada con diclorometano (2 volúmenes). La mezcla acuosa acida se cargó en una solución de hidróxido de sodio (3,2 equiv) en agua (2 volúmenes) durante aproximadamente 1 hora. La suspensión resultante se dejó reposar a aproximadamente 50 °C durante aproximadamente 4 horas, luego se enfrió a aproximadamente 15 °C y se filtró. La torta fue enjuagada con agua (3 volúmenes) dos veces, luego con MTBE (4 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 60 °C para obtenerCompuesto 2F.RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,16 ppm (ddd, J = 7,9, 1,2, 0,6 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,4, 1,4, 0,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 0,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,41 (s ancho, 2H), 2,28 (s, 6H).
EJEMPLO 9: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2E (PARA LA RUTA DE FABRICACIÓN 4)
Brominación del compuesto 2M para dar el Compuesto 4B:
[0436]
[0437]Se cargó en un reactor elCompuesto 2M(factor de escala, 1,0 equiv), acetato de sodio (1,1 equiv), N-bromosuccinimida (2,5 equiv) y agua (10 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 75 °C durante unas 21 horas. Se cargó acetato de isopropilo (6 volúmenes) en el reactor y la solución bifásica resultante se enfrió a aproximadamente 20 °C. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo una vez con acetato de isopropilo (6 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas fueron luego lavadas con una solución de tiosulfato de sodio al 10% en peso (8 volúmenes), seguida por una solución de bicarbonato de potasio al 15% en peso (6 volúmenes), seguida por agua (6 volúmenes). La solución de acetato de isopropilo fue luego concentrada a aproximadamente 3 volúmenes. La solución resultante se ajustó a aproximadamente 20 °C, y luego se cargó n-heptano (8 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 2 horas. La lechada fue filtrada y luego se enjuagó la torta con nheptano (2 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 45 °C para obtenerCompuesto 4B.RMN 1H (400 MHz, CDCla): 87,55 (s, 1H), 2,73 (s, 1H), 2,40 (s, 1H).
Condensación del Compuesto 1H al Compuesto 4A:
[0438]
[0439]Se cargaron al reactorCompuesto 1H(factor de escala, 1,0 equiv), (R)-(+)-2-metil-2-propanesulfonamida (1,2 equiv), carbonato de cesio (1,0 equiv) y 2-metiltetrahidrofurano (10 volúmenes). La mezcla se agitó durante aproximadamente 49 horas a aproximadamente 25 °C. Se añadieron carbonato de cesio adicional (1,5 equiv) y diclorometano (5 volúmenes) y la mezcla se agitó durante unas 25 horas a aproximadamente 25 °C. A continuación, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. El residuo fue suspendido en acetato de isopropilo (5 volúmenes) y luego filtrado. Los sólidos aislados se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 4A.RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,99 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Condensación alternativa del Compuesto 1H al Compuesto 4A:
[0440]Se cargaron al reactor elCompuesto 1H(factor de escala, 1,0 equiv), (S)-2-metil-2-propanesulfonamida (1,1 equiv) y tetrahidrofurano (15 volúmenes). A la mezcla se le añadió isopropóxido de titanio(IV) (2,0 equiv) a aproximadamente 20 °C. La reacción se agitó durante unas 16 horas a aproximadamente 20 °C y luego se neutralizó con cloruro sódico acuoso al 15% en peso (15 volúmenes). La suspensión resultante fue filtrada y la torta fue lavada con acetato de etilo (15 volúmenes) dos veces. El filtrado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para obtener el enantiómero delCompuesto 4A. (Debe entenderse que el uso del enantiómero (R) del 2-metil-2-propanesulfonamida resultaría en elCompuesto 4Autilizando condiciones de reacción de lo contrario idénticas.) RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,99 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
[0441]Nota: Debería ser fácilmente evidente para alguien con habilidades en la técnica de la síntesis orgánica que el uso del enantiómero (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida proporcionará elCompuesto 4Autilizando condiciones de reacción por lo demás idénticas.
Condensación alternativa del Compuesto 1H al Compuesto 4A:
[0442]
[0443]El Compuesto 1H (factor de escala, 1,0 equiv), (R)-(+)-2-metil-2-propanesulfonamida (1,2 equiv), pirrolidina (0,2 equiv), ácido propiónico (0,2 equiv) y tolueno (10 volúmenes) se cargaron en un reactor. La mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C y se agitó durante unas 46 horas a aproximadamente 50 °C. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C y se añadieron 2-metiltetrahidrofurano (10 volúmenes) y bicarbonato de potasio acuoso (solución al 10% en peso, 5 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 35 °C, se agitó y las capas se separaron. La capa acuosa fue extraída con 2-metiltetrahidrofurano (5 volúmenes) y las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un cartucho de carbón activado. Se enjuagó el cartucho con 2-metiltetrahidrofurano adicional (2 * 3 volúmenes) y el filtrado combinado y el enjuague se concentraron bajo vacío. El concentrado se diluyó con 2-metiltetrahidrofurano (4 volúmenes), se calentó a aproximadamente 50 °C y se añadió heptano (2 volúmenes), seguido de cristales de semilla. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C en aproximadamente 3 horas, y se añadió heptano adicional (10 volúmenes). La mezcla fue agitada, filtrada y los sólidos fueron enjuagados con heptano (2 * 3 volúmenes). Los sólidos aislados se secaron a aproximadamente 50 °C para obtenerCompuesto 4A.RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,99 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Acoplamiento del Compuesto 4B y Compuesto 4A para obtener Compuesto 2E:
[0444]
[0445]Se cargó un reactor con el Compuesto 4B (factor de escala, 1,0 equiv) y tetrahidrofurano (10 volúmenes). La solución resultante se enfrió a aproximadamente 0 °C y se cargó con un complejo de cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio (1,4 equiv), y la mezcla se dejó reposar hasta que se consideró completa la reacción de magnesación. Una solución deCompuesto 4A(1,1 equiv) en tetrahidrofurano (5 volúmenes) se añadió luego a la mezcla de Grignard a aproximadamente 0 °C en aproximadamente 6 minutos. La mezcla resultante fue luego agitada a aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 17 horas. La mezcla de reacción fue frenada con una solución de cloruro de amonio al 15% en peso (8 volúmenes) y luego ajustada a aproximadamente 20 °C. Las capas fueron separadas y luego la capa orgánica fue concentrada a aproximadamente 10 volúmenes. Se añadió éter metil terc-butilico (10 volúmenes) a la mezcla y la suspensión resultante se ajustó a aproximadamente 0 °C en aproximadamente 2 horas. La suspensión fue filtrada, y los sólidos fueron lavados con éter metílico terc-butilo (4 volúmenes) y secados a aproximadamente 40 °C para obtenerCompuesto 2Econ una pureza diastereomérica del 99,3%. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,19 (dd, J= 8,0, 1,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 3,44 (s, 3H), 2,62 (s, 1H), 2,25 (s, 6H), 1,04 (s, 9H).
EJEMPLO 10: SÍNTESIS ALTERNA DEL COMPUESTO 1H (PARA LA RUTA DE FABRICACIÓN 4)
Metilación de 5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E) a N-metil bromoisoquinolinio yoduro (Compuesto 4C)
[0446]
[0447]Se cargaron al reactor5-bromoisoquinolina (Compuesto 1E)(factor de escala, 1,0 equiv) y acetonitrilo (8 volúmenes) y la temperatura se ajustó a aproximadamente 30 °C. Se cargó yodometano (2,0 equiv) y la suspensión se agitó durante aproximadamente 3 horas. Se cargó tolueno (5 volúmenes) y la suspensión se enfrió a aproximadamente 5 °C. La suspensión se filtró, se enjuagó con tolueno (2 volúmenes) y se secó a aproximadamente 30 °C para obtenerNMBI (Compuesto 4C).RMN 1H (400 MHz, CD3CN): 89,67 ppm (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,52 (dd, J= 7,6, 1,0 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,48 (s, 3H).
Oxidación de N-metil bromoisoquinolinio yoduro (Compuesto 4C) a Compuesto 4D:
[0448]
[0449]Se cargaronNMBI (Compuesto 4C)(factor de escala, 1,0 equiv) y ferricianuro de potasio (2,5 equiv) en un reactor. Se cargó agua (15 volúmenes) en el reactor y la temperatura se ajustó a aproximadamente 5 °C. Se preparó una solución de hidróxido de potasio (4,0 equiv) en agua (3 volúmenes). La solución de hidróxido de potasio se cargó en el reactor durante aproximadamente 2 horas. La mezcla reactiva fue agitada durante aproximadamente 3 horas, luego filtrada. La torta de filtro fue enjuagada con agua (3 volúmenes) tres veces y luego secada a aproximadamente 80 °C para obtener elCompuesto 4D. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,23 ppm (ddd, J = 8,1, 1,1, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,9, 7,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H).
Formilación del Compuesto 4D a Compuesto 1H:
[0450]
[0451]ElCompuesto 4D(factor de escala, 1,0 equiv), dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (0,025 equiv), trietilamina (1,0 equiv), trietilsilano (2,0 equiv), y W,W-dimetilformamida (10 volúmenes) fueron cargados en un reactor, y luego el reactor fue purgado con monóxido de carbono. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 80 °C hasta que se consideró completa la reacción para obtener elCompuesto 1H.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 10,34 (d,J= 1,2 Hz, 3H), 8,54 (dt,J= 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,29 (dt,J =7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73 - 7,66 (m, 3H), 3,54 (d,J =1,3 Hz, 3H).
EJEMPLO 11: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2M A PARTIR DE PIRUVATO DE ETILO (COMPUESTO 10A)
Cloradón/Condensación de etil piruvato (Compuesto 10A):
[0452]
[0453]Elpiruvato de etilo (Compuesto 10A)(factor de escala, 1,0 equiv), ácido paratoluenosulfónico (0,10 equiv) y cloruro de sulforilo (4 volúmenes) se cargaron en un reactor y se calentaron a reflujo durante unas 16 horas. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el cloruro de sulfonilo, se diluyó con MTBE (3 volúmenes) y se lavó con agua (2 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con MTBE (2 volúmenes). Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas secuencialmente con agua (2 volúmenes) y cloruro sódico acuoso al 10% en peso (2 volúmenes), y luego concentradas al vacío para remover el solvente orgánico. Al residuo se le agregó ácido propiónico (5 volúmenes) e hidrazida de p-toluenosulfonilo (0,91 equiv). La reacción se agitó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 horas. La suspensión resultante fue filtrada y los sólidos fueron lavados con n-heptano (3 volúmenes) y luego secados a aproximadamente 50 °C para obteneretil 3,3-dicloro-2-(para-tolilsulfonilhidrazono)propanoato (Compuesto 10C).RMN 1H (400 MHz, CDCla): 811,96 (s, 1H), 7,86 (d,J =8 Hz, 2H), 7,34 (d,J =8 Hz, 2H), 6,45 (s, 1H), 4,38 (q,J =4, 8 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 1,38 (t,J =8 Hz, 3H).
Ciclinación a etil 1(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D):
[0454]
[0455]A un reactor que conteníaCompuesto 2K(1,1 equiv) y etanol (8 volúmenes) se le agregó DIPEA (3,2 equiv). La solución resultante se enfrió a aproximadamente 0 °C. Una solución deetil 3,3-dicloro-2-(paratolilsulfonilhidrazono)propanoato (Compuesto 10C)(factor de escala, 1,0 equiv) en acetonitrilo (10 volúmenes) se añadió a la solución deCompuesto 2Kmanteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 13 °C, y la mezcla se enjuagó hacia adelante con acetonitrilo (1 volumen) y etanol (1 volumen). La solución resultante se ajustó a aproximadamente 20 °C y se agitó hasta que se consideró que la reacción estaba completa. La solución fue entonces concentrada para remover el solvente, y se añadió acetato de etilo (11 volúmenes) al residuo. La solución orgánica fue lavada con NaOH acuoso 1N (4 volúmenes) dos veces, seguido por una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% en peso (7 volúmenes) y cloruro de sodio acuoso saturado (7 volúmenes). Las capas orgánicas se combinaron y concentraron para remover el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y heptano para produciretil 1-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,04 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,73 (s, 1H), 2,42 (s, 6H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Hidrólisis a Compuesto 2M:
[0456]
[0457]A un reactor se cargó etil 1(3-biciclo[1,1,1]pentanil)triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D) (factor de escala, 1,0 equiv) y etanol (4 volúmenes), y la mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C. A continuación, se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 2M (1,1 equiv) y la mezcla resultante se agitó hasta que la reacción se consideró completa. La solución se enfrió a aproximadamente 20 °C y luego se cargó ácido clorhídrico acuoso al 15 % en peso (2 volúmenes). A continuación, la solución fue concentrada para remover el etanol y se añadió agua (4 volúmenes). La suspensión resultante se filtró, y la torta húmeda se enjuagó con agua (2 volúmenes) y se secó a aproximadamente 50 °C para obtenerCompuesto 2M.RMN 1H (400 MHz, CDCla) 811,06 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 2,76 (s, 1H), 2,44 (s, 6H).
EJEMPLO 12: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2L A TRAVÉS DE LA QUÍMICA CLICK
Reacción click del Compuesto 1D y Propiolato de Metilo para obtener el Compuesto 2L:
[0458]
[0459] Propiolato de metilo(1,5 equiv), sulfato de cobre (0,1 equiv), ácido ascórbico (0,25 equiv), tolueno (15 volúmenes) y agua (2 volúmenes) se cargaron en un reactor y se mezclaron a aproximadamente 22 °C. En un segundo recipiente,Compuesto 2K(factor de escala, 1,0 equiv), dietilamina (2,2 equiv) y acetonitrilo (4,2 volúmenes) se combinaron. En un tercer recipiente, se combinaron 2-azido-1,3-dimetilimidazolio hexafluorofosfato (ADMP, 1,2 equiv) y acetonitrilo (5,3 volúmenes). Las mezclas que contenían elCompuesto 2Ky ADMP en los segundo y tercer recipientes, respectivamente, se combinaron en un reactor de tubo para formarCompuesto 1Dy la mezcla resultante se recolectó en el primer reactor que contenía propiolato de metilo durante aproximadamente 3 horas. La mezcla combinada se dejó envejecer durante aproximadamente 16 horas, y luego se lavó dos veces con carbonato potásico acuoso al 5% en peso (5 volúmenes). La capa orgánica fue luego concentrada y el residuo fue luego extraído con tolueno (20 volúmenes) tres veces. Las extracciones combinadas de tolueno fueron luego concentradas para obtener elCompuesto 2L.RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,06 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (s, 1H), 2,43 (s, 6H).
EJEMPLO 13: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2A A PARTIR DEL ETIL 1-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-CARBOXILATO (COMPUESTO 10D)
Amidación del etil 1-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D) para obtener el Compuesto 2A:
[0460]
[0461]A un reactor se cargóetil 1(3-bicido[1,1,1]pentanil)triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D)(factor de escala, 1,0 equiv), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,3 equiv) y tetrahidrofurano (10 volúmenes). La suspensión resultante se enfrió a aproximadamente 0 °C y se cargó con bis(trimetilsilil)amida de litio (2,5 equiv, 1M en tetrahidrofurano). La solución resultante se ajustó luego a aproximadamente 20 °C y se agitó hasta que se consideró completa la reacción. Se cargó una solución acuosa de cloruro de amonio al 10% en peso (10 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con 2-metiltetrahidrofurano (20 volúmenes) dos veces. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con agua (20 volúmenes), las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con 2-metiltetrahidrofurano (20 volúmenes) dos veces. Las capas orgánicas se combinaron, se concentraron para eliminar el solvente, y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y n-heptano para obtener elCompuesto 2A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,59 (s, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,38 (s, 6H).
EJEMPLO 14: SÍNTESIS ALTERNATIVA DE ETIL 1-(BICICLO[1,1,1]PENTAN-1-IL)-1H-1,2,3-TRIAZOL-4-CARBOXILATO (COMPUESTO 10D)
Ciclización del etil 2-diazo-3-oxopropionato (Compuesto 13A) y Compuesto 2K a etil 1-(bicyclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D):
[0462]
[0463] Etil 2-diazo-3-oxopropanoate (Compuesto 13A)(factor de escala, 1,0 equiv),Compuesto 2K(1,1 equiv) y etanol (12,5 volúmenes) fueron cargados en un reactor. Ácido acético (1,4 volúmenes) fue entonces añadido y la mezcla fue calentada a aproximadamente 35 °C y agitada durante unos 6 días. La mezcla de reacción se concentró para remover el solvente y el residuo se suspendió en diclorometano (6 volúmenes). La suspensión resultante se filtró para eliminar los sólidos, y el residuo se enjuagó con diclorometano (2 volúmenes). El filtrado fue concentrado y el residuo fue purificado mediante cromatografía en gel de sílice para produciretil 1-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D).RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,05 (s, 1H), 4,42 (q, J = 4 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,43 (s, 6H), 1,40 (t, J = 4 Hz, 3H).
EJEMPLO 15: SÍNTESIS ALTERNATIVA DE 5-YODOISOQUINOLINA (COMPUESTO 2O)
Yodación de la isoquinolina (Compuesto 14A) a 5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O):
[0464]
[0465] Isoquinolina (Compuesto 14A)(factor de escala, 1,0 equiv) y ácido trifluorometanosulfónico (3 volúmenes) fueron cargados en un reactor. La temperatura se ajustó a aproximadamente 20 °C, luego se añadió A/-yodosuccinimida (1,25 equiv). La mezcla de reacción fue agitada durante aproximadamente 48 horas, y luego la temperatura fue ajustada a aproximadamente 0 °C. Se añadieron agua (6 volúmenes) y bisulfito sódico acuoso al 10% en peso (5 volúmenes), luego la suspensión fue filtrada y los sólidos fueron enjuagados con agua (2 volúmenes). Los sólidos se secaron a aproximadamente 50 °C para obtener5-yodoisoquinolina (Compuesto 2O). -RMN 1H (400 MHz, Cloroformo) 89,12 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,25 (dt, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 6,1, 1,0 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,2, 7,3 Hz, 1H).
EJEMPLO 16: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2B
Yodación del Compuesto 4D para obtener el Compuesto 2B:
[0466]
[0467]A un reactor se le cargó dietilenglicol dimetil éter (diglima, 4 volúmenes), elCompuesto 4D(factor de escala, 1,0 equiv), yoduro de sodio (4 equiv), yoduro de cobre (0,1 equiv) y trans-W'/,W2-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,2 equiv). La mezcla se calentó a aproximadamente 130 °C durante aproximadamente 40 horas. Los contenidos del reactor fueron luego ajustados a aproximadamente 20 °C y se añadió hidróxido de amonio (10 volúmenes). Las capas fueron separadas y luego se agregó agua (10 volúmenes) a la fase orgánica. La mezcla resultante fue agitada durante aproximadamente 2 horas, después de lo cual se obtuvo una suspensión. La lechada fue luego filtrada y enjuagada con agua (5 volúmenes). Los sólidos fueron luego secados a aproximadamente 50 °C para obtener elCompuesto 2B.RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,24 ppm (ddd,J =8,0, 1,3, 0,7 Hz, 1H), 8,21 (dd,J =7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,59 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,23 (dd,J =7,9, 7,6 Hz, 1H), 6,57 (dd,J =7,7, 0,8 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H).
EJEMPLO 17: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2C(no según la invención)
Hidrólisis del Compuesto 1A a Compuesto 16A.
[0468]
[0469]Se cargaron elCompuesto 1A(factor de escala, 1,0 equiv) y tetrahidrofurano (10 volúmenes) en un reactor. Una solución de hidróxido de potasio (2 equiv) en agua (4 volúmenes) fue cargada en el reactor. La reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 16 horas. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 1M (4 volúmenes) fue cargada y la mezcla fue extraída con DCM (7 volúmenes). La capa orgánica fue separada y lavada con cloruro sódico saturado acuoso (3 volúmenes). La capa orgánica se concentró para obtener elCompuesto 16A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 88,15 (dt, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,7, 0,8 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 5,6, 1,2 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H).
Reacción de click del Compuesto 16A y el Compuesto 1D a Compuesto 6A:
[0470]
[0471]Se cargaron elCompuesto 16A(factor de escala, 1,0 equiv), sulfato de cobre (0,1 equiv), ácido ascórbico sódico (0,5 equiv) y 2-metiltetrahidrofurano (8 volúmenes) en un reactor a aproximadamente 20 °C. En un segundo recipiente se cargó elCompuesto 2K(1,15 equiv), dietilamina isopropílica (2,2 equiv) y acetonitrilo (4,2 volúmenes). Se cargó un tercer recipiente con hexafluorofosfato de 2-azido-1,3-dimetilimidazolio (ADMP, 1,25 equiv) y acetonitrilo (5,3 volúmenes). Las mezclas que contenían elCompuesto 2Ky ADMP en el segundo y tercer recipientes, respectivamente, se combinaron en un reactor tubular para formar elCompuesto 1D, y la mezcla resultante se recogió en el primer reactor que conteníaCompuesto 16Adurante aproximadamente 3 horas. Después de aproximadamente 16 horas, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1M (8 volúmenes) y 2-metiltetrahidrofurano (8 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con bicarbonato sódico acuoso al 10% en peso (10 volúmenes) y luego concentrada para obtener elCompuesto 6A. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,19 ppm (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 4,6, 1H), 6,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).
Oxidación del Compuesto 6A a Compuesto 2C:
[0472]
[0473]Se cargó al reactor elCompuesto 6A(factor de escala, 1,0 equiv) y diclorometano (10 volúmenes). El Dess-Martin periodinano (1,2 equiv) fue luego cargado en el reactor en porciones. La mezcla de reacción se agitó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 3 horas hasta que se consideró completa la reacción, y luego se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 1M (8 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio acuoso al 10% en peso (8 volúmenes). Las capas fueron separadas, y la capa orgánica fue intercambiada de solvente a isopropanol (15 volúmenes). La mezcla fue calentada a aproximadamente 80 °C y luego enfriada a aproximadamente 10 °C en aproximadamente 6 horas y envejecida durante aproximadamente 6 horas. La suspensión resultante fue luego filtrada, la torta de filtro fue enjuagada con isopropanol (2 volúmenes) y nheptano (2 volúmenes), y la torta fue secada a aproximadamente 20 °C para obtener elCompuesto 2C. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 88,63 (ddd,J =7,9, 1,1, 0,5 Hz, 1H), 8,26 (d,J =7,5, 1,4 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,53 (dd,J=7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d,J =7,7 Hz, 1H), 7,04 (d,J =7,7 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 2,74 (s, 1H), 2,43 (s, 6H).
EJEMPLO 18: SÍNTESIS ALTERNATIVA No. 1 DEL COMPUESTO 6A(no conforme a la invención)
Reacción de click del Compuesto 1D y el Compuesto 1A:
[0474]
[0475]Se cargaron elCompuesto 1A(factor de escala, 1,0 equiv), sulfato cúprico (0,1 equiv), ácido ascórbico sódico (0,5 equiv) y 2-metiltetrahidrofurano (8 volúmenes) en un reactor a aproximadamente 20 °C. A un segundo recipiente se cargó elCompuesto 2K(1,15 equiv), dietilamina isopropílica (2,2 equiv) y acetonitrilo (4,2 volúmenes). A un tercer recipiente se le cargó 2-azido-1,3-dimetilimidazolio hexafluorofosfato (ADMP, 1,25 equivalentes) y acetonitrilo (5,3 volúmenes). Las mezclas que contenían elCompuesto 2Ky el ADMP en los segundo y tercer recipientes, respectivamente, se combinaron en un reactor tubular para formarCompuesto 1Dy la mezcla resultante se recogió en el primer reactor que conteníaCompuesto 1Adurante aproximadamente 3 horas. Después de aproximadamente 16 horas, se añadieron ácido clorhídrico acuoso 1M (8 volúmenes) y 2-metiltetrahidrofurano (8 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con bicarbonato de sodio acuoso al 10% en peso (10 volúmenes) y luego concentrada para obtener el intermediario de acetato de(Compuesto 17A).-RMN 1H (400 MHz, Cloroformo) 88,43 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,54 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,30 (s, 6H), 2,13 (s, 3H).
Hidrólisis del Intermedio de Acetato (Compuesto 17A) a Compuesto 6A:
[0476]
[0477] Intermedio de acetato (Compuesto 17A)(factor de escala, 1,0 equiv) y tetrahidrofurano (10 volúmenes) fueron cargados en un reactor seguido por una solución de hidróxido de potasio (2 equiv) en agua (4 volúmenes). La reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 16 horas. La reacción se detuvo con una solución de ácido clorhídrico acuoso 1M (4 volúmenes) y se extrajo con diclorometano (7 volúmenes). La capa orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado (3 volúmenes) y se concentró para obtener elCompuesto 6A. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,19 ppm (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 4,6, 1H), 6,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).
EJEMPLO 19: SÍNTESIS ALTERNATIVA No.2 DEL COMPUESTO 6A(no conforme a la invención)
Acoplamiento del Compuesto 18A y del Compuesto 2B para obtener el Compuesto 6A:
[0478]
[0479]Se cargaron elCompuesto 2B(1,1 equiv) y tetrahidrofurano (15 volúmenes) en un reactor. La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C y se cargó con complejo de cloruro de litio y cloruro de isopropilmagnesio (1,2 equiv). Una solución deCompuesto 18A(factor de escala, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (10 volúmenes) se cargó a aproximadamente 0 °C y la reacción se calentó a aproximadamente 50 °C y se agitó durante aproximadamente 2 horas. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C y se apagó con cloruro amónico acuoso al 10% en peso (40 volúmenes). Acetato de etilo (40 volúmenes) se cargó y las capas se separaron. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (40 volúmenes) dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso al 15% en peso (40 volúmenes), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el Compuesto 6A. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,47 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,63 (d, J = 8Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,59 (s, 2H), 2,68 (s, 1H), 2,33 (s, 6H).
EJEMPLO 20: SÍNTESIS ALTERNATIVA No,3 DEL COMPUESTO 6A(no según la invención)
Reducción del Compuesto 2C al Compuesto 6A:
[0480]
[0481]Se cargaron al reactor elCompuesto 2C(factor de escala, 1,0 equiv) y (R)-2-metil-CBS-oxazoborolidina (0,25 equiv). Tetrahidrofurano (20 volúmenes) y boranoN,N-dietilanilina (1,0 equiv) se cargaron y la reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 16 horas. Se cargó metanol (20 volúmenes) seguido de acetato de etilo (20 volúmenes), y la mezcla se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,2M (20 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa orgánica se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (20 volúmenes). La capa orgánica fue concentrada y el residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y n-heptano para obtener elCompuesto 6A. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 88,19 ppm (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,92 (d,J =7,6 Hz, 1H), 7,51 (dd,J =7,7, 7,7 Hz, 1H), 7,42 (d,J =7,7 Hz, 1H), 6,74 (d,J =7,6 Hz, 1H), 6,30 (d,J =4,6, 1H), 6,18 (d,J =4,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,28 (s, 6H).
EJEMPLO 21: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2E/COMPUESTO 3C(no según la invención)
Reducción del etil 1-(biciclo[1,1,1]pentan-1-il)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (Compuesto 10D) a Compuesto 18A:
[0482]
[0483]Tetrahidrofurano (10 volúmenes) y morfolina (2,1 equiv) se cargaron en un reactor y la solución se enfrió a aproximadamente 0 °C. Una solución de diisobutilaluminio hidruro (2,0 equiv, 1,0M en heptano) se cargó a aproximadamente 0 °C y la mezcla se dejó reposar durante unas 3 horas. Una solución de éster etílico detriazol (Compuesto 10D)(factor de escala, 1,0 equiv) en tetrahidrofurano (10 volúmenes) fue cargada a aproximadamente 0 °C y luego la temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 °C y la reacción se dejó envejecer durante unas 18 horas. La mezcla fue luego enfriada a aproximadamente 0 °C y se añadió una solución de diisobutilaluminio hidruro (1,25 equiv, 1,0M en heptano). Después de considerar que la reacción estaba completa, se añadió una solución de ácido clorhídrico acuoso 2M (7,5 volúmenes). La temperatura se ajustó a aproximadamente 20 °C y las capas se separaron. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 volúmenes) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, y el residuo se secó a aproximadamente 40 °C para obtener el Compuesto 18A. RMN<1>H (400 MHz, CDCl<a>): 810,15 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,44 (s, 6H).
Condensación de Compuesto 18A a Compuesto 20A:
[0484]
[0485]ElCompuesto 18A(factor de escala, 1,0 equiv), (R)-(+)-2-metil-2-propanesulfonamida (1,05 equiv) y tetrahidrofurano anhidro (15 volúmenes) se cargaron en un reactor. Esta solución fue cargada con isopropóxido de titanio(IV) (2,0 equiv). La solución resultante se agitó a aproximadamente 20 °C hasta que se consideró completa la reacción. La solución se diluyó con NaCl acuoso al 15% en peso (10 volúmenes) y acetato de etilo (8 volúmenes). La suspensión resultante se filtró a través de un filtro de tierra de diatomeas y se enjuagó hacia adelante con acetato de etilo. La capa orgánica fue separada, lavada con agua (8 volúmenes) y luego concentrada. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice para obtener el Compuesto 20A.<r>MN 1H (400 MHz, CDCla): 88,79 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 2,77 (s, 1H), 2,45 (s, 6H), 1,25 (s, 9H).
Acoplamiento del Compuesto 20A y del Compuesto 2B al Compuesto 2E:
[0486]
[0487]Se cargó al reactor elCompuesto 2B(1,5 equiv) y diclorometano (20 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C y se cargó con el complejo cloruro de isopropilmagnesio-litio (1,65 equiv, 1,3M en tetrahidrofurano), y la mezcla se dejó reposar hasta que se consideró completa la reacción de magnesización. Una solución deCompuesto20A(factor de escala, 1,0 equiv) en diclorometano (20 volúmenes) fue luego cargada a aproximadamente 0 °C. La suspensión resultante fue luego ajustada a aproximadamente 20 °C y agitada durante aproximadamente 19 horas para lograr una conversión del 94% a una mezcla deCompuesto 20ByCompuesto 2E(3:1).
[0488]Nota: Debería quedar claro para una persona experta en la materia que el uso del enantiómero (S) deCompuesto 20A(es decir,Compuesto 20C) proporcionará los enantiómeros opuestos de los productos mostrados (es decir, una mezcla 3:1 deCompuesto 3CyCompuesto 20D).
EJEMPLO 22: SÍNTESIS ALTERNATIVA DEL COMPUESTO 2F(no según la invención)
Formación de oximas a partir del Compuesto 2C:
[0489]
[0490]Se cargaron al reactor elCompuesto 2C(factor de escala, 1,0 equiv), clorhidrato de hidroxilamina (1,2 equiv) y etanol (10 volúmenes). La mezcla fue agitada a aproximadamente 20 °C y luego se añadió piridina (3,0 equiv). El contenido del reactor se calentó a aproximadamente 80 °C durante unas 16 horas hasta que se consideró que la reacción estaba completa. La mezcla fue entonces enfriada a aproximadamente 25 °C y templada con agua (10 volúmenes). La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 volúmenes) y se separaron las capas. La capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (5 volúmenes) dos veces y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio acuoso al 10% en peso (10 volúmenes). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para obteneroxima (Compuesto 21A)(aproximadamente una mezcla 3:2 de isómeros). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): ó 12,29 (s, 0,6H), 11,46 (s, 0,4H), 8,88 (s, 0,6H), 8,35 - 8,27 (m, 1,4H), 7,64 - 7,62 (m, 0,6H), 7,56 - 7,53 (m, 1,6H), 7,39 - 7,33(m, 1,4H), 6,18 - 6,11 (m, 1H), 3,48 - 3,47(m, 3H),2,71 - 2,67 (m, 1H), 2,38 - 2,32 (m, 6 H).
Reducción del oxima (Compuesto 21A) a Compuesto 21B:
[0491]
[0492]Se cargó a un reactoroxima (Compuesto 21A)(factor de escala, 1,0 equiv), polvo de zinc (10 equiv) y tetrahidrofurano (8 volúmenes). Una solución de ácido clorhídrico acuoso 2M (5,0 equiv) fue luego cargada en el reactor manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 30 °C. La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1 hora. Cuando la reacción fue considerada completa, la mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C y se filtró sobre tierra diatomácea. El filtrado fue neutralizado con hidróxido de sodio acuoso 1N. La capa orgánica fue separada y lavada secuencialmente con agua (8 volúmenes) y cloruro de sodio acuoso al 10% en peso (8 volúmenes). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para obtener elCompuesto 21B. RMN<1>H (400MHz, DMSO-d<6>): 68,16 (ddd, J = 7,9, 1,2, 0,6Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,4, 1,4, 0,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 0,4 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 3,48 (s, 3H), 2,65 (s, 1H), 2,41 (s ancho, 2H), 2,28 (s, 6H).
Conversión del Compuesto 21B a la sal de Compuesto 2F.
[0493]
[0494]A un recipiente de reacción se le cargaron elCompuesto 21B(factor de escala, 1,0 equiv), W-acetil-L-leucina (1 equiv), acetonitrilo (18 volúmenes) y agua (2 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C y se agitó durante aproximadamente 1 hora, luego se enfrió a aproximadamente 20 °C y se filtró. Los sólidos fueron lavados con una mezcla de acetonitrilo (4,5 volúmenes) y agua (0,5 volúmenes), y luego secados a aproximadamente 50 °C para obtener el complejoCompuesto 2F^W-acetN-L-leucinacon una pureza quiral del 97,0%. RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,71 (s, 1H), 4,16 (td, J = 8,1, 6,4 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,64 (s, 1H), 2,26 (s, 5H), 1,81 (s, 3H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,46 (ddd, J = 7,8, 5,9, 1,3 Hz, 2H), 0,84 (dd, J = 19,0, 6,6 Hz, 6H).
EJEMPLO 23: SÍNTESIS ALTERNATIVA No.1 DEL COMPUESTO 1(no según la invención)
Condensación del Compuesto 2C y el Compuesto 1B a Compound 5A:
[0495]
[0496]Se cargó al reactor elCompuesto 2C(factor de escala, 1,0 equiv),Compuesto 1B(1,05 equiv) y acetonitrilo (20 volúmenes). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C y se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU, 2,5 equiv). Se cargó cloruro de titanio(IV) (2,5 equiv) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 10 °C. La mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C y se agitó durante unas 20 horas. La mezcla de reacción fue luego transferida a una solución de carbonato de potasio acuoso al 10% en peso (20 volúmenes) preenfriada a 0 °C. La suspensión resultante se agitó durante aproximadamente 30 minutos, y luego se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (5 volúmenes) tres veces. Las capas orgánicas fueron combinadas y concentradas para remover el solvente. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y n-heptano. Las fracciones que contenían elCompuesto5<a>se combinaron y se concentraron, y el residuo se suspendió en diclorometano (5 volúmenes) y se agitó durante aproximadamente 16 horas. La suspensión resultante fue filtrada y el residuo fue enjuagado con diclorometano (3 volúmenes). Los sólidos fueron secados a aproximadamente 30 °C para obtener elCompuesto 5A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,84 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (ddd,J =8,2, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 7,73 (d,J =2,0 Hz), 7,70 (dd,J =7,4, 1,3 Hz, 1H), 7,64 (t,J =6,3 Hz, 1H), 7,46 (d,J =2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd,J =7,9, 7,6 Hz, 1H), 7,36 (d,J =7,5 Hz, 1H), 6,28 (dd,J =7,5, 0,4 Hz, 1H), 3,70 (dd,J =13,9, 6,6 Hz), 3,60 (dd,J =dd, 13,9, 6,2), 3,42 (s, 3H), 2,72 (s, 1H), 2,38 (s, 6H), 0,87 (s, 9H).
Reducción del Compuesto 5A a Compuesto 1:
[0497]
[0498]A un reactor se le cargó (S)-W-(3,5-D¡-terc-but¡lfen¡l)-3-met¡l-2-(A/-form¡l-N-met¡lamino)butanam¡da (Sigamida, 0,34 equiv), triclorosilano (4,0 equiv) y diclorometano (10 volúmenes). La mezcla se calentó a aproximadamente 30 °C y luego se transfirió a otro reactor que contenía una solución deCompuesto 5A(factor de escala, 1,0 equiv) en diclorometano (10 volúmenes). La mezcla resultante se calentó a aproximadamente 30 °C durante aproximadamente 2 horas para lograr una conversión completa aCompuesto 1(mezcla 3:2 de enantiómeros) mediante cromatografía líquida de alta presión.
EJEMPLO 24: SÍNTESIS ALTERNATIVA No. 2 DEL COMPUESTO 1 (no según la invención)
Acoplamiento del Compuesto 6A y el Compuesto 1B al Compuesto 1:
[0499]
[0500]Se cargaron en un reactor elCompuesto 6A(factor de escala, 1,0 equiv), elCompuesto 1B(1,0 equiv), trifenilfosfina (1,2 equiv) y tetrahidrofurano (10 volúmenes). A la mezcla se le agregó luego diisopropilazodicarboxilato (DIAD, 1,2 equiv) manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 30 °C. La reacción se agitó a aproximadamente 20 °C durante unas 24 horas para obtener aproximadamente un 62% de conversión alCompuesto 1por cromatografía líquida de alta presión.
EJEMPLO 25: SÍNTESIS ALTERNATIVA No. 3 DEL COMPUESTO 1(no según la invención)
Activación del Compuesto 6A/con Desplazamiento con el Compuesto 1B hacia el Compuesto 1:
[0501]
[0502]Se cargaron en un reactorCompuesto 6A(factor de escala, 1,0 equiv), diclorometano (10 volúmenes) y trietilamina (1,3 equiv). La mezcla se enfrió a aproximadamente 0 °C y se cargó cloruro de metanosulfonilo (1,1 equiv). La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente 20 °C y se agitó durante unas 4 horas, y luego se cargó elCompuesto 1B(1,0 equiv) y 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (d Bn , 1,2 equiv). La mezcla de reacción se agitó durante aproximadamente 18 horas, y luego la mezcla se diluyó con acetato de etilo (8 volúmenes) y agua (10 volúmenes). Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con cloruro sódico acuoso al 10% en peso (8 volúmenes). La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol y diclorometano para obtenerCompuesto 1.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 88,24 (s, 1H), 8,18 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,68 (dd, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,43 (at, J= 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d,J=6,8Hz,1H),6,95 (at,J=6,4Hz, 1H),6,89(d,J=2,0Hz, 1H),6,79(d,J=7,6Hz, 1H),6,62(d,J=6,8Hz,1H), 3,66 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1H), 2,65 (s, 1H), 2,29 (s, 6H), 0,68 (s, 9H).
[0503]Mientras ciertas formas de realización han sido ilustradas y descritas, debe entenderse que pueden realizarse cambios y modificaciones de acuerdo con la habilidad ordinaria en el campo, sin apartarse de la tecnología en sus aspectos más amplios según se define en las siguientes reivindicaciones.
[0504]Las formas de realización, descritas ilustrativamente en este documento, pueden ser adecuadamente practicadas en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, no específicamente revelados aquí. Por lo tanto, por ejemplo, los términos que comprenden, incluyen, contienen, etc., se leerán de manera amplia y sin limitaciones. Además, los términos y expresiones empleados aquí se han utilizado como términos descriptivos y no limitativos, y no existe intención en el uso de dichos términos y expresiones de excluir cualquier equivalente de las características mostradas y descritas o partes de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la tecnología reclamada. Además, la frase “que consiste esencialmente en” se entenderá que incluye aquellos elementos específicamente mencionados y aquellos elementos adicionales que no afectan materialmente las características básicas y novedosas de la tecnología reclamada. La frase “que consiste en” excluye cualquier elemento no especificado.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar el Compuesto 1, comprendiendo el proceso: (2a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B:
    en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
    (2b) poniéndose en contacto el Compuesto 2C con
    en presencia de un reactivo a base de titanio o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D:
    (2c) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y, opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
    (2d) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
    y (2e) poner en contacto con el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
    en presencia de (i) un catalizador de paladio y una base o (ii) un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
  2. 2. El proceso de la reivindicación 1 en el que el Compuesto 2A se prepara a partir de un proceso que comprende: (2f) poniéndose el Compuesto 2H:
    2H con un agente clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I:
    (2g) poner en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J:
    (2h) poner en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K:
    en presencia de una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L:
    (2i) poniéndose en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M. y
    (2j) poniéndose en contacto el Compuesto 2M con MeNHOMeHCl, un agente de acoplamiento y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2A:
  3. 3. Un proceso para preparar el Compuesto 1, comprendiendo el proceso: (3a) poner en contacto el Compuesto 2M:
    con un reactivo clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A:
    (3b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
    en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 2C.
    (3c) poniéndose en contacto con el Compuesto 2C con
    en presencia de un reactivo a base de titanio o a base de circonio en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
    (3d) poniéndose en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 3C:
    (3e) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F.
    y (3f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
    en presencia de (i) un catalizador de paladio y una base o (ii) un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 1:
  4. 4. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde el Compuesto 2B se prepara a partir de un proceso que comprende: (3k) poniéndose en contacto el Compuesto 1E:
    con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 20:
    (3l) poniéndose en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P:
    en donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; poniéndose en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B:
  5. 5. Un proceso para preparar el Compuesto 1, comprendiendo el proceso: (4a) poner en contacto con el Compuesto 1H:
    en presencia de
    en presencia de un catalizador en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4A:
    4A (4b) poner en contacto el Compuesto 4A con el Compuesto 4B:
    en presencia de una base, seguido opcionalmente por un catalizador de cobre, opcionalmente, un aditivo de base de Lewis, y opcionalmente, un aditivo de zinc en un disolvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 2E:
    (4c) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
    y (4d) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
    en presencia de (i) un catalizador de paladio y una base o (ii) un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un solvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 1:
    Compuesto 1
  6. 6. El proceso de la reivindicación 5, en el que el Compuesto 4B se prepara a partir de un proceso que comprende: (4e) poner en contacto con el Compuesto 2M:
    en presencia de un reactivo bromante con una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4B:
  7. 7. El proceso de la reivindicación 5 o 6, en el que el Compuesto 1H se prepara a partir de un proceso que comprende: (4f) poner en contacto con el Compuesto 1E:
    con un agente alquilante en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4C:
    en donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato, metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (4g) poniéndose en contacto el Compuesto 4C con un oxidante y una base de hidróxido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 4D:
    (4h) poniéndose en contacto el Compuesto 4D con un catalizador de paladio o cobre, una fuente de carbonilo, una fuente de hidruro y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto (1H):
  8. 8. El proceso de cualquiera de las afirmaciones 3-7, donde el Compuesto 2M se prepara a partir de un proceso que incluye: (4i) ponder en contact el Compuesto 2H:
    con un reactivo de cloración, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I:
    (4j) poner en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J:
    (4k) poner en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K:
    en presencia de una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L:
    (4l) poner en contacto el Compuesto 2L con una base en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M:
  9. 9. El proceso de cualquier reivindicación del 1 al 8, en donde el Compuesto 2G se prepara a partir de un proceso que comprende: (4m) poner en contacto el Compuesto 2Q:
    con un agente bromante en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2R:
    (4n) poner en contacto el Compuesto 2R con un agente a base de formamida en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2S:
    (4o) poner en contacto el Compuesto 2S, opcionalmente, con un reactivo de nitrilo y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2T:
    (4p) poner en contacto el Compuesto 2T con un reactivo clorante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2U:
    y (4q) poner en contacto el Compuesto 2U con 2,2-dimetilpropano-1-amina y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2G:
  10. 10. Un proceso para preparar el Compuesto 2M, comprendiendo el proceso: (5a) poner en contacto el Compuesto 2H:
    con un reactivo clorante, opcionalmente un catalizador de amina, y opcionalmente un aditivo ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2I:
    (5b) poner en contacto el Compuesto 2I con TsHNNH2 en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2J:
    (5c) poner en contacto el Compuesto 2J con el Compuesto 2K:
    en presencia de una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2L:
    (5d) poner en contacto el Compuesto 2L con una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2M:
  11. 11. Un proceso para preparar el Compuesto 2B, comprendiendo el proceso: (6a) poner en contacto el Compuesto 1E:
    con un catalizador de cobre, un ligando de amina y un aditivo de yoduro en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2O:
    (6b) poner en contacto el Compuesto 2O con un agente alquilante en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2P:
    en donde X es yoduro, cloruro, bromuro, metilsulfato, sulfato metilcarbonato, carbonato, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, toluenosulfonato o tetrafluoroborato; (6c) poner en contacto el Compuesto 2P con un oxidante y una base en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2B:
  12. 12. Un proceso para preparar el Compuesto 1, comprendiendo el proceso: (22a) poner en contacto el Compuesto 2A con el Compuesto 2B:
    en presencia de un reactivo organometálico y una base de Lewis en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C:
    (22b) poner en contacto con el Compuesto 2C con
    en presencia de un reactivo a base de titanio o zirconio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3B:
    (22c) poner en contacto el Compuesto 3B con un agente reductor, y opcionalmente un catalizador de rutenio, paladio o
    (22d) poner en contacto el Compuesto 3C con un ácido en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
    y poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
    en presencia de (i) un catalizador de paladio y una base o (ii) un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre y una base en un solvente a una temperatura suficiente para proporcionar el Compuesto 1:
  13. 13. Un proceso para preparar el Compuesto 1 comprendiendo el proceso: (23a) poner en contacto el Compuesto 2M:
    con un reactivo clorante y un aditivo en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 3A:
    (23b) poner en contacto el Compuesto 3A con el Compuesto 2B:
    en presencia de un reactivo organometálico, seguido por la adición de un catalizador de cobre o paladio, opcionalmente, un aditivo de zinc, y opcionalmente, una base de Lewis en un solvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2C.
    (23c) poner en contacto con el Compuesto 2C con
    en presencia de un reactivo a base de titanio o circonio en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2D:
    (23d) poner en contacto el Compuesto 2D con un agente reductor y opcionalmente, un catalizador de rutenio, paladio, rodio o platino en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2E:
    (23e) poner en contacto el Compuesto 2E con un ácido en un disolvente a una temperatura suficiente para obtener el Compuesto 2F:
    y (23f) poner en contacto el Compuesto 2F con el Compuesto 2G:
    en presencia de (i) un catalizador de paladio y una base o (ii) un catalizador de cobre, un ligando de catalizador de cobre
  14. 14. Un proceso para preparar el Compuesto 2O, comprendiendo el proceso: poner en contacto el Compuesto 14A:
    con un reactivo yoduro que comprendeyodosuccinimida, yodo, yodo con ácido yódico, bis(piridina)iodonio(I) tetrafluoroborato, yoduro de sodio con blanqueador, yoduro de sodio con oxidante, 1,3-diiodo-5,5-dimetilhidantoína, yoduro de sodio con cloro, o yodo monoclórido de piridina con un disolvente que comprende ácido trifluorometanosulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético, ácido acético o ácido metanosulfónico, donde el ácido está en combinación con agua, dimetilformamida, metanol, acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura de aproximadamente -30 °C a aproximadamente 60 °C para proporcionar el Compuesto 2°:
  15. 15. El proceso de la reivindicación 14, en el que el reactivo de yoduro comprendeyodosuccinimida, y el disolvente comprende ácido trifluorometanosulfónico.
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