CN104520262A - 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制造方法 - Google Patents

六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制造方法 Download PDF

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相川利昭
竹田昌央
三木崇
池本哲哉
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Abstract

本发明提供高效且在工业规模上廉价地制造具有良好的非对映异构体比及对映异构体过量率的化合物(VII)的方法、该方法中使用的有用的中间体及其制造方法、以及化合物(VIII)的制造方法，通过下述路径由化合物(I)及化合物(II)得到化合物(VIII)。

Description

六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为医药合成中间体有用的六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制造方法、作为其中间体有用的化合物及其制造方法。
背景技术
后述的式(VII)所示的化合物、即光学活性的六氢呋喃并呋喃醇衍生物作为抗艾滋病药的化合物合成的中间体有用。(WO01/25240)
作为合成该化合物的外消旋化合物的方法，已知WO01/25240、EP-539192A、WO2004/002975及Tetrahedron Letters、1995年、第36卷、p.505中公开的方法。但是，它们使用了臭氧化、毒性强的三丁基氢化锡等，不能说是工业上优选的方法。另外，为了得到其光学活性体，进行了使用酶的光学分离，但要废弃所得到的对映异构体中的一者，因此没有效率。
另外，Tetrahedron Letters、2001年、第42卷、p.4653中公开了直接合成式(VII)所示的化合物的方法，但其为使用有机硒化合物的方法，从而很难说是工业上的方法。
此外，WO2004/033462中公开了以光学活性体为原料的方法，但作为原料的光学活性体价格高，在经济方面存在问题。
此外，JP2007-131613A中公开了得到式(VII)所示的化合物的方法，但其非对映异构体比为4∶1左右，需要将式(VII)所示的化合物及其非对映异构体的混合物氧化后再进行还原等的精制工序。
发明内容
本发明解决了现有的制造方法的问题点(例如臭氧化、毒性强的试剂的使用、低非对映异构选择性)，提供高效且在工业规模上廉价地制造具有良好的非对映异构体比及对映异构体过量率的式(VII)所示的化合物的方法、该方法中使用的有用的中间体及其制造方法、以及式(VIII)所示的化合物的制造方法。
根据本发明，如后所述，使通式(I)所示的化合物或其多聚物与通式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂存在下、优选在通式(IX)所示的光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，由此得到通式(III)所示的化合物，再将所得物进行缩醛化，得到通式(IV)所示的化合物，然后将酯部还原，得到化合物(V)，优选先将其进行环化反应，经由化合物(VI)接着进行羟基的脱保护反应，由此得到具有良好的非对映异构体比及对映异构体过量率的通式(VII)所示的化合物。另外，通过将化合物(VII)的羟基保护后得到化合物(VIII)并进行结晶化，由此能够大幅减低少量存在的非对映异构体及对映异构体。
即，本发明如下所述。
[1]一种式(V)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物(以下也称为化合物(I))或其多聚物与式(II)所示的化合物(以下也称为化合物(II))在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物(以下也称为化合物(III))的工序，
(式中，R1表示羧基的保护基。)
(式中，R2表示羟基的保护基。)
(式中，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物(以下也称为化合物(IV))的工序，
(式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同。)；及
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物(以下也称为化合物(V))的工序，
(式中，R2及R3与上述含义相同。)。
[2]一种式(VII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
(式中，R1表示羧基的保护基。)
(式中，R2表示羟基的保护基。)
(式中，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
(式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同。)
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
(式中，R2及R3与上述含义相同。)；及
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基及由R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VII)所示的化合物(以下也称为化合物(VII))的工序，
[3]一种式(VI)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
(式中，R1表示羧基的保护基。)
(式中，R2表示羟基的保护基。)
(式中，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
(式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
(式中，R2及R3与上述含义相同。)；及
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VI)所示的化合物(以下也称为化合物(VI))的工序，
(式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同。)。
[4]一种式(VII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
(式中，R1表示羧基的保护基。)
(式中，R2表示羟基的保护基。)
(式中，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
(式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
(式中，R2及R3与上述含义相同。)；
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VI)所示的化合物的工序，
(式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同。)；及
将由式(VI)所示的化合物中的R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VII)所示的化合物的工序，
[5]一种式(VIII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
(式中，R1表示羧基的保护基。)
(式中，R2表示羟基的保护基。)
(式中，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
(式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同。)；
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
(式中，R2及R3与上述含义相同。)
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VI)所示的化合物的工序，
(式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同。)；
将由式(VI)所示的化合物中的R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VII)所示的化合物的工序，
及
对式(VII)所示的化合物的羟基进行保护，得到式(VIII)所示的化合物(以下也称为化合物(VIII))的工序，
(式中，PG表示羟基的保护基。)。
[6]如上述[1]～[5]中任一项所述的制造方法，其中，
光学活性的胺催化剂为式(IX)所示的化合物(以下也称为化合物(IX))，
(式中，Ar1及Ar2各自独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C7-14芳烷基、或可以具有取代基的苯基。)。
[7]一种式(III)所示的化合物，
(式中，R1表示羧基的保护基，R2表示羟基的保护基。)
[8]如上述[7]所述的化合物，其中，
R1为乙基，并且R2为苄基。
[9]一种式(IV)所示的化合物，
(式中，R1表示羧基的保护基，R2表示羟基的保护基，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。)。
[10]如上述[9]所述的化合物，其中，
R1为乙基，R2为苄基，并且R3为甲基。
[11]一种式(V)所示的化合物，
(式中，R2表示羟基的保护基，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。)。
[12]如上述[11]所述的化合物，其中，
R2为苄基，并且R3为甲基。
[13]一种式(VI)所示的化合物，
(式中，R2表示羟基的保护基，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。)。
[14]如上述[13]所述的化合物，其中，
R2为苄基，并且R4为甲基。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本说明书中，“C1-12脂肪族烃基”是指C1-12链式烃基或C3-12脂环式烃基。
本说明书中，“C1-12链式烃基”是指C1-12烷基、C2-12烯基或C2-12炔基。
本说明书中，“C1-12烷基”是指直链或支链的碳原子数1～12的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。其中，优选C1-8烷基，体特别优选C1-4烷基。
本说明书中，“C1-6烷基”是指直链或支链的碳原子数1～6的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。其中，优选C1-4烷基。
本说明书中，“C1-4烷基”是指直链或支链的碳原子数1～4的烷基，例如可举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。
本说明书中，“C2-12烯基”是指直链或支链的碳原子数2～12的烯基，例如可举出：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一碳烯基、1-十二碳烯基等。其中，优选C2-8烯基、特别优选C2-4烯基。
本说明书中，“C2-6烯基”是指直链或支链的碳原子数2～6的烯基，例如可举出：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、5-己烯基等。其中，特别优选C2-4烯基。
本说明书中，“C2-12炔基”是指直链或支链的碳原子数2～12的炔基，例如可举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一碳炔基、1-十二碳炔基等。其中，优选C2-8炔基、特别优选C2-4炔基。
本说明书中，“C3-12脂环式烃基”是指C3-12环烷基或C4-12环烯基。
本说明书中，作为“C3-12环烷基”，是指碳原子数3～12的环状烷基，例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基等。其中，优选C3-8环烷基。
本说明书中，作为“C4-12环烯基”，是指碳原子数4～12的环状烯基，例如可举出：2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基、2-环戊烯-1-基、2-环辛烯-1-基、2-环壬烯-1-基、2-环癸烯-1-基、2-环十一碳烯-1-基、2，4-环戊二烯-1-基、2，4-环己二烯-1-基、2，5-环己二烯-1-基等。其中，优选C4-8环烯基。
本说明书中，“C6-12芳香族烃基(C6-12芳基)”是指显示芳香族性的单环式或多环式(稠合)的碳原子数6～12的烃基，例如可举出：苯基、1-萘基、2-萘基、苊烯基、联苯基等。其中，优选C6-10芳香族烃基(C6-10芳基)。
本说明书中，“C6-10芳基”是指显示芳香族性的单环式或多环式(稠合)的碳原子数6～10的烃基，例如可举出：苯基、1-萘基、2-萘基等。
本说明书中，“C7-14芳烷基”是指在“C1-4烷基”上取代有“C6-10芳基”的基团，例如可举出：苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、(萘基-1-基)甲基、(萘基-2-基)甲基、1-(萘基-1-基)乙基、1-(萘基-2-基)乙基、2-(萘基-1-基)乙基、2-(萘基-2-基)乙基等。
本说明书中，作为“可以具有取代基的苯基”的取代基，可举出：C1-12烷基、C1-12烷氧基、C2-13烷氧基羰基、C1-12氟代烷基、C1-12氟代烷基氧基、C2-13酰基、硝基、氰基、被保护的氨基及卤素原子。
本说明书中，“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本说明书中，“C1-12烷氧基”是指直链或支链的碳原子数1～12的烷氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基、庚基氧基、辛基氧基、壬基氧基、癸基氧基、十一烷基氧基、十二烷基氧基等。其中，优选C1-8烷氧基、特别优选C1-4烷氧基。
本说明书中，“C1-6烷氧基”是指直链或支链的碳原子数1～6的烷氧基，例如可举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基、己基氧基等。其中，优选C1-4烷氧基。
本说明书中，“C2-13烷氧基羰基”是指在-C＝O-上键合有“C1-12烷氧基”的基团，例如可举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、己基氧基羰基、庚基氧基羰基、辛基氧基羰基、壬基氧基羰基、癸基氧基羰基、十一烷基氧基羰基、十二烷基氧基羰基等。其中，优选C2-9烷氧基羰基、特别优选C2-5烷氧基羰基。
本说明书中，“C1-12氟代烷基氧基”是指氢原子被氟原子取代后的“C1-12烷氧基”。氟原子的数目没有特别限定，可以为全氟取代。具体而言，例如可举出：氟代甲氧基、二氟代甲氧基、三氟代甲氧基、2-氟代乙氧基、2，2-二氟代乙氧基、2，2，2-三氟代乙氧基、3-氟代丙氧基、4-氟代丁氧基、5-氟代戊基氧基、6-氟代己基氧基、7-氟代庚基氧基、8-氟代辛基氧基、9-氟代壬基氧基、10-氟代癸基氧基、11-氟代十一烷基氧基、12-氟代十二烷基氧基等。
本说明书中，“C1-12氟代烷基”是指氢原子被氟原子取代后的“C1-12烷基”。氟原子的数目没有特别限定，可以为全氟取代。具体而言，例如可举出：氟代甲基、二氟代甲基、三氟代甲基、2-氟代乙基、2，2-二氟代乙基、2，2，2-三氟代乙基、3-氟代丙基、4-氟代丁基、5-氟代戊基、6-氟代己基、7-氟代庚基、8-氟代辛基、9-氟代壬基、10-氟代癸基、11-氟代十一烷基、12-氟代十二烷基等。
本说明书中，“C2-13酰基”为从C2-13羧酸除去羟基后的原子团，是指“C2-13脂肪族酰基”或“C7-13芳香族酰基”。
本说明书中，“C2-13脂肪族酰基”是指在-C(＝O)-上键合有“C1-12脂肪族烃基”的基团，例如可举出：乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基、十一碳酰基、十二碳酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、丙酰基(プロピオノイル)、环戊基羰基、环己基羰基等。其中，优选C2-13烷基羰基、特别优选C2-9烷基羰基。
本说明书中，“C7-13芳香族酰基”是指在-C(＝O)-上键合有“C6-12芳香族烃基(C6-12芳基)”的基团，例如可举出：苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基等。
本说明书中，“被保护的氨基”是指被“保护基”保护的氨基。作为该“保护基”，可举出：C1-6烷基、C2-6烯基、C6-10芳基、C7-14芳烷基、C1-6烷基-羰基、C1-6烷氧基-羰基、C2-6烯基-氧基羰基、C6-10芳基-羰基、C7-14芳烷基-羰基、C6-10芳基-氧基羰基、C7-14芳烷基-氧基羰基、C6-10芳基磺酰基、二苯甲基、三苯甲基、三C1-6烷基甲硅烷基、9-芴基甲基氧基羰基、邻苯二甲酰基等。上述的取代基可以分别被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或硝基取代。
作为该保护基的具体例，可举出：乙酰基、三氟代乙酰基、三甲基乙酰基、叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、烯丙基氧基羰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基等。
本说明书中，作为“羧基的保护基”，可举出：C1-6烷基、C7-14芳烷基、苯基、三苯甲基、可以被C1-6烷基取代的甲硅烷基等。
作为该保护基的具体例，可举出：甲基、乙基、叔丁基、苄基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基等。
本说明书中，作为“羟基的保护基”，可举出：C1-6烷基、苯基、三苯甲基、C7-14芳烷基、甲酰基、C1-6烷基-羰基、苯甲酰基、C7-14芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、2-四氢吡喃基、2-四氢呋喃基、可以被C1-6烷基取代的甲硅烷基、琥珀酰亚胺氧基羰基、C6-10芳基-羰基、C6-10芳基-氧基羰基、C7-14芳烷基-氧基羰基等。上述的取代基可以分别被卤素原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羧基、硝基等取代。
作为该保护基的具体例，可举出：苄基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二乙基甲硅烷基、琥珀酰亚胺氧基羰基、苯氧基羰基、苄基氧基羰基等。
R1表示羧基的保护基。
R1优选为C1-8烷基、更优选为C1-4烷基、特别优选为乙基。
R2表示羟基的保护基。
R2优选为C7-14芳烷基、特别优选为苄基。
R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。
R3优选为C1-12烷基、更优选为C1-8烷基、进一步优选为C1-4烷基、特别优选为甲基。
R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。
R4优选为C1-12烷基、更优选为C1-8烷基、进一步优选为C1-4烷基、特别优选为甲基。
PG表示羟基的保护基。
PG优选为琥珀酰亚胺氧基羰基、C6-10芳基-氧基羰基或C6-10芳基-羰基(在此，该C6-10芳基-氧基羰基或C6-10芳基-羰基可以被甲基、甲氧基、硝基、羧基、卤素原子等取代)、特别优选为琥珀酰亚胺氧基羰基。
Ar1及Ar2各自独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C7-14芳烷基、或可以具有取代基的苯基。
Ar1及Ar2优选各自独立地表示苯基、具有C1-4氟代烷基的苯基、或具有C1-4烷基的苯基，更优选为苯基、三氟代甲基苯基、或甲苯基(甲基苯基)，进一步优选Ar1及Ar2同时为苯基、同时为3，5-双(三氟代甲基)苯基、或同时为4-甲基苯基。
根据本发明，六氢呋喃并呋喃醇衍生物通过以下的工序1～6来制造。
(式中的各记号与上述含义相同。)
接着，对各工序进行说明。
工序1：使化合物(I)或其多聚物与化合物(II)在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到化合物(III)(羟醛反应)。
作为化合物(I)或其多聚物，可举出：以下的通式(I-1)所示的化合物(以下也称为多聚物(I-1))及通式(I-2)所示的化合物(以下也称为多聚物(I-2))。
(式中，n表示2以上的整数，其他记号与上述含义相同。)
(式中的各记号与上述含义相同。)
化合物(I)通常以多聚物(I-1)或多聚物(I-2)的形态作为甲苯溶液市售。本工序中，即使以多聚物的形态使用，反应性也优异，并且即使在甲苯中也会进行反应，因此能够直接使用市售品。
从收率、选择性及经济性的观点出发，相对于化合物(I)1摩尔，化合物(II)的使用量优选为0.5～10摩尔、更优选为0.5～5摩尔。
作为光学活性的胺催化剂，虽然也取决于化合物(II)的种类，但从非对映异构选择性的观点出发，优选化合物(IX)所示的化合物，
(式中的各记号与上述含义相同。)
其中，优选Ar1及Ar2各自独立地为苯基、具有C1-4氟代烷基的苯基、或具有C1-4烷基的苯基的化合物，更优选Ar1及Ar2各自独立地为苯基、三氟代甲基苯基、或甲苯基的化合物，进一步优选Ar1及Ar2同时为苯基、同时为3，5-双(三氟代甲基)苯基、或同时为4-甲基苯基的化合物。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(I)，光学活性的胺催化剂的使用量优选为0.1～30摩尔％、更优选为0.5～15摩尔％、特别优选为1～10摩尔％。
羟醛反应优选在存在溶剂的条件下进行。作为本发明中使用的溶剂，可举出：芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1-氯丁烷)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、异丙醚、丁醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮)；腈溶剂(例如乙腈、丙腈)；非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜)；水；它们的混合溶剂等。
其中，虽然也取决于化合物(II)的种类，但从对映异构体选择性及非对映异构选择性的观点出发，优选芳香族烃溶剂；醇溶剂；卤代烃溶剂；醚溶剂；腈溶剂；水；它们的混合溶剂等。此外，从收率、对映异构体选择性及非对映异构选择性特别良好的观点出发，优选使用甲苯、四氢呋喃、乙腈、水或包含它们中的至少1种的混合溶剂，更优选使用包含它们中的2种的溶剂，特别优选为甲苯、四氢呋喃(THF)和水的混合溶剂。
在不含甲苯的溶剂中进行本工序时，市售的化合物(I-1)或(I-2)的甲苯溶液在浓缩后使用。
羟醛反应通过如下的方法等进行：在市售的多聚物(I-1)或多聚物(I-2)中添加化合物(II)、光学活性的胺催化剂及溶剂后进行混合的方法；将市售的多聚物(I-1)或多聚物(I-2)、光学活性的胺催化剂及溶剂混合、并在其中添加化合物(II)后进行混合的方法，从收率及选择性的观点出发，优选将市售的多聚物(I-1)或多聚物(I-2)、光学活性的胺催化剂及溶剂混合、并在其中添加化合物(II)后进行混合的方法。
羟醛反应虽然也取决于化合物(II)的种类，但优选在0～100℃的范围内、更优选为0～40℃的范围内进行。
另外，其反应时间虽然也取决于化合物(II)的种类及反应温度，但优选1～100小时、更优选为3～50小时、特别优选为5～20小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(III)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，其精制可以通过将化合物(III)进行萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。或者化合物(III)能以反应混合物的形式直接供于接下来的工序。
本工序中，优先得到反式体化合物(III)。能够得到非对映异构体比(顺式/反式比)为50/50以上、优选20/80以上、更优选为10/90以上的非对映异构选择性。
另外，由于使用了光学活性的胺催化剂，因此本工序中，能够得到对映异构体过量率为50ee％以上、优选80ee％以上、更优选为90ee％以上的对映异构体选择性。
工序2～工序6中，该非对映异构体比及对映异构体过量率基本保持一致。
工序2：将化合物(III)缩醛化，得到化合物(IV)。
缩醛化反应通过使化合物(III)与R3OH或HC(OR3)3(式中，R3与上述含义相同。)在酸催化剂的存在下进行反应而实施。
优选缩醛化通过工序2A：使分离后未精制的化合物(III)与R3OH在酸催化剂的存在下进行反应；或工序2B：使包含羟醛反应(工序1)结束后的化合物(III)的反应混合物与HC(OR3)3在酸催化剂的存在下进行反应来实施。
以下说明工序2A。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(II)1摩尔，R3OH的使用量优选为2～200摩尔、更优选为10～100摩尔。工序2A中，R3OH也兼作反应溶剂。
作为所使用的酸催化剂，可举出：盐酸、硫酸、磷酸等无机质子酸；甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其水合物(一水合物)、酸性离子交换树脂等有机质子酸；三氟化硼-THF络合物、氯化镁、氯化锌、氯化铝等非质子性路易斯酸，从反应选择性的观点出发，优选硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其水合物(一水合物)。
从反应性及经济性的观点出发，相对于化合物(II)1摩尔，酸催化剂的使用量优选为0.01～1摩尔、更优选为0.01～0.1摩尔。
缩醛化反应通过如下的方法等进行：在分离后未精制的化合物(III)中添加R3OH及酸催化剂后进行混合的方法；在分离后未精制的化合物(III)中添加酸催化剂，然后添加R3OH后进行混合的方法。从简化操作的观点出发，优选通过在分离后未精制的化合物(III)中添加R3OH及酸催化剂后进行混合的方法来进行。
缩醛化反应虽然也取决于R3OH及酸催化剂的种类，但优选在0～100℃的范围内、更优选在20～80℃的范围内、特别优选在40～60℃的范围内进行。
另外，其反应时间虽然也取决于R3OH及酸催化剂的种类、及反应温度，但优选为10分～50小时、更优选为30分～20小时、特别优选为1～10小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
接着，说明工序2B。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(II)1摩尔，HC(OR3)3的使用量优选为1～20摩尔、更优选为3～10摩尔。
作为所使用的酸催化剂，可举出：盐酸、硫酸、磷酸等无机质子酸；甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其水合物(一水合物)、酸性离子交换树脂等有机质子酸；三氟化硼-THF络合物、氯化镁、氯化锌、氯化铝等非质子性路易斯酸，从反应选择性的观点出发，优选硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其水合物(一水合物)。
从反应速度的观点出发，相对于化合物(II)1摩尔，酸催化剂的使用量优选为0.01～1摩尔、更优选为0.01～0.1摩尔。
缩醛化反应通过如下的方法等进行：将含有羟醛反应(工序1)结束后的化合物(III)的反应混合物添加到HC(OR3)3及酸催化剂的混合液中后进行混合的方法；在含有羟醛反应结束后的化合物(III)的反应混合物中添加酸催化剂，然后添加HC(OR3)3后进行混合的方法。从简化操作的观点出发，优选通过将含有羟醛反应结束后的化合物(III)的反应混合物添加到HC(OR3)3及酸催化剂中进行混合的方法来进行。
缩醛化反应虽然也取决于HC(OR3)3及酸催化剂的种类，但优选在0～100℃的范围内、更优选在10～40℃的范围内、特别优选在20～30℃的范围内进行。
另外，其反应时间虽然也取决于HC(OR3)3及酸催化剂的种类、及反应温度，但优选为10分～50小时、更优选为30分～20小时、特别优选为1～10小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(IV)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，其精制可以通过将化合物(IV)进行萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。或者化合物(IV)能以反应混合物的形式直接供于接下来的工序。
工序3：将化合物(IV)还原，得到化合物(V)。
还原通过使化合物(IV)与还原剂进行反应来实施。
作为还原剂，可举出：硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、氢化铝钠、氢化二异丁基铝、氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠等。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(IV)1摩尔，还原剂的使用量优选为1.0～3.0摩尔、更优选为1.0～2.0摩尔。
在使用硼氢化钠作为还原剂时，从反应速度的观点出发，该反应优选在酸或醇的存在下进行。
作为酸，可举出：三氟化硼-THF络合物、三氟化硼-乙醚络合物、三氯化硼、硫酸、硼烷等。
从收率的观点出发，相对于化合物(IV)1摩尔，酸的使用量优选为0.1～3.0摩尔、更优选为0.5～2.0摩尔。
作为醇，可举出：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇等。
就醇的使用量而言，从收率的观点出发，优选作为溶剂使用，或者相对于化合物(IV)1g，为0.1～5.0g、更优选为0.2～2.0g。
还原反应优选在溶剂的存在下进行。作为本发明中使用的溶剂，可举出：芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、异丙醚、丁醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；水；它们的混合溶剂等。
其中，虽然也取决于还原剂，但从反应性的观点出发，优选芳香族烃溶剂、醇溶剂、醚溶剂、或至少含有它们中的1种的混合溶剂，此外，更优选甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或它们的混合溶剂，特别优选四氢呋喃、或四氢呋喃与甲苯的混合溶剂。
还原反应通过如下的方法等进行：在化合物(IV)中添加还原剂及溶剂后进行混合的方法；将化合物(IV)及溶剂混合，并在其中添加还原剂后进行混合的方法；将还原剂及溶剂混合，并在其中添加化合物(IV)的方法。从收率及选择性的观点出发，优选将化合物(IV)及溶剂混合，并在其中添加还原剂后进行混合的方法。在使用硼氢化钠作为还原剂时，更优选通过将化合物(IV)、硼氢化钠及溶剂混合，并在其中添加酸后进行混合的方法；或者将化合物(IV)、醇及溶剂混合，并在其中添加硼氢化钠后进行混合的方法来实施。
还原反应虽然也取决于还原剂及酸的种类，但优选在-10～80℃的范围内、更优选在0～60℃的范围内、特别优选在20～50℃的范围内进行。
反应时间虽然也取决于还原剂的种类及反应温度，但优选为10分～20小时、更优选为30分～10小时、特别优选为1～6小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(V)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，其精制可以通过将化合物(V)进行萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。或者化合物(V)能以反应混合物的形式直接供于接下来的工序。
工序4：将化合物(V)中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，得到化合物(VI)。
环化反应与在将化合物(V)中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护的同时进行。
该脱保护反应通过将化合物(V)用酸进行处理来实施。
作为酸，可举出：盐酸、硫酸、磷酸等无机质子酸；甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、对甲苯磺酸或其水合物(一水合物)、酸性离子交换树脂等有机质子酸；三氟化硼-THF络合物、氯化镁、氯化锌、氯化铝等非质子性路易斯酸，从收率的观点出发，优选为无机质子酸或有机质子酸，特别优选为硫酸或甲磺酸。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(V)1摩尔，酸的使用量优选为0.005～0.3摩尔、更优选为0.02～0.1摩尔。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为本发明中使用的溶剂，可举出：芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1-氯丁烷)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、异丙醚、丁醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮)；腈溶剂(例如乙腈、丙腈)；非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜)；它们的混合溶剂等。
其中，虽然也取决于化合物(V)、酸的种类，但从反应性的观点出发，优选醇溶剂、醚溶剂、或至少包含它们中的1种的混合溶剂，此外，更优选甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或它们的混合溶剂，特别优选甲醇或四氢呋喃。
在此，在使用非醇溶剂的情况下，得到R4＝R3的化合物(VI)，在使用醇溶剂的情况下，得到R4＝R3的化合物(VI)与R4为与所使用的醇对应的基团的化合物(VI)的混合物。
反应通过如下的方法等进行：将化合物(V)、酸及溶剂混合的方法；将化合物(V)及溶剂混合，并在其中添加酸后进行混合的方法；将酸及溶剂混合，并在其中添加化合物(V)后进行混合的方法，从收率及选择性的观点出发，优选通过将化合物(V)及溶剂混合，并在其中添加酸后进行混合的方法来进行。
反应虽然也取决于酸及溶剂的种类，但优选在-10～50℃的范围内、更优选为0～40℃的范围内、特别优选为10～30℃的范围内进行。
反应时间虽然也取决于酸、溶剂的种类及反应温度，但优选为5分～10小时、更优选为10分～5小时、特别优选为30分～3小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(VI)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，其精制可以通过将化合物(VI)进行萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。或者化合物(VI)能以反应混合物的形式直接供于接下来的工序。
工序5：将由化合物(VI)中的R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，得到化合物(VII)。
环化反应通过将由化合物(VI)中的R2保护的羟基脱保护、并根据需要进行酸处理来实施。
该脱保护可以按照《Protective Groups in Organic Synthesis》，T.W.Greene及P.G.M.Wuts著(Wiley-Interscience刊，第4版，2006年)中记载的已知的方法来进行，特别是在R2为C7-14芳烷基的情况下，通过使化合物(VI)在金属催化剂及氢源的存在下进行反应来实施。
作为金属催化剂，可举出：钯-碳、钯黑、氯化钯、氢氧化钯、铑-碳、氧化铂、铂黑、铂-钯、雷尼镍、雷尼钴等。
从收率及经济性的观点出发，相对于化合物(VI)1g，金属催化剂的使用量优选为0.001～0.5g、更优选为0.05～0.15g。
作为氢源，可举出：氢气、甲酸铵、环己二烯等。
相对于化合物(VI)1摩尔，氢源的使用量优选为1～5摩尔、更优选为1～3摩尔。在氢气的情况下，出于实验设备上的限制，通常在0.1～1.0Mpa的压力下使用。
反应优选在溶剂的存在下进行。作为本发明中使用的溶剂，可举出：芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；醇溶剂(例如甲醇、乙醇)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、异丙醚、丁醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；水；或它们的混合溶剂等。
其中，虽然也取决于化合物(VI)的种类，但从反应性的观点出发，优选醇溶剂、醚溶剂、或至少包含它们中的1种的混合溶剂，此外，更优选甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、环戊基甲基醚、或它们的混合溶剂，特别优选四氢呋喃。
反应通过如下的方法等进行：将化合物(VI)、金属催化剂及溶剂混合，并在其中添加氢源后进行混合的方法；将金属催化剂及溶剂混合，在其中添加氢源并进行混合后，添加化合物(VI)的方法。从操作性的观点出发，优选将化合物(VI)、金属催化剂及溶剂混合，并在其中添加氢源后进行混合的方法。
反应虽然也取决于金属催化剂、氢源、溶剂的种类，但优选在0～60℃的范围内、更优选在10～50℃的范围内、特别优选在20～40℃的范围内进行。
另外，其反应时间虽然也取决于金属催化剂、氢源、溶剂的种类及反应温度，但优选为1～20小时、更优选为1～10小时、特别优选为1～5小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(VII)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，其精制可以通过将化合物(VII)进行萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。或者化合物(VII)能以反应混合物的形式直接供于接下来的工序。
工序6：对化合物(VII)的羟基进行保护，得到化合物(VIII)。
保护反应通过对化合物(VII)的羟基引入保护基来进行。
羟基的保护基的引入通过使化合物(VII)在碱的存在下和与PG对应的保护基引入剂反应来进行。
作为碱，可举出：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱；三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基砒啶等有机碱。
相对于化合物(VII)1摩尔，碱的使用量优选为1.0～6.0摩尔、更优选为1.0～3.0摩尔。
作为保护基引入剂，可举出：碳酸二N-琥珀酰亚胺酯、碳酸二(4-硝基苯基)酯、4-硝基苯基氯甲酸酯、氯代苯甲酰、氯代4-硝基苯甲酰、邻苯二甲酸酐等。
相对于化合物(VII)1摩尔，保护基引入剂的使用量优选为1.0～5.0摩尔、更优选为1.0～2.5摩尔。
保护反应优选在溶剂的存在下进行。作为本发明中使用的溶剂，可举出：芳香族烃溶剂(例如甲苯、苯、二甲苯)；脂肪族烃溶剂(例如己烷、庚烷、环己烷)；卤代烃溶剂(例如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1-氯丁烷)；醚溶剂(例如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、异丙醚、丁醚、环戊基甲基醚、1，4-二氧杂环己烷、双(2-甲氧基乙基)醚)；酯溶剂(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)；酮溶剂(例如丙酮、2-丁酮、3-戊酮)；腈溶剂(例如乙腈、丙腈)；非质子性极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜)；它们的混合溶剂等。
其中，虽然也取决于保护基引入剂及碱，但从反应性的观点出发，优选腈溶剂、醚溶剂、或至少含有它们中的1种的混合溶剂，此外，更优选乙腈、四氢呋喃，特别优选乙腈。
保护反应通过如下的方法等进行：将化合物(VII)、保护基引入剂及溶剂混合，并在其中添加碱后进行混合的方法；将化合物(VII)、碱及溶剂混合，并在其中添加保护基引入剂后进行混合的方法；将化合物(VII)及溶剂混合，并在其中同时添加碱和保护基引入剂的方法等，从收率及选择性的观点出发，优选将化合物(VII)、保护基引入剂及溶剂混合，并在其中添加碱后进行混合的方法。
保护反应虽然也取决于保护基引入剂、溶剂及碱的种类，但优选在0～80℃的范围内、更优选在10～60℃的范围内、特别优选在20～50℃的范围内进行。
另外，其反应时间虽然也取决于保护基引入剂、溶剂及碱的种类及反应温度，但优选为1～50小时、更优选为1～20小时、特别优选为1～10小时。
反应进行的程度可以通过薄层色谱、气相色谱、高效液相色谱等分析手段进行确认。
这样得到的反应混合物中含有的化合物(VIII)的分离可以通过对反应混合物进行基于常法的后处理(例如中和、萃取、水洗、蒸馏、结晶化等)来实施。另外，精制可以通过对化合物(VIII)进行重结晶处理、萃取精制处理、蒸馏处理、活性碳、二氧化硅、氧化铝等的吸附处理、二氧化硅凝胶柱色谱等色谱处理来实施。
实施例
以下举出实施例具体说明本发明，但本发明并不限定于此。
实施例1(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯的合成
将乙醛酸乙酯(多聚物)的甲苯溶液146.2g(0.67mol，含量47％，甲苯溶液)、水30.3g(1.68mol)、(2S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇4.26g(16.8mmol)加入到THF 125g中，在室温下滴加4-苄基氧基丁醇104.4g(0.56mol、含量95.8％)，在相同温度下搅拌17小时。然后加入(5％)NaCl水溶液200g，进行分液。在邻甲酸三甲酯208.4g(1.96mol)与对甲苯磺酸一水合物21.3g(0.11mol)的混合液中在室温下滴加所得到的有机层，在相同温度下搅拌2小时。在室温下在(5％)NaHCO3水溶液200g中滴加该反应混合液，加入甲苯350g，进行萃取。然后将水层用甲苯170g再次萃取，合并有机层，用(5％)NaCl水溶液100g洗涤。将有机层用无水硫酸钠100g干燥，将溶剂减压蒸馏除去，得到液体的粗制的标题化合物216.0g。用HPLC测定(内标法)该粗制物的含量，求出收率，可知非对映异构体共为73.5％(相对于4-苄基氧基丁醇的收率)。另外，此时的非对映异构体比((2R，3S)体/(2S，3S)体)约为15/1。
(内标法：HPLC分析条件；色谱柱：MGIII(150×4.6mm、5μm)，
流动相：A 0.05％三氟代乙酸(以下记为TFA)水溶液，B 0.05％TFA乙腈溶液，流量：1.0ml/min，检测器：UV215nm)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，主要非对映异构体)δppm：7.34-7.27(5H，m)，4.56(1H，d，J＝12.4Hz)，4.51(1H，d，J＝12.4Hz)，4.36(1H，d，J＝7.6Hz)，4.26-4.17(3H，m)，3.62-3.58(2H，m)，3.32(3H，s)，3.31(3H，s)，2.51-2.45(1H，m)，1.96-1.72(2H，m)，1.31(3H，t，J＝7.0Hz)
实施例2(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯的合成
将乙醛酸乙酯(多聚物)的甲苯溶液1.46g(6.73mmol，含量47％，甲苯溶液)、水0.30g(16.8mmol)、(2S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇42.6mg(0.168mmol)加入到THF1.25g中，在室温下滴加4-苄基氧基丁醇1.39g(5.61mmol、含量72％)，在相同温度下搅拌23小时。然后加入(20％)NaCl水溶液2g，进行分液。在甲苯2.5g、邻甲酸三甲酯2.38g(22.44mmol)、对甲苯磺酸一水合物53.4mg(0.281mmol)的混合液中在室温下滴加所得到的有机层，在相同温度下搅拌2小时。在室温下在(5％)NaHCO3水溶液2g中滴加该反应混合液，加入甲苯1g，分离取得有机层。然后将水层用甲苯2g再次萃取，合并有机层。将该有机层中的标题化合物的含量用实施例1中记载的方法进行测定，求出收率，可知非对映异构体共为75.5％。另外，此时的非对映异构体比((2R，3S)体/(2S，3S)体)约为12/1。另外，利用HPLC测定对映异构体过量率，结果为93.8％ee。
HPLC条件(对映异构体过量率)：色谱柱：CHIRALPAK AS-RH(150×4.6mm、5μm)+L-Column ODS(150×4.6mm、5μm)，流动相：A乙腈，B水，流量：1.0ml/min，检测器：UV220nm。
实施例3及4 2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯的合成
将(2S)-α，α-二苯基-2-吡咯烷甲醇变更为表1所示的催化剂，延长反应时间，除此以外以与实施例2同样的方法进行，得到表2所示的结果。
表1
表2
实施例5(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇的合成
将实施例1中得到的粗制的(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯(约15/1非对映异构体比的混合物)162.2g(0.245mol，含量49.3％)加入到THF 344g中，在室温下添加硼氢化钠14.8g(0.39mol)后，在相同温度下滴加三氟化硼四氢呋喃络合物68.6g(0.49mol)，用THF 12g洗涤。然后将反应物料在室温下搅拌5小时。在室温下将该反应混合液滴加到10％NH4Cl水溶液512g中后，用相同的水溶液20g洗涤，加入乙酸乙酯144g进行萃取。将水层用乙酸乙酯144g再次萃取，合并有机层，用2.5％NaHCO3水溶液与10％NaCl水溶液的混合液176g洗涤。浓缩有机层，加入乙酸乙酯144g，用20％NaCl水溶液80g再次进行洗涤。用无水硫酸钠40g干燥后，蒸馏除去溶剂，得到作为粗制的标题化合物(包含非对映异构体)的液体135.3g。用HPLC测定(内标法)该粗制物的含量，求出收率，若考虑非对映异构体，则可定量地得到标题化合物。
(定量用：HPLC分析条件；色谱柱：MGIII(150×4.6mm、5μm)，流动相：A10mMK2HPO4水溶液(用H3PO4将pH调节为7)，B乙腈溶液，流量：1.0ml/min，检测器：UV215mm)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz，主要非对映异构体)δppm：7.37-7.27(5H，m)，4.51(2H，s)，4.42(1H，d，J＝4.4Hz)，3.79-3.74(1H，m)，3.66(2H，t，J＝5.0Hz)，3.61-3.52(3H，m)，3.41(3H，s)，3.39(3H，s)，2.53(1H，t，J＝6.6Hz)，2.09-2.03(1H，m)，1.83-1.68(2H，m)
实施例6(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇的合成
在与实施例1同样地得到的粗制的(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯(约15/1非对映异构体比的混合物)2.95g((2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯、含量59.2％、0.0054mol)中加入甲醇0.42g及甲苯3.32g，在40℃下添加硼氢化钠0.35g(0.0092mol)后，在40℃下搅拌8小时。然后用实施例5中记载的方法测定反应混合液中的标题化合物(包含非对映异构体)的含量，求出收率(包含非对映异构体)，结果为93.6％。
实施例7(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇的合成
在与实施例1同样地得到的粗制的(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯(约15/1非对映异构体比的混合物)2.95g((2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯、含量59.2％、0.0054mol)中加入甲醇0.42g及THF1.26g、甲苯3.32g，在40℃下添加硼氢化钠0.35g(0.0092mol)后，在40℃下搅拌8小时。然后用实施例5中记载的方法测定反应混合液中的标题化合物(包含非对映异构体)的含量，求出收率(包含非对映异构体)，结果为93.3％。
实施例8(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇的合成
在与实施例1同样地得到的粗制的(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯(约15/1非对映异构体比的混合物)2.60g((2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯、含量67.1％、0.0053mol)中加入乙醇1.88g及甲苯2.24g，在35℃下添加硼氢化钠0.35g(0.0092mol)后，在35℃下搅拌8小时。然后用实施例5中记载的方法测定反应混合液中的标题化合物(包含非对映异构体)的含量，求出收率(包含非对映异构体)，结果为90.7％。
实施例9(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇的合成
在与实施例1同样地得到的粗制的(2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯(约15/1非对映异构体比的混合物)2.60g((2R，3S)-2-羟基-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基戊酸乙酯、含量67.1％、0.0053mol)中加入乙醇2.50g及甲苯1.62g，在35℃下添加硼氢化钠0.35g(0.0092mol)后，在35℃下搅拌8小时。然后用实施例5中记载的方法测定，求出收率(包含非对映异构体)反应混合液中的标题化合物(包含非对映异构体)的含量，结果为92.1％。
实施例10(3R，4S)-四氢-4-(2-苄基氧基)乙基-5-甲氧基-3-呋喃醇的合成
将实施例5中得到的粗制的(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇(5.0g、纯分2.35g、8.26mmol)溶解于甲醇(6.76g)。在该溶液中加入甲磺酸(89.5mg、0.83mmol)，在25℃下搅拌1小时后，添加碳酸氢钠(0.3g)，进行浓缩。在所得到的残渣中加入乙酸乙酯(50mL)，将该溶液用5％氯化钠水溶液(10mL)洗涤2次，将所得到的有机层用无水硫酸钠干燥，蒸馏除去溶剂，得到粗制的标题化合物(包含非对映异构体)2.0g。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：7.38-7.28(5H，m)，4.84(1/2H，d，J＝4.4Hz)，4.76(1/2H，d，J＝4.4Hz)，4.54(1H，s)，4.53(1H，s)，4.35-4.32(1/2H，m)，4.18-4.02(3/2H，m)，3.95(1/2H，d，J＝10.0Hz)，3.92(1/2H，d，J＝10.0Hz)，3.72-3.68(1/2H，m)，3.63-3.48(3/2H，m)，3.39(3/2H，s)，3.34(3/2H，s)，3.13-3.12(1/2H，m)，2.85(1/2H，d，J＝10.0Hz)，2.18-1.94(2H，m)，1.92-1.82(1H，m).
实施例11(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成
将实施例5中得到的粗制的(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇(127.3g、含量68.7％、纯分87.4g、0.307mol)溶解于四氢呋喃(100.1g)。在其中滴加甲磺酸(3.1g、0.031mol)。将该溶液在25℃下搅拌1小时，得到粗制的(3R，4S)-四氢-4-(2-苄基氧基)乙基-5-甲氧基-3-呋喃醇。在不分离精制的情况下在该反应液中加入10％钯碳(含有45重量％的水分、20.5g)，在氢压0.5MPa、25～43℃的条件下反应3小时。反应结束后，在该反应液中加入三乙胺(6.55g、0.65mol)，将不溶物过滤除去。将滤液浓缩后加入甲苯(100ml)，然后将溶剂蒸馏除去，由此得到粗制的标题化合物(79.7g)。用GC(气相色谱)测定(外标法)该粗制物的含量，求出收率，除去非对映异构体以外为91.7％。另外，此时的非对映异构体比((3R，3aS，6aR)体/(3S，3aS，6aR)体)为14/1，利用GC测定对映异构体过量率，结果为95％ee。
需要说明的是，基于GC的测定通过以下的条件进行。
GC条件(定量)：DB-WAX30m×0.53mm1μm，230℃
温度100℃(3min)→5℃/min→220℃(13min)FID
GC条件(对映异构体过量率)：Astec G-TA 30m×0.25mm、0.125μm、色谱柱温度140℃、分析时间25分、FID
实施例12(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的合成
将与实施例5同样地得到的粗制的(2R，3S)-3-二甲氧基甲基-5-苄基氧基-1，2-戊二醇(111.8g、含量72.1％、纯分80.6g、0.283mol)溶解于四氢呋喃(206.2g)。在其中滴加硫酸(0.9g、0.009mol)。将该溶液在25℃下搅拌3小时，得到粗制的(3R，4S)-四氢-4-(2-苄基氧基)乙基-5-甲氧基-3-呋喃醇。所得物不经分离精制，在该反应液中加入10％钯碳(包含54重量％的水分，4.1g)和硫酸(0.6g、0.006mol)，在氢压0.5MPa、25～37℃的条件下反应3小时。反应结束后，在该反应液中加入甲醇钠的甲醇溶液(11.18g、0.058mol)和甲醇(16.5g)，预涂硅藻土，过滤不溶物。用四氢呋喃(82.5g)洗涤不溶物，合并洗涤液并将液体浓缩，由此得到粗制的标题化合物(64.6g)。用GC(气相色谱)测定(内标法)该粗制物的含量，求出收率，除去非对映异构体以外为74％。另外，此时的非对映异构体比((3R，3aS，6aR)体/(3S，3aS，6aR)体)为12/1。
在此，基于GC的测定通过以下的条件进行。
GC条件(定量)：DB-530m×0.25mm0.25μm，Inj.温度260℃，色谱柱温度60℃(5min)→5℃/min→250℃(10min)Det温度260℃(FID)
实施例131-[[[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]吡咯烷-2，5-二酮
在乙腈(61.4g)中悬浮碳酸二N-琥珀酰亚胺(14.5g、0.057mol)和实施例11中得到的油状物(5.0g、0.038mol)。在24℃下在该悬浮液中滴加三乙胺(6.49g、0.064mol)。将反应混合物升温至45℃，搅拌1小时后蒸馏除去溶剂。在残渣中加入乙酸乙酯(125mL)、20％食盐水(20mL)，过滤除去不溶解的固体后，对滤液进行分液。然后在有机层中加入20％食盐水(20mL)，进行分液。将有机层用无水硫酸钠(15.0g)干燥，在蒸馏除去溶剂后得到的残渣中加入四氢呋喃和庚烷，进行结晶化，得到淡褐白色的结晶标题化合物6.0g(收率56％)。基于NMR分析的非对映异构体比((3R，3aS，6aR)体/(3S，3aS，6aR)体)为97/3，基于HPLC的对映异构体过量率的测定结果为99.5％ee。
HPLC条件(对映异构体过量率)：色谱柱：CHIRALPAK IA(250×4.6mm、5μm)，流动相：A己烷，B四氢呋喃，流量：0.5ml/min，检测器：UV225nm。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δppm：1.93-2.04(m，1H)，2.12-2.18(m，1H)，2.84(s，4H)，3.08-3.16(m，1H)，3.91-3.97(m，2H)，4.04(dt，1H，J＝2.4，8.4Hz)，4.12(dd，1H，J＝6.0，9.6Hz)，5.25(td，1H，J＝8.4，5.6Hz)，5.75(d，1H，J＝4.8Hz)
产业上的可利用性
根据本发明，能够高效且在工业规模上廉价地制造具有良好的非对映异构体比及对映异构体过量率的化合物(VII)。另外，化合物(VII)可以制成非对映异构体比及对映异构体过量率进一步良好的化合物(VIII)。

Claims (14)

1.一种式(V)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
式中，R1表示羧基的保护基，
式中，R2表示羟基的保护基，
式中，R1及R2与上述含义相同；
和将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同；和
将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
式中，R2及R3与上述含义相同。
2.一种式(VII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
式中，R1表示羧基的保护基，
式中，R2表示羟基的保护基，
式中，R1及R2与上述含义相同；
和将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同；
和将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
式中，R2及R3与上述含义相同；和
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基及由R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VII)所示的化合物的工序，
3.一种式(VI)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
式中，R1表示羧基的保护基，
式中，R2表示羟基的保护基，
式中，R1及R2与上述含义相同；
和将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同；
和将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
式中，R2及R3与上述含义相同；和
将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VI)所示的化合物的工序，
式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同。
4.一种式(VII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
式中，R1表示羧基的保护基，
式中，R2表示羟基的保护基，
式中，R1及R2与上述含义相同；
和将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同；
和将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
式中，R2及R3与上述含义相同；
和将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VI)所示的化合物的工序，
式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同；和
将由式(VI)所示的化合物中的R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VII)所示的化合物的工序，
5.一种式(VIII)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(I)所示的化合物或其多聚物与式(II)所示的化合物在光学活性的胺催化剂的存在下进行反应，得到式(III)所示的化合物的工序，
式中，R1表示羧基的保护基，
式中，R2表示羟基的保护基，
式中，R1及R2与上述含义相同；
和将式(III)所示的化合物缩醛化，得到式(IV)所示的化合物的工序，
式中，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R1及R2与上述含义相同；
和将式(IV)所示的化合物还原，得到式(V)所示的化合物的工序，
式中，R2及R3与上述含义相同；
和将式(V)所示的化合物中的CH(OR3)2表示的缩醛化后的甲酰基脱保护，将所得到的产物环化，由此得到式(VI)所示的化合物的工序，
式中，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基，R2与上述含义相同；
和将由式(VI)所示的化合物中的R2保护的羟基脱保护，将所得到的产物环化，得到式(VII)所示的化合物的工序，
对式(VII)所示的化合物的羟基进行保护，得到式(VIII)所示的化合物的工序，
式中，PG表示羟基的保护基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，
光学活性的胺催化剂为式(IX)所示的化合物，
式中，Ar1及Ar2各自独立地表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C7-14芳烷基、或可以具有取代基的苯基。
7.一种式(III)所示的化合物，
式中，R1表示羧基的保护基，R2表示羟基的保护基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，
R1为乙基，并且R2为苄基。
9.一种式(IV)所示的化合物，
式中，R1表示羧基的保护基，R2表示羟基的保护基，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。
10.如权利要求9所述的化合物，其中，
R1为乙基，R2为苄基，并且R3为甲基。
11.一种式(V)所示的化合物，
式中，R2表示羟基的保护基，R3表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中，
R2为苄基，并且R3为甲基。
13.一种式(VI)所示的化合物，
式中，R2表示羟基的保护基，R4表示C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基或C7-14芳烷基。
14.如权利要求13所述的化合物，其中，
R2为苄基，并且R4为甲基。
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Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496263A (zh) * 2015-09-08 2017-03-15 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN106928248A (zh) * 2017-02-04 2017-07-07 青岛科技大学 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇的方法
WO2019196262A1 (zh) * 2018-04-12 2019-10-17 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110372641A (zh) * 2018-04-12 2019-10-25 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN112300186A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN114853774A (zh) * 2022-06-24 2022-08-05 盐城迪赛诺制药有限公司 一种达卢那韦关键中间体的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6680296B2 (ja) 2015-04-21 2020-04-15 住友化学株式会社 ピロリジン化合物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B!FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO! -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
WO2004033462A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois METHOD OF PREPARING (3R, 3aS, 6aR) -3- HYDROXYHEXAHYDROFURO [2, 3-b] FURAN AND RELATED COMPOUNDS
CN1753898A (zh) * 2002-12-27 2006-03-29 住友化学株式会社 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993008184A1 (en) 1991-10-23 1993-04-29 Merck & Co., Inc. Hiv protease inhibitors
KR100894673B1 (ko) * 2001-09-10 2009-04-24 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 헥사하이드로-퓨로[2,3-ｂ]퓨란-3-올의 제조방법
ATE340788T1 (de) * 2002-06-27 2006-10-15 Smithkline Beecham Corp Herstellung von stereoisomeren von (3alpha, 3alpha/beta, 6alpha/beta)hexahydrofuro(2,3- böfuran-3-ol
JP2004107315A (ja) * 2002-07-22 2004-04-08 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法、その中間体およびその製造方法
JP5127156B2 (ja) 2005-06-06 2013-01-23 住友化学株式会社 ヘキサヒドロフロフラノール誘導体の製造方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001025240A1 (en) * 1999-10-06 2001-04-12 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. HEXAHYDROFURO'2,3-B!FURAN-3-YL-N- {3'(1,3-BENZODIOXOL -5- YLSULFONYL) (ISOBUTYL) AMINO! -1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYL} CARBAMATE AS RETROVIRAL PROTEASE INHIBITOR
WO2004033462A2 (en) * 2002-10-09 2004-04-22 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois METHOD OF PREPARING (3R, 3aS, 6aR) -3- HYDROXYHEXAHYDROFURO [2, 3-b] FURAN AND RELATED COMPOUNDS
CN1753898A (zh) * 2002-12-27 2006-03-29 住友化学株式会社 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106496263A (zh) * 2015-09-08 2017-03-15 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN111410607A (zh) * 2015-09-08 2020-07-14 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN111410607B (zh) * 2015-09-08 2023-05-09 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN106928248A (zh) * 2017-02-04 2017-07-07 青岛科技大学 一种制备(3R,3aS,6aR)六氢呋喃并[2,3‑b]呋喃‑3‑醇的方法
WO2019196262A1 (zh) * 2018-04-12 2019-10-17 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110372532A (zh) * 2018-04-12 2019-10-25 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110372641A (zh) * 2018-04-12 2019-10-25 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN110372532B (zh) * 2018-04-12 2022-11-29 江苏瑞科医药科技有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN112300186A (zh) * 2019-08-01 2021-02-02 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
WO2021018085A1 (zh) * 2019-08-01 2021-02-04 浙江九洲药业股份有限公司 六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法
CN114853774A (zh) * 2022-06-24 2022-08-05 盐城迪赛诺制药有限公司 一种达卢那韦关键中间体的制备方法

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