ES2992993T3

ES2992993T3 - 5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-3-(1h-pyrazol-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and related compounds as trk kinase inhibitors for treating cancer

Info

Publication number: ES2992993T3
Application number: ES22152688T
Authority: ES
Inventors: Kollol Pal; Stephane Ciblat; Vincent Albert; Nicolas Bruneau-Latour; Jonathan Boudreault
Original assignee: Biohaven Therapeutics Ltd
Current assignee: Biohaven Therapeutics Ltd
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2024-12-20
Anticipated expiration: 2038-12-12
Also published as: ZA202003483B; CN111819179A; EP3724191B9; IL275059A; AU2018383571B2; KR102738182B1; LT3724191T; PT3724191T; EP3724191B1; DK4053128T3; EP3724191A1; HRP20220464T1; EA202091475A1; IL275059B1; JP7321183B2; TW201936194A; AU2018383571A1; TWI848925B; EP4053128B8; US20220235055A1

Abstract

La solicitud se refiere a inhibidores de las quinasas Trk útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados a las quinasas Trk, que tienen la Fórmula: en donde A, L, X, X 1 e Y se describen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina y compuestos relacionados como inhibidores de Trk quinasa para el tratamiento del cáncer

Solicitud relacionada

La solicitud reivindica la prioridad y el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos No. 62/599,490, presentada el 15 de diciembre de 2017.

Campo de divulgación

La presente invención está dirigida a inhibidores de tropomiosina quinasas (Trk) útiles en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con Trk quinasas o fusiones de Trk quinasas. Específicamente, la invención se refiere a compuestos y composiciones de los mismos, que inhiben Trk quinasas o fusiones de Trk quinasas, compuestos y composiciones de los mismos para uso en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con Trk quinasas o fusiones de Trk quinasa, y métodos de síntesis de estos compuestos.

Antecedentes de la solicitud

La familia de receptores de tropomiosina quinasa incluye TrkA, TrkB, TrkC y p75 y sirven como receptores de superficie celular de alta afinidad para los factores de crecimiento NGF, BDNF, NT3 y NT4, respectivamente. La vía de señalización de Trk está regulada por una serie de cascadas de señalización intracelular que incluyen productos proteicos codificados por protooncogenes y genes supresores de tumores, la mayoría de los cuales son esenciales para el desarrollo neuronal y la tumorigénesis (véase, por ejemplo, C. Thiele, et. al. (2009) Clin. CancerRes. 15: 5962). Los factores de crecimiento son moléculas de señalización importantes que promueven el crecimiento, el desarrollo y la homeostasis de los sistemas celulares. La inhibición de estos receptores puede conducir a la modulación o inhibición de las cascadas de señalización intracelular que regulan el crecimiento y la proliferación celular, la comunicación celular entre las células que regulan la señalización, el mecanismo de retroalimentación y la homeostasis. Estos factores de crecimiento se han implicado en el crecimiento y proliferación de células tanto neuronales como no neuronales.

Los avances en la detección de mutaciones oncogénicas en tumores revelaron alteraciones oncogénicas, tales como fusiones de genes, para los genes que codifican receptores de tirosina Trk quinasasA(NTRK1),TrkB(NTRK2)y TrkC(NTRK3)en múltiples tipos de tumores (véase, Vaishnavi, A. et al., (2015) Cancer Discov.

5(1): 1-10). Tales fusiones de genes se han detectado en una amplia variedad de tipos de cáncer y pueden ser objetivos viables para las quimioterapias de precisión. Por ejemplo, se encontró que la fusión del genTPM3-NTRK1prevalecía en células de cáncer colorrectal y adenocarcinoma de pulmón, mientras que se encontró que la fusión del genETV6-NTRK3era la fusión del gen dominante en tumores malignos tales como el carcinoma secretor de mama y el carcinoma secretor análogo de mama (MASC).

Por lo tanto, la inhibición de Trk con inhibidores de molécula pequeña tiene el potencial de ser un tratamiento para enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos dermatológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, restenosis vascular, psoriasis, dermatitis atópica, prurito, eccema, síndrome de Gorlin, síndrome de Netherton, carcinoma de células basales, dermatomiositis, cilindromas, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico, dolor neuropático y otros trastornos. Por esta razón, sigue existiendo una necesidad considerable de potentes inhibidores de moléculas pequeñas de las Trk quinasas.

El documento WO 2016/097869 A1 divulga compuestos heteroarilo de anillos fusionados particulares y su uso como inhibidores de Trk.

Sumario de la solicitud

Un primer aspecto de la invención reivindicada se refiere a un compuesto que tiene una estructura representada por una de Fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

Q es N o CRg;

en donde Rg, cuando está presente, es H, halógeno, ciano, alquilo (Co-C6)-ORa, alquilo (Co-C6)-NRaRb, alquilo (Co-Ca) -C(O)Ra, alquilo (Co-Ca)-P(O)RaRb, alquilo (Co-Ca)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, o NReS(O)2Ra, o RW; en donde RW, cuando está presente, es alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 a io miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2;

en donde cada ocurrencia de RS2, cuando está presente, es independientemente H, halógeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), alquilo (Co-C3) -ORc, alquilo (Co-C3) -NRcRd, C(O)ORc, o C(O)NRcRd;

en donde cada ocurrencia de Ra, Rb, Rc, y Rd, cuando está presente, es independientemente Ri , cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquilo (Co-C3)-ORg, o alquilo (Co-C3) -NRgNRh,

o Ra y Rb o Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S;

en donde cada ocurrencia de Re, Rg, Rh, y Ri, cuando está presente, es independientemente H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca); y

en donde p es o, i, o 2.

Un segundo aspecto de la invención reivindicada se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto de la invención reivindicada se refiere a un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto, para su uso en el tratamiento del cáncer.

Otro aspecto de la invención reivindicada se refiere a un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto, para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer se ha desarrollado a través de la acción de una o más fusiones genéticas.

Se divulga en el presente documento compuestos de fórmula (IV):

y sus sales, hidratos, solvatos, isótopos, profármacos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables, en los que:

X es H, alquilo (Ci-Ca) o halógeno;

Xi es H o D;

Y es H, D, alquilo Ci-Ca o CN;

L es

-O(CR3R4)-arilo (Ca-C-io), -NR5-(CR3R4)-arilo (Ca-Cio), -O(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -NR5-(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6;

cada R1 y Rr es independientemente H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), halógeno u -OH;

R2 es arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R7;

R2' es H, D, alquilo (C1-C6) o halógeno;

cada R3, R4 y R5 en cada ocurrencia es independientemente H o alquilo (C1-C6);

cada R6 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o halógeno;

cada R7 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) o halógeno;

A es

Q es N o CRg;

cada uno de R8y Rg, en cada ocurrencia, independientemente es H, halógeno, ciano, alquil (Co-C6)-ORa, alquil (Co-C6)-NRaRb, alquil (Co-C6)-C(O)Ra, alquil (Co-C6)-P(O)RaRb, alquil (Co-C6)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW,

o R8 y Rg, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituidos con uno o más RS1;

cada RW independientemente es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo (C6-Cio), o heteroarilo de 5 a io miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2;

cada uno de RS1 y RS2, en cada ocurrencia, independientemente es H, halógeno, ciano, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), alquil (Co-Ca)-ORc, alquil (Co-C3)-NRcRd, C(O)ORc, o C(O)NRcRd;

cada uno de Ra, Rb, Rc y Rd independientemente es Ri, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (Co-C3)-ORg, o alquil (Co-C3)-NRgNRh,

cada uno de Re, Rf, Rg, Rh, Riy Rj independientemente es H, alquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6);

n es o, 1o 2; y

p es o, 1 o 2.

También se divulga en el presente documento un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). El método comprende administrar a un paciente que necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una tropomiosina quinasa una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se describe en el presente documento un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una tropomiosina quinasa una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulga en el presente documento un método para prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una tropomiosina quinasa una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se dvulga en el presente documento un método para prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una tropomiosina quinasa una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulga en este documento un método para inhibir una tropomiosina quinasa (Trk). El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una tropomiosina quinasa (Trk).

También se describe en este documento un método para inhibir una o más tropomiosina quinasas (Trk). El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulgan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o surfactante. En una realización de la invención reivindicada, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o surfactante.

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto del primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se divulga en este documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una tropomiosina quinasa (Trk).

También se divulga en este documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se describe en este documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

También se divulga en este documento un método para inhibir una Trk quinasa. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una Trk quinasa.

También se divulga en este documento un método para inhibir una o más Trk quinasas. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una o más Trk quinasas.

También se divulga en este documento un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una Trk quinasa. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más Trk quinasas. El método comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la inhibición de una o más Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento un método para inhibir una Trk quinasa. El método comprende poner en contacto la Trk quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una Trk quinasa.

También se divulga en este documento un método para inhibir una fusión de Trk quinasa. El método comprende poner en contacto la fusión de Trk quinasa con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una fusión de Trk quinasa.

También se divulga en este documento un método para inhibir una Trk quinasa en una célula. El método comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una Trk quinasa en una célula.

También se divulga en el presente documento un método para inhibir una fusión de Trk quinasa en una célula. El método comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una fusión de Trk quinasa en una célula.

También se divulga en el presente documento un método para inhibir una Trk quinasa en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una Trk quinasa en un sujeto.

También se divulga en este documento un método para inhibir una fusión de Trk quinasa en un sujeto. El método comprende administrar al sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una fusión de Trk quinasa en un sujeto.

También se describe en este documento un método para inhibir una o más Trk quinasas. El método comprende poner en contacto una o más Trk quinasas con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una o más Trk quinasas.

La presente divulgación proporciona además un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más tropomiosina quinasas (Trk), incluidas, entre otras, enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos dermatológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, reestenosis vascular, psoriasis, dermatitis atópica, prurito, eccema, síndrome de Gorlin, síndrome de Netherton, carcinoma de células basales, dermatomiositis, cilindromas, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico, dolor neuropático.

La presente invención proporciona inhibidores de una o más tropomiosina quinasas (Trk) que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como inflamación, enfermedades autoinmunes, cáncer y otras enfermedades asociadas con la modulación de una o más tropomiosina quinasas (Trk).

La presente invención proporciona además compuestos y composiciones con un perfil mejorado de eficacia y seguridad en relación con los inhibidores de la tropomiosina quinasa (Trk) conocidos. La presente divulgación también proporciona agentes con nuevos mecanismos de acción hacia las tropomiosina quinasas (Trk) en el tratamiento de diversos tipos de enfermedades que incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos dermatológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, reestenosis vascular, psoriasis, dermatitis atópica, prurito, eccema, síndrome de Gorlin, síndrome de Netherton, carcinoma de células basales, dermatomiositis, cilindromas, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico y dolor neuropático. En última instancia, la presente solicitud proporciona a la comunidad médica una nueva estrategia farmacológica para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con las tropomiosina quinasas (Trk).

Descripción detallada

La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son capaces de inhibir la actividad de una o más tropomiosina quinasas (Trk). La divulgación presenta una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno en el que una o más tropomiosina quinasas (Trk) desempeñan un papel. El compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de la presente solicitud pueden usarse en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos dependientes de tropomiosina quinasas (Trk) mediante la inhibición de la actividad de una o más tropomiosina quinasas (Trk). La inhibición de las tropomiosina quinasas (Trk) proporciona un enfoque novedoso para el tratamiento, la prevención o la mejora de enfermedades que incluyen, entre otras, enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunitarios, accidentes cerebrovasculares, isquemia, trastornos cardíacos, trastornos neurológicos, trastornos dermatológicos, trastornos fibrogénicos trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, reestenosis vascular, psoriasis, dermatitis atópica, prurito, eccema, síndrome de Gorlin, síndrome de Netherton, carcinoma de células basales, dermatomiositis, cilindromas, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico, neuropático y dolor.

La divulgación presenta además una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en métodos de tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad o trastorno en el que una o más quinasas de tropomiosina (Trk) desempeñan un papel.

En un primer aspecto de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula:

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Q es como se describe aquí anteriormente.

En algunas divulgaciones, se divulgan los compuestos de Fórmula (IV):

y sales, hidratos, solvatos, isótopos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde A, L, X, X1 e Y son como se describen aquí anteriormente.

Los detalles de la solicitud se establecen en la descripción adjunta a continuación. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o prueba de la presente solicitud, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la solicitud serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en el presente documento tienen el mismo significado que entienden comúnmente los expertos en la técnica a la que pertenece esta solicitud.

Definiciones

Los artículos "un" y "uno, una" se utilizan en esta divulgación para referirse a uno o más de uno(es decir,a por lo menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.

El término "y/o" se usa en esta divulgación para significar "y" u "o" a menos que se indique lo contrario.

Se entiende que el término "opcionalmente sustituido" significa que una fracción química dada (por ejemplo, un grupo alquil) puede (pero no es obligatorio) estar unido a otros sustituyentes (por ejemplo, heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena de alquilo completamente saturada (es decir, un hidrocarburo puro). Alternativamente, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido

puede tener sustituyentes diferentes al hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido en cualquier punto a lo largo de la cadena unido a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por lo tanto, el término "opcionalmente sustituido" significa que una fracción química dada tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene más grupos funcionales.

Los sustituyentes adecuados usados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O- alquilo (Ci-Ca), alquilo (Ci-Ca), alcoxi C1-C6, haloalquilo (Ci-Ce), haloalcoxi Ci-Ca, -O-alquenilo (C2-Ca), -O-alquinilo (C2-Ca), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)-alquilo (Ci-Ca), -C(O)-alquilo (Ci-Ca), -OC(O)O-alquilo (Ci-Ca), -NH2, -NH(alquilo (Ci-Ca)), -N(alquilo (Ci-Ca))2, -NHC(O)-alquilo (Ci-Ca), -C(O)NH-alquilo (Ci-Ca), -S(O)2-alquilo (Ci-Ca), -S(O)NH-alquilo

(Ci-Ca) y S(O)N(alquilo (Ci-Ca))2. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos.

"Opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, también se refiere a sustituido o no sustituido cuyo significado se describe a continuación.

Como se usa en el presente documento, el término "sustituido" significa que el grupo o fracción especificado

tiene uno o más sustituyentes adecuados en los que los sustituyentes pueden conectarse al grupo o fracción especificada en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido con un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o fusionándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.

Como se usa en el presente documento, el término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.

A menos que se defina específicamente de otro modo, el término "arilo" se refiere a grupos hidrocarbonados aromáticos cíclicos que tienen de i a 3 anillos aromáticos, incluidos grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contengan dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo pueden unirse en un solo punto (por ejemplo, bifenil), o fusionarse (por ejemplo, naftil). El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, por ejemplo, de i a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, entre otros, -H, -halógeno, -O-alquilo (C i

Ca), alquilo (Ci-Ca), -O- alquenilo (C2-Ca), -O-alquinilo (C2-Ca), alquenilo (C2-Ca), alquinilo (C2-Ca), -OH, -OP(O)(OH)2, -OC(O)-alquilo (Ci-Ca), -C(O)-alquilo (Ci-Ca), -OC(O)O-alquilo (Ci-Ca), NH2, NH(alquilo (Ci-Ca)), N(alquilo (Ci-Ca))2, -S(O)2-alquilo (Ci-Ca), -S(O)NH-alquilo (Ci-Ca) y S(O)N(alquilo (Ci-Ca))2. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos fusionados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado con un anillo completamente saturado. Los ejemplos de sistemas de anillos de estos grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.

A menos que se defina específicamente lo contrario, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C. Heteroarilo

como se define en el presente documento también significa un grupo heteroaromático bicíclico en el que el heteroátomo se selecciona de N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente

con uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, entre otros, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[i,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[i,2-a]piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b] piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, i,a-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][i,a]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[i,5-a]piridinilo, [i,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[i,2-a]pirimidinilo, tetrahidro pirrolo[i,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-iA2-pirrolo[2,i-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c] piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, iH-pirido[3,4-b][i,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, i,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [i,2,4]triazolo[i,5-a]piridinilo, benzo[i,2,3]triazolilo, imidazo[i,2-a]pirimidinilo, [i,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][i,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][i,2,5]oxadiazol, i,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[i,5-b][i,2]oxazinilo, 4,5,a,7-tetrahidropirazolo[i,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4-d]tiazolilo, imidazo[2,i-b][i,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contienen dos anillos fusionados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado

con un anillo completamente saturado. Los ejemplos de sistemas de anillos de estos grupos heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, 3,4-dihidro-iH-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo y dihidrobenzoxanilo.

Halógeno o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.

Alquilo se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono. Ejemplos de un grupo alquilo (C-i-Ca) incluyen, entre otros, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.

"Alcoxi" se refiere a un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 12 átomos de carbono que contiene un "O" terminal en la cadena, es decir, -O(alquil). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.

"Alquenilo" se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar conjugado o no conjugado con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, isobutenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o no sustituido. El alquenilo, como se define en el presente documento, puede ser lineal o ramificado.

Alquinilo se refiere a un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, isobutinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o no sustituido.

El término "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Como se define en el presente documento, el alquileno también puede ser un alquileno C1-C6. Un alquileno puede ser además un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, entre otros, -CH2-, -CH(CHa)-, -C(CHa)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CHa)-, -CH2C(CHa)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, y similares.

El término "aminoalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más amino. Los ejemplos de grupos aminoalquilo incluyen, entre otros, aminometilo, diaminometilo, aminoetilo, 1,2-aminoetilo, etc.

"Cicloalquilo" significa anillos de carbono saturados monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, anillos fusionados, puenteados o espiro) que contienen de 3 a 18 átomos de carbono (por ejemplo, C3-C10). Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo.

"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" se refiere a anillos monocíclicos o policíclicos (por ejemplo, anillos fusionados, puenteados o espiro) que contienen carbono y heteroátomos tomados de oxígeno, nitrógeno o azufre y en los que no hay electrones n deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono o los heteroátomos del anillo. El heterocicloalquilo puede ser un anillo de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 miembros. La estructura de anillo de heterocicloalquilo puede estar sustituida con uno o más sustituyentes. Los mismos sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos heterociclilo incluyen, entre otros, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo y homotropanilo. De acuerdo con la presente solicitud, heterociclilo de 3 a 1o miembros se refiere a estructuras de anillos no aromáticos saturados o parcialmente saturados que contienen entre 3 y 10 átomos en los que hay al menos un heteroátomo seleccionado del grupo N, O o S.

El término "hidroxialquilo" significa un grupo alquilo como se definió anteriormente, en el que el grupo alquilo está sustituido con uno o más grupos -OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2-CH2- y CH3-CH(OH)-.

El término "haloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.

El término "haloalcoxi", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alcoxi, como se define en el presente documento, que está sustituido con uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, entre otros, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.

El término "ciano" como se usa en el presente documento significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, es decir, C=N.

El término "amina", como se usa en este documento, se refiere a aminas primarias (R-NH2, R t H), secundarias (R2-NH, R2 t H) y terciarias (R3-N,R t H). Una amina sustituida pretende significar una amina en la que al menos uno de los átomos de hidrógeno ha sido reemplazado por el sustituyente.

El término "amino", tal como se usa en el presente documento, significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno. Específicamente, NH2, -NH(alquil) o alquilamino, -N(alquil)2 o dialquilamino, amida, carbamida, urea y sustituyentes sulfamida están incluidos en el término "amino".

El término "dialquilamino" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo amino o NH2 en el que ambos hidrógenos han sido reemplazados con grupos alquilo, como se definió anteriormente en el presente documento, es decir,-N(alquil)2. Los grupos alquilo en el grupo amino pueden ser grupos alquilo iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, entre otros, dimetilamino (es decir, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.

El término "oxo", como se usa aquí, se refiere a un grupo "=O".

"Espirocicloalquilo" o "espirociclilo" significa sistemas de anillos bicíclicos carbogénicos con ambos anillos conectados a través de un solo átomo. El anillo puede ser diferente en tamaño y naturaleza, o idéntico en tamaño y naturaleza. Los ejemplos incluyen espiropentano, espriohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano. Uno o ambos anillos en un espirociclo pueden fusionarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Uno o más de los átomos de carbono en el espirociclo pueden estar sustituidos con un heteroátomo (por ejemplo, O, N, S o P). Un espirocicloalquilo (C3-C12) es un espirociclo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono. Uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos con un heteroátomo.

Se entiende que el término "espiroheterocicloalquilo" o "espiroheterociclilo" significa un espirociclo en el que al menos uno de los anillos es un heterociclo (por ejemplo, al menos uno de los anillos es furanilo, morfolinilo o piperadinil).

El término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto y un solvente. Dichos solventes para el propósito de la solicitud no pueden interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, entre otros, agua, MeOH, EtOH y AcOH. Los solvatos en los que el agua es la molécula de disolvente se denominan normalmente hidratos. Los hidratos incluyen composiciones que contienen cantidades estequiométricas de agua, así como composiciones que contienen cantidades variables de agua.

El término "isómero" se refiere a compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero difieren en propiedades físicas y/o químicas. La diferencia estructural puede estar en la constitución (isómeros geométricos) o en la capacidad de girar el plano de la luz polarizada (estereoisómeros). Con respecto a los estereoisómeros, los compuestos de Fórmula (IV) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden presentarse como racematos, mezclas racémicas y como enantiómeros o diastereómeros individuales.

La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto divulgado y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las "sales farmacéuticamente aceptables" representativas incluyen, por ejemplo, sales solubles e insolubles en agua, tales como acetato, amsonato (4,4-diaminoestilbeno-2,2-disulfonato), bencenosulfonato, benzonato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, butirato, calcio, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, citrato, clavulariato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumerato, fiunarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, magnesio, malato, maleato, mandelato, mesilato, bromuro de metilo, nitrato de metilo, sulfato de metilo, mucato, napsilato, nitrato, sal amónica de N-metilglucamina, 3-hidroxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1-meten-bis-2-hidroxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/difosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenosulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosalicilato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y sales de valerato.

Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, un conejillo de indias, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, un chimpancé, un babuino o un rhesus.

Una "cantidad eficaz" cuando se usa en relación con un compuesto es una cantidad eficaz para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto como se describe en el presente documento.

El término "portador", como se usa en esta divulgación, abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como un relleno líquido o sólido, diluyente, excipiente, solvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar un agente farmacéutico de un órgano o parte del cuerpo a otro órgano o parte del cuerpo de un sujeto.

El término "tratar" con respecto a un sujeto, se refiere a mejorar al menos un síntoma del trastorno del sujeto. El tratamiento incluye curar, mejorar o al menos mejorar parcialmente el trastorno.

El término "trastorno" se usa en esta divulgación para significar, y se usa de manera intercambiable con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.

El término "administrar", "que se administra" o "administración" como se usa en esta divulgación se refiere a la administración directa de un compuesto divulgado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto divulgado o una composición a un sujeto.

El término "profármaco", como se usa en esta divulgación, significa un compuesto que es convertiblein vivopor medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto divulgado.

El término "fusión de genes" se refiere a un ADN genómico quimérico, un ARN mensajero quimérico, una proteína truncada o una proteína quimérica resultante de la fusión de al menos una parte de un primer gen con al menos una parte de un segundo gen. En algunas realizaciones, las fusiones de genes implican eliminaciones internas de ADN genómico dentro de un único gen (por ejemplo, ningún segundo gen está implicado en la fusión). La fusión de genes no necesita incluir genes completos o exones de genes.

El término "proteína de fusión", como se usa en el presente documento, se refiere a un nuevo constructo de proteína quimérica que es el resultado de la combinación de dos o más dominios o regiones enlazadoras de diferentes proteínas con el fin de combinar en una sola cadena polipeptídica funciones y propiedades de reconocimiento normalmente asociadas con dos o más polipéptidos distintos. Esto se logra con mayor frecuencia mediante la clonación molecular adyacente de las secuencias de nucleótidos que codifican los dominios proteicos deseados para obtener como resultado la creación de una nueva secuencia de polinucleótidos que codifica la proteína deseada. Alternativamente, la creación de una proteína de fusión se puede lograr uniendo químicamente dos proteínas. Por ejemplo, la proteína de fusión puede comprender una Trk quinasa (por ejemplo, TrkA, TrkB o TrkC) unida a otra proteína.

El término "cáncer" incluye, entre otros, los siguientes cánceres: carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado con el SIDA, neoplasias malignas relacionadas con el SIDA, cáncer anal, astrocitoma cerebeloso, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer de vejiga, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma de tronco encefálico, ependimoma, gliomas hipotalámicos y de la vía visual, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, tumores carcinoides, tumores carcinoides gastrointestinales, carcinoma adrenocortical, carcinoma de células de los islotes, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, sarcoma de células claras de las envolturas de los tendones, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma/familia de tumores de Ewing, tumores de células germinales extracraneales, tumores de células germinales extragonadales, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cánceres oculares, incluido el melanoma intraocular y el retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de células germinales de ovario, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma hipotalámico y de la vía visual, melanoma intraocular, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células de Merkel, cáncer escamoso metastásico de cuello con primario oculto, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de cavidad oral y labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), cáncer de células de transición (por ejemplo, pelvis renal y uréter), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, histiocitoma fibroso maligno de hueso, sarcoma de tejidos blandos, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), neuroectodenal primitivo supratentorial y tumores pineales, linfoma cutáneo de células T, cáncer testicular, timoma maligno, cáncer de tiroides, carcinoma mamario secretor análogo (MASC), adenocarcinoma de pulmón, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer papilar de tiroides, glioma pediátrico, sarcoma, glioblastoma, neoplasias Spitzoides, astrocitoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, glioma de bajo grado, glioma de alto grado, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma adenoide quístico, cilindromas, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms. En una realización preferida, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas.

En cualquiera de las realizaciones de la invención reivndicada, el cáncer puede ser cualquier cáncer en cualquier órgano. Por ejemplo, el cáncer se puede seleccionar del grupo que consiste en glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma del estroma gastrointestinal, carcinoma de páncreas, carcinoma de las vías biliares, carcinoma del SNC, carcinoma de ovario, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiple, mesotelioma y melanoma, y combinaciones de los mismos.

La presente invención se refiere a compuestos o sales, hidratos, solvatos estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, capaces de inhibir una o más Trk quinasas, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de una o más Trk quinasas. La invención se refiere además a compuestos, o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, que son útiles para inhibir una o más Trk quinasas.

En una divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (V):

y sales, hidratos, solvatos, isótopos, estereoisómeros, y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (Va):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (Vb):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (Vc):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (Vd):

En algunas divulgaciones o realizaciones de la invención, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (Ve) o (Vf):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIa) o (VIb):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIc):

En otra divulgción, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIIa) o (VIIb):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIIc):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIIIa):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIIIb):

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) tienen la estructura de Fórmula (VIIIc):

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, X es H, alquilo (C1-C2) o halógeno. En otra realización, X es H, metilo, etilo, F o Cl. En otra realización más, X es H, metilo o F. En otra divulgación, X es flúor. En otra realización, X es H.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, Xi es D. En otra realización, Xi es H.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Y es H, D, alquilo C1-C3 o CN. En otra realización, Y es H, D, metilo, etilo o CN. En otra realización más, Y es H, metilo o CN. En otra realización, Y es H.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, L es

En otra divulgación, L es -O(CR3R4)-arilo (C6-C10), -NR5-(CR3R4)-arilo (C6-C10), -O(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -NR5-(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres R6. En otra divulgación, L es -O(CR3R4)-arilo (C6-C10) o -O(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres R6. En otra divulgación, L es -NR5-(CR3R4)-arilo (C6-C10) o -NR5-(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres R6. En otra divulgación, L es -O(CR3R4)-arilo (C6-C10) o -NR5-(CR3R4)-arilo (C6-C10) arilo, en los que el arilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R6. En otra divulgación, L es -O(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, o -NR5-(CR3R4)-heteroarilo de 5 o 6 miembros, en los que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R6.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R1 es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno u -OH. En otra realización, Ri es H, alquilo (C1-C3), -OH o halógeno. En otra realización, R1 es H, -OH o halógeno. En otra realización, R1 es H, -OH, F o Cl. En otra realización, R1 es H, -OH o F. En otra realización, Ri es H

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rr es H, alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), halógeno u -OH. En otra realización, Rr es H, alquilo (C1-C3), -OH o halógeno. En otra realización, Rr es H, -OH o halógeno. En otra realización, Rr es H, -OH, F o Cl. En otra realización, Rr es H, -OH o F. En otra realización, Ri' es H.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, R2 es arilo (C6-C10) sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido con uno a tres R7. En otra realización, R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, R2 es piridina opcionalmente sustituida con uno a tres R7. En otra realización, R2 es piridina sustituida con uno a tres R7.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R2’ es H, D, alquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización, R2' es H, alquilo (C1-C2) o halógeno. En otra realización, R2' es H o halógeno. En otra realización, R2' es H o alquilo (C1-C2). En otra realización, R2' es H.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, R3 es H o alquilo (C1-C3). En otra divulgación, R3 es H, metilo o etilo. En otra realización, R3 es H o metilo. En otra divulgación, R3 es H. En otra divulgación, R3 es metilo.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, R4 es H o alquilo (C1-C3). En otra divulgación, R4 es H, metilo o etilo. En otra divulgación, R4 es H o metilo. En otra divulgación, R4 es H. En otra divulgación, R4 es metilo.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, R5 es H o alquilo (C1-C3). En otra divulgación, R5 es H, metilo o etilo. En otra divulgación, R5 es H o metilo. En otra divulgación, R5 es H. En otra divulgación, R5 es metilo.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, cada R6 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), o halógeno. En otra divulgación, cada R6 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra divulgación, cada R6 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C3) o halógeno. En otra divulgación, cada R6 es independientemente en ocurrencia metilo, etilo, F o Cl. En otra divulgación, cada R6 es independientemente en cada ocurrencia F o Cl.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, cada R7 es independiente en cada ocurrencia alquilo (Ci-C3), alcoxi (C1-C3), haloalquilo (C1-C3), haloalcoxi (C1-C3), o halógeno. En otra realización, cada R7 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C3), haloalquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización, cada R7 es independiente en cada ocurrencia alquilo (C1-C3) o halógeno. En otra realización, cada R7 es independientemente en cada ocurrencia metilo, etilo, F o Cl. En otra realización, cada R7 es independientemente en cada ocurrencia F o Cl.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, A es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Q es C. En otra realización, Q es N.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8, en cada ocurrencia, es H, halógeno, ciano, alquil (C0-C6)-ORa, alquil (C0-C6)-NRaRb, alquil (C0-C6)-C(O)Ra, alquil (C0-C6)-P(O)RaRb, alquil (C0-C6)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW y RW es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo (C6-C10), o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es alquil (C0-C6)-ORa.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es alquil (C0-C6)-NRaRb.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es alquilo(C0-C6)-C(O)Ra.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es alquil (C0-C6)-P(O)RaRb.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es alquil (Co-C6)-S(O)pRa

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es NReC(O)Ra.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es NReS(O)2Ra

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, R8 es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes alquilo (C-i-Ca) opcionalmente sustituido con uno o más RS2 En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o más RS2 En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es metilo.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es haloalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido con uno o más RS2 En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes haloalquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido con uno o más RS2

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes trifluorometilo o difluorometilo.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido con uno o más RS2 En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes cicloalquilo (C4-Ca) opcionalmente sustituido con uno o más RS2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más RS2. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más RS2

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo o morfolinilo.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RWes

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido con uno o más RS2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RS2 En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RS2. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es heteroarilo de 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más RS2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiofenilo, furanilo, oxadiazolilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinonilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo o isoxazolilo.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RW es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rg, en cada ocurrencia, es H, halógeno, ciano, alquil (C0-Ca)-ORa, alquil (C0-Ca)-NRaRb, alquil (C0-Ca)-C(O)Ra, alquil (C0-Ca)-P(O)RaRb, alquil (C0-Ca)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW y RW es alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo (Ca-Ci0), o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rg es RW y RW es alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, arilo (Ca-Ciü), o heteroarilo de 5 a 10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Q es N y R8 es H, halógeno, ciano, alquilo (Cü-Ca)-ORa, alquil (C0-Ca)-NRaRb, alquil (C0-Ca)-C(O)Ra, alquil (C0-Ca)-P(O)RaRb, alquil (C0-Ca)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Q es C, R8 es H, halógeno, ciano, alquil (Cü-Ca)-ORa, alquil (C0-Ca)-NRaRb, alquil (C0-Ca)-C(O)Ra, alquil (C0-Ca)-P(O)RaRb, alquil (C0-Ca)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW, y Rg es H, halógeno, ciano, alquil (Cü-Ca) -ORa, alquil (Cü-Ca)-NRaRb, alquil (Cü-Ca)-C(o)Ra, alquil (C0-Ca)-P(O)RaRb, alquil (C0-Ca)-(O)pRa, NReC(O)Ra, NReS(O)2Ra, o RW.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, R8 y Rg, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más RS1. En otra divulgación, R8 y Rg, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de a miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más RS1. En otra divulgación, R8 y Rg, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S y opcionalmente sustituido con uno o más RS1.

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, RS1, en cada ocurrencia, es H, halógeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), alquil (C0-C3)-ORc, alquil (C0-C3)-NRcRd, C(O)ORc, o C(O)NRcRd.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, RS2, en cada ocurrencia, es H, halógeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), alquil (C0-C3)-ORc, alquil (C0-C3)-NRcRd, C(O)ORc, o C(O)NRcRd.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Ra es Ri, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (C0-C3)-ORg, o alquil (C0-C3)-NRgNRh.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rb es R1, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (C0-C3)-ORg, o alquil (C0-C3)-NRgNRh.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rc es Ri, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (C0-C3)-ORg, o alquil (C0-C3)-NRgNRh.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rd es Ri, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, alquil (C0-C3)-ORg, o alquil (C0-C3)-NRgNRh.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Ra y Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Ray Rb junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 6 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rcy Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 6 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Re es H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca).

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rg es H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca).

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Rh es H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca).

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Ri es H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca).

En algunas divulgaciones de las Fórmulas anteriores, Rj es H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca).

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, n es 0. En otra realización, n es i. En otra realización, n es 2. En otra divulgación, n es 0, i o 2. En otra realización, n es i, 2 o 3. En otra realización, n es 0 o i. En otra realización, n es i o 2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, p es 0. En otra realización, p es i. En otra realización, p es 2. En otra realización, p es 0 o i. En otra realización, p es i o 2.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, X es H, F o metilo. En otra realización, X es H. En otra divulgación, X es F.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, Xi es H. En otra realización, Xi es H y X es H o F. En otra realización, Xi es H y X es H. En otra divulgación, Xi es H y X es F.

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, A es

En algunas realizaciones de las Fórmulas anteriores, A es.

2 i

o

En otra realización, Xi es H, X es H o F, y Y es H, alquilo (C1-C3) o CN. En otra realización, Xi es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, y L es

En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

, y R2' es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, y L es

En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, L es

y R2' es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, L es

En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, Xi es H, X es H o F, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H, y Y es H, alquilo (C1-C3) o CN. En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, y L es

En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

y R<2>' es H. En otra realización, X<1>es H, X es H, Y es H, alquilo (C<1>-C<3>) o CN, L es

En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, y L es

En otra realización, X<1>es H, X es H, Y es H, L es

y R2' es H. En otra realización, Xi es H, X es H, Y es H, L es

En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, L es

y R2 es H. En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, L es

y R2' es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, L es

y R2' es H. En otra realización, Xi es H, X es H, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra realización, X1 es H, X es H, Y es H, L es

y R2' es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, y Y es H, alquilo (C1-C3) o CN. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, y L es

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

y R2' es H.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo o piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, Xi es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2, es H, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, alquilo (C1-C3) o CN, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es F, Y es H., y L es

En otra divulgación, X<1>es H, X es F, Y es H., y L es

y R2' es H. En otra divulgación, Xi es H, X es F, Y es H., y L es

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H., y L es

R2' es H, y R2 es fenilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H., y L es

R2' es H, y R2 es piridinilo opcionalmente sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H., y L es

R2' es H, y R2 es fenilo sustituido con uno a tres R7. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H, L es

R2' es H, y R2 es piridinilo sustituido con uno a tres R7.

En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra realización, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -O(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, Xi es H, X es H, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra realización, X1 es H, X es H y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H y L es -O(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra realización, X1 es H, X es H y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -O(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es F y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -O(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra realización, X1 es H, X es H o F, y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es H y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es H, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es F y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más R6. En otra divulgación, X1 es H, X es F y Y es H. En otra divulgación, X1 es H, X es F, Y es H y L es -NR5-(CR3R4)-fenilo o -O(CR3R4)-piridinilo en el que el fenilo y el piridinilo están opcionalmente sustituidos con uno o más R6.

En otra divulgación, X1 es H, X es F y Y es alquilo (C1-C3). En otra divulgación, X1 es H, X es F y Y es CN. En otra divulgación, X1 es H, X es H y Y es alquilo (C1-C3). En otra divulgación, X1 es H, X es H y Y es CN. En otra divulgación, X1 es H, X es H o F, y Y es alquilo (C1-C3). En otra divulgación, X1 es H, X es H o F y Y es CN.

Los compuestos ilustrativos no limitativos de la solicitud incluyen:

En otra divulgación, los compuestos de Fórmula (IV) son enantiómeros. En algunas divulgaciones, los compuestos son los (S)-enantiómeros. En otras divulgaciones, los compuestos son los (R)-enantiómeros. En aún otras divulgaciones, los compuestos de Fórmula (IV) pueden ser enantiómeros (+) o (-).

Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.

Los compuestos de la invención y sus sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, tal como una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en este documento como parte de la presente invención.

Los compuestos de la invención pueden contener además centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existir en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo fusionado, las formas cis y trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Cada compuesto divulgado en este documento incluye todos los enantiómeros que se ajustan a la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.

Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse en sus diastereómeros individuales sobre la base de sus diferencias físico-químicas por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, como, por ejemplo, por cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales a los correspondientes enantiómeros puros. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de esta invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.

También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas esas formas están incluidas dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos están incluidas en la invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos y ésteres de los compuestos), como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluidas las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotaméricas, los atropisómeros y las formas diastereoisómeras se contemplan dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente solicitud pueden tener la configuración S o R tal como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y éster de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, o racematos de los compuestos de la invención.

Los compuestos de Fórmula (IV) pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. Se entiende que la referencia a un compuesto de la fórmula del presente documento incluye la referencia a sus sales, a menos que se indique lo contrario.

La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de una o más Trk quinasas. En una realización, los compuestos de la presente invención son inhibidores de una Trk quinasa. En otra realización, los compuestos de la presente invención son inhibidores de más de una Trk quinasa.

La invención está dirigida a compuestos como los descritos en este documento y sus sales, hidratos, solvatos o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como los descritos en este documento, o sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables.

Método para la preparación de compuestos

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una variedad de métodos, incluida la química estándar. Las rutas de síntesis adecuadas se representan en los Esquemas que se presentan a continuación.

Los compuestos de Fórmula (IV) pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se establece en parte mediante los siguientes esquemas de síntesis. En los esquemas que se describen a continuación, se entiende bien que los grupos protectores para grupos sensibles o reactivos se emplean cuando es necesario de acuerdo con los principios generales o de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con los métodos estándar de síntesis orgánica (TW Greene y PGM Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de compuestos de Fórmula (IV).

Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (IV). En consecuencia, la presente solicitud incluye ambos estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un solo enantiómero o diastereómero, se puede obtener por síntesis estereoespecífica o por resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por EL Eliel, SH Wilen y LN Mander (Wiley-Interscience, 1994).

Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles en el mercado o sintetizarse utilizando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos

en la técnica de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica

de la química orgánica de síntesis, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica.

Los métodos preferidos incluyen pero no se limitan a los métodos descritos a continuación. Los compuestos

de la presente invención se pueden sintetizar siguiendo las etapas descritas en el Esquema General 1. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se fabrican mediante procedimientos conocidos en

la literatura publicada o como se ilustra.

Las abreviaturas utilizadas en los siguientes esquemas y en otras partes del presente son:

DCM diclorometano

DIPEA N,N-diisopropiletilamina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DMPAO Ácido (2,6-dimetilanilino)(oxo)acético

ESI ionización por electropulverización

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

h horas

HCl cloruro de hidrogeno

HPLC cromatografía líquida de alta resolución

IPA alcohol isopropílico

LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

NBS N-bromosuccinimida

NMP N-metil-2-pirrolidona

min minutos

MS espectrometría de masas

Rf factor de retención

Rt tiempo de retención

THF tetrahidrofurano

TFA ácido trifluoroacético

LG grupo saliente

PG grupo protector

Esquema General 1

en el que X, X1, L, Y, Q, R1, Rr , R2, R?, R3, Ra, Ra, Rw, RS1, RS2, n y p se definen como en la Fórmula (IV).

La forma general de preparar compuestos de Fórmula (IV) en la que L es una pirrolidina se describe en el Esquema General 1. La aminación de1acon L-H utilizando una base, por ejemplo, N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) o hidruro de sodio (NaH), en un disolvente, por ejemplo, acetonitrilo (MeCN), dioxano, a temperatura elevada produce1b. La adición nucleófila de1ca1ben presencia de un catalizador metálico (por ejemplo, yoduro de cobre (CuI)), fosfato tripotásico y ácido (2,6-dimetilanilino)(oxo)acético (DMPAO), en un disolvente, es decir, dimetilsulfóxido (DMSO), a temperatura elevada proporciona el compuesto deseado de Fórmula (IV).

Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros, isómeros cis/trans resultante del proceso descrito anteriormente puede separarse en sus componentes individuales mediante la técnica de sal quiral, cromatografía en fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo la naturaleza de la separación.

Debe entenderse que en la descripción y la fórmula que se muestra arriba, los diversos grupos A, L, Q, X, X1, Y, R1, Rr, R2, R2', R3-R7, R8, R9, n y p, y otras variables son como se definieron anteriormente, excepto donde se indique lo contrario. Además, para fines de síntesis, los compuestos del Esquema General 1 son meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología de síntesis general de los compuestos de Fórmula (IV) como se define en el presente documento.

Métodos de uso de los compuestos

También se divulga en el presente documento un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una Trk quinasa. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una Trk quinasa una cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más Trk quinasas. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una o más Trk quinasas una cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una Trk quinasa, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una Trk quinasa. En una realización, la enfermedad o trastorno es cáncer.

También se divulga en el presente documento un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una o más Trk quinasas, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una o más Trk quinasas.

También se divulga en este documento un método para inhibir una Trk quinasa. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una Trk quinasa.

También se diculga en este documento un método para inhibir una o más Trk quinasas. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para inhibir una o más Trk quinasas.

Otra divulgación de la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una Trk quinasa.

En otra divulgación, la presente solicitud se refiere a un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una Trk quinasa

También se divulga en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento el uso de un inhibidor de una Trk quinasa para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o condición mediada por una Trk quinasa, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento el uso de un inhibidor de una o más Trk quinasas para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o condición mediada por una o más Trk quinasas, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una o más Trk quinasas.

La presente divulgación se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una Trk quinasa, en donde el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento un método para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una o más Trk quinasas, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una o más Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una fusión de Trk quinasa. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una fusión de Trk quinasa una cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una fusión de Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento un método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más fusiones de Trk quinasa. El método comprende administrar a un paciente que lo necesita un tratamiento para enfermedades o trastornos asociados con la modulación de una o más fusiones de Trk quinasa una cantidad eficaz de las composiciones y compuestos de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según el segundo aspecto para su uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más fusiones de Trk quinasas.

También se divulga en el presente documento un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una fusión de Trk quinasa, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización de la invención reivindicada, la enfermedad o trastorno es cáncer.

También se divulga en el presente documento un método para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o trastorno en un paciente asociado con la inhibición de una o más fusiones de Trk quinasa, comprendiendo el método administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en el presente documento un método para inhibir una fusión de Trk quinasa. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en el presente documento un método para inhibir una o más fusiones de Trk quinasa. El método implica administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero, o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

También se divulga en el presente documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad asociada con la inhibición de una fusión de Trk quinasa.

También se divulga en este documento un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, profármaco, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más fusiones de Trk quinasa.

También se divulga en el presente documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una fusión de Trk quinasa. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una fusión de la Trk quinasa.

También se describe en este documento el uso de un compuesto de Fórmula (IV), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más fusiones de Trk quinasas. En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto de acuerdo con el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad asociada con la inhibición de una o más fusiones de Trk quinasas.

La presente divulgación también se refiere al uso de un inhibidor de una fusión de Trk quinasa para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una fusión de Trk quinasa, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una fusión de Trk quinasa.

La presente divulgación también se refiere al uso de un inhibidor de una o más fusiones de Trk quinasa para la preparación de un medicamento usado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una o más fusiones de Trk quinasa, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o afección mediada por una o más fusiones de Trk quinasas.

La presente divulgación también se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una fusión de Trk quinasa, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una fusión de Trk quinasa.

La presente divulgación también se refiere a un método para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una o más fusiones de Trk quinasa, en el que el medicamento comprende un compuesto de Fórmula (IV). En una realización de la invención reivindicada, se proporciona un compuesto según el primer aspecto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, inhibir o eliminar una enfermedad o afección mediada por una o más fusiones de Trk quinasas.

En algunas realizaciones de los métodos anteriores, la enfermedad o trastorno se selecciona de enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, restenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardiaca, dolor crónico, dolor neuropático, ojo seco, glaucoma de ángulo cerrado y glaucoma de ángulo amplio.

En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona de adenocarcinoma de pulmón, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer de colon, cáncer de tiroides papilar, glioma pediátrico, sarcoma, glioblastoma, neoplasias Spitzoides, astrocitoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, glioma de bajo grado, glioma de alto grado, leucemia mieloide agudo, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma mamario secretor análogo, cáncer de tiroides, sarcoma de Ewing, carcinoma adenoide quístico y cilindromas.

En otras realizaciones o divulgaciones, se proporciona un inhibidor de una Trk quinasa para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o trastorno asociado con el cáncer.

En otras realizaciones o divulgaciones, se proporciona un inhibidor de una o más Trk quinasas para su uso en la preparación de un medicamento utilizado en el tratamiento, prevención, inhibición o eliminación de una enfermedad o trastorno asociado con el cáncer.

En otra divulgación, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (IV) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado para el tratamiento de cánceres.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el cáncer se selecciona de carcinoma adrenocortical, cáncer anal, astrocitoma cerebeloso, cáncer de vías biliares extrahepáticas, cáncer de vejiga, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma de tronco encefálico, ependimoma, gliomas hipotalámicos y de la vía visual, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, tumores carcinoides, tumores carcinoides gastrointestinales, carcinoma adrenocortical, carcinoma de células de los islotes, linfoma primario del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, sarcoma de células claras de las envolturas de los tendones, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma/familia de tumores de Ewing, tumores de células germinales extracraneales, tumores de células germinales extragonadales, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cánceres oculares, incluido el melanoma intraocular, y retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de células germinales de ovario, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma hipotalámico y de la vía visual, melanoma intraocular, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células de Merkel, cáncer escamoso metastásico de cuello con primario oculto, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral y del labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumor hipofisario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), cáncer de células transicionales (por ejemplo, pelvis renal y uréter), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándulas salivales, histiocitoma fibroso maligno de hueso, sarcoma de tejidos blandos, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodenal y pineal primitivos supratentoriales, linfoma cutáneo de células T, cáncer testicular, timoma maligno, cáncer de tiroides, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, sarcoma uterino, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilms. En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas. En otras realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el cáncer es un cáncer impulsado por ID desdiferenciado. En aún otras realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico. En otras realizaciones, el cáncer es un cáncer que es sensible a la inhibición de la Trk quinasa.

En algunas realizaciones de los métodos descritos en el presente documento, el cáncer se selecciona de cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón, neuroblastoma, glioblastoma, meduloblastoma, adenocarcinomas, sarcoma de Ewing y leucemias.

En cualquiera de las realizaciones de la invención reivindicada, el cáncer puede ser cualquier cáncer en cualquier órgano, por ejemplo, un cáncer se selecciona del grupo que consiste en glioma, carcinoma de tiroides, carcinoma de mama, carcinoma de pulmón de células pequeñas, carcinoma de células no pequeñas, carcinoma gástrico, carcinoma de colon, carcinoma del estroma gastrointestinal, carcinoma pancreático, carcinoma de las vías biliares, carcinoma del SNC, carcinoma de ovario, carcinoma endometrial, carcinoma de próstata, carcinoma renal, linfoma anaplásico de células grandes, leucemia, mieloma múltiple, mesotelioma y melanoma, y combinaciones de los mismos.

En cualquiera de las realizaciones de la invención reivindicada, el cáncer puede desarrollarse por la acción de una o más fusiones de genes. Dichas fusiones de genes a menudo se conocen como "fusiones de controladores" o "fusiones de genes de controladores" y pueden incluir, pero no se limitan a, fusiones de genes que involucran genes que codifican Trk quinasas. Los ejemplos de fusiones de genes incluyen, pero no se limitan a,TPM3-NTRK1, ETV6-NTRK3, MPRIP-NTRK1, CD74-NTRK1, RABGAP1L-NTRK1,TPR-NTRK1, TFG-NTRKI, PPL-NTRK1, CHTOP-NTRK1, ARHGEF2-NTRK1,NFASC-NTRK1 BCAN-NTRK1, LMNA-NTRK1, TP53-NTRK1, OKI-NTRK2, NACC2-NTRK2, VCL-NTRK2, AGBL4-NTRK2, TRIM24-NTRK2, PAN3-NTRK2, AFAP1-NTRK2, SQSTMI-NTRK2, BTB1-NTRK3, LYN-NTRK3,yRBPMS-NTRK3.

En otras realizaciones de la invención reivindicada, el cáncer se selecciona de liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer adrenocortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico, cáncer de recto, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin y linfoma de células B grande difuso.

Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la Fórmula (IV), o una de sus sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros, o tautómeros farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.

En una divulgación, los métodos para tratar una enfermedad o trastorno asociado con la modulación de una o más Trk quinasas que incluyen enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedad maligna, restenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico, dolor neuropático, ojo seco, glaucoma de ángulo cerrado y glaucoma de ángulo amplio, comprende administrar a un paciente que padece al menos una de dichas enfermedades o trastornos un compuesto de Fórmula (IV).

Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente divulgación que inhiben una o más Trk quinasas es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen enfermedades inflamatorias, infecciones, trastornos autoinmunes, accidente cerebrovascular, isquemia, trastorno cardíaco, trastornos neurológicos, trastornos fibrogénicos, trastornos proliferativos, trastornos hiperproliferativos, trastornos hiperproliferativos no cancerosos, tumores, leucemias, neoplasias, cánceres, carcinomas, enfermedades metabólicas, enfermedades malignas, restenosis vascular, psoriasis, aterosclerosis, artritis reumatoide, osteoartritis, insuficiencia cardíaca, dolor crónico, dolor neuropático, ojo seco, glaucoma de ángulo cerrado o glaucoma de ángulo abierto.

Los compuestos divulgados de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en sujetos.

Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, por ejemplo, terapias no farmacológicas. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativas, anticancerígenas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosis de los compuestos coadministrados variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, y así sucesivamente.

La terapia de combinación incluye la administración de los compuestos en cuestión en combinación adicional con otros ingredientes biológicamente activos (tales como, entre otros, un segundo y diferente agente antineoplásico o un segundo agente que se dirige a un mecanismo de reparación del ADN independiente de la Trk quinasa) y terapias sin medicamentos (tales como, entre otros, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferiblemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como una preparación única o preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia de combinación contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.

La administración de los compuestos divulgados se puede lograr a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local tales como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.

Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones divulgadas pueden estar en forma de dosificación sólida, semisólida o líquida, como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello utilizando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.

Composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un Compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tales como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz, aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y/o polietilenglicol; también para comprimidos; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto o alginato de sodio, ceras y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un desintegrante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saborizante y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproyl 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otros emulsionantes aceptables ; y/o g) un agente que potencia la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400 y PEG200.

Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, pueden prepararse, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto de la invención se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión isotónica inyectable. Pueden usarse proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas de suero para solubilizar los compuestos divulgados.

Los compuestos de la invención también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como vehículo.

La administración parenteral inyectable se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.

Otro aspecto de la divulgación se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (IV) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.

El régimen de dosificación que utiliza el compuesto de la invención se selecciona de acuerdo con una variedad de factores que incluyen el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto particular de la invención empleado. Un médico o veterinario con experiencia ordinaria en la técnica puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el progreso de la afección.

Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos de la invención, cuando se utilizan para los efectos indicados, oscilan entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 5000 mg del compuesto divulgado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para usoin vivooin vitropueden contener aproximadamente 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto de la invención o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de comprimidos que se pueden marcar.

Ejemplos

La divulgación se ilustra además mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis.

Métodos analíticos, materiales e instrumentación

A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones se obtuvieron en espectrómetros Bruker o Varian a 300 o 400 MHz. Los espectros se dan en ppm (8) y las constantes de acoplamiento, J, se expresan en Hertz. Se utilizó tetrametilsilano (TMS) como estándar interno. Los espectros de masas se recogieron usando un espectrómetro de masas Waters ZQ de cuadrupolo sencillo (trampa de iones ESI). Los datos espectrales de masas de baja resolución y pureza se midieron utilizando el sistema de cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) de clase i con el detector de matriz de fotodiodos Acquity, el detector evaporativo de dispersión de luz (ELSD) Acquity y el espectrómetro de masas Waters ZQ. Los datos se adquirieron usando el software MassLynx 4.1 de Waters y la pureza se caracterizó por longitud de onda UV de 220 nm, ELSD y ESI. Columna: B<e>H de UPLC Acquity<c>18 1.7 pm 2.1 X 50 mm; Caudal 0.6 ml/min; disolvente A (formiato de amonio 10 mM/acetonitrilo/ácido fórmico 95/5/0.1), disolvente B (acetonitrilo/agua/ácido fórmico 95/5/0.09); gradiente: 5-100% de B de 0 a 2 min, luego 100% de B a 2.2 min, luego 5% de B a 2.21 min.

Ejemplo 1: (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il),3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-152):

Etapa 1. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina:

A una solución de clorhidrato de (R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidina (4040 mg, 18.393 mmol) y 5-cloro-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina (4.67 g, 16.721 mmol) en DMF (33 ml) se le añadió DIPEA (11.7 ml, 66.88 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 3 horas y luego se enfrió a ta. La mezcla se vertió sobre 1.2 l de agua y el precipitado se recogió por filtración. El filtrado también se extrajo con AcOEt y se concentró y los materiales se combinaron para proporcionar un producto como un sólido amarillo (7.1 g, 100 %) que se usó tal cual.

Etapa 2. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Se añadió una solución de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (7.0 mg, 0.049 mmol) en DMF (desgasificado, 1.2 ml) a (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina (104 mg, 0.244 mmol), 1H-pirazol (33 mg, 0.485 mmol), yoduro de cobre (9.3 mg, 0.049 mmol) y carbonato de potasio (67 mg, 0.485 mmol). La mezcla se desgasificó con N2 (10 min) y luego se agitó a 120 °C durante 16 h. Se añadieron porciones adicionales de pirazol (33 mg, 2 eq.), yoduro de cobre (9.3 mg, 0.2 eq.), carbonato de potasio (67 mg, 2 eq.) y trans-N,N'-dimetilcicloliexano-1,2-diamina (7.0 mg, 0.2 eq.). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 (10 min) y luego se agitó a 120 °C durante 16 h. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x) y con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal utilizando 30-100 % de EtOAc en hexanos y luego mediante cromatografía inversa utilizando 30-80 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (37 mg, 41 %). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.77 - 8.41 y 7.80 - 7.51 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.37 - 6.87 (m, 3H), 6.69 -6.44 (m, 1H), 6.33 (s) y 6.11 -5.96 (m) (1H), 5.46 -5.29 (m, 1H), 4.01 (dt,J =11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.56 -2.38 (m, 1H), 2.16 -1.81 (m, 3H); MS (m/z): 367.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 2: Compuesto de referencia (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1-154):

Etapa 1. 4-cloro-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)butan-1-ona:

Una suspensión de diazabiciclo[2.2.2]octano (975 mg, 8.7 mmol) en TBME seco (11 ml) se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota a la suspensión n-BuLi (3.5 ml, 2.5 M en hexano, 8.7 mmol). La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min a -78 °C y luego se trató gota a gota con 2,5-difluoropiridina (1000 mg, 8.7 mmol) en TBME seco (0.5 ml). Después de 1 h, se añadió gota a gota a la mezcla 4-cloro-N-metoxi-N-metilbutanamida (1439 mg, 8.7 mmol) en TBME seco (0.9 ml) a -78 °C. La solución se agitó durante 1 h y la reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (3 x 20 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a presión reducida para producir el compuesto del título como un aceite anaranjado (1900 mg, 100%). Se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2. (S,E)-N-(4-cloro-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)butiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida:

En un RBF de 50 ml que contenía 4-cloro-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)butan-1-ona (500 mg, 2.3 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se añadió THF (5.6 ml) seguido de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (414 mg, 3.4 mmol) y etóxido de titanio (0.72 ml, 3.4 mmol). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 70 °C durante 20 h y la reacción se realizó por TLC. El matraz se enfrió con un baño de agua helada y se añadió NH4Cl acuoso saturado (~50 ml, formación de un sólido blanco); se diluyó con EtOAc, se sonicó y el sólido se separó por filtración. El filtrado se diluyó en EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4anhidro, se filtró y el solvente se evaporó para obtener un aceite amarillo. El producto crudo se purificó en SiO2utilizando CombiFlash (columna de 40 g, carga húmeda, 0^-30 % de EtOAc/Hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillento (365 mg, 50 %).

Etapa 3. 2-((R)-1-((S)-terc-butilsulfinil)pirrolidin-2-il)-3,6-difluoropiridina:

Se disolvió (S,E)-N-(4-cloro-1-(3,6-difluoropiridin-2-il)butiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (365 mg, 1.1 mmol) en THF (4.2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota lentamente Super-H (1.1 ml, 1.1 mmol) (la temperatura nunca superó los -70 °C). La mezcla se agitó a -78 °C. Después de 3 horas, se añadió gota a gota LiHMDS (1.3 ml, 1.3 mmol) a -78 °C, la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y la mezcla se dejó calentar a 0 °C durante 30 min. Después de 1 hora a 0°C, la reacción se enfrió de nuevo a -78 °C y se añadió NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se dejó calentar a ta y se añadió EtOAc. La capa acuosa se extrajo 3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, y se filtraron. Luego, se agrego sílice y se evaporo el solvente. El residuo se purificó utilizando un gradiente de 0 a 25 % de acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título (141 mg, 43 %) como un aceite transparente.

Etapa 4. (R)-3,6-difluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina:

A una solución de 2-((R)-1-((S)-terc-butilsulfinil)pirrolidin-2-il)-3,6-difluoropiridina (138 mg, 0.048 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió HCl (480 pl, 1.91 mmol) en dioxano. La mezcla se agitó durante 60 min a 0 °C y se concentró para obtener (R)-3,6-difluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina: (88 mg, 100 %) que se usó sin purificación adicional.

Etapa S. (R)-3-bromo-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Una mezcla de 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (111 mg, 0.48 mmol), (R)-3,6-difluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina (88 mg, 0.48 mmol) y DIPEA (340 pl, 1.91) en DMF (5 ml) se agitó a 20 °C durante 3 días. La mezcla se diluyó con NH4Cl, la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando un gradiente de 0 a 25 % de acetona en hexanos y mediante cromatografía de fase inversa usando un gradiente de 0 a 100 % de MeCN en una solución de AmForm 10 mM para producir el compuesto del título como un sólido blanco (140 mg, 77%).

Etapa 6. (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Una mezcla de yoduro de cobre (2.8 mg, 0.015 mmol), carbonato de potasio (30 mg, 0.217 mmol) y trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (4.7 mg, 0.033 mmol) en DMF (desgasificada, 0.10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió 4-metil-1H-pirazol (12 mg, 0.146 mmol) seguido de una solución de (R)-3-bromo-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (31 mg, 0.073 mmol) en DMF (desgasificada, 0.26 ml). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 16 h. Se añadió agua para inactivar la reacción. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x) y con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó usando cromatografía normal usando 30-80 % de AcOEt en hexanos y luego mediante cromatografía inversa usando 40-70 % de MeCN en tampón AmFor para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (3.5 mg, 13 %) después de la liofilización.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.68 (d,J =7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd,J =15.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.60 (d,J =7.7 Hz, 1H), 5.45 (dd,J =8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.17 -2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H); MS (m/z): 382.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 3. (R)-4-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,5-dimetil-isoxazol (1-157):

Etapa 1. (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Se disolvió (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (500 mg, 1.36 mmol) en MeCN (14 ml) al que se le añadió NBS (267 mg, 1.50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente. Al finalizar, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó (1x) con agua/salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y concentró a sequedad. El producto se purificó mediante cromatografía normal usando 0-3 % de MeOH en DCM para proporcionar el producto como un sólido amarillo (434 mg, 72 %).

Etapa 2. (R)-4-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-3,5-dimetilisoxazol:

Se cargaron (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (25 mg, 0.056 mmol), Cs2CO3 (55 mg, 0.168 mmol), Pd(dppf)Cl2.dcm (8.2 mg, 0.012 mmol) y ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (12 mg, 0,084 mmol) en un tubo sellado. Se añadió una solución de dioxano/agua desgasificada (10/1, 0.6 ml) y la reacción se calentó a 130 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el producto se purificó mediante cromatografía de fase inversa usando 0-100 % de MeCN en agua y mediante cromatografía de fase normal usando 0-5 % de MeOH en DCM. El producto se liofilizó para obtener un sólido blanco (11.7 mg, 45%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO) 88.85 - 8.63 (m, 1H), 8.62 -8.50 (m, 1H), 8.35 -8.14 (m, 1H), 7.99 -7.82 (m, 1H), 7.81 -7.66 (m, 1H), 7.43 -6.73 (m, 3H), 6.72 -6.56 (m, 1H), 6.17 -5.96 (m, 1H), 5.60 -5.27 (m, 1H), 4.11 -3.95 (m, 1H), 3.87 -3.57

(m, 1H), 2.48 - 1.77 (m, 10H); MS (m/z): 462.2 [M+1]+, 96%.

Ejemplo 4. (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo ( I -170):

Etapa 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo:

Una mezcla de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (50 mg, 0.112 mmol), cianuro de zinc (8 mg, 0.068 mmol), tris(dibencilidenacetona)-dipaladio(0) (6.2 mg, 0.007 mmol) y 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (8.1 mg, 0.015 mmol) en DMF (1.2 ml, desgasificada) se agitó a 120 °C durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1x) y con salmuera (1x), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal usando 30-80 % de AcOEt en hexanos y luego mediante cromatografía inversa usando 20-80 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para producir el producto como un sólido blanquecino (22 mg, 49 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 89.16 -9.07 (m) y 8.77 (d,J =7.8 Hz) (1H), 8.65 - 8.54 y 8.36 - 8.19 (m, 3H), 7.39 - 7.05 y 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.68 (d,J =7.6 Hz) y 6.14 -6.05 (m) (1H), 5.48 -5.31 (m, 1H), 4.11 -3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 2.57 -2.40 (m, 1H), 2.21 -1.81 (m, 3H); MS (m/z): 392.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 5. (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenM)pirroMdm-1-M)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-M)-1H-pirazol-4-carboxamida (1-173):

Etapa 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida:

Se añadió NaOH acuoso 2.5 M (0.5 ml) a una mezcla de (R)-1-(S-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-carbonitrilo (31 mg, 0.079 mmol) en etilenglicol (1.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Se añadió HCl acuoso 1 N (4 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto se purificó mediante cromatografía inversa utilizando 5-60 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (1.7 mg, 5 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.84 -8.67 (m, 1H), 8.63 -8.50 y 8.31 -8.15 (m, 2H), 8.10 -7.92 (m, 1H), 7.80 -7.69 y 7.55 - 7.44 y 7.39 -6.89 (m, 5H), 6.69 -6.58 y 6.13 - 6.02 (m, 1H), 5.58 - 5.29 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.87 -3.60 (m, 1H), 2.58 -2.40 (m, 1H), 2.16 -1.82 (m, 3H); MS (m/z): 410.1 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 6. Óxido de (R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofeml)pirroMdm-1-M)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-M)-1H-pirazol-4-il)dimetil-fosfina (1-174):

Etapa 1. Óxido de (R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)dimetilfosfina:

Se añadió una solución de óxido de dimetilfosfina (12 mg, 0.154 mmol) en DMF (0.4 ml, desgasificada) a una mezcla de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (56 mg, 0.126 mmol), acetato de paladio (1.4 mg, 0.006 mmol), fosfato de xanteno (7.2 mg, 0.012 mmol) y K3PO4 (32 mg, 0.151 mmol) en DMF (0.2 ml, desgasificada). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 150 °C (MW) durante 45 min. Se añadieron algunas gotas de agua y el producto se purificó mediante cromatografía inversa usando 5-70 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para obtener el producto como un sólido blanquecino (12.5 mg, 22 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.81 - 8.66 (m, 1H), 8.64 - 8.53 y 8.14 -8.06 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 6.91 (m, 2H), 6.71 - 6.58 y 6.13 -6.02 (m, 1H), 5.61 - 5.49 y 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 1H), 2.56 -2.38 (m, 1H), 2.15 -1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 6H); MS (m/z): 443.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 7. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-il)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (1-175):

Etapa 1. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-piazol-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina:

Una mezcla de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (100 mg, 0.225 mmol), éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (57 mg, 0.270 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.022 mmol) y Na2CO3(119 mg, 1.123 mmol) se agitó en atmósfera de N2y en solución desgasificada de dioxano y agua (4:1; 2.25 ml) a 85 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con NH4Cl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando un gradiente de 0 a 100 % de acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 45 %). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88.63 - 7.83 (m, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.41 - 6.14 (m, 1H), 6.06 - 5.73 (m, 1H), 5.75 - 5.13 (m, 1H), 4.33 (q,J =2.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.58 (m, 4H), 2.56 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 3H); MS (m/z): 449.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 8. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-187)

Etapa 1. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

En un vial, se disolvió (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo [1,5-a]pirimidina (3O mg, 0.067 mmol) en MeOH (2 ml) al que se añadió 0.1 ml de AcOH. Pd/C (10% en peso, 20 mg) y se ajustó al vial un globo de hidrógeno. La mezcla se agitó durante varios días rellenando con hidrógeno según fuera necesario y la reacción se siguió mediante lcms (series de 7 min). Después de 5 días de agitación con hidrógeno, se había producido una conversión del 60 % y se detuvo la reacción. Se filtró el paladio y se evaporó el disolvente. El producto se purificó mediante HPLC semipreparativa usando 40-55 % de MeCN en AmFor para obtener un producto como un sólido blanquecino (4.1 mg, 14 %) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.37 -8.08 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.11 -6.68 (m, 3H), 6.42 - 5.79 (m, 1H), 5.72 - 5.09 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.61 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.92 -2.59 (m, 2H), 2.55 -2.39 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.90-1.69 (m, 3H); MS (m/z): 451.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 9. (R)-3-(4-(difluorometM)-1H-pirazoM-M)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirroMdm-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1-176):

Etapa 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído:

Se cargó un vial con una barra de agitación magnética con DMF (1.7 ml). A continuación, el vial se enfrió en un baño de hielo y se añadió gota a gota POCl3 (0.05 ml, 0.478 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C, seguido de la adición gota a gota de una solución de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (5.0 g, 61 mmol) en DMF (1 ml) durante 5 min. A continuación, la mezcla se agitó a 70 °C durante 18 h. A continuación, la solución se enfrió a 0 °C y se añadió NaHCO3acuoso saturado hasta que la reacción dejó de ser ácida. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml) y los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El producto (70.5 mg, 95 %) no se purificó más y se usó tal cual.

Etapa 2. (R)-3-(4-(difluorometil)-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo(1,5-a]pirimidina:

Se añadió una solución de DAST (26 mg, 0.161 mmol) a una solución de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (52.8 mg, 0.134 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 7 h y luego se añadió una porción adicional de DAST (53 |jl, 3 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y luego se añadió una porción adicional de DAST (90 jl, 5 eq.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se añadió una porción adicional de DAST (180 jl, 10 eq.). Luego, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal usando 30-100 % de AcOEt en hexanos y luego mediante cromatografía inversa usando 20-70 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para producir el producto como un sólido blanquecino (16 mg, 28 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.81 - 8.69 (m, 1H), 8.64 - 8.52 (m) y 8.03 (s) (1H), 8.32 - 8.19 (m, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.41 - 6.89 (m, 4H), 6.70 - 6.58 y 6.12 -6.02 (m, 1H), 5.51 -5.30 (m, 1H), 4.03 (dt,J =11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.82 -3.63 (m, 1H), 2.57 -2.39 (m, 1H), 2.18 -1.82 (m, 3H); MS (m/z): 417.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 10. (R)-2-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (1-178)

Etapa 1. Ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico:

Se añadió NaOH acuoso 2.5 M (0.5 ml) a una mezcla de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (31 mg, 0.079 mmol) en etilenglicol (1.6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 h. Se añadió HCl acuoso 1 N (4 ml). El precipitado se recogió por filtración y se lavó con agua. El producto se purificó mediante cromatografía inversa utilizando 5-60 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (6.3 mg, 19 %) después de la liofilización.

Etapa 2. (R)-2-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-metil-1,3,4-oxadiazol:

Se añadió HATU (48 mg, 0.126 mmol) a una solución de ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (52 mg, 0.127 mmol), acethidrazida (14 mg, 0.189 mmol) y DIPEA (44 jl, 0.253 mmol) en THF (2.5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El compuesto intermedio deseado (R)-N'-acetil-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a)pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbohidrazida se había formado con un 80% así como un producto secundario de carboxamida. Se añadió reactivo de Burgess (152 mg, 0.635 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, luego se lavó con agua (1x) y con salmuera (1x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía inversa con 10-70 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (24 mg, 43 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 59.05 - 8.97 y 8.84 - 8.74 (m, 1H), 8.65 - 8.56 y 8.45 - 8.15 (m, 3H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (d,J =7.9 Hz) y 6.17 -6.05 (m) (1H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 4.11 -3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.71 -2.39 (m, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 3H); MS (m/z): 449.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 11. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenN)pirroNdm-1-N),3-(4-(oxetan-3-Noxi)-1H-pirazoM-N)pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-179):

4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirazol:

Etapa 1: Se añadió cloruro de tritilo (692 mg, 2.48 mmol) a una solución de éster de pinacol del ácido pirazol-4-borónico (401 mg, 2.07 mmol), piridina (0.33 ml, 4.10 mmol) y DMAP (13 mg, 0.11 mmol) en DCM (4 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM, luego se lavó con agua (1x) y NH4Cl acuoso saturado (1x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por trituración con hexanos para obtener un sólido blanquecino (804 mg, 89%).

Etapa 2: A una solución de NaOH acuoso 2.5 M (1.28 ml) y H2O2 (al 30 % en agua, 0.37 ml) se le añadió una solución de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-tritil-1H-pirazolo (699 mg, 1.6 mmol) en THF a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió HCl acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal utilizando 0-50 % de EtOAc en hexanos para proporcionar 1-tritil-1H-pirazol-4-ol (425 mg, 81 %) como un sólido blanquecino.

Etapa 3: Se añadió 3-yodooxetano (0.2 ml, 2.27 mmol) a una solución de 1-tritil-1H-pirazol-4-ol (356 mg, 1.09 mmol) y carbonato de cesio (889 mg, 2.73 mmol) en DMF (5.5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 64 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y luego se lavó con H2O (2x) y salmuera (1x). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal usando 0-30 % de AcOEt en hexanos para proporcionar 4-(oxetan-3-iloxi)-1-tritil-1H-pirazol (295 mg, 71 %) como un sólido blanco.

Etapa 4: Se añadió TFA a una solución de 4-(oxetan-3-iloxi)-1-tritil-1H-pirazol (199 mg, 0.520 mmol) en DCM (2.6 ml) y MeOH (1.3 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extrajo con EtOAc (4x). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se usó material sin purificar tal como en la siguiente etapa.

Etapa 1. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando 4-(oxetan-3-iloxi)-1H-pirazol preparado anteriormente para producir el producto deseado como un sólido blanquecino (17 mg, 4%). RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.77 - 8.66 y 8.59 - 8.44 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 6.89 (m, 2H), 6.74 -6.58 y 6.09 -5.98 (m, 1H), 5.56 -5.30 (m, 1H), 5.23 -5.11 y 4.99 -4.74 (m, 3H), 4.63 -4.47 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.82 -3.57 (m, 1H), 2.56 -2.37 (m, 1H), 2.12 -1.83 (m, 3H); MS (m/z): 439.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 12. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-M)-3-(4-((2-metoxietoxi)metil)-1H-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-180):

(R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol :

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando (1H-pirazol-4-il)metanol para producir el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (24 mg, 51 %) después de la liofilización.

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-((2-metoxietoxi)metil)-1H-pirazol-1-il)pirazol[1,5 -a]pirimidina:

Se añadió NaH (7.6 mg, 0.190 mmol) a una solución de (R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol (50 mg, 0.126 mmol) en DMF (0.85 ml) a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y luego se añadió 2-bromoetil metil éter. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (algunas gotas para extinguir el exceso de NaH), luego la mezcla se cargó directamente en C18 y se purificó utilizando 5-70 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para producir el producto como un sólido de color anaranjado (19 mg, 33 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO) 88.72 (d,J =7.3 Hz) y 8.61 -8.51 (m) (1H), 8.48 -8.36 (m) y 7.74 (s) (1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.39 -6.89 (m, 3H), 6.62 (d,J =7.1 Hz) y 6.12 - 5.98 (m) (1H), 5.48 - 5.29 (m, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.55 -2.40 (m, 1H), 2.15 -1.80 (m, 3H); MS (m/z): 455.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 13. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenM)pirroNdm-1-M)-3-(4-(metMsulfonM)-1H-pirazoM-N)pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-181):

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(metilsulfonil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

En un vial pequeño, se trató (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (50 mg, 0.11 mmol) en NMP (1.1 ml) con CuI (83 mg, 0.44 mmol) y metilsulfinato de sodio (46 mg, 0.45 mmol). Se burbujeó nitrógeno a través de la mezcla de reacción durante aproximadamente un minuto y luego la mezcla en un vial sellado se calentó a 140 °C en el baño de aceite. Después de 5 h, se detuvo el calentamiento y la reacción se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se lavó 3x con NH4OH/agua 1:2 y la capa acuosa se extrajo 3x con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NH4Cl y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de 0 a 40 % de acetona en hexano y mediante cromatografía de fase inversa utilizando un gradiente de 0 a 100 % de MeCN en AmForm 10 mM para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (11.2 mg, 22 %) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.96 (s, 0.5H), 8.30 (s, 2H), 8.15 (s, 0.5H), 7.93 (s, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (ddd,J =8.9, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 0.6H), 5.91 (s, 0.4H), 5.61 (s, 0.6H), 5.22 (s, 0.4H), 4.15 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s,J =4.7 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 3H); MS (m/z): 445.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 14. Compuesto de referencia (R)-5-(2-(3-fluoropmdm-2-N)pirroNdm-1-M)-3-(4-metiMH-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-182):

(R)-3-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 002 usando 3-fluoropiridina para producir el compuesto del título como un aceite incoloro (1.06 g, 1%).

(R)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina:

A una solución de (R)-3-fluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina (1163 mg, 4.302 mmol) y 5-cloro-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina (1.76 g, 6.298 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió DIPEA (4.9 ml, 27.99 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 1 hora y luego se enfrió a ta durante la noche. La mezcla se extrajo con AcOEt, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando 0-100 % de acetona en hexano. El producto se aisló como un aceite de color anaranjado (1.42 g, 50%).

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 002 usando (R)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina y 4-metiMH-pirazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (11.4 mg, 43%) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 88.34 - 8.13 (m, 3H), 7.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.81 -3.67 (m, 1H), 2.57 -2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 -2.00 (m,J =24.4 Hz, 2H); MS (m/z): 364.2 [M+1]+, 98%.

Ejemplo 15: Compuestos de referencia (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c] pirazol y (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol (I-183 e I-184):

1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol:

La síntesis de 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol se llevó a cabo como se informa en el documento US-20160185785-A1

(R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol y (R)-1 -(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando 1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol para producir (R)-2-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-2,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol como un sólido amarillo (10,6 mg, 18 %) después de la liofilización: RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.33 - 8.00 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.10 -6.69 (m, 3H), 6.42 - 5.77 (m, 1H), 5.55 - 5.13 (m, 1H), 4.89 -4.59 (m, 2H), 4.11 - 3.60 (m, 4H), 2.96 -2.79 (m, 2H), 2.60 -2.40 (m, 1H), 2.27 - 1.95 (m, 3H); MS (m/z): 423.3 [M+1]+, >99%, y (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol como un sólido amarillo (3.2 mg, 5 %) después de la liofilización: RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 88.33 -8.12 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.10 -7.01 (m, 1H), 6.96 -6.86 (m, 1H), 6.72 -6.62 (m, 1H), 6.39 - 5.83 (m, 1H), 5.58 - 5.13 (m, 1H), 4.84 -4.59 (m, 2H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 2.97 -2.74 (m, 1H), 2.51 -2.34 (m, 1H), 2.12 -1.94 (m, 3H).; MS (m/z): 423.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 16 (R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-il)-1H-pirazol-4-il)(morfolino) metanona (I-185):

(R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)(morfolino)metanona:

Se añadió HATU (36 mg, 0,095 mmol) a una solución del ácido (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (35 mg, 0.085 mmol), morfolina (11 pl, 0.126 mmol) y DIPEA (30 pl, 0.172 mmol) en THF (1.7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se diluyó con DCM, luego se lavó con agua (1x) y con salmuera (1x), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía inversa usando 5-50 % MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (15 mg, 37 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO)88.81 -8.68(m, 1H),8.65 - 8.54 y 8.06 - 7.98 (m, 1H), 8.34 -8.18 (m, 1H), 7.96 -7.89 y7.84 -7.75 (m, 1H), 7.40 -6.91 (m, 3H), 6.71 -6.60 y 6.14-6.02 (m, 1H), 5.51 -5.31 (m, 1H), 4.07 -3.97 (m, 1H), 3.79 -3.52 (m, 9H), 2.58 -2.39 (m, 1H), 2.13 -1.83 (m, 3H); MS (m/z): 480.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 17. (R)-1-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenM)pirroNdm-1-N)pirazolo[1,5-a]pmmidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-N,N-dimetilmetanamina (1-186):

(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N,N-dimetilmetanamina:

Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (120 mg, 0,566 mmol) a una solución de (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-carbaldehído (74 mg, 0.188 mmol) y dimetilamina (2 M en THF, 0.11 ml, 0.22 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió NaHCO3acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía inversa utilizando 5-40 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM para proporcionar el producto como un sólido amarillo (19 mg, 24 %) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, DMSO)88.72 (d,J =7.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.50 (m) y 7.69 (s) (1H) 8.42 - 8.30 (m) y 8.16 (s) (1H), 7.59 -7.41 (m, 1H), 7.35 - 6.92 (m, 3H), 6.62 (d,J =7.5 Hz) y 6.09 - 5.98 (m) (1H), 5.51 - 5.28 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.91 -3.10 (m, 3H), 2.55 -2.37 (m, 1H), 2.29 -1.76 (m, 9H); MS (m/z): 424.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 18: Compuesto de referencia (R)-N-metM-3-(4-metiMH-pirazoM-M)-N-(1-fenMetM)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (I-195):

(R)-3-yodo-N-(1-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Una mezcla de 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (150 mg, 0.645 mmol), (R)-1-fenetanamina (117 mg, 0.968 mmol) y DIPEA (0.450 ml, 2.581 mmol) se agitó en DMF (3.2 ml) a 110 °C durante 4 h. Perfil muy limpio por LCMS. La mezcla de reacción se añadió directamente a una cromatografía de fase inversa para la purificación usando 0-100 % de MeCN en tampón AmFor para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.

(R)-3-bromo-N-metil-N-(1-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

(R)-3-bromo-N-(1-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (135 mg, 0.426 mmol) se disolvió en THF al que se añadió NaH (11 mg, 0.468 mmol). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y se añadió MeI (0.03 ml, 0.468 mmol). Se añadió NaH adicional (102 mg, 4.256 mmol) seguido de MeI (0.78 ml, 1.234 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió directamente a una cromatografía de fase inversa para su purificación. Las fracciones deseadas combinadas se congelaron y liofilizaron para proporcionar el producto como una sustancia semisólida amarilla.

(R)-N-metil-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)-N-(1-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando (R)-3-bromo-N-metil-N-(1-feniletil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina y 4-metil-1H-pirazol para producir compuesto del título como un sólido amarillo (32 mg, 24%) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCla)88.30 (s, 1H), 8.25 (d,J =7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.33 (d,J =7.9 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (d,J =7.0 Hz, 3H); MS (m/z): 333.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 19 (R)-3-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1,1-dimetilurea (1-197):

(R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando 1H-pirazol-4-amina para producir el compuesto del título como un aceite amarillo(68mg, 76%).

(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)- 1,1-dimetilurea:

Se disuelve (R)-1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-amina (34 mg, 0.076 mmol) y trietilamina (0.02 ml, 0.152 mmol) en CH2Cl2 anhidro (0.8 ml) y se agrega gota a gota cloruro dimetilcarbámico (40 pl, 0.455 mmol) a la mezcla con una jeringa. La mezcla se agita a ta durante 48 h. El conjunto se concentró y el producto se purificó por cromatografía en columna utilizando acetona en hexanos para proporcionar un sólido marrón claro (9 mg, 26 %) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)88.26 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.76 -7.61 (m, 1H), 7.14 -6.78 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.07 (s,6H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.16 -1.91 (m, 3H); MS (m/z): 453.3 [M+1]+, >97%.

Ejemplo 20 (R)-N-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenM)pirroNdm-1-N)pirazolo[1,5-a]pmmidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-1,1-dimetil-sulfonilurea (1-198):

(R)-N-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-1,1-dimetilsulfonil urea:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 019 usando cloruro de dimetilsulfamoílo para producir el compuesto del título como un sólido blanco (26.7 mg,68%) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)88.33 -8.09 (m, 2H), 7.86 (brs, 0.5H), 7.56 (s, 1H), 7.15 -7.07 (m, 1H), 6.99 -6.86(m, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 5.64 (m, 2H), 5.62 - 5.13 (m, 1H), 4.16 - 3.60 (m, 2H), 2.86 (s,6H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H); MS (m/z): 489.3 [M+1]+, >97%.

Ejemplo 21: Compuesto de referencia (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridm-2-N)pirroNdm-1-M)-3-(4-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-206):

(R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina:

Una mezcla de (R)-3,6-difluoro-2-(pirrolidin-2-il)piridina (10.3 g, 0.04 mol), 5-cloro-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina (6.8g, 0.04 mol) y DIPEA (26 ml, 0.15 mol) en DMF (370 ml) se agitó a 20 °C durante 3 días. La mezcla se dejó caer lentamente en hielo/agua 1:1 (2 l) y se desprendió un sólido. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y se lavó 3 veces con agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Ambos residuos se combinaron y purificaron mediante cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de 0 a 15 % de acetona en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (11.2 g, 71 %).

(R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 usando (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina con 1H-pirazol para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (39 mg, 45%).

(R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina:

Se añadió NBS (18.9 mg, 0.11 mmol) a una solución de (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (39 mg, 0.11 mmol) en MeCN (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando un gradiente de 0 a 60 % de acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (45 mg, 95 %).

(R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Se cargaron (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (26 mg, 0.06 mmol), Cs2CÜ3 ( 57mg, 0.17 mmol), Pd(dppf)Ch.DCM (4.7 mg, 0.006 mmol) y 3-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina (21 mg, 0.09 mmol) en un tubo sellado. Se cargó dioxano/agua (5/1) (0.7 ml) desgasificado y la reacción se calentó a 130 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía de fase normal usando un gradiente de0a100% de acetona en hexanos y mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 35 a 55 % de MeCN en AmForm 10 mM para producir el compuesto del título como un sólido blanco (10.8mg, 39 %) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, cD ch)88.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.71 -6.62 (m, 1H), 6.35 -6.25 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.19 -2.04 (m, 3H); MS (m/z): 475.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 22. 1-(1-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il) pirrolidin-3-ol (I-208):

1-(1-(5-((R)-2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-ol:

Se cargó un vial secado al horno con CuI (5 mg, 0.027 mmol), (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(2,5-difluorofenil) pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (20 mg, 0.045 mmol), K3PO4(29 mg, 0.135 mmol), DMPAO(8mg, 0.040 mmol) y pirrolidin-3-ol (16 mg, 0.180 mmol). El vial se evacuó y se rellenó con N2y se añadió DMSO (1 ml). La mezcla de reacción se desgasificó durante 5 min. La reacción se agitó a 100 °C durante 36 h. La mezcla se extrajo con AcOEt y se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna utilizando 0-100 % de acetona en hexano. El producto se concentró y liofilizó en MeCN y agua para proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanquecino (5.24 mg, 26%). RMN de 1H (500 MHz, CDCla)88.40 - 8.05 (m, 2H), 7.90 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 6.64 (m, 4H), 6.45 - 4.99 (m, 2H), 4.62 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 2.77 (m, 2H), 2.58 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 1.93 (m, 5H); MS (m/z): 452.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 23: Compuesto de referencia 1-(1-(5-((R)-2-(3-fluoropiridm-2-N)pirroNdm-1-N)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-ol (I-209):

(R)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 014 usando 1H-pirazol para producir el compuesto del título como un sólido beige (115 mg, 54%).

(R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Se añadió NBS (58 mg, 0.326 mmol) a una solución de (R)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina (110 mg, 0.315 mmol) en MeCN (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, luego se lavó con bisulfito de sodio acuoso saturado y con agua/salmuera (1:1), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante cromatografía normal utilizando 30-100%de AcOEt en hexanos para proporcionar el producto como un sólido blanquecino (81 mg, 60 %).

1-(1-(5-((R)-2-(3-fluoropiridin-2-il]pirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il]-1H-pirazol-4-il)pirrolidin-3-ol:

Preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 022 a partir de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-5-(2-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5.4 mg, 36%) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)88.38 - 7.93 (m, 3H), 7.63 -7.27 (m, 2H), 7.23 -7.07 (m, 2H), 6.37 -6.15 (m, 1H), 5.88 -5.56 (m, 1H), 4.63 -4.52 (m, 1H), 4.15 -3.57 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.57 -2.43 (m, 1H), 2.36 -2.25 (m,J =6.6Hz, 2H), 2.19 -1.99 (m, 3H); MS (m/z): 435.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 24. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirrolidm-1-M)-3-(4-(5-(oxetan-3-iloxi)pmdm-3-il)-1H-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-214):

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(5-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina:

A una solución de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il) se le añadió pirazolo[1,5-a]pirimidina (10 mg, 0.021 mmol) en DCM (0.5 ml) a -78 °C a una solución de BBr3en DCM 1 M (30 |jl, 0.030 mmol). La mezcla se calentó ON a ta y se agitó durante 7 días a la misma temperatura para alcanzar el 70 % de conversión. La reacción se diluyó con metanol y se agitó ON a ta. A la mañana siguiente, la reacción se concentró y el residuo se usó sin purificación adicional. A una solución del (R)-5-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H -pirazol-4-il)piridin-3-ol (9.7 mg, 0.02 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió K2CO3(60 mg, 0.44 mmol) y 3-yodooxetano (20 jl, 0.05 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 1 hora en un baño de aceite. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó 3 veces con agua; la fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida normal usando un gradiente de 10 a 100 % de acetona en hexanos y mediante HPLC preparativa usando un gradiente de 35 a 55 % de MeCN en AmForm 10 mM para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (1.1 mg, 10 %) después de la liofilización. r Mn de 1H (500 MHz, CDCh)88.89 - 8.10 (m, 4H), 8.00 -7.78 (m, 2H), 7.23 -7.12 (m, 1H), 7.12 -7.01 (m, 1H), 6.97 -6.81 (m, 1H), 6.79 -6.67 (m, 1H), 6.43 - 6.13 (m, 1H), 5.94 - 5.56 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 5.05 (t,J = 6.7 Hz,2H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.61 (m, 2H), 2.58 -2.46 (m, 1H), 2.26 -2.01 (m, 3H); MS (m/z): 516.1 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 25: Compuesto de referencia (R)-5-(2-(3-fluoro-6-metoxipiridm-2-N)pirroNdm-1-M)-3-(4-metiMH-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (1-216):

(R)-5-(2-(3-fluoro-6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

En un vial se añadió MeOH (1 ml al que se añadió Na metálico(8mg). Esto se agitó bajo N2hasta una solución transparente. Se añadió una alícuota de 0.25 ml de la solución a (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina (16.7 mg, 0.044 mmol) en MeOH (1 ml) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 2 d. El conjunto se concentró y el producto se eluyó mediante cromatografía ultrarrápida normal utilizando acetona en hexano y mediante cromatografía inversa utilizando 0-100 % de MeCN en AmFor. El producto se liofilizó para proporcionar el compuesto del título (7.28 mg, 42%) como un sólido blanquecino. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)88.28 - 8.14 (m, 2H), 8.10 - 7.86 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H),6.66- 6.48 (m, 1H), 6.30 - 5.91 (m, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 1H), 4.09 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 5H); MS (m/z): 394.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 26: Compuesto de referencia (R)-5-fluoro-N,N-dimetil-6-(1-(3-(4-metiMH-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidin-2-il)piridin-2-amina (I-217):

(R)-5-fluoro-N,N-dimetil-6-(1-(3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)pirrolidina -2-il)piridin-2-amina:

En un vial se añadió (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-metil-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (16,7 mg, 0,044 mmol) en DMF (1 ml) a la que se añadió dimetilamina (2 M, 0,05 ml, 0,096 mmol). Esto se agitó bajo N2a 140 °C durante la noche. El conjunto se añadió directamente a una columna de cromatografía inversa y el producto se purificó usando 0-100 % de MeCN en AmFor. El producto se liofilizó para proporcionar un sólido blanquecino (14 mg, 79%). RMN de 1H (500 MHz, CDCla)88.26 - 8.14 (m, 2H), 8.06 -7.94 (m, 1H), 7.47 -7.36 (m, 1H), 7.21 -7.14 (m, 1H), 6.36 -6.20 (m, 1.7H), 6.02 -5.95 (m, 0.3H), 5.72 -5.63 (m, 0.7H), 5.22 - 5.16 (m, 0.3H), 4.05 - 3.67 (m, 2H), 2.92 (s,6H), 2.58 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 5H); MS (m/z): 407.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 027. (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazol[1,5-a]pirimidina (I-219):

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenií)pirrolidin-1 -M)-3-(4-(6-fluoropjridjn-3-M)-1H-pjrazo!-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Una mezcla de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-N)-5-(2-(2,5-difluorofenM)pirrohdm-1-M)pirazolo[1,5-a]pinmidma (100 mg, 0.225 mmol), ácido (6-fluoropiridin-3-il)borónico (71 mg, 0.449 mmol), Pd(PPh3)4(26 mg, 0.022 mmol) y Na2CO3(71 mg, 0.674 mmol) se agitó bajo atmósfera de N2y en solución desgasificada de dioxano y agua (4:1; 2 ml) a 100 °C durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de 0 a100% de acetona en hexanos y luego se purificó mediante cromatografía inversa utilizando0 -100% de MeCN en tampón AmFor 10 mM y el producto se liofilizó hasta sequedad. El producto se aisló como un sólido blanquecino (57.2 mg, 55%). RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 58.91 - 7.71 (m,6H), 7.16 - 6.67 (m, 4H), 6.44 -5.82 (m, 1H), 5.75 -5.13 (m, 1H), 4.15 -3.60 (m, 2H), 2.60 -2.42 (m, 1H), 2.21 -1.98 (m, 3H); MS (m/z): 462.3 [M+1]+, >96%.

Ejemplo 28: Compuesto de referencia (R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[l,5-a]pirimidin-5-amina (I-220):

(R)-1-(2,5-difluorofenil)etanamma:

Etapa 1: En un RBF que contenía 1-(2,5-difluorofenil)etanona (910 mg, 5.828 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, se le añadió THF (14 ml) seguido de (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1060 mg, 8.743 mmol) y etóxido de titanio (1.83 ml, 8.743 mmol). La mezcla se agitó en un baño de aceite a 70 °C durante 20 h y la reacción se siguió por TLC y LCMS. El matraz se enfrió con un baño de agua helada y se añadió NH4Cl acuoso saturado (250 ml, formación de un sólido blanco); se diluyó con EtOAc, se sonicó y el sólido se eliminó por filtración. El filtrado diluido en EtOAc, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para obtener un aceite amarillo (1.45 g).

Etapa 2: Se disolvió (S,E)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1470 mg, 3.401 mmol) en THF (13 ml) bajo atmósfera de nitrógeno en un matraz de fondo redondo. La mezcla se enfrió a -78 °C y se añadió gota a gota lentamente Super-H (4.1 ml, 4.08 mmol) (la temperatura nunca superó los -70 °C). La mezcla se agitó a -78 °C. Después de 2 horas, LCMS mostró una conversión completa a lo que parece ser solo 1 producto. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con AcOEt. El material sin purificar (1.63 g) se usó tal cual en la siguiente etapa. El análisis de<r>M<n>mostró una proporción de diastereoisómeros (dr) de10.2:1.

Etapa 3: A una solución de (S)-N-((R)-1-(2,5-difluorofenil)etil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1638 mg, 6.268 mmol) en metanol (30 ml) se le añadió HCl (6.3 ml, 25 mmol) (4 N en dioxano). La mezcla se agitó 60 min a 0 °C y se concentró. El conjunto se repartió entre HCl 1 N y AcOEt y se recogió la fase acuosa. La capa orgánica se extrajo 3 veces con HCl 1 M. Las capas acuosas combinadas se alcalinizaron con NH4OH y el total se extrajo con AcOEt nuevo. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron para proporcionar (R)-1-(2,5-difluorofenil)etanamina como un aceite amarillo (990 mg, 90 % total en 3 series).

(R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 a partir de (R)-1-(2,5-difluorofenil)etanamina y 5-cloro-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidina para producir el compuesto del título como un aceite de color anaranjado (713 mg, 33%).

(R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Preparado usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 001 a partir de (R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-yodopirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina y usando 1H-pirazol para obtener el compuesto del título como un sólido ceroso de color anaranjado (138,8 mg, 33%).

(R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Se añadió NBS (80 mg, 0.448 mmol) a una solución de (R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina (139 mg, 0.408 mmol) en MeCN (4 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS indicó conversión completa. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal usando un gradiente de0a100% de acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo (181 mg,100%).

(R)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)-3-(4-(6-metoxipiridm-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-5-amina:

Preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 027 a partir de (R)-3-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-N-(1-(2,5-difluorofenil)etil)pirazolo[1,5-a] pirimidin-5-amina y usando 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (12 ,0mg, 28%) después de la liofilización. RMN de 1H (500 MHz, CDCh)88.39 (d,J =2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d,J =7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dd,J =8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd,J =8.8, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (td,J =9.3, 4.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.83 (d,J =8.5 Hz, 1H), 6.12 (d,J =7.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.38 -5.31 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.61 (d,J =6.9 Hz, 3H); MS (m/z): 448.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 29: Compuesto de referencia (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridm-2-N)pirroNdm-1-M)-3-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-221):

(R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)pirazolo(1,5-a]pirimidina:

Se añadió NIS (18.9 mg, 0.11 mmol) a una solución de (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(1H-pirazol-1-il)pirazolol[1,5-a]pirimidina (39 mg, 0.11 mmol) en MeCN (3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante siete días. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía de fase normal utilizando un gradiente de10a 60 % de acetona en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (157 mg, 44 %).

(R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 027 a partir de (R)-5-(2-(3,6-difluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-il)-3-(4-yodo-1H-pirazol-1-il) pirazolo[1,5-a]pirimidina y 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (6 ,68mg, 19%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO)88.78 -8.68(m, 1H), 8.58 - 8.44 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.13 -2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H); MS (m/z): 475.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 30. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirroNdm-1-M)-3-(4-(6-(oxetan-3-Moxi)pirídm-3-M)-1H-pirazoM-il)pirazolo[1,5-a] pirimidina (I-223):

2-(oxetan-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina:

Etapa 1: A oxetan-3-ol (1,26 g, 17,046 mmol) en DMF (30 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 25 °C se le añadió hidruro de sodio (60 %, 727 mg, 18.183 mmol) en porciones durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 1 hora y se añadió una solución de 5-bromo-2-fluoropiridina (2 g, 11.364 mmol) en DMF (25 ml) durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a 130 °C durante 5 horas y se enfrió a 25 °C y se agitó hasta la mañana siguiente. La mezcla se diluyó con éter y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar algo más de 2.6 g del compuesto del título (considerado100%) como un sólido de color amarillo.

Etapa 2: A una solución de 5-bromo-2-(oxetan-3-iloxi)piridina (1.626 g, 7.068 mol) en THF anhidro (24 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (3.11 ml, 2.5 M en THF) a -78 °C, la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1.8 ml, 8.835 mmol) a -78 °C y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl saturado y se extrajo con AcOEt y la capa orgánica se secó y se concentró para proporcionar un producto como un aceite ligeramente amarillo que se usó como.

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)-3-(4-(6-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-il)-1H pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

Preparado utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 027 a partir de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina y 2-(oxetan-3-iloxi)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborlan-2-il)piridina para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (468,3 mg, 22%) después de la liofilización. RMN de 1H (400 MHz, CDCh) 58.64 (br s, 0.5H), 8.43 - 8.01 (m, 3.5H), 7.88 - 7.62 (m, 2H), 7.13 - 6.80 (m, 3H), 6.77 -6.68(m, 1H), 6.34 (br s, 0.5H), 5.73 - 5.59 (m, 1.5H), 5.04 (t,J =6.8Hz, 2H), 4.83 -4.73 (m, 2H), 4.20 - 3.55 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H); MS (m/z): 516.4 [M+1]+, 95%.

Ejemplo 31. (R)-1 -(1 -(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1 -il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)etanona (I-225):

(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil]pirrolidin-1-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)etano:

Una mezcla de (R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina (40 mg, 0.081 mmol), tributil(1-etoxivinil)estanano (32 mg, 0.089 mmol), Pd(PPh3)4(3 mg, 0.008 mmol) en dioxano en un vial de microondas sellado a 100 °C durante 18 horas. Luego, el conjunto se agitó a ta cuando se añadieron 2 ml de HCl al 5 % en agua. Esto se agitó durante 30 min para mostrar por LCMS el producto más deseado así como los productos secundarios. El conjunto se extrajo con AcOEt y se elaboró. El producto se purificó por cromatografía normal utilizando 0-100% de acetona en hexanos. El producto se purificó adicionalmente usando HPLC semipreparativa usando 40-60 % de MeCN en tampón AmFor 10 mM. A continuación, el producto se liofilizó y se aisló como un sólido de color blanco (5,1 mg, 25%). RMN de 1H (500 MHz, CDCh)89.06 - 8.82 (m, 0.4H), 8.44 - 7.94 (m, 3.6H), 7.10 (td,J =9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 6.77 -6.66(m, 1H), 6.46 - 6.27 (m, 0.6H), 5.98 - 5.81 (m, 0.4H), 5.75 - 5.56 (m, 0.6H), 5.31 - 5.12 (m, 0.4H), 4.16 - 3.60 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 3H); MS (m/z): 409.2 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 32. (R)-5-(2-(2,5-difluorofeml)pirroMdm-1-N)-3-(4-(metoximetM)-1H-pirazoM-N)pirazolo[1,5-a]pirimidina (I-226):

(R)-5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)-3-(4-(metoximetil)-1H-pirazol-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidina:

A una mezcla de DMSO (316 pl, 4.45 mmol) en DCM (10 ml), se le añadió cloruro de oxalilo (229 pl, 2.67 mmol) y se agitó a -78 °C durante 15 min. Una solución de (R)-(1-(5-(2-(2,5-difluorofenil)pirrolidin-1-il)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metanol (705.5 mg, 1.78 mmol) se añadió con8ml de DCM y luego se agregó trietilamina (1.25 ml, 8.899 mmol) y la mezcla se llevó a ta. Tras agitar durante 1 hora, la LCMS indicó muchos productos pero no más SM. Se observa un producto secundario mayoritario a los 1.65 min (m/z = 411) tras inactivar con metanol. El conjunto se extrajo con AcOEt y se lavó con agua. La capa orgánica se secó y se concentró. El producto secundario se purificó mediante cromatografía normal utilizando 0-100 % de acetona/hexanos y mediante cromatografía inversa utilizando 0-100 % de MeCN en tampón AmFor para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (60,4 mg,8%). RMN de 1H (500 MHz, DMSO)88.70 (d,J =6.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.13 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 6.87 (m,c 2H), 6.61 (d,J =6.6Hz, 1H), 5.50 -5.25 (m, 1H), 4.49 -4.19 (m, 2H), 4.01 (dt,J =11.2, 5.8 Hz, 1H), 3.80 -3.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.48 -2.36 (m, 1H), 2.14 -1.81 (m, 3H); MS (m/z): 411.3 [M+1]+, >99%.

Ejemplo 33: Protocolo de ensayo de TrkA quinasa

El dominio TrkA quinasa fue suministrado por SignalChem. El sustrato peptídico Ulight PolyGT y el anticuerpo antifosfotirosina W1024 marcado con europio fueron suministrados por Perkin Elmer. El tampón de ensayo contenía HEPES 50 mM, MgCh 10 mM, e Gt A 1 mM, DTT 2 mM, BSA 0.1 mg/ml y Tween 20 al 0.005 % p/v, pH 7.5. El tampón de dilución de enzimas se preparó complementando el tampón de ensayo con glicerol al 25% p/v. El tampón de dilución de anticuerpos contenía Tris 20 mM, NaCl 137 mM y Tween 20 al 0.05 % p/v, pH 8.0. Los tampones se prepararon a temperatura ambiente. Las soluciones de enzimas se prepararon en hielo, mientras que otras soluciones se prepararon a temperatura ambiente y todas las etapas de ensayo posteriores se realizaron a temperatura ambiente. La solución madre de TrkA (0.1 mg/ml) se diluyó 156x en tampón de dilución de enzima y luego 100x en tampón de ensayo. Se añadieron cinco pl/pocillo de solución de enzima a la placa de ensayo (placa no de unión Greiner negra de 384 pocillos), y se añadió tampón sin enzima a los pocillos de control negativo. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO a una concentración de ensayo final de 300x. Se mezcló 1 pl de cada dilución de compuesto de prueba con 99 pl de tampón de ensayo más ATP (30 pM) y se añadieron 5 pl de cada solución de compuesto de prueba-ATP a los pocillos que contenían la enzima. Los pocillos de control positivo contenían enzima y sustratos pero no compuestos de prueba. Después de una incubación previa de 15 minutos con el compuesto de ensayo enzimático, se añadieron a todos los pocillos 5 pl de sustrato diluido en tampón de ensayo. Las concentraciones finales del ensayo fueron TrkA 33 pM, sustrato peptídico 100 nM y ATP 10 pM. Después de una reacción de cinco minutos, se añadieron 5 pL de EDTA 80 mM, seguidos cinco minutos más tarde por 5 pl de solución de anticuerpo 2 nM. La proporción de fluorescencia a 665 nm frente a 615 nM en cada pocillo se determinó utilizando un lector de placas Tecan Infinite Pro F200. Para cada pocillo de compuesto de prueba, se calculó el porcentaje de inhibición (% de inhibición) =100-100*(valor de prueba - control negativo)/(control positivo -control negativo)). Los valores de inhibición porcentual se ajustaron a una logística de cuatro parámetros para determinar los valores de CI50para cada compuesto de prueba.

Tabla 1. Actividad de Trk quinasa de los compuestos de la presente descripción en el ensayo bioquímico de Trk quinasa. +++ indica una CI50de menos de aproximadamente10nM, ++ indica una CI50entre aproximadamente 10 nM y aproximadamente 50 nM, + indica una CI50entre aproximadamente 50 nM y aproximadamente 500 nm, y indica una CI50superior a 500 nM.

Tabla 1:

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto que tiene una estructura representada por una fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: Q es N o CRg; en donde Rg, cuando está presente, es H, halógeno, ciano, alquilo (Co-C6)-ORa, alquilo (Co-C6)-NRaRb, alquilo (Co-C6)-C(O)Ra, alquilo (Co-Ca)-P(O)RaRb, alquilo (Co-Ca)-S(O)pRa, NReC(O)Ra, o NReS(O)gRa, o RW; en donde RW, cuando está presente, es alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a8miembros, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 a io miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más RS2; en donde cada ocurrencia de RS2, cuando está presente, es independiente H, halógeno, ciano, alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), alquilo (Co-C3)-ORc, alquilo (Co-C3)-NRcRd, C(O)ORc, o C(O)NRcRd; en donde cada ocurrencia de Ra, Rb, Rc, y Rd, cuando está presente, es independiente Ri, cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a8miembros, alquilo (Co-C3)-ORg, o alquilo (Co-C3)-NRgNRh, o Ra y Rb o Rc y Rd junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 5 a 7 miembros que comprende opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S; en donde cada ocurrencia de Re, Rg, Rh, y Ri, cuando está presente, es independiente H, alquilo (Ci-Ca) o haloalquilo (Ci-Ca); y en donde p es o, i, o2.
2. El compuesto de la reivindicación i, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Q es CRg.
3. El compuesto de la reivindicación i o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rg es Rw.
4. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rw es alquilo (Ci-Ca), haloalquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), heterocicloalquilo de 3 a8miembros, arilo (Ca-Cio) o heteroarilo de 5 a io miembros.
5. El compuesto de la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Rw es haloalquilo (Ci-Ca). a. El compuesto de la reivindicación i, en donde el compuesto es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8a
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento del cáncer.
9. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para su uso en el tratamiento del cáncer en el que el cáncer se ha desarrollado mediante la acción de una o más fusiones genéticas.
10. El compuesto, o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9 en el que una o más de las fusiones genéticas implican uno o más genes que codifican una Trk quinasa.
11. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para uso según la reivindicación 10, en donde una o más de las fusiones genéticas se seleccionan de TPM3-NTRK1, ETV6-NTRK3, MPRIP-NTRK1, CD74-NTRK1, RABGAP1L-NTRK1, TPR-NTRK1, TFG-NTRK1, PPL-NTRK1, CHTOP-NTRK1, ARHGEF2-NTRK1, NFASC-NTRK1 BCAN-NTRK1, LMNA-NTRK1, TP53-NTRK1, QKI-NTRK2, NACC2-NTRK2, VCL-NTRK2, AGBL4-NTRK2, TRIM24-NTRK2, PAN3-NTRK2, AFAP1-NTRK2, SQSTM1-NTRK2, BTB1-NTRK3, LYN-NTRK3, y RBPMS-NTRK3.
12. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el cáncer es carcinoma adrenocortical, linfoma relacionado con el SIDA, malignidades relacionadas con el SIDA, cáncer anal, astrocitoma cerebeloso, cáncer de los conductos biliares extrahepáticos, cáncer de vejiga, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno, glioma del tronco encefálico, ependimoma, gliomas de la vía visual y del hipotálamo, cáncer de mama, adenomas/carcinoides bronquiales, tumores carcinoides, tumores carcinoides gastrointestinales, carcinoma adrenocortical, carcinoma de células de los islotes, linfoma primario del sistema nervioso central, cáncer de cuello uterino, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, sarcoma de células claras de las vainas tendinosas, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de células T, cáncer de endometrio, ependimoma, cáncer de esófago, sarcoma de Ewing/familia de tumores, tumores de células germinales extracraneales, tumores de células germinales extragonadales, cáncer de los conductos biliares extrahepáticos, cánceres oculares, incluido el melanoma intraocular y el retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor de células germinales de ovario, tumor trofoblástico gestacional, leucemia de células pilosas, cáncer de cabeza y cuello, enfermedad de Hodgkin, cáncer de hipofaringe, glioma de la vía hipotalámica y visual, melanoma intraocular, sarcoma de Kaposi, cáncer de laringe, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, cáncer de hígado, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón de células pequeñas, linfoma no Hodgkin, macroglobulinemia de Waldenstrom, mesotelioma maligno, timoma maligno, meduloblastoma, melanoma, melanoma intraocular, carcinoma de células de Merkel, cáncer de cuello escamoso metastásico con tumor primario oculto, síndrome de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple/neoplasia de células plasmáticas, micosis fungoide, síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena crónica, leucemia mieloide, mieloma múltiple, trastornos mieloproliferativos, cáncer de cavidad nasal y senos paranasales, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de cavidad oral y labio, cáncer orofaríngeo, osteosarcoma/histiocitoma fibroso maligno de hueso, cáncer de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de páncreas, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer de paratiroides, cáncer de pene, feocromocitoma, tumor pituitario, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, cáncer de recto, cáncer de células renales (riñón), cáncer de células transicionales (por ejemplo, pelvis renal y uréter), retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, histiocitoma fibroso maligno de hueso, sarcoma de tejidos blandos, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de intestino delgado, cáncer de estómago (gástrico), tumores neuroectodínicos primitivos supratentoriales y pineales, linfoma cutáneo de células T, cáncer testicular, timoma maligno, cáncer de tiroides, carcinoma secretor análogo mamario (MASC), adenocarcinoma de pulmón, colangiocarcinoma intrahepático, cáncer papilar de tiroides, glioma pediátrico, sarcoma, glioblastoma, neoplasias spitzoides, astrocitoma, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, glioma de bajo grado, glioma de alto grado, nefroma mesoblástico congénito, carcinoma adenoide quístico, cilindromas, tumor trofoblástico gestacional, cáncer uretral, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer vulvar o tumor de Wilms.
13. El compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en donde el cáncer es cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de tiroides, glioma o cáncer de glándulas salivales.