ES2987804T3 - Derivados de pirazol - Google Patents

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Sally Russell
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de nitro-vinil-pirazol de fórmula, donde el anillo A, RB2 y RB3 son como se definen en la reivindicación 1, así como a la fabricación de dichos compuestos y su posterior uso en la producción de agroquímicos y/o productos farmacéuticos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirazol
La presente invención se refiere a derivados de pirazol de fórmula (B) y fórmula (C) como se describe aquí, que
son intermedios valiosos en la producción de sustancias agroquímicas y farmacéuticas. La invención se extiende
a la fabricación de tales derivados de pirazol, y su posterior uso en la fabricación de sustancias agroquímicas y/o farmacéuticas.
En un primer aspecto se proporciona un compuesto de fórmula (B)
en la que el anillo A es un pirazol disustituido, sustituido en un nitrógeno anular con RB2 y sustituido en un carbono
anular con RB3, en el que RB2 es alquilo de C<1>-C<3>o fluoroalquilo de C<1>-C<3>, y RB3 es halógeno, fluoroalquilo de C<1>-Cs, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, haloalquilo de C<1>-C<3>, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi
de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>, con la condición de que dicho compuesto no sea (E)-1,3-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol o (E)-1,5-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol.
En un segundo aspecto se proporciona un compuesto de fórmula (C)
en la que el anillo A es un pirazol disustituido, sustituido en un nitrógeno anular con RB2 y sustituido en un carbono
anular con RB3, en el que RB2 es alquilo de C<1>-C<3>o fluoroalquilo de C<1>-C<3>, y RB3 es halógeno, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, haloalquilo de C<1>-C<3>, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alco de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>.
Los compuestos de fórmulas (B) y (C) se pueden usar como intermedios en la fabricación de sustancias agroquímicas y farmacéuticas que comprenden motivos de pirazolo-pirrolidona. Por ejemplo, el documento US2007/0123508 describe derivados de 2-oxo-1-pirrolidona para uso como inhibidores de PAR<2>, los compuestos
de fórmulas (B), (C), (D) y (E) se pueden usar en la síntesis de tales compuestos, en los que R1 del compuesto del documento US2007/0123508 es un pirazol sustituido. También se describe aquí la fabricación de nuevos compuestos herbicidas usando compuestos de fórmulas (B) y (C).
Los compuestos de fórmula (B) se pueden preparar a partir de un pirazol halogenado de fórmula (A)
en la que el anillo A, RB2 y RB3 son como se definen anteriormente, y Hal es halógeno seleccionado de yodo, bromo
y cloro, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (A) con cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, a -20 °C. Después de dos horas, se añade 1-dimetilamino-2-nitroetileno, y la reacción se calienta lentamente hasta temperatura ambiente durante el transcurso de una hora.
Esto produce el nitrovinilpirazol deseado de fórmula (B) después del procesamiento y la purificación (Esquema 1
de reacción). Los compuestos de fórmula (A) son conocidos o pueden prepararse según métodos bien conocidos
en la técnica.
Los compuestos de nitrovinilpirazol de fórmula (B) también se pueden preparar haciendo reaccionar el aldehido de pirazol correspondiente (x) y el nitrometano juntos, con una base adecuada, en un disolvente adecuado, seguido de una etapa de deshidratación, como se muestra en el Esquema 1.1 de reacción a continuación. Estos métodos se describen en los documentos WO2016/100050 y WO2019/169153. El documento WO2019/169153 demuestra esto explícitamente para, entre otros, la producción de (E)-1,3-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol y (E)-1,5-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol.
El compuesto de nitrovinilpirazol de fórmula (B) se hace reaccionar entonces con un malonato, tal como malonato de dietilo, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, bajo catálisis de níquel enantioselectiva, como se describe en J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958-9959, para proporcionar el producto de adición de malonato enantioenriquecido, que es el compuesto de fórmula (C) como se muestra en el Esquema 2 de reacción.
Esquema 2 de reacción
En los compuestos de fórmulas (A), (B) y (C), como se describe aquí, el anillo A es un resto de pirazol que porta dos sustituyentes, en el que uno de dichos sustituyentes (RB2) está portado por un nitrógeno anular, y un segundo sustituyente (RB3) está portado por un átomo de carbono anular. Claramente, con esta configuración, A es un carbono unido al resto de la molécula respectiva.
Cuando A está disustituido y RB3 es portado por el átomo de carbono anular adyacente al átomo de nitrógeno anular sustituido, dicho sustituyente RB3 se puede definir como RB3SN. Para evitar dudas, RB3SN es una subdefinición de RB3 usada puramente para indicar la ubicación posicional dentro del resto de pirazol, y por lo tanto RB3SN también se selecciona del grupo que consiste en halógeno, fluoroalquilo de Ci-Cs, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, y alquilo de C<1>-C<3>. Por lo tanto, cuando A está disustituido, puede estar representado por los grupos A1, A2, A3, A4, o A5, como se muestra a continuación, en los que RB2, RB3 y RB3SN son como se definen anteriormente, y la línea dentada denota el punto de unión al resto de la molécula relevante.
Los grupos A1 y A2 son particularmente preferidos, siendo A2 el más preferido de los pirazoles disustituidos.
Preferiblemente, RB2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y trifluoroetilo. Más preferiblemente, RB2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, trifluorometilo y difluoroetilo. Más preferiblemente aún, RB2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo y difluoroetilo.
Preferiblemente, RB3 (y por lo tanto también RB3SN) se selecciona de cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, diluorometilo, trifluorometilo, haloalcoxi C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>.
Las Tablas 1 y 2 a continuación proporcionan ejemplos específicos de compuestos de fórmulas (B) y (C) para uso en la invención.
Tabla 1 Compuestos de fórmula B según la invención
Tabla 2 Compuestos de fórmula C según la invención
Los compuestos de fórmula (B) y (C) como se describen aquí se pueden usar para sintetizar pirazolo-lactamacarboxilatos de fórmula (D),
en la que el anillo A, RB2 y RB3 son como se definen aquí, y derivados del ácido pirazolo-lactama-carboxílico de fórmula (E),
también en la que el anillo A, RB2 y RB3 son como se definen aquí. Estos nuevos compuestos forman también otros aspectos de la invención.
La ciclación reductora del compuesto de fórmula (C), usando un agente reductor adecuado, tal como borohidruro de sodio, con un catalizador adecuado, tal como cloruro de níquel, en un disolvente adecuado, tal como etanol, proporciona un carboxilato de pirazolo-lactama de fórmula (D) (Esquema 3 de reacción a continuación).
El compuesto de fórmula (D) se puede hidrolizar entonces en una mezcla de hidróxido acuoso/etanol para proporcionar el derivado de ácido pirazolo-lactama-3-carboxílico apropiado de fórmula (E), como se muestra en el Esquema 4 de reacción.
Los compuestos de fórmula (D) y fórmula (E) también son intermedios valiosos en la producción de herbicidas de pirazolo-lactama, en particular porque dan lugar al enantiómero herbicida preferido. Las Tablas 3 y 4 a continuación proporcionan ejemplos específicos de compuestos de fórmulas (D) y (E) para uso en la invención.
Tabla 3 Compuestos de fórmula (D) según la invención
Tabla 4 Compuestos de fórmula (E) según la invención
El procedimiento para la fabricación de nuevos herbicidas de pirazolo-lactama de fórmula (G) a partir de compuestos de fórmula (E) se describe a continuación en términos generales en los Esquemas 5 y 6 de reacción, y con respecto a compuestos herbicidas específicos en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula (E) se metilan en el nitrógeno de la lactama usando un exceso de base, tal como butóxido terciario de potasio, con yoduro de metilo o reactivos de metilación alternativos, en un disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano (Esquema 5 de reacción anterior).
La N-metil-lactama 3-carboxil sustituida de fórmula (F) se acopla con una anilina de fórmula R2-NH<2>(en la que R2 es como se define más abajo) para proporcionar una pirazolo-lactama carboxamida herbicida de fórmula (G), usando condiciones de acoplamiento de amida estándar, tales como anhídrido de ácido propanofosfónico en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, con una base adecuada (Esquema 6 de reacción).
Para las anilinas de fórmula R2-NH<2>y los compuestos herbicidas de fórmula (G), los sustituyentes R2 incluyen hidrógeno, alquilo de C<1>-C<6>, -alcoxi Cr-alquilo Cs, haloalquilo de C<1>-C<6>, -alcoxi Cr-haloalquilo de Cs, C<2>-C<6>, alquinilo de C<2>-C<6>, y -(CR21R22)tR20, en el que cada R20 es independientemente -C(O)OR23, -OC(O)R23, -cicloalquilo de C<3>-C<6>, o un anillo -arilo, -ariloxi, -heteroarilo, -heteroariloxi o -heterociclilo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 R25 independientes; r es un número entero de 1, 2, 3, 4 o 5, s es un número
entero de 1, 2, 3, 4 o 5, y la suma de r+s es menor o igual a 6; t es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, cada
R21 es independientemente hidrógeno o alquilo de C<1>-C<2>; cada R22 es independientemente hidrógeno o alquilo de
C<1>-C<2>; R23 es hidrógeno o alquilo de C<1>-C<4>.
En ciertas realizaciones, cuando R2 es un anillo de arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 R25, y
dicho anillo de arilo o heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en un sistema anular de fenilo, piridinilo y
tienilo, puede representarse mediante la siguiente estructura genérica
en la que el anillo B es un anillo de fenilo, piridinilo o tienilo, p es un número entero o 0, 1,2, o 3, y la línea dentada representa el punto de unión del anillo al resto de la molécula, en este caso a través del nitrógeno de la amida.
En ciertas realizaciones, R2 se selecciona del grupo que consiste en R2-1, R2-2, R2-3, R2-4, R2-5, y R2-6, en los
que p y la línea dentada son como se describen anteriormente, y cada R25 es independientemente halógeno, alquilo
de C<1>-C<6>, haloalquilo de C<1>-C<6>, alcoxi de C<1>-C<6>, haloalcoxi de C<1>-C<6>, ciano, nitro, alquiltio de C<1>-C<6>, alquilsulfinilo
de C<1>-C<6>, o alquilsulfonilo de C<1>-C<6>
Más preferiblemente, cada R25 es independientemente halógeno, alquilo de C<1>-C<4>, haloalquilo de C<1>-C<3>, alcoxi de
C<1>-C<3>, o haloalcoxi de C<1>-C<3>; incluso más preferiblemente, cloro, flúor, bromo, haloalquilo de C<1>-C<2>, haloalcoxi de
C<1>-C<2>, o alcoxi de C<1>-C<2>; más preferiblemente aún, fluoro, etilo, trifluorometilo, difluoroetilo, metoxi, difluorometoxi,
o trifluorometoxi. Como se indica aquí, el valor de p es 1, 2 o 3. Preferiblemente, p es 0, 1 o 2, y cada R25 está
portado por un átomo de carbono anular.
Las anilinas de fórmula R2-NH<2>son conocidas, o se pueden preparar según métodos bien conocidos en la técnica.
Los Esquemas 1a, 2a, 3a, 4a y 5a de reacción que se muestran a continuación ejemplifican los compuestos y procedimientos de la invención como se describe anteriormente para un conjunto preferido de realizaciones, en
los que el anillo de pirazol en el compuesto de fórmula (A) tiene la estructura descrita como A2 más arriba. A menos
que se indique lo contrario, RB2, RB3, Hal, y R2 son como se definen anteriormente.
A continuación se ilustrarán con más detalle a modo de ejemplo diversos aspectos y realizaciones de la presente invención. Se apreciará que se pueden realizar modificaciones de detalle sin alejarse del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
EJEMPLOS
EJEMPLO 1: Preparación del compuesto herbicida (3S,4R)-N-(2,3-difluorofeml)-1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxamida
El catalizador de níquel usado en la etapa 3, que cataliza la adición asimétrica de malonato a la nitroolefina, se puede preparar como en J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 9958-9959.
Etapa 13-yodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol
El compuesto 1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-amina (5,00 g, 30,3 mmol) se agitó en ácido sulfúrico 9 M (818 mmol, 91 ml) en un vaso de precipitados de 500 ml, usando un agitador de cabeza a 0 °C (baño de hielo) hasta obtener una mezcla homogénea. Después, se añadió gota a gota nitrito de sodio (60,6 mmol, 4,18 g) en 10 ml de agua durante 5 minutos, obteniéndose una disolución incolora, y la reacción se agitó a 0 °C durante 20 minutos más. A la reacción se añadió gota a gota yoduro de potasio (75,7 mmol, 12,6 g) en 20 ml de agua, y después la mezcla se agitó durante 4 horas más. La reacción se detuvo con tiosulfato de sodio saturado, hasta que la mezcla se volvió transparente. Después, la mezcla se diluyó con diclorometano, y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron (MgSO4), se filtraron, y se concentraron a vacío para obtener un aceite amarillo pálido. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (elución en gradiente de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3-yodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol como un aceite incoloro, 3,9 g, (47%). 1H RMN (400 MHz, CDCb) 5 = 6,76 (s, 1 H) 4,01 (d, J=0,61 Hz, 3H).
Etapa 21-Metil-3-[(E)-2-nitrovinil]-5-(trifluorometil)pirazol
Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en THF (23,55 mmol, 1,3 mol/l) a 3-yodo-1-metil-5-(trifluorometil)pirazol (5,0 g, 18,12 mmol) en THF (90 ml) a -20 °C, y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió 1-dimetilamino-2-nitroetileno (27,17 mmol, 3,321 g), y la reacción se calentó lentamente hasta TA durante 1 hora. La mezcla de reacción se paralizó entonces cuidadosamente con HCl 2 M, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, y se purificaron por cromatografía (elución en gradiente de EtOAc/ciclohexano) para proporcionar 1-metil-3-[(E)-2-nitrovinil]-5-(trifluorometil)pirazol (74,6 %) como un aceite amarillo, 2,99 g (74,6 %).
1H RMN (400 MHz, CDCI<3>) 5 = 7,89 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 7,63 (d,J= 13,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,05 (d,J= 0,6 Hz, 3H).
Etapa 32-[(1S)-1-[1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]-2-n¡troet¡l]propanod¡oato de dietilo
A una disolución de 1 -metil-3-[(E)-2-nitrovinil]-5-(trifluorometil)pirazol (0,650 g, 2,94 mmol) en tolueno (19,5 ml) se añadió malonato de dietilo (0,676 ml, 4,41 mmol), seguido de bis[(1R,2R)-W1,W2-bis(fenilmetil)-1,2-ciclohexanodiamina-W1,W2]dibromuro de níquel (II) (0,0588 mmol, 0,0472 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas.
La mezcla de reacción se lavó con agua (2x10 ml), y la fase orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía (elución en gradiente de EtOAc/ciclohexano) para proporcionar 2-[(1 S)-1 -[1 -metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-nitro-etil]propanodioato de dietilo como un aceite amarillo pálido, 1,07 g (95 %). 1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 6,53 (s, 1H), 5,01 (dd, 1H), 4,88 (dd,J= 4,3, 13,9 Hz, 1H), 4,35 (ddd,J= 4,4, 7,7, 9,0 Hz, 1H), 4,22 (c, 2H), 4,16 (c,J= 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,89 (d, 1H), 1,26 (t, 3H), 1,20 (t,J= 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4 (3R,4R)-4-[1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de et¡lo
A una disolución de 2-[(1R)-1-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-nitroetil]propanodioato de dietilo (1,07 g, 2,81 mmol) en etanol (42,1 ml) enfriada hasta 0-5 °C (baño de hielo) bajo nitrógeno, se añadió hexahidrato de dicloroníquel (2,95 mmol, 0,700 g). Entonces se añadió en porciones borohidruro de sodio (8,42 mmol, 0,325 g) a la disolución de color azul verdoso pálido. Después de 30 minutos, el enfriamiento se retiró, y se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta temperatura ambiente. Después de agitar durante 5 horas, a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C, en un baño de agua con hielo, y se paralizó lentamente con disolución de cloruro de amonio, y la mezcla se agitó durante 20 minutos más. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), y se filtró a través de un lecho de celite, lavando con porciones de agua y EtOAc. La mezcla bifásica recolectada se concentró para eliminar la mayor parte del disolvente, y el residuo se transfirió a un embudo de separación, se diluyó con EtOAc (20 ml), y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 25 ml), y todos los extractos orgánicos se combinaron, se pasaron por una separación de fases, se concentraron y se purificaron por cromatografía (elución en gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener un aceite amarillo pálido, 0,61 g (77 %), que cristalizó al dejar reposar.
1H RMN (400MHz, CDCla) 5 = 6,91 (s a, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,28 (c,J= 7,2 Hz, 2H), 4,14 (c, 1H), 3,94 (d, 3H), 3,80 (dt,J= 1,0, 9,0Hz, 1H), 3,63 (d,J= 9,3 Hz, 1H), 3,52 (dd,J= 8,2, 9,5 Hz, 1H), 1,32 (t,J=7,2 Hz, 3H).
Etapa 5 Ác¡do (3R,4R)-4-[1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una disolución de (3R,4R)-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxilato de etilo (0,61 g, 2,0 mmol) en etanol (6,0 ml) y agua (2,0 ml) a 0 °C (baño de hielo), se añadió hidróxido de sodio 2 M (3 ml, 6,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, y después se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (25 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (10 ml), y los extractos acuosos se combinaron y acidificaron hasta pH 2 con HCl diluido. Después, los extractos acuosos acidificados se volvieron a extraer con EtOAc (3 x 20 ml), y estos extractos orgánicos se pasaron por un cartucho de separación de fases y se concentraron, obteniéndose un aceite amarillo pálido, 0,54 g (cuantitativo), que cristalizó al dejarlo reposar.1 1H RMN (400MHz, CDCl3) 5 = 6,59 (s, 1H), 4,09 (c, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 - 3,77 (m, 1H), 3,72 (d,J= 10,0 Hz, 1H), 3,66 - 3,58 (m, 1H).
Etapa 6 Ác¡do (3R,4R)-1-met¡l-4-[1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
A una disolución agitada de ácido (3R,4R)-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (0,57 g, 2,1 mmol, 0,57 g) en tetrahidrofurano (16 ml), a temperatura ambiente, bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió terc-butóxido de potasio (1,0 M en THF) (4,5 ml, 4,5 mmol), dando una suspensión fina de color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió yodometano (0,19 ml, 3,1 mmol), y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción agitada se acidificó hasta pH 2 con HCl diluido, y la mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y el filtrado se concentró dando una goma ámbar transparente, 0,63 g ((cuantitativo).
1H RMN: (400MHz, CDCl3) 5 = 6,68 (s, 1H), 3,97 (c, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 3H), 2,99 (s, 3H).
Etapa 7 (3S,4R)-W-(2,3-d¡fluorofen¡l)-1-met¡l-4-[1-met¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡razol-3-¡l]-2-oxo-p¡rrol¡d¡n-3-carboxam¡da
A una disolución de ácido (3R,4R)-1 -metil-4-[1 -metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (0,61 g, 2,1 mmol) en diclorometano (15 ml) se añadió 2,3-difluoroanilina (0,21 ml, 2,1 mmol). Entonces se añadió anhídrido propilfosfónico (50 % en masa) en acetato de etilo (2,3 g, 3,6 mmol, 2,1 ml), y después la mezcla de reacción se sumergió en un baño de agua a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota W,W-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,3 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se paralizó mediante adición de agua (15 ml), y se transfirió a un cartucho de separación de fases. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM (2 x 10 ml), y los extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron por cromatografía (elución en gradiente de EtOAc/hexanos) para obtener un aceite rosa. La trituración con isohexano proporcionó un sólido de color rosa pálido, 398 mg (47 %).
1H RMN: (400MHz, CDCla) 5 = 10,16 (s a, 1H), 8,08 - 8,01 (m, 1H), 7,02 (ddt,J= 2,1,5,9, 8,3 Hz, 1H), 6,93 - 6,84 (m, 1H), 6,69 (s,1H), 4,09 (c, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,78 (d,J= 9,5 Hz, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 2,98 (s, 3H).
El análisis de HPLC quiral, mediante los métodos señalados anteriormente, confirmó una relación enantiomérica de 97:3.
EJEMPLO 2 Preparación de (3S,4S)-N-(2,3-Difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxamida
El compuesto herbicida (3S,4S)-N-(2,3-difluorofenil)-1 -metil-4-[1 -metil-5-(trifluorometil)pirazol-4-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxamida se preparó de una manera directamente análoga a la descrita anteriormente para (3S,4R)-W-(2,3-difluorofenil)-1-metil-4-[1-metil-5-(trifluorometil)pirazol-3-il]-2-oxo-pirrolidin-3-carboxamida en el Ejemplo 1 anterior. Los datos de RMN para el enantiómero individual son los siguientes:
1HNMR (CDCla) 5 = 10,05 (s a, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,01 (ddt,J= 2,1, 5,9, 8,3 Hz, 1H), 6,93 -6,84 (m, 1H), 4,21 (c,J= 8,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,75 (t,J= 9,5 Hz, 1H), 3,64 (d,J= 9,4 Hz, 1H), 3,27 (dd,J= 8,1,9,9 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H).

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (B)
    en la que el anillo A es un pirazol disustituido, sustituido en un nitrógeno anular con RB2 y sustituido en un carbono anular con RB3, en el que RB2 es alquilo de C<1>-C<3>o fluoroalquilo de C<1>-C<3>, y RB3 es halógeno, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, haloalquilo de C<1>-C<3>, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alco de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>, con la condición de que dicho compuesto no sea (E)-1,3-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol o (E)-1,5-dimetil-4-(2-nitrovinil)-1H-pirazol.
  2. 2. Un compuesto de fórmula (C)
    en la que el anillo A, RB2, y RB3 son como se definen en la reivindicación 1.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anillo A es A1, A2, A3, A4 o A5,
    en los que RB3SN es un sustituyente RB3 ubicado en un átomo de carbono inmediatamente adyacente al átomo de nitrógeno sustituido con RB2, y la línea dentada denota unión a: el resto de nitrovinilo en un compuesto de fórmula (B) como se representa en la reivindicación 1, o el resto de la molécula de fórmula (C) como se representa en la reivindicación 2.
  4. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que RB2 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo, difluoroetilo y trifluoroetilo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que RB3 se selecciona del grupo que consiste en cloro, fluoro, bromo, metilo, etilo, diluorometilo, trifluorometilo, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, y alquilo de C<1>-C<3>.
  6. 6. Un procedimiento enantioselectivo para la fabricación de un compuesto de fórmula (D)
    en la que el anillo A es un pirazol disustituido, sustituido en un nitrógeno anular con RB2 y sustituido en un carbono anular con RB3, en el que RB2 es alquilo de C<1>-C<3>o fluoroalquilo de C<1>-C<3>, y RB3 es halógeno, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, haloalquilo de C<1>-C<3>, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>, comprendiendo dicho procedimiento enantioselectivo: (i) hacer reaccionar un pirazol halogenado de fórmula (A),
    en la que Hal es halógeno seleccionado de yodo, bromo y cloro; con cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en un disolvente adecuado, y añadiendo posteriormente 1-dimetilamino-2-nitroetileno para dar un compuesto de fórmula (B)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (B) de la etapa (i) con un malonato en disolvente, bajo catálisis de níquel enantioselectiva, para dar el compuesto de fórmula (C)
    ; y (iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) de la etapa 2 con un agente reductor en disolvente en presencia de un catalizador para dar el compuesto de fórmula (D)
  7. 7. Un procedimiento enantioselectivo para la fabricación de un compuesto de fórmula (E)
    en la que el anillo A es un pirazol disustituido, sustituido en un nitrógeno anular con RB2 y sustituido en un carbono anular con RB3, en el que RB2 es alquilo de C<1>-C<3>o fluoroalquilo de C<1>-C<3>, y RB3 es halógeno, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, haloalquilo de C<1>-C<3>, fluoroalquilo de C<1>-C<3>, haloalcoxi de C<1>-C<3>, alcoxi de C<1>-C<3>, o alquilo de C<1>-C<3>, (i) comprendiendo dicho procedimiento enantioselectivo: hacer reaccionar un pirazol halogenado de fórmula (A),
    en la que Hal es halógeno seleccionado de yodo, bromo y cloro; con cloruro de isopropilmagnesio-cloruro de litio en un disolvente adecuado, y añadiendo posteriormente 1-dimetilamino-2-nitroetileno para dar un compuesto de fórmula (B)
    (ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (B) de la etapa (i) con un malonato en disolvente, bajo catálisis de níquel enantioselectiva, para dar el compuesto de fórmula (C)
    (iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (C) de la etapa 2 con un agente reductor en disolvente en presencia de un catalizador para dar un compuesto de fórmula (D)
    y (iv) hidrolizar el compuesto de fórmula (D) de la etapa (iii) en una mezcla de hidróxido acuoso/etanol para dar el compuesto de fórmula (E)
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