ES2929527T3 - Solución acuosa que comprende un estilbenoide - Google Patents

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Abstract

Solución acuosa que comprende, en estado disuelto, - al menos un estilbenoide - al menos un sacárido, y método para aumentar la solubilidad de un estilbenoide en agua (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Solución acuosa que comprende un estilbenoide
La presente invención se refiere a un método para aumentar la solubilidad de un estilbenoide, y a una solución acuosa que comprende un estilbenoide y su uso en diálisis peritoneal.
Antecedentes de la invención
Los estilbenoides se han sugerido como tratamiento y prevención contra varias enfermedades, incluyendo diabetes, cáncer, inflamación y enfermedades degenerativas. Sin embargo, muchos estilbenoides siguen siendo difíciles de emplear clínicamente, así como aditivos alimentarios, debido a su baja solubilidad acuosa. Para aumentar la biodisponibilidad de los estilbenoides, se pueden utilizar varios enfoques, como la división en nanopartículas, los sistemas de administración de fármacos automicroemulsionantes (SMEDDS, por sus siglas en inglés), la microencapsulación, la formación de complejos y la dispersión de sólidos. Otras posibilidades radican en la síntesis de derivados de estilbenoides con mayor solubilidad acuosa. La solubilidad se puede medir, a una temperatura dada, de diferentes maneras, como solubilidad absoluta o como solubilidad dentro de un tiempo limitado de agitación (por ejemplo, una hora a temperatura ambiente). Esta última es una medida importante en términos de aplicación industrial de un soluto dado.
Otro aspecto de los estilbenoides es que muchos de ellos son bastante inestables. El aumento de la solubilidad también puede dar como resultado una mayor estabilidad de los estilbenoides.
La estabilización de los estilbenoides en solución se puede obtener adaptando el pH. La estabilización del resveratrol se ha descrito previamente a pH 1 (Trela et al., J. Agrie. Food Chem. 1996, 44, 1253-1257). Sin embargo, tal pH ácido no es deseable para muchas aplicaciones.
El objetivo de la presente invención era proporcionar una solución técnica para superar uno o más de los problemas antes mencionados.
Otra técnica anterior de tratamiento con estilbenoides en solución acuosa es la siguiente:
MATHEW SINDHU ET AL: «Enzymatic synthesis of piceid glycosides by cyclodextrin glucanotransferase», PROCESS BIOCHEMISTRY, vol. 47, núm. 3, páginas 528-532, trata de la síntesis enzimática de glucósidos piceidos. El piceido está contenido en mezclas de reacción que contienen maltodextrina y/o maltosa.
MARA V. GALMARINI ET AL: «Stability of Individual Phenolic Compounds and Antioxidant Activity during Storage of a Red Wine Powder», FOOD AND BIOPROCESS TECHNOLOGY, vol. 6, núm. 12, 30 de diciembre de 2013 (30-12-2013), páginas 3585-3595, trata de los compuestos fenólicos en el vino tinto en polvo.
ANTONIO FRANCIOSO ET AL: «Improved Stability of trans-Resveratrol in Aqueous Solution by Carboxymethylated (1,3/1,6)-Glucan», JOURNAL OF AGRICULTURAL AND FOOD CHEMISTRY, vol. 62, núm. 7, 27 de enero de 2014 (27-01-2014), páginas 1520-1525, describen una solución acuosa que contiene resveratrol y un beta-glucano carboximetilado.
A. AMRI ET AL: «Administration of resveratrol: What formulation solutions to bioavailability limitations?», JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE, vol. 158, núm. 2, 1 de marzo de 2012 (01-03-2012), páginas 182-193, describen la estabilización de resveratrol por medio de ciclodextrinas.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un método para aumentar la solubilidad de un estilbenoide según la reivindicación 1 y, según otras reivindicaciones independientes, una solución acuosa que comprende al menos un estilbenoide y dicha solución acuosa para uso en diálisis peritoneal, en nutrición parenteral, en tratamiento de enfermedades o trastornos peritoneales, y en el tratamiento peritoneal antes, después de la cirugía o durante esta.
Otras realizaciones de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes y en la siguiente descripción.
El peso molecular del sacárido puede ser de hasta 1000 kD, preferiblemente de hasta 500 kD, más preferiblemente de hasta 50 kD. 1 D (Dalton) corresponde a 1 g/mol.
Más preferiblemente, el peso molecular está en un intervalo de 90 D a 1000 kD, preferiblemente de 90 D a 500 kD, más preferiblemente de 90 D a 50 kD. Dicho peso molecular está en el intervalo de peso molecular de las moléculas presentes en el sacárido. El sacárido puede ser una mezcla de moléculas de sacárido de diferentes longitudes de cadena (diferente número de unidades de monosacárido).
Se entiende por solución acuosa una solución que se basa en agua como único o principal disolvente. Agua como disolvente principal significa que la proporción de agua en la masa total de disolventes es >60 % en volumen, preferiblemente >70 % en volumen, o >80 % en volumen, lo más preferiblemente >90 % en volumen. Pueden estar presentes codisolventes que sean miscibles con agua.
Descripción detallada
El estilbenoide se selecciona de resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxiestilbeno), un derivado de resveratrol como se define en la reivindicación 1, dihidro-resveratrol, piceatannol o pteroestilbeno.
Se puede elegir un estilbenoide de una estructura de fórmula 100,
Figure imgf000003_0001
en donde R4 es
Figure imgf000003_0002
en donde R1, R2 , R3 , R11, R12, R13, R14 y R15 pueden ser
-H, -OH, -O-RAlq, -CHO, -CRAlqO, -COOH, -COO-RAlq, -CO-NH-CnH2n-COOH, -CO-NH-CnH2n-COO- ,
-CN, -CI, -Br, -I, -NO2 ,
-CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2 ,
-O-PO32-, -O-PO3H- , -O-PO3H2 , -NH2, -NHRAlq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, -N+H2RAlq, - N+HRAlq1 RAlq2, -N+RAlq1RAlq2RAlq3, -CN, -B(OH)2 , -OCHO, -O-CRAlqO, -OCF3 , -O-CN, -OCH2CN,
o uno de los siguientes restos:
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
O ch2ch
!! 2oh
V * n+- ch2cooh x'
ch2ch2oh
y/o donde RAiq, RAiqi y Raiq2 pueden ser CH3 , C2 H5 , C3H7 o C4H9 ,
y/o donde CnH2n puede ser CH2 , C2H4 , C3H6 , C4 H8 ,
y/o donde R11, R12, R13, R14 o R15 pueden ser un mono- u oligosacárido.
y/o donde X- puede ser un catión soluble libre,
siempre que al menos uno de R1, R2 , R3 , R11, R12, R13, R14 y R15, preferiblemente al menos dos de ellos, sean un grupo hidroxilo.
Los derivados del resveratrol se describen, por ejemplo, en John M Pezzuto et al., «Resveratrol derivatives: a patent review (2009 -- 2012)», Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(12). El derivado de resveratrol se selecciona de los siguientes compuestos:
Figure imgf000006_0002
en donde en el compuesto 2 y el compuesto 3:
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.
en donde en el compuesto 4 R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000007_0001
en donde en el compuesto 5:
R1 es hidrógeno o un grupo de fórmula:
Figure imgf000007_0002
R2 es hidrógeno o forma junto con el oxígeno al que está unido un grupo acilo (-OCO-R3), en donde R3 es un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22,
en donde, si R2 es hidrógeno, R1 forma un grupo de la fórmula anterior,
en donde en el compuesto 6, R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
en donde en el compuesto 8:
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
en donde en el compuesto 12:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido y sulfoxi; siempre que al menos uno de los grupos R sea un grupo hidroxilo o hidroxilo sustituido; y siempre que si el compuesto 12 es monomérico, entonces el compuesto 12 no es resveratrol,
en donde en el compuesto 15:
R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan H o alquilo (C1-C3); R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado,
un grupo prenilo -CH2-CH=C(CH3)2, un grupo geranilo -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2
o R4 y R1, e independientemente R5 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000010_0001
siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno y que cuando R1=R2=R3=H, R4 y R5 no sean un grupo prenilo e hidrógeno, respectivamente,
en donde en el compuesto 18 X, Y y Z son hidrógeno o un grupo protector, siempre que al menos uno de X, Y y Z sea el grupo protector.
En una realización de la solución acuosa, el sacárido es un monosacárido, un disacárido, un oligosacárido, un polisacárido o una mezcla de diferentes mono-, di-, oligo- y/o polisacáridos. Un polisacárido preferiblemente comprende o está compuesto por hasta 2500 unidades de monosacárido, preferiblemente hasta 500 unidades de monosacárido como máximo.
Si el sacárido es un disacárido, puede definirse como un sacárido de peso molecular de 150 D a 400 D.
Un oligosacárido puede ser un producto de hidrólisis limitada de amilosa o amilopectina, o un producto de hidrólisis limitada de almidón.
La maltodextrina se puede definir como una mezcla de sacáridos con un ED (equivalente de dextrosa) entre 3 y 20, presentando preferiblemente más del 95 % de enlaces a1-4 y menos del 5 % de enlaces a1-6.
Un ejemplo de maltodextrina puede ser maltodextrina con un ED (equivalente de dextrosa) de 16-19.
Otro ejemplo de maltodextrina puede ser maltodextrina con un ED de 4 a 6.
El peso molecular medio se mide preferiblemente en relación con la presente invención mediante el método de «cromatografía de permeación en gel con dispersión de luz y detección del índice de refracción (sistema GPC-RI-MALLS)».
El equivalente de dextrosa (ED) es una medida de la cantidad de azúcares reductores presentes en un producto de azúcar, en relación con la dextrosa (también conocida como glucosa) expresada como porcentaje en base seca. Por ejemplo, una maltodextrina con un ED de 10 tendría un 10 % del poder reductor de la dextrosa (que tiene un ED de 100) (https://en.wikipedia.org/wiki/Dextrose_equivalent).
El término «sacárido» también comprende derivados de un sacárido. Entonces, el sacárido puede ser un derivado de un sacárido, como un sacárido oxidado, como un ácido sacárico, u otro sacárido ácido, como un sacárido que contiene grupos éster sulfúrico, un desoxisacárido, un sacárido acetilado o un sacárido amilado, y los correspondientes homoy heterooligosacáridos. Otros derivados de los sacáridos son el sacárido anoxidado, como el ácido sacárico, u otro sacárido ácido, como un sacárido que contiene grupos éster sulfúrico, un desoxisacárido, un sacárido acetilado o un sacárido amilado, y los correspondientes homo- y heterooligosacáridos.
En una realización, el sacárido se selecciona de glucosa, icodextrina o una mezcla de estas.
Pueden emplearse diferentes concentraciones de al menos un sacárido. Si está presente más de un sacárido, es decir, más de un tipo de sacárido, la concentración se refiere a la concentración total de todos los sacáridos presentes en la solución.
Si en esta descripción las concentraciones se dan en porcentaje en peso, el 1 % en peso corresponde a 10 g/l. Al menos un sacárido está presente en una concentración total >0,75 % en peso (7,5 g/l). Se ha demostrado que dicha concentración mejora la estabilidad y/o la solubilidad del estilbenoide.
Al menos un sacárido puede estar presente en una concentración total >2,4 % en peso. Se ha demostrado que dicha concentración mejora aún más la estabilidad y/o la solubilidad del estilbenoide.
Al menos un sacárido puede estar presente en una concentración total >5 % en peso. Se ha demostrado que dicha concentración mejora aún más la estabilidad y/o la solubilidad del estilbenoide.
Al menos un sacárido puede estar presente en una concentración total >7,5 % en peso (75 g/l). Se ha demostrado que tal concentración mejora la estabilidad y la solubilidad del estilbenoide.
Al menos un sacárido puede estar presente en una concentración total >20 % en peso (200 g/l). Se ha demostrado que dicha concentración mejora aún más la estabilidad y la solubilidad del estilbenoide.
En límite superior de concentración de al menos un sacárido es preferiblemente la concentración de saturación. Otros posibles límites superiores, que podrían combinarse con cualquiera de los límites inferiores de esta descripción, son el 45 %, el 40 %, el 30 % en peso.
El peso molecular de los oligo- o polisacáridos varía ampliamente:
Por ejemplo, como aditivos alimentarios, los oligosacáridos se aplican comúnmente en tamaños entre 1 kD y 20 kD, lo que, sin embargo, no limita la invención.
La icodextrina, que es un tipo de maltodextrina o puede derivar de la maltodextrina, es una mezcla polidispersa de polímeros con longitudes de cadena variables (2-300 moléculas de glucosa unidas correspondientes a pesos moleculares de 350 kD a 50 kD), su peso molecular se caracteriza tanto por un peso molecular promedio numérico (Mn) como por un peso molecular promedio ponderal (Mp). El peso molecular promedio numérico, Mn, para la icodextrina es de 5000 Da a 6500 Da y el peso molecular promedio ponderal, Mp, es de 13 000 Da a 19 000 Da (García-Lopez et al., Perifoneal Dialysis International, vol. 29, pág. 370).
En el marco de esta solicitud, los oligosacáridos y polisacáridos cubren sacáridos compuestos de entre 3 y 5000 unidades de monosacárido, preferiblemente 3 y 500 unidades de monosacárido, más preferiblemente 3 a 300 unidades de monosacárido.
En otra definición, los oligosacáridos y polisacáridos tienen un peso molecular entre 250 D y 1000 kD, preferiblemente 250 D y 50 kD.
Preferiblemente, un oligosacárido significa sacáridos compuestos de entre 3 y 20 unidades de monosacárido. Preferiblemente, un polisacárido significa sacáridos compuestos de entre 21 y 5000 unidades de monosacárido. El término «entre» incluye el límite inferior y superior del intervalo respectivo, si no se indica lo contrario. Por lo tanto, si se describe un intervalo como «entre X e Y», se incluyen X e Y.
El peso molecular de los polisacáridos es muy heterogéneo. Por ejemplo, el Mp (método Berry) del almidón de maíz ceroso es 2.27 x 10(8) Da, arroz ceroso 8.9 x 10(7) Da, mandioca 5.7 x 10(7) Da, Hylon V 2.7 x 10(7) Da, Hylon VII 4.8 x 10(6) Da y amilosa de patata 1.9 x 10(5) Da (Yokoyama et al., Cerealchemistry, volumen: 75, 530.
En ciertas aplicaciones, tales como «bebidas energéticas», se anuncian polisacáridos artificiales de un tamaño de hasta 700 kD.
En una realización, al menos un sacárido tiene un peso molecular de 90 D a 500 D. (1 D = 1 g/mol). Este intervalo de peso molecular se puede combinar con cada concentración dada en esta descripción.
En una realización más específica, al menos un sacárido de peso molecular de 90 D a 500 D está presente en una concentración total >0.75 % (7.5 g/l) como mínimo, mejorando así la solubilidad y/o estabilidad de los estilbenoides. En una realización específica adicional, al menos un sacárido de peso molecular de 90 D a 500 D está presente en una concentración total >7.5 % (75 g/l) como mínimo, mejorando así la solubilidad y estabilidad de los estilbenoides. En otra realización, al menos un sacárido tiene un peso molecular de 350 D a 50 kD.
En una realización específica adicional, al menos un sacárido de peso molecular de 350 D a 1000 kD, preferiblemente de 350 D a 50 kD, está presente en una concentración total >2 % en peso (20 g/l), mejorando así la solubilidad y/o estabilidad de los estilbenoides.
En una realización específica adicional, al menos un sacárido de peso molecular de 350 D a 1000 kD, preferiblemente de 350 D a 50 kD, está presente en una concentración total >5 % en peso (50 g/L), mejorando así la solubilidad y/o estabilidad de los estilbenoides.
En una realización específica adicional, al menos un sacárido de peso molecular de 350 D a 1000 kD, preferiblemente de 350 kD a 50 kD, está presente en una concentración total >7.5 % en peso (75 g/l), mejorando así la solubilidad y/o estabilidad de los estilbenoides.
Las siguientes realizaciones están relacionadas con las concentraciones de estilbenoides. Debe entenderse que cualquier concentración de estilbenoide (o intervalo de concentración) mencionada en esta descripción se puede combinar con cualquier concentración de sacárido (o intervalo de concentración) mencionada en esta descripción. En una realización de la invención, al menos un estilbenoide está presente en una concentración total >15 mg/l. En una realización de la invención, al menos un estilbenoide está presente en una concentración total de 10 mg/l a 1600 mg/l. Se ha demostrado que tal concentración permite el tratamiento de afecciones médicas agudas. Tal concentración es particularmente adecuada para aplicaciones médicas.
En una realización de la invención, al menos un estilbenoide está presente en una concentración total de 10 mg/l a saturación. Tal concentración es particularmente adecuada para aditivos alimentarios o soluciones madre.
El término «entre» incluye el límite inferior y superior del intervalo respectivo, si no se indica lo contrario. Por lo tanto, si se describe un intervalo como «entre X e Y», se incluyen X e Y.
Al menos un estilbenoide puede estar presente en una concentración de 0.02 pM a 315 pM, preferiblemente de 0.07 pM a 100 pM, más preferiblemente de 0.2 pM a 50 pM. Dicha concentración molar se refiere a cada estilbenoide individual si está presente más de un estilbenoide (M = mol/l).
En realizaciones adicionales, el estilbenoide está presente en una concentración de 0.05 pM a 60 pM, preferiblemente entre 0.05 pM y 40 pM, más preferiblemente entre 0.05 pM y 20 pM. Estas concentraciones, y otras concentraciones de estilbenoides que se dan en pM, se relacionan con la concentración total de todos los estilbenoides si hay más de un estilbenoide presente.
El límite superior de concentración de al menos un estilbenoide es preferiblemente la concentración de saturación. Otros posibles límites superiores, que podrían combinarse con cualquiera de los límites inferiores de esta descripción, son 1600 mg/l o 1200 mg/l.
En otras realizaciones, la concentración del sacárido puede ser del 15 % al 50 % en peso (de la solución total), preferiblemente del 24 % al 50 % en peso.
En otras realizaciones, la concentración del sacárido puede ser del 4.0 % al 50 % en peso (de la solución total), preferiblemente del 4.0 % al 24 % en peso, más preferiblemente del 7.0 % al 15 % en peso.
En otras realizaciones, la concentración del sacárido puede ser del 2.0 % al 50 % en peso (de la solución total), preferiblemente del 2.0 % al 24 % en peso, más preferiblemente del 2.0 % al 15 % en peso, incluso más preferiblemente del 2.0 % al 7 % en peso.
En una realización, la solución acuosa de la invención tiene un pH fisiológicamente neutro entre 6 y 8, preferiblemente 6.8-7.5. Se ha demostrado que el estilbenoide podría estabilizarse en una solución acuosa de la invención incluso a dicho pH.
En una realización, la solución acuosa de la invención tiene un pH ácido entre 1 y 6. Dicho pH es adecuado para estabilizar aún más el estilbenoide. Nosotros, sin embargo, mostramos que un pH de 3 a 3.5 estabiliza significativamente los estilbenoides, particularmente los estilbenos resveratrol y piceido. Esto es importante porque permite la solubilización del estilbenoide en soluciones de glucosa acidificadas, como las que se aplican comúnmente en muchas soluciones de diálisis peritoneal. Mostramos además que la solución Extraneal® de pH ajustado a 3 estabiliza suficientemente el resveratrol permitiendo la esterilización por calor de tal solución, sin degradación del estilbenoide.
Para el método de la invención, se hace referencia explícita a la descripción anterior y siguiente, en particular a los sacáridos, estilbenoides, concentraciones, pesos moleculares y pH. Todas las características mencionadas anteriormente y en otras partes de esta descripción podrían emplearse en el método.
A continuación se proporcionan explicaciones y realizaciones adicionales de la presente invención.
También se pueden añadir aminoácidos como componente adicional a una solución que comprende un estilbenoide y un sacárido, que se describió anteriormente.
Uno o más aminoácidos pueden estar presentes individualmente o como mezclas en concentraciones entre el 0,01 % y el 10 % para líquidos terapéuticos, o en concentraciones mayores, si se van a formular soluciones altamente concentradas.
Se enfatiza el hecho de que en esta invención no se describen composiciones tales como emulsiones, suspensiones, dispersiones, formaciones de complejos o quelaciones de estilbenoides, sino simplemente la mayor solubilidad acuosa de los estilbenoides mediante la adición de mono-, di-, oligo- y/o polisacáridos.
Los estilbenoides son sustancias, en particular los polifenoles, en particular los polifenoles naturales, correspondientes a la estructura C6-C2-C6 (estilbeno) como estructura básica, y pertenecientes a la familia de los fenilpropanoides. Los estilbenos bien estudiados son el resveratrol (trans-3,5,4'-trihidroxiestilbeno), la pinosilvina, el piceatannol, el pteroestilbeno y un glucósido, piceido (resveratrol-3-O-p-mono-D-glucósido, también llamado trans-3,5,4'-trihidroxiestilbeno-3-O-p-D-glucopiranósido).
La solución de la invención puede comprender además sales y otros componentes para establecer condiciones fisiológicas, ingredientes farmacéuticos activos (API) o ingredientes para añadir valor nutricional o sabor.
La solución puede usarse como tal o mezclarse con otros productos.
La solución de la invención podría usarse para la solubilización y estabilización de estilbenoides en alimentos con base acuosa y aplicaciones médicas. Las soluciones pueden contener además uno o varios tampones de pH y otros solutos.
En otro aspecto, la invención se dirige al uso de las soluciones descritas en la presente memoria en el campo de la medicina y la nutrición, particularmente la nutrición parenteral.
La invención proporciona una solución acuosa como se describe en la presente memoria para uso como medicamento o para uso en terapia o cirugía.
En particular, la invención proporciona una solución acuosa como se describe en la presente memoria para su uso en diálisis peritoneal, nutrición parenteral y tratamiento de enfermedades o trastornos peritoneales, incluidos, entre otros, complicaciones con diálisis peritoneal, ascitis, peritonitis, otros trastornos inflamatorios peritoneales como la fiebre mediterránea familiar, e inflamación retroperitoneal, infecciones peritoneales, tumores benignos y malignos peritoneales y neoplasias malignas primarios y secundarios, u otras enfermedades que pueden afectar el peritoneo, como el síndrome de la arteria mesentérica superior, lesión esplénica y hemoperitoneo, embarazo ectópico roto, tratamiento peritoneal antes, después de la cirugía o durante esta.
La solución se puede aplicar a tratamientos locales o sistémicos por vía oral, bucal, nasal, ocular, auricular, laríngea, estomacal, intestinal, capilar, por la uña, por vía dérmica, debajo de la lengua, genital, rectal, intraperitoneal, intravenosa u otra aplicación subcutánea.
La solución puede comprender tampones de pH u otros aditivos para alterar aún más la estabilidad y/o solubilidad de los estilbenoides.
Fabricación de la solución
La solubilización de sacáridos que mejoren la solubilidad o estilbenoides hidrofílicos puede realizarse antes o al mismo tiempo que la solubilización de estilbenoides hidrofóbicos. La solubilización de los estilbenoides puede ocurrir a cualquier temperatura que permita la solubilización, incluso durante la esterilización o cocción por calor/presión, con o sin agitación o sonicación u otras técnicas de aceleración de la disolución.
A continuación, se describen combinaciones específicas de concentraciones de estilbenoide y sacárido. En las siguientes realizaciones, un estilbenoide preferido es el resveratrol o piceido. En a) y b) se prefiere el resveratrol. En c) y d), se prefiere piceido. Un monosacárido preferido es la glucosa. Un oligosacárido preferido es una poliglucosa, particularmente una maltodextrina como la icodextrina.
Las concentraciones de estilbenoide en la presente invención se miden después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente, que es preferiblemente 20 °C-23 °C, más preferiblemente 22 °C. Por lo tanto, las concentraciones de estilbenoides corresponden a la solubilidad medida después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente. La concentración se mide en solución acuosa, que comprende el estilbenoide y al menos un sacárido. Si no se indica específicamente, o si no se indica específicamente lo contrario, el tiempo de agitación es de una hora. En algunos casos se indican otros tiempos de agitación, como 12 horas. El hecho de que la solubilidad después de una hora de agitación no pueda equipararse con la concentración absoluta se ilustra por el hecho de que, por ejemplo, la concentración de resveratrol después de 1 hora de agitación entre 10 mg/l y 15 mg/l evoluciona por encima de 24 mg/l después de 12 horas. Otros ejemplos han demostrado que, específicamente a bajas concentraciones de sacárido, la solubilidad después de 1 hora puede variar significativamente, con variaciones de temperatura a temperatura ambiente de 1 °C a 2 °C, el volumen de la solución de prueba y la velocidad de agitación. Las variaciones más fuertes correspondieron a la solubilidad del resveratrol en agua destilada con valores entre 1 mg/ml y 6.5 mg/ml. Con concentraciones crecientes de sacáridos, se observaron menos variaciones. Esto es muy beneficioso para las formulaciones farmacológicas.
a) estilbenoide, preferiblemente resveratrol, y monosacárido
Figure imgf000013_0001
b) estilbenoide, preferiblemente resveratrol, y polisacárido, preferiblemente icodextrina,
Figure imgf000013_0002
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c) Estilbenoide y monosacárido
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d) estilbenoide y polisacárido
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El peso molecular en la presente invención se mide preferiblemente mediante cromatografía de permeación en gel (GPC), preferiblemente cromatografía de permeación en gel con dispersión de luz y detección del índice de refracción (GPC-RI-MALLS). En los ejemplos se proporciona un método más detallado, pero no limitativo. Con estos métodos se puede determinar un número de unidades de polisacárido, que corresponde a un grado de polimerización.
Breve descripción de las figuras
Fig. 1 Solubilidad y estabilidad de resveratrol y piceido después de agitar en función de la concentración de glucosa o icodextrina;
Fig. 2 Estabilidad de resveratrol y piceido en soluciones de diálisis comercialmente disponibles (en un caso con pH ajustado);
Fig. 3 Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de maltosa, maltotriosa, isomaltotriosa y maltotetraosa;
Fig. 4 Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de maltodextrina DE 16-19 (ED = equivalentes de dextrosa), maltodextrina ED 4-7 o icodextrina;
Fig. 5 Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de dextrano 2.5 kD-4 kD, dextrano 10 kD, glucógeno 100 kD y pululano 100 kD-200 kD;
Fig. 6 Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de N-acetil-glucosamina;
Fig. 7 Solubilidad de piceido (polidatina) y pteroestilbeno en función de la concentración de maltodextrina ED 16-19;
Fig. 8 Solubilidad del resveratrol en diferentes soluciones que contienen aminoácidos.
Ejemplos
Métodos
Medida de peso molecular
Los sacáridos se disuelven en agua extrapura a una concentración del 0.5 % (p/v). Las soluciones se calientan a 95 °C durante 30 minutos. Los polímeros se analizan usando los siguientes dispositivos: sistema de cromatografía Alliance (Waters corporation, Milford, Massachusetts, EE. UU.), detector de dispersión de luz DAWN-EOS (Wyatt Technology, Santa Bárbara, EE. UU.) con A0 = 658 nm y 16 detectores en el intervalo de ángulos de 14.4° a 163.3°, celda de flujo K5. Los polímeros se fraccionan en una precolumna y tres columnas con intervalos de separación de 300-104, 5 x 104­ 2 x 106 y 106-108 (SUPREMA-Gel, PSS Polymer Standards Service GmbH, Mainz, Alemania). Se inyectan 100 gl de solución. El fraccionamiento se realiza a una temperatura de 30 °C y un caudal de 0,8 ml/min con NaNO30.05 M como eluyente. Se usa el programa Astra V 5.1.8.0 (de Wyatt Technology, Santa Bárbara, EE. UU.) para analizar la distribución de pesos moleculares de las muestras. Se puede usar el mismo procedimiento cuando se mide el peso molecular de otros compuestos distintos de los sacáridos.
Resumen y conclusiones de los ejemplos
.En concentraciones menores que el 0.1 % de sacáridos, en particular glucosa e icodextrina, aumentan la estabilidad de los estilbenoides en un factor de 2 a 10. Monosacáridos como la glucosa en concentraciones mayores que el 20 % y oligo/polisacáridos como la icodextrina en concentraciones de hasta el 1 % aumentan la solubilidad de los estilbenoides en una hora de 2 a 3 veces. Los oligosacáridos en concentraciones del 7.5 % y mayores aumentan la solubilidad absoluta de los estilbenoides en un factor de 3 a 10 y aumentan la solubilidad en una hora de los estilbenoides en un factor de 10 a 20 y mayor.
En un enfoque independiente de esta solicitud de patente, probamos y demostramos que ciertos estilbenoides reducen los efectos secundarios citotóxicos de los fluidos terapéuticos peritoneales, aumentando así la biocompatibilidad de dichas soluciones. Al probar la solubilidad de los estilbenoides en dichas soluciones, sorprendentemente encontramos una mayor solubilidad y estabilidad de los estilbenoides en soluciones que contienen monosacáridos y/u oligosacáridos. Para caracterizar aún más esta observación, estudiamos sistemáticamente el impacto de los mono- y oligosacáridos en la solubilidad y estabilidad de los estilbenoides. Descubrimos que los monosacáridos y/o los oligosacáridos, en particular la glucosa y la icodextrina, en concentraciones tan bajas como el 0,0024 % (la concentración más baja probada en los ejemplos) ya estabilizan significativamente los estilbenoides. Además, encontramos que las concentraciones de monosacáridos del 20 % y mayores aumentan aún más la solubilidad, estabilizan aún más los estilbenoides y aumentan aún más la solubilidad del resveratrol en una hora, y aumentan la solubilidad absoluta del piceido entre una vez y media y dos veces. También encontramos que una mezcla de oligosacáridos al 7.5 % aumenta la estabilidad, la solubilidad en una hora y la solubilidad absoluta de los estilbenoides. Por ejemplo, la solubilidad del resveratrol en una hora aumenta de 20 a 25 veces y la solubilidad absoluta aumenta al menos de 3 a 4 veces en tales condiciones. Entre el 0.0024 % y el 7.5 % de concentración de oligosacáridos, la estabilidad del resveratrol aumenta aproximadamente diez veces más. La mayor estabilidad de los estilbenoides se observó a las concentraciones más altas probadas (p. ej., el 47 % de monosacárido y el 7.5 % de oligosacárido). Para los expertos en la materia, es de esperar que el fenómeno continúe aumentando aún más la concentración por encima del 7.5 % (la mayor concentración probada de oligosacáridos) de oligosacáridos, y que las concentraciones menores que el 0.0024 % (nuestra concentración más baja probada de sacáridos) todavía pueden tener efectos medibles.
El impacto general aquí descrito de los monosacáridos y oligosacáridos en la solubilidad de los estilbenoides se ha probado en soluciones de diálisis peritoneal disponibles comercialmente: Fresenius Safestay® 1.5 % de glucosa, Baxter Physioneal® 3.86 % de glucosa y Baxter Extraneal® (7.5 % de icodextrina), precisamente en soluciones de glucosa ácidas, como las aplicadas en aplicaciones de diálisis peritoneal de dos compartimentos Stay Safe® y Physioneal®, así como en solución Extraneal® que previamente había sido acidificada a pH 3. En todos los casos, confirmamos una mayor solubilidad en 1 hora y una mayor estabilidad de los estilbenoides, y un aumento de la solubilidad absoluta de al menos tres veces para el resveratrol en extraneal. Los estilbenoides permanecieron estables durante un experimento de agitación de 12 horas a temperatura ambiente. Además, probamos la estabilidad de los estilbenoides en estas soluciones, después de someterlas a esterilización por calor.
Nos parece que hemos descubierto un método ampliamente aplicable para solubilizar y estabilizar estilbenoides en soluciones acuosas que podría usarse para muchas aplicaciones nutricionales, médicas y/o de salud general. Parece que existe una relación entre el peso molecular de un sacárido y el efecto sobre la solubilidad y estabilidad de los estilbenoides.
En ciertos casos, la solubilización de un estilbenoide tarda de una a varias horas o incluso más. Esta puede ser la razón por la cual el fenómeno aquí descubierto no ha sido descrito antes.
Es importante comprender que una mayor solubilidad y estabilidad en 1 hora de agitación también es de gran importancia para la aplicación de resveratrol en concentraciones mucho menores que las obtenidas aquí. De hecho, una concentración absoluta de 30 mg/l no ayuda si se degrada estilbenoide debido a las variaciones de temperatura, si no se produce una resolubilización espontánea a temperatura ambiente o temperatura de aplicación. Por ejemplo, se ha descrito la actividad biológica del resveratrol entre concentraciones de 0.5 gm y varios mM, correspondientes a pesos entre 0.1 mg/l y varios gramos por litro. Incluso a concentraciones tan bajas como 0.1 mg/l, debe garantizarse una solubilidad y estabilidad sólidas del estilbenoide en soluciones acuosas, lo que no ha sido el caso anteriormente. La adaptación del pH a al menos pH 3 y/o la adición de al menos 0.02 % de sacáridos permite una disolución y estabilidad estables de tales cantidades de resveratrol. La adición de aproximadamente el 5 % o más de un oligosacárido de un peso molecular promedio (peso promedio) entre 2 kD y 50 kD permite la esterilización por calor de tal solución sin degradación del estilbenoide.
Ejemplos específicos
La pureza de los estilbenoides probados fue la siguiente:
- para resveratrol entre el 99.86 % y el 99.88 %
- para piceido entre el 98.89 % y el 99.12 %.
La principal impureza en piceido fue resveratrol de aproximadamente el 1 %.
Para el análisis, R y P y sus impurezas se separaron mediante una columna C-18 con un sistema de gradiente y detección UV a 306 nm.
El aumento de la estabilidad o solubilidad de un estilbenoide por la presencia de un sacárido, solo podría medirse dentro del intervalo de solubilidad del propio sacárido.
Las mediciones de solubilidad después de 1 hora de agitación a temperatura ambiente generaron cierta variabilidad entre las series de mediciones, lo que podría deberse a variaciones de baja temperatura, mediciones de fondo e imprecisiones experimentales. En concreto, las variaciones de concentración de resveratrol en H2O, sin ningún sacárido, se observaron entre 0.3 mg/l y 6 mg/l entre las diferentes series. Como regla general, para calcular los factores de solubilidad aumentada, el valor de concentración mínima de resveratrol en H2O siempre se contabilizó a 1.2 mg/l. Si, en una serie dada, la concentración de resveratrol en H2O fue mayor que 1.2, este valor mayor se aplicó para calcular los factores de aumento de la concentración. Los factores de aumento de la solubilidad aquí calculados, por lo tanto, deben considerarse conservadores.
Ejemplo 1
Solubilidad y estabilidad de resveratrol y piceido después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de glucosa o icodextrina en una solución que contiene 5.4 g/l de NaCl, 4.5 g/l de lactato de sodio, 0.275 g/l de CaCl2 y 0.051 g/l de MgCl2, tamponado a pH 3 o pH 7. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración.
Con glucosa o icodextrina al 0 %, pH 3 frente a pH 7 estabiliza el resveratrol de 2 a 3 veces y estabiliza el piceido de 3 a 4 veces y aumenta ligeramente la solubilidad de ambos estilbenoides.
A pH 7, el 0.024 % de glucosa o icodextrina estabiliza los estilbenoides probados 2 a 3 veces. El 0.075 % de glucosa o icodextrina estabilizan los estilbenoides probados 3 a 4 veces.
Las altas concentraciones de glucosa (24 % y 47 %), pero la concentración de icodextrina de solo el 0.075 %, estabilizan completamente los estilbenoides probados dentro de los límites de detección y aumentan su solubilidad en una hora por un factor de 1.5 a 2.
Las mayores concentraciones de glucosa probadas aumentaron la solubilidad después de 1 hora de resveratrol en un factor de 2 a 3, y de piceido en 1.5 a 2.
La concentración de icodextrina al 2.4 % aumenta la solubilidad en una hora del resveratrol de 7 a 10 veces y del piceido de 3 a 4 veces. La concentración de icodextrina del 7.5 % aumenta la solubilidad en una hora del resveratrol en un factor de 20 y la solubilidad absoluta al menos 3.5 veces. Aumenta la solubilidad después de una hora de piceido por un factor de 6 a 8. En el caso de piceido, la solubilidad medida en una hora es igual a la solubilidad absoluta, ya que la solubilización total ocurre en los primeros cinco minutos.
Los resultados del ejemplo 1 se muestran en la figura 1. La figura 1 muestra los datos en cuatro gráficos y cuatro tablas que están relacionadas con los gráficos, respectivamente.
Ejemplo 2
Estabilidad de resveratrol y piceido en soluciones de diálisis disponibles comercialmente (en un caso con pH ajustado).
Se realizaron estudios de solubilidad de las soluciones de diálisis peritoneal disponibles comercialmente Fresenius Safestay® 1.5 % de glucosa, Baxter Physioneal® 3.86 % de glucosa y Baxter Extraneal® (7.5 % de icodextrina), precisamente en soluciones de glucosa ácida, como las aplicadas en aplicaciones de diálisis peritoneal de dos compartimentos Stay Safe® y Physioneal®, así como en solución Extraneal® que previamente había sido acidificada a pH 3. Medio B (117.14 g/l de glucosa monohidratada (equivalente a 106.5 g/l de glucosa anhidra), 0.507 g/l de cloruro de calcio dihidratado, 0.140 g/l de cloruro de magnesio hexahidratado, pH 3.5 medido), medio E (75 g/l de icodextrina, 5.35 g/l de cloruro de sodio, 4.48 g/l de lactato de sodio, 257 mg/l de cloruro de calcio USP, 50.8 mg/l de cloruro de magnesio USP, ajustado a pH 3 en nuestro laboratorio) y medio F (30 g/l de glucosa anhidra, 11.279 g/l de cloruro de sodio, 0.3675 g/l de cloruro de calcio dihidratado, 0.2033 g/l de cloruro de magnesio hexahidratado, pH 3 medido).
La solubilidad se midió después de 5 minutos a 12 horas de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración.
La fig. 2 muestra los datos resultantes como un gráfico y en una tabla relacionada.
Las curvas de saturación de solubilización medidas en soluciones de diálisis comerciales confirmaron la aplicabilidad de una mayor estabilidad y solubilidad de los sacáridos. Las solubilidades obtenidas para el resveratrol después de 12 horas en glucosa se aproximaron a la solubilidad absoluta referida del resveratrol en solución acuosa (aproximadamente 30 mg/l). La solubilidad del resveratrol en icodextrina al 7.5 % superó ese valor unas 4 veces.
Resultados para el analito P:
Figure imgf000017_0001
La solubilización del piceido tuvo lugar en los primeros minutos y fue estable entre 1 y 12 horas. Una vez más, los resultados obtenidos en las soluciones de diálisis comerciales están dentro del intervalo esperado de las curvas de solubilidad establecidas en 5.4 g/l de NaCl, 4.5 g/l de lactato de Na, 0.275 g/l de CaCl2 y 0.051 g/l de MgCl2.
La solubilidad se midió después de una hora o 12 horas de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración.
Ejemplo 3
Estabilidad de los estilbenoides en soluciones de diálisis comerciales después de 1 hora y 12 horas de agitación a temperatura ambiente.
La estabilidad se midió después de una hora o 12 horas de agitación a temperatura ambiente, en presencia de un exceso de soluto, seguido de filtración.
Pureza de los valores de 60 min
Figure imgf000017_0002
Pureza de los valores de 12 h
Figure imgf000017_0003
Dentro de los límites de detección, los estilbenoides probados parecían estables en 3 soluciones de diálisis comerciales.
Ejemplo 4
Estabilidad del resveratrol en soluciones comerciales de diálisis durante la esterilización con autoclave. El experimento se llevó a cabo en los medios B, E y F previamente definidos. Se sonicaron 25 mg de resveratrol en cada medio y se filtraron 0.45 pm para dar soluciones claras. Las soluciones obtenidas se esterilizaron en autoclave durante 30 min a 121 °C.
Pureza después de esterilización en autoclave
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La estabilidad del resveratrol en soluciones de diálisis que contienen sacáridos a pH 3, durante la esterilización por calor estándar, fue notablemente alta, específicamente en presencia del 7.5 % de icodextrina.
Ejemplo 5
Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de maltosa, maltotriosa, isomaltotriosa y maltotetraosa en H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 5 se muestran en la fig. 3, que muestra los datos en cuatro gráficos y cuatro tablas que están relacionadas con los gráficos, respectivamente. Las concentraciones del 0.05 % de isomaltotriosa y maltotetraosa aumentaron la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 1.5 y 1.8, respectivamente. La concentración del 0.5 % de maltosa y maltotriosa aumentó la solubilidad de los estilbenoides en un factor de 2.2 y 2.6, respectivamente. La concentración de maltosa y maltotriosa del 7.5 % aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor mayor que 6 y 3, respectivamente. Las concentraciones de maltosa y maltotriosa del 24 % aumentaron la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 29 y 4, respectivamente; la concentración de maltosa del 50 % aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 100.
Ejemplo 6
Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a TA, en función de la concentración de maltodextrina ED 16-19 (ED = equivalentes de dextrosa), maltodextrina ED 4-7 o icodextrina en H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 6 se muestran en la figura 4, que muestra los datos en tres gráficos y tres tablas que están relacionadas con los gráficos, respectivamente. La concentración de maltodextrina ED 16-19, maltodextrina ED 4-7 e icodextrina al 0.24 % aumenta la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 1.5 a 3. La concentración de maltodextrina ED 16-19, maltodextrina ED 4-7 e icodextrina al 2.4 % aumenta la solubilidad del estilbenoide de 3.3 a 4.7 veces. La concentración de maltodextrina ED 16-19, maltodextrina ED 4-7 e icodextrina del 7.5 % aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 13, 3.5 y 19, respectivamente. La concentración del 15 % de icodextrina aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 26. La concentración del 24 % de maltodextrina ED 16-19, maltodextrina ED 4-7 aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 100 y 27, respectivamente.
Ejemplo 7
Solubilidad del resveratrol después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en función de la concentración de dextrano 2.5 kD-4 kD, dextrano 10 kD, glucógeno 100 kD y pululano 100-200 kD, en H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 7 se muestran en la figura 5, que muestra los datos en cuatro gráficos y cuatro tablas que están relacionadas con los gráficos, respectivamente. La concentración del 0.24 % de dextrano 10 kD aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 2.3. Las concentraciones del 0.5 % de glucógeno 100 kD y pululano de 100 kD a 200 kD aumentaron la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 10 y 1.5, respectivamente. La concentración de dextrano 10 kD al 2.4 % aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol 6.3 veces. La concentración de glucógeno al 4 % de 100 kD y de pululano de 100 kD a 200 kD aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 43 y 4, respectivamente. La concentración de dextrano kD-4 kD al 7.5 % y dextrano 10 kD aumentó la solubilidad del estilbenoide resveratrol en un factor de 2.7 y 7.7, respectivamente.
Ejemplo 8
Solubilidad del resveratrol tras una hora de agitación a TA, en función de la concentración de N-acetil-glucosamina en H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 8 se muestran en la figura 6, que muestra los datos en un gráfico y una tabla relacionada. La concentración del 24 % de N-acetilglucosamina aumentó la concentración del estilbenoide resveratrol 12 veces.
Ejemplo 9
Solubilidad de piceido (polidatina) y pteroestilbeno en función de la concentración de maltodextrina ED 16-19 en H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 9 se muestran en la figura 7, que muestra los datos en dos gráficos y dos tablas que están relacionadas con los gráficos, respectivamente. La concentración de maltodextrina ED 16-19 al 2.4 % aumentó la solubilidad de piceido en un factor de 1.4. La concentración de 7.5 % aumentó la solubilidad de piceido y pteroestilbeno por un factor de 2.1 y 13, respectivamente. La concentración de maltodextrina D 16-19 al 24 % aumentó la solubilidad del estilbenoide piceido y pteroestilbeno en un factor de 3.2 y 100, respectivamente.
Ejemplo 10
Solubilidad de resveratrol en diferentes soluciones que contienen aminoácidos, en comparación con H2O. La solubilidad se midió después de una hora de agitación a temperatura ambiente, en presencia de exceso de soluto, seguido de filtración. Los resultados del ejemplo 10 se muestran en la figura 8, que muestra los datos en un gráfico y una tabla relacionada. Se probaron dos preparaciones médicas de solución de aminoácidos y se compararon con agua para determinar la solubilidad del estilbenoide resveratrol. Se observó una mayor solubilidad del estilbenoide resveratrol por un factor de 11 en Aminoven®, que contenía el 10 % de aminoácidos.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un método para aumentar la solubilidad de un estilbenoide, que se selecciona de resveratrol, un derivado de resveratrol, piceatannol, pteroestilbeno o dihidroresveratrol, en agua, que comprende:
- disolver al menos un sacárido en una concentración total >0.75 % en peso (7.5 g/l) en agua, en donde el sacárido se selecciona de glucosa, maltosa, maltotriosa, isomaltotriosa, maltoteraosa, isomaltosa, maltodextrina, icodextrina y un oligómero o un polímero que se puede obtener por hidrólisis limitada de un glucano lineal o ramificado que se selecciona de almidón, amilosa o amilopectina, o una mezcla de dos o más de ellos, - disolver el estilbenoide en agua, en donde la concentración del estilbenoide es >1.5 mg/l,
en donde el derivado de resveratrol se selecciona de los siguientes compuestos 1-12, 15, 16, 17, 18:
Figure imgf000020_0001
en donde en el compuesto 2 y el compuesto 3:
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.
en donde en el compuesto 4 R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000021_0001
en donde en el compuesto 5:
R1 es hidrógeno o un grupo de fórmula:
Figure imgf000021_0002
R2 es hidrógeno o forma junto con el oxígeno al que está unido un grupo acilo (-OCO-R3), en donde R3 es un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22,
en donde, si R2 es hidrógeno, R1 forma un grupo de la fórmula anterior,
en donde en el compuesto 6, R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
O CHnCHoOH
n / -
R =' C- N+-CH9COOH X
\ ch2 ch2oh (2 v 8) 1
en donde en el compuesto 8:
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
en donde en el compuesto 12:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido y sulfoxi; siempre que al menos uno de los grupos R sea un grupo hidroxilo o hidroxilo sustituido; y siempre que si el compuesto 12 es monomérico, entonces el compuesto 12 no sea resveratrol,
en donde en el compuesto 15:
R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan H o alquilo (C1-C3); R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado,
un grupo prenilo -CH2-CH=C(CH3)2, un grupo geranilo -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2
o R4 y R1, e independientemente R5 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000024_0001
siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno y que cuando R1=R2=R3=H, R4 y R5 no sean un grupo prenilo e hidrógeno, respectivamente,
en donde en el compuesto 18 X, Y Z son hidrógeno o un grupo protector, siempre que al menos uno de X, Y y Z sea el grupo protector.
2. El método según la reivindicación 1, en donde el sacárido es icodextrina.
3. El método según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un sacárido está presente en una concentración total >2.4 % en peso.
4. El método según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un sacárido está presente en una concentración total 2.0-15 % en peso.
5. El método según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un sacárido tiene un peso molecular de 90D a 1.5 kD.
6. El método según una o más de las reivindicaciones anteriores, en donde al menos un sacárido tiene un peso molecular de 1.5 kD a 50 kD.
7. El método según una o más de las reivindicaciones anteriores, que tiene un pH ácido entre 1 y 6.
8. Solución acuosa que comprende, en estado disuelto, al menos un estilbenoide, en una concentración >1.5 mg/l, en donde el estilbenoide se selecciona de resveratrol, un derivado del resveratrol, piceatannol, pteroestilbeno o dihidroresveratrol y al menos un sacárido, en una concentración total >0.75 % en peso, en donde el sacárido se selecciona de glucosa, maltosa, maltotriosa, isomaltotriosa, maltoteraosa, isomaltosa, maltodextrina, icodextrina y un oligómero o un polímero que se puede obtener por hidrólisis limitada de un glucano de cadena lineal o ramificada que se selecciona de almidón, amilosa o amilopectina, o una mezcla de dos o más de ellos, para uso en diálisis peritoneal, en nutrición parenteral, en el tratamiento de enfermedades o trastornos peritoneales, y en el tratamiento peritoneal antes, después de la cirugía o durante esta, en donde el derivado de resveratrol se selecciona de los siguientes compuestos 1-12, 15, 16, 17, 18:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
en donde en el compuesto 2 y el compuesto 3:
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH;
en donde en el compuesto 4 R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000025_0002
en donde en el compuesto 5:
R1 es hidrógeno o un grupo de fórmula:
Figure imgf000025_0003
R2 es hidrógeno o forma junto con el oxígeno al que está unido un grupo acilo (-OCO-R3), en donde R3 es un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22,
en donde, si R2 es hidrógeno, R1 forma un grupo de la fórmula anterior,
en donde en el compuesto 6, R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
en donde en el compuesto 8:
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
en donde en el compuesto 12:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido y sulfoxi; siempre que al menos uno de los grupos R sea un grupo hidroxilo o hidroxilo sustituido; y siempre que si el compuesto 12 es monomérico, entonces el compuesto 12 no sea resveratrol,
en donde en el compuesto 15:
R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan H o alquilo (C1-C3); R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado,
un grupo prenilo -CH2-CH=C(CH3)2, un grupo geranilo -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2
o R4 y R1, e independientemente R5 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000028_0001
siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno y que cuando R1=R2=R3=H, R4 y R5 no sean un grupo prenilo e hidrógeno, respectivamente,
en donde en el compuesto 18 X, Y y Z son hidrógeno o un grupo protector, siempre que al menos uno de X, Y y Z sea el grupo protector.
9. Solución acuosa para su uso según la reivindicación 8, en donde el estilbenoide tiene una estructura de fórmula 100,
Figure imgf000028_0002
en donde R4 es
Figure imgf000028_0003
en donde R1, R2 , R3 , R11, R12, R13, R14 y R15 son:
-H, -OH, -O-RAlq, -CHO, -CRAlqO, -COOH, -COO-RAlq, -CO-NH-Cn H2n-COOH, -CONH-Cn H2n-COO- ,
-CN, -CI, -Br, -I, -NO2 ,
-CnH2nCN, -CnH2n-Cl, -CnH2n-Br, -CnH2n-I, -CnH2n-NO2,
-O-PO32-, -O-PO3H- , -O-PO3H2 , -NH2, -NHRAlq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, -N+H2RAlq, - N+ HRAlq1RA lq2, -N+RAlq1RAlq2RAlq3, -CN, -B(OH)2 , -OCHO, -O-CRAlqO, -OCF3 , -O-CN, -OCH2CN,
o uno de los siguientes restos:
Figure imgf000028_0004
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
0 CH:3
- C v N+- CH 2 CH 2 OH X
C H j
o ch2ch2oh
, cv n+^ ch2cooh x'
ch2ch2oh
y/o donde RAiq, RAiqi y RAiq2 puede ser CH3 , C2H5 , C3H7 o C4 H9 ,
y/o donde CnH2n puede ser CH2 , C2 H4 , C3H6 , C4 H8 ,
y/o donde R11, R12, R13, R14 o R15 pueden ser un mono- u oligosacárido,
y/o donde X- puede ser un catión soluble libre,
siempre que al menos uno de R1, R2 , R3 , R11, R12, R13, R14 y R15, preferiblemente al menos dos de ellos, sea un grupo hidroxilo.
10. Solución acuosa que comprende, en estado disuelto:
- al menos un sacárido en una concentración total >0.75 % en peso (7.5 g/l), en donde el sacárido se selecciona de glucosa, maltosa, maltotriosa, isomaltotriosa, maltoteraosa, isomaltosa, maltodextrina, icodextrina y un oligómero o un polímero que se puede obtener por hidrólisis limitada de un glucano lineal o ramificado que se selecciona de almidón, amilosa o amilopectina, o una mezcla de dos o más de ellos,
- un estilbenoide que se selecciona de resveratrol, un derivado de resveratrol, piceatannol, pteroestilbeno o dihidroresveratrol, en una concentración >1.5 mg/l en donde el derivado de resveratrol se selecciona de los siguientes compuestos 1-12, 15, 16, 17, 18:
Figure imgf000032_0001
en donde en el compuesto 2 y el compuesto 3:
R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; o
R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH;
en donde en el compuesto 4 R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000032_0002
Figure imgf000033_0001
en donde en el compuesto 5:
R1 es hidrógeno o un grupo de fórmula:
Figure imgf000033_0002
R2 es hidrógeno o forma junto con el oxígeno al que está unido un grupo acilo (-OCO-R3), en donde R3 es un grupo alquilo C1-C22 o un grupo alquenilo C2-C22,
en donde, si R2 es hidrógeno, R1 forma un grupo de la fórmula anterior,
en donde en el compuesto 6, R es uno de los siguientes restos:
Figure imgf000033_0003
O o
R = -C-CH2-N^C2H5(5) R = -C-CHo -N-H X"(12)
H ¿ ^ 3
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
en donde en el compuesto 8:
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; o
R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glucosa; o
R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH;
en donde en el compuesto 12:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 se eligen independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, hidrocarbilo, hidrocarbilo sustituido, hidrocarbiloxi, hidrocarbiloxi sustituido y sulfoxi; siempre que al menos uno de los grupos R sea un grupo hidroxilo o hidroxilo sustituido; y siempre que si el compuesto 12 es monomérico, entonces el compuesto 12 no sea resveratrol,
en donde en el compuesto 15:
R1, R2 y R3, independientemente entre sí, representan H o alquilo (C1-C3); R4 y R5 son idénticos o diferentes y representan hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado,
un grupo prenilo -CH2-CH=C(CH3)2, un grupo geranilo -CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2
o R4 y R1, e independientemente R5 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000035_0002
siempre que R4 y R5 no sean ambos hidrógeno y que cuando R1=R2=R3=H, R4 y R5 no sean un grupo prenilo e hidrógeno, respectivamente,
en donde en el compuesto 18 X, Y y Z son hidrógeno o un grupo protector, siempre que al menos uno de X, Y y Z sea el grupo protector.
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