BR112017027350B1 - Método para aumentar a solubilidade de estilbenoide, solução aquosa e seu uso e uso de alfa-glucano de redução - Google Patents

Abstract

MÉTODO PARA AUMENTAR A SOLUBILIDADE DE ESTILBENOIDE, SOLUÇÃO AQUOSA E SEU USO E USO DE ALFA-GLUCANO DE REDUÇÃO. Trata-se de uma solução aquosa que compreende, em estado dissolvido, - pelo menos um estilbenoide - pelo menos um sacarídeo, e um método para aumentar a solubilidade de um estilbenoide em água.

Description

[001] A presente invenção se refere a uma solução aquosa que compreende um estilbenoide e a um método para aumentar a solubilidade de estilbenoides em ambiente aquoso.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] Os estilbenoides foram sugeridos como tratamento e prevenção contra diversas doenças, o que inclui diabetes, câncer, inflamação e doenças degenerativas. Contudo, muitos estilbenoides permanecem difíceis de serem empregados clinicamente e também como aditivos de alimentício, devido ao fato de sua baixa solubilidade aquosa. Várias abordagens como nanodimensionamento, sistemas de liberação de fármaco automicroemulsificante (SMEDDS), microencapsulamento, complexação e dispersão sólida podem ser usadas para aumentar a biodisponibilidade de estilbenoides. Outras possibilidades são a síntese de derivados de estilbenoide com solubilidade aquosa superior. A solubilidade pode ser medida, em uma determinada temperatura, de diferentes maneiras, como a solubilidade absoluta ou como a solubilidade dentro de um tempo limitado de agitação (por exemplo, uma hora à temperatura ambiente). A última é uma medição importante em termo de aplicação industrial de um soluto determinado.

[003] Um aspecto adicional de estilbenoides é que muitos deles são instáveis. A solubilidade aumentada pode resultar também em estabilidade aumentada de estilbenoides.

[004] A estabilização de estilbenoides em solução pode ser obtida adaptando-se o pH. A estabilização de resveratrol foi anteriormente descrita em pH 1 (Trela et al., J. Agric. Food Chem. 1996, 44, 1.253 a 1.257). Contudo, tal pH ácido não é desejado para muitas aplicações.

[005] A tarefa da presente invenção foi fornecer uma solução técnica para superar um ou mais dos problemas mencionados acima.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] A presente invenção fornece uma solução aquosa e um método conforme definido nas reivindicações e na descrição a seguir.

[007] A invenção fornece uma solução aquosa que compreender, em estado dissolvido,

[008] - pelo menos um estilbenoide,

[009] - pelo menos um sacarídeo.

[010] O peso molecular do sacarídeo pode ser até 1.000 kD, preferencialmente, até 500 kD, mais preferencialmente, até 50 kD. 1 D (Dalton) corresponde a 1 g/mol.

[011] Mais preferencialmente, o peso molecular está na faixa de 90 D a 1.000 kD, preferencialmente, 90 D a 500 kD, mais preferencialmente, 90 D a 50 kD. O dito peso molecular é a faixa de um peso molecular de moléculas presentes no sacarídeo. O sacarídeo pode ser uma mistura de moléculas de sacarídeo de diferentes comprimentos de cadeia (diferentes números de unidades de monossacarídeo).

[012] Uma solução aquosa pretende significar uma solução à base de água como o único ou principal solvente. A água como o principal solvente significa que a proporção de água na massa total de solventes é > 60% em volume, preferencialmente, > 70% em volume ou > 80% em volume, mais preferencialmente, > 90% em volume. Cossolventes que são miscíveis com água podem estar presentes.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[013] Em uma modalidade, o estilbenoide pode ser resveratrol (trans-3,5,4'- tri-hidroxistilbeno, um derivado de resveratrol, di-hidro-resveratrol, piceatannol, pterostilbeno ou piceída (resveratrol-3-O-β-mono- D-glucosídeo, também chamado de trans-3,5,4'-tri-hidroxistilbeno-3-O-e-D-glucopiranosídeo).

[014] Um estilbenoide pode ser escolhido a partir de uma estrutura da fórmula 100, Fórmula 100: em que R4 é em que R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15 podem ser - H, -OH, -O-RAIq, -CHO, -CRAIqO, -COOH, -COO-RAIq, -CO-NH-CnH2n- COOH, -CO- CnH2n-COO-, - CN,-CI, -Br, -I, -NO2 - CnH2nCN, -CnH2n-CI, -CnH2n-Br, -CnH2n-l, -CnH2n-NO2, - O -PO32-, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAIq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, -N+H2RAlq, - N+HRAlq1RAlq2RAlq2RAlq3 ou uma das seguintes porções químicas: e/ou em que RAlq, RAIq1 e RAlq2 podem ser CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9, e/ou em que CnH2n pode ser CH2, C2H4, C3H6, C4H8, e/ou em que R11, R12, R13, R14 ou R15 pode ser um mono ou oligossacarídeo, e/ou em que X- pode ser um cátion solúvel livre, desde que pelo menos um dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15, preferencialmente, pelo menos dois dos mesmos, seja um grupo hidroxila.

[015] Por exemplo, derivados de resveratrol são descritos em John M Pezzuto et al., Resveratrol derivatives: a patent review (2009 a 2012), Expert Opin. Ther. Patents (2013) 23(12). O derivado de resveratrol pode ser selecionado a partir dos seguintes compostos:

[016] em que, no composto 2 e no composto 3, R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH.

[017] em que, no composto 4, R é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 5, R1 é hidrogênio ou um grupo de fórmula R2 é hidrogênio ou forma, junto com o oxigênio ao qual o mesmo é unido, um grupo acila (-OCO-R3), em que R3 é um grupo C1 -C22 alquila ou um grupo C2-C22 alquenila, em que, se R2 for hidrogênio R1 forma um grupo da fórmula mostrada acima, em que, no composto 6, é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH; em que, no composto 12, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, hidroxila, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidrocarbilóxi, hidrocarbilóxi substituído e sulfóxi; contanto que pelo menos um dos grupos R seja um grupo hidroxila ou hidroxila substituída; e contanto que se o composto 12 for monomérico, então o composto 12 é diferente de resveratrol, em que, no composto 15, R1, R2 e R3, independentemente entre si, representam H ou (C1 -C3) alquila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e representam hidrogênio, (C1 - C5) alquila linear ou ramificada, um grupo prenila -CH2-CH=C(CH3)2, um grupo geranila -CH2- CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2 ou R4 e R1, e independentemente R5 e R2, juntamente com os átomos aos quais os mesmos são ligados, formam um dentre os seguintes grupos: desde que R4 e R5 sejam ambos hidrogênio e que quando R1 =R2=R3=H, R4 e R5 não sejam um grupo prenila e hidrogênio, respectivamente, em que, no composto 18, X, Y, e Z são hidrogênio ou um grupo protetor, contanto que pelo menos um dentre X, Y e Z seja o grupo protetor.

[018] Em uma modalidade da solução aquosa, o sacarídeo é um monossacarídeo, um dissacarídeo, um oligossacarídeo, um polissacarídeo ou uma mistura de diferentes mono, di, oligo e/ou polissacarídeos. Um polissacarídeo compreende preferencialmente ou é composto de até 2.500 unidades de monossacarídeo, preferencialmente, até 500 unidades de monossacarídeo no máximo.

[019] Um monossacarídeo pode ser selecionado a partir de uma triose, tal como gliceraldeído e glucerona, uma tetrose, tal como eritroses, treose e eritrulose, uma pentose, tal como ribose, arabinose, xilose, lixose, ribulose e xilulose, ou uma hexose, tal como alose, altrose, glicose, manose, gulose, idose, galactose, talose, psicose, frutose, sorbose e tagatose, e pode também ser definido como um sacarídeo de um peso molecular aproximadamente de 90 a 200 D.

[020] O termo sacarídeo pode compreender derivados de monossacarídeo, tais como aminoglicosídeos, tais como glucosamina, galactosamina, N- acetilglucosamina, N-acetilgalactosamina, que podem não ser ou não sulfonados em diferentes graus.

[021] Um monossacarídeo pode ser selecionado adicionalmente a partir de açúcares urônicos, tais como ácido glucurônicos ou ácido idurônico.

[022] Um dissacarídeo pode ser selecionado a partir do α-Glucano de redução trealose, Kojibiose, Nigerose, maltose e Isomaltose ou outros dissacarídeos, tais como sacarose, lactulose, lactose, celobiose, quitobiose, β,β- Trehalose, α,β-Trehalose, Soforose, Laminaribiose, Gentiobiose, Turanose, Maltulose, Palatinose, Gentiobiulose, Manobiose, Melibiose, Melibiulose, Rutinose, Rutinulose, Xilobiose, e pode também ser definido como um sacarídeo de um peso molecular de 150 a 400 D.

[023] O termo dissacarídeo pode compreender adicionalmente “glicosaminoglican-di-sacarídeos", composto de um aminoglucosídeo e um monossacarídeo que podem ser acetilados ou sulfonados em diferentes graus.

[024] Um oligossacarídeo pode ser um trissacarídeo ou sacarídeos de grau superior de polimerização selecionados a partir de um oligômero dos sacarídeos citados acima, um produto de hidrólise limitada de um homopolissacarídeo linear ou ramificado, tal como uma amilose, amilopectina, fructano, tal como inulina, glucano, galactano e manana, celulose, goma arábica, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrano e hemicelulose, um produto de hidrólise limitada de um hetero-polissacarídeo, tal como hemicelulose, arabinoxilose ou pectina, ou um produto de hidrólise limitada de um polissacarídeo misturado, tal como amido.

[025] Em uma modalidade, o sacarídeo é um glucano. O glucano pode ser um glucano linear ou ramificado.

[026] O glucano pode ser selecionado a partir de sacarose, maltose, maltotriose, isomaltotriose, maltotetraose, trealose, kojibiose, nigerose, isomaltose, β,β-Trehalose, α,β-Trehalose, gentiobiose, melibiose, maltodextrina, icodextrina, um oligômero que pode ser obtido por hidrólise limitada de um glucano linear ou ramificado, tal como amido, amilose, amilopectina, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrano ou um oligômero que pode ser obtido por hidrólise limitada de Pululano.

[027] Em uma modalidade adicional mais específica, o sacarídeo é um alfa- glucano de redução.

[028] O alfa-glucano de redução pode ser selecionado a partir de maltose, maltotriose, isomaltotriose, maltotetraose, maltodextrina, icodextrina, um oligômero que pode ser obtido por hidrólise limitada de um glucano linear ou ramificado, tal como amido, amilose, amilopectina, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrano ou um oligômero que pode ser obtido por hidrólise limitada de Pululano.

[029] Glucanos adicionais são exemplificados, mas sem limitação, isomaltotriose, nigerotriose, maltotriose, melezitose; maltotriulose, rafinose, questose, maltodextrinas, preferencialmente, de diferentes pesos moleculares, ou outros produtos de hidrólise de alfa glucanos, tais como dextrano, glicogênio, pululano, amido das florídeas e amidos, tais como amilose e amilopectina e misturas dos mesmos, preferencialmente, com pesos moleculares entre 300 D e 300 KD.

[030] Maltodextrina pode ser definida como uma mistura de sacarídeos com um DE (equivalente de dextrose) entre 3 e 20, preferencialmente, que apresenta mais do que 95% de uniões α 1 a 4 e menos do que 5% de uniões α 1 a 6.

[031] Um Exemplo para maltodextrina pode ser Maltodextrina com um DE (equivalente de dextrose) de 16 a 19.

[032] Outro exemplo para maltodextrina pode ser Maltodextrina com um DE de 4 a 6.

[033] Dextranos podem ser definidos como uma mistura de oligômeros de glicose compostos de cadeias retas por ligações α-1,6, que podem ser ramificadas em ligações α-1,3.

[034] Um exemplo para dextrano pode ser dextrano de 2,5 a 4 kD de pelo molecular médio em peso.

[035] Um exemplo adicional para dextrano pode ser Dextrano de 4 a 16 kD, preferencialmente, 8 a 12 kD, mais preferencialmente, cerca de 10 kD de pelo molecular médio em peso;

[036] Um exemplo adicional para Dextrano pode ser Dextrano com uma pelo molecular médio em peso de 40 a 100 kD, preferencialmente, 50 a 90 kD, mais preferencialmente, 60 a 80 kD.

[037] Um exemplo para um hidrolisado de um hidrolisado de alfa glucano de redução pode ser Glicogênio com uma pelo molecular médio em peso de 80 a 120 kD.

[038] Outro exemplo para um hidrolisado de um alfa Glucano de redução pode ser pululano com um peso molecular médio em peso 100 a 200 kD.

[039] O peso molecular médio é preferencialmente medido em conexão com a presente invenção pelo método de "cromatografia por permeação de gel com dispersão de luz e detecção de índice de refração (sistema GPC-RI- MALLS)".

[040] O equivalente de dextrose (DE) é uma medida da quantidade de açúcares de redução presentes em um produto de açúcar em relação à dextrose (também denominada glicose), expressa como uma porcentagem em uma base seca. Por exemplo, uma maltodextrina com um DE de 10 teria 10% da potência de redução de dextrose (que tem um DE de 100) (https://en.wikipedia.org/wiki/Dextrose_equivalent).

[041] Hidrolisados de polissacarídeo, tais como hidrolisados de glucanos, preferencialmente, alfa glucanos de redução, tais como amido, amilose, amilopectina, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrano ou Pululano podem ser obtidos por hidrólise limitada de tais polissacarídeos.

[042] Um oligossacarídeo pode ser selecionado a partir de um oligômero dos sacarídeos citados acima, um produto de hidrólise limitada de um homopolissacarídeo linear ou ramificado, tal como amilose, amilopectina, fructano, tal como inulina, glucano, galactano e manana, celulose, goma arábica, amilose, amilopectina, glicogênio, dextrano e hemicelulose, um produto de hidrólise limitada de um heteropolissacarídeo, tal como hemicelulose, arabinoxilose ou pectina, ou um produto de hidrólise limitada de um polissacarídeo misturado, tal como amido.

[043] O termo "sacarídeo" também compreende derivados de um sacarídeo. Portanto, o sacarídeo pode ser um derivado de um sacarídeo, tal como um sacarídeo oxidado, tal como um ácido sacárico ou outro sacarídeo ácido, tal como grupos de éster sulfúrico que contêm sacarídeo, um desoxissacarídeo, um sacarídeo acetilado ou um sacarídeo amilado e homo e oligossacarídeo correspondente. Outros derivados de sacarídeos são sacarídeos anoxidados, tais como um ácido sacárico ou outro sacarídeo ácido, tais como grupos de éster sulfúrico que contêm sacarídeo, um desoxissacarídeo, um sacarídeo acetilado ou um sacarídeo amilado e homo e hetero- oligossacarídeos correspondentes.

[044] Em uma modalidade, o sacarídeo é selecionado a partir de glicose, frutose, sacarose, maltose, um homo-oligômero/polímero dos mesmos, um hetero-oligômero/polímero dos mesmos ou uma mistura dos mesmos.

[045] Em outra modalidade, o sacarídeo é selecionado a partir de glicose, icodextrina ou uma mistura dos mesmos.

[046] Diferentes concentrações do pelo menos um sacarídeo podem ser empregadas. Se mais de um sacarídeo, isto é, mais de um tipo de sacarídeo, estiver presente, a concentração se refere à concentração total de todos os sacarídeos presentes na solução.

[047] Se na presente descrição as concentrações são determinadas em porcentagem de peso, 1% em peso corresponde a 10 g/l.

[048] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 0,02 % em peso (200 mg/l). Foi demonstrado que uma concentração tão baixa quanto essa concentração intensifica a estabilidade de estilbenoide.

[049] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 0,75% em peso (7,5 g/l). Foi demonstrado que tal concentração intensifica a estabilidade e/ou solubilidade de estilbenoide.

[050] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 2,4% em peso. Foi demonstrado que tal concentração intensifica adicionalmente a estabilidade e/ou solubilidade de estilbenoide.

[051] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 5 % em peso. Foi demonstrado que tal concentração intensifica adicionalmente a estabilidade e/ou solubilidade de estilbenoide.

[052] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 7,5% em peso (75 g/l). Foi demonstrado que tal concentração intensifica a estabilidade e a solubilidade de estilbenoide.

[053] O pelo menos um sacarídeo pode estar presente em uma concentração total de > 20% em peso (200 mg/l). Foi demonstrado que tal concentração intensifica adicionalmente a estabilidade e solubilidade de estilbenoide.

[054] O limite superior de concentração do pelo menos um sacarídeo é preferencialmente a concentração de saturação. Outros possíveis limites superiores, que poderiam ser combinados com qualquer um dos limites inferiores na presente descrição, são 45%, 40%, 30% em peso.

[055] O peso molecular de oligo ou polissacarídeo varia amplamente:

[056] Por exemplo, como aditivos de alimentício, oligossacarídeos são comumente aplicados em tamanhos entre 1 e 20 KD que, contudo, não limita a invenção.

[057] Icodextrina, que é um tipo de maltodextrina ou pode ser derivada de maltodextrina, é uma mistura polidispersa de polímeros com comprimentos de cadeias variáveis (2 a 300 moléculas de glicose ligadas o que corresponde aos pesos moleculares de 350 a 50 kD), seu peso molecular é caracterizado tanto por um peso molecular médio tanto em número (Mn) quanto em peso (Mw). O peso molecular médio em número Mn para icodextrina varia de 5.000 a 6.500 Da e o peso molecular médio em peso Mw varia de 13.000 a 19.000 Da (Garcia- Lopez et al., Peritoneal Dialysis International, Vol. 29, página 370).

[058] No contexto do presente pedido, oligossacarídeos e polissacarídeos cobrem sacarídeos compostos de 3 a 5.000 unidades de monossacarídeo, preferencialmente, 3 a 500 unidades de monossacarídeo, mais preferencialmente, 3 a 300 unidades de monossacarídeo.

[059] Em outra definição, oligossacarídeos e polissacarídeos têm um peso molecular entre 250 D e 1.000 kD, preferencialmente, 250 D e 50 KD.

[060] Preferencialmente, um oligossacarídeo significa sacarídeos compostos de entre 3 a 20 unidades de monossacarídeo. Preferencialmente, um polissacarídeo significa sacarídeos compostos de entre 21 a 5.000 unidades de monossacarídeo.

[061] O termo "entre" pretende incluir o limite superior e inferior da respectiva faixa, se não for indicado de outro modo. Portanto, se uma faixa for revelada como "entre X e Y", X e Y são incluídos.

[062] O peso molecular de polissacarídeos é muito heterogêneo. Por exemplo, o Mw (método Berry) de amido a partir de milho ceroso é 2,27 x 10(8) Da, arroz ceroso 8,9 x 10(7) Da, mandioca 5,7 x 10(7) Da, Hylon V 2.7 x 10(7) Da, Hylon VII 4,8 x 10 (6) Da e amilose de batata 1,9 x 10 (5) Da (Yokoyama et al., Cereal chemistry, volume: 75, 530).

[063] Em certas aplicações, tal como "bebidas energéticas", polissacarídeos artificiais de um tamanho até 700 KD são anunciados.

[064] Em uma modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 90 D a 500 D. (1 D = 1 g/mol). Essa faixa de peso molecular pode ser combinada com cada concentração fornecida na presente descrição.

[065] Em uma modalidade mais específica, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 90 D a 500 D e está presente em uma concentração total de > 0,02% (200 mg/l) mínima, o que intensifica solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoides.

[066] Em uma modalidade mais específica, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 90 D a 500 D está presente em uma concentração total de > 0,75% (7,5 g/l) mínima, o que intensifica a solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoides.

[067] Em uma modalidade específica adicional, o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 90 D para 500 D está presente em uma concentração total de > 7,5% (75 g/l) mínima, o que intensifica a solubilidade e estabilidade de estilbenoides.

[068] Em outra modalidade, o pelo menos um sacarídeo tem um peso molecular de 350 D a 50 kD.

[069] Em uma modalidade mais específica o pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 kD a 1.000 kD, preferencialmente, 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de > 0,02% em peso (200 mg/l) mínima, o que intensifica solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoide.

[070] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 1.000 kD, preferencialmente, 350 D a 50k D está presente em uma concentração total de > 0,2% em peso (2g/l), o que intensifica a solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoide.

[071] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 1.000 kD, preferencialmente, 350 D a 50kD está presente em uma concentração total de > 2% em peso (20 g/l), o que intensifica solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoide.

[072] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 1.000 kD, preferencialmente, 350 D a 50 kD está presente em uma concentração total de > 5% em peso (50 g/l), o que intensifica solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoide.

[073] Em uma modalidade específica adicional, pelo menos um sacarídeo de um peso molecular de 350 D a 1.000 kD, preferencialmente, 350 kD a 50kD está presente em uma concentração total de > 7,5% em peso (75 g/l), o que intensifica solubilidade e/ou estabilidade de estilbenoide.

[074] As modalidades a seguir estão relacionadas a concentrações. Deve- se compreender ainda que qualquer concentração de estilbenoide (ou faixa de concentração) mencionada na presente descrição pode ser combinada com qualquer concentração de sacarídeo (ou faixa de concentração) mencionada na presente descrição.

[075] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de 0,1 mg/l a 40 mg/l.

[076] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de > 0,15 mg/l.

[077] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de > 1,5 mg/l.

[078] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de > 15 mg/l.

[079] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de 0,1 mg/l a 100 mg/l. Foi demonstrado que com tal concentração, biocompatibilidade aumentada pode ser alcançada. Tal concentração é particularmente adequada para aplicações médicas.

[080] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de 10 mg/l a 1.600 mg/l. Foi demonstrado que tal concentração permite tratamento de condições médicas agudas. Tal concentração é particularmente adequada para aplicações médicas.

[081] Em uma modalidade da invenção, o pelo menos um estilbenoide está presente em uma concentração total de 10 mg/l - saturação. Tal concentração é particularmente adequada para aditivos de alimentício ou soluções de estoque.

[082] O pelo menos um estilbenoide pode estar presente em uma concentração de 0,001 mg/l a 5 g/l, preferencialmente, entre 0,001 mg e 1 g/l, ainda mais preferencialmente, entre 0,01 e 500 mg/l. Essas concentrações e outras concentrações para estilbenoide que são fornecidas em g/l se referem à concentração total de todos os estilbenoides se mais de um estilbenoide estiver presente.

[083] Particularmente no caso de aplicação médica, a concentração de estilbenoide da aplicação final pode ser adaptada para diferentes propósitos. Para intensificar a biocompatibilidade de uma aplicação à base de água, tal como diminuição de tensão inflamatória ou citotóxica local, concentrações entre 0,01 mg/l e 500 mg/l são preferenciais.

[084] Particularmente no caso de a aplicação supostamente agir para liberar de modo sistêmico estilbenoides para tratar afecções sistêmicas e/ou agudas: diabete, doenças inflamatórias, tais como doenças cardiovasculares, COPD, artrite reumatoide, doenças inflamatórias do trato digestivo, tais como gastrite e IBD, doenças inflamatórias dérmicas tais como dermatite, doenças autoinflamatórias, tais como Lupus, diferentes tipos de cânceres primário e/ou secundário, doenças degenerativas tais como doenças neurodegenerativas, tais como doenças de Parkinson, Alzheimer e Huntington ou neurodegenerativas escleróticas, fibrose, tal como fibrose cística ou doença funcional de órgão, tal como a diminuição de atividade renal residual, uma faixa mais alta de concentrações de estilbenoide, tais como entre 0,1 mg até 5 gramas por litro, são preferenciais.

[085] Isso não exclui que mesmo concentrações inferiores entre 0,01 mg/l e 500 mg/l podem muito bem exibir tal efeito benéfico contra afecções sistêmicas ou agudas descritas.

[086] O termo "entre" pretende incluir o limite superior e inferior da respectiva faixa, se não for indicado de outro modo. Portanto, se uma faixa for revelada como "entre X e Y", X e Y são incluídos.

[087] O pelo menos um estilbenoide pode estar presente em uma concentração de 0,02 μM a 315 μM, preferencialmente, 0,07 μM a 100 μM, mais preferencialmente, 0,2 μM a 50 μM. A dita concentração molar se refere a cada estilbenoide individual se mais de um estilbenoide estiver presente (M = Mol/l).

[088] Em modalidades adicionais, o estilbenoide está presente em uma concentração de 0,05 a 60 μM, preferencialmente, entre 0,05 e 40 μM, mais preferencialmente, entre 0,05 e 20 μM. Essas concentrações e outras concentrações para estilbenoide que são fornecidas em μM se referem à concentração total de todos os estilbenoides se mais de um estilbenoide estiver presente.

[089] Em modalidades ainda adicionais, o estilbenoide pode estar presente em uma concentração de 0,001 mg/l a 5 g/l, preferencialmente, entre 0,001 mg/l e 1 g/l, ainda mais preferencialmente, entre 0,01 e 500 mg/l. Essas concentrações e outras concentrações para estilbenoide que são fornecidas em g/l se referem à concentração total de todos os estilbenoides se mais de um estilbenoide estiver presente.

[090] O limite superior de concentração do pelo menos um estilbenoide é preferencialmente a concentração de saturação. Outros limites superiores possíveis que poderiam ser combinados com quaisquer limites inferiores na presente descrição são de 1.600 mg/l ou 1.200 mg/l.

[091] A concentração de sacarídeo pode ser 0,025% até a concentração de saturação do sacarídeo particular em uma solução aquosa.

[092] Em outra modalidade, a concentração do sacarídeo pode ser 0,05 a 50% em peso (da solução total), preferencialmente, 0,24 a 24 em peso, ainda mais preferencialmente, 0,5 a 15% em peso.

[093] Em outras modalidades, a concentração do sacarídeo pode ser 15 a 50% em peso (da solução total), preferencialmente, 24 a 50% em peso.

[094] Em outras modalidades, a concentração do sacarídeo pode ser 4,0 a 50% em peso (da solução total), preferencialmente, 4,0 a 24% em peso, mais preferencialmente, 7,0 a 15% em peso.

[095] Em outras modalidades, a concentração do sacarídeo pode ser 2,0 a 50% em peso (da solução total), preferencialmente, 2,0 a 24% em peso, mais preferencialmente, 2,0 a 15% em peso, ainda mais preferencialmente, 2,0 a 7% em peso.

[096] Em outras modalidades, a concentração do sacarídeo pode ser 0,05 a 24% em peso (da solução total), 0,2 a 15% em peso, 0,5 a 7% em peso ou 0,5 a 2% em peso.

[097] Em uma modalidade, a solução aquosa da invenção tem um pH fisiologicamente neutro entre 6 e 8, preferencialmente, 6,8 a 7,5. Foi demonstrado que estilbenoide pode ser estabilizado em uma solução aquosa da invenção ainda em tal pH.

[098] Em uma modalidade, a solução aquosa da invenção tem um pH ácido entre 1 e 6. Tal pH é adequado para estabilizar adicionalmente estilbenoide. Contudo, é mostrado que um pH de 3 a 3,5 estabiliza significativamente estilbenoides, particularmente os estilbenos resveratrol e piceída. Isso é importante devido ao fato de que permite a solubilização de estilbenoide em soluções de glicose ácidas, tal como comumente aplicado em muitas soluções peritoneais de diálise. É adicionalmente mostrado que solução Extraneal® ajustada com pH 3 estabilizou suficientemente resveratrol para permitir esterilização por calor de tal solução, sem a degradação do estilbenoide.

[099] Em um aspecto adicional, a presente invenção é direcionada a um método para aumentar a solubilidade de um estilbenoide em água, o qual compreende: - dissolver pelo menos um sacarídeo em água, - dissolver o estilbenoide em água.

[0100] Para o método da invenção, é feita referência à revelação acima e abaixo, particularmente às concentrações, pesos moleculares e pH de sacarídeos e estilbenoides. Todos os recursos acima e em outros pontos da presente descrição poderiam ser empregados no método.

[0101] Explicações e modalidades adicionais da presente invenção são fornecidas abaixo no presente documento.

[0102] A presente invenção se refere a soluções que consistem de além de compreenderem água, estilbenoides e mono, di, oligo e/ou polissacarídeos, particularmente mono, oligo ou polissacarídeos inativos nutricional e/ou biologicamente.

[0103] A invenção se refere ao uso de tais sacarídeos para a solubilização e estabilização de Estilbenoides em alimentícios à base de água e aplicações médicas. As soluções podem conter adicionalmente um ou mais tampões de pH e outros solutos.

[0104] Na presente invenção, foi demonstrado que a solubilidade de estilbenoides pode também ser aumentada por aminoácidos. Portanto, a presente invenção também descreve uma solução aquosa que compreende, em estado dissolvido, - pelo menos um estilbenoide, - pelo menos um aminoácido.

[0105] Aminoácidos podem ser também adicionados como um componente adicional à uma solução que compreende um estilbenoide e um sacarídeo e que foi anteriormente descrita.

[0106] Um ou mais aminoácidos podem estar presentes individualmente ou como misturas em concentrações entre 0,01 e 10% para líquidos terapêuticos, ou em concentrações superiores, se as concentrações altamente concentradas devem ser formuladas.

[0107] A ênfase é dirigida para o fato de que a presente invenção não descreve composições, tais como emulsões, suspensões, dispersões, complexações ou quelações de estilbenoides, mas simplesmente a solubilidade aquosa aumentada de estilbenoides pela adição de mono, di, oligo e/ou polissacarídeos.

[0108] Estilbenoides são substâncias, particularmente polifenóis, particularmente polifenóis de ocorrência natural, que correspondem à estrutura C6-C2-C6 (Estilbeno) como estrutura básica, e que pertencem à família de fenilpropanoides. Estilbenos bastante estudados são resveratrol (trans-3,5,4'-tri- hidroxiestilbeno), pinosilvina, piceatanol, pteroestilbeno e um glicosídeo, piceída (resveratrol-3-O-β-mono- D-glicosídeo, também denominado trans-3,5,4'-tri- hidroxiestilbeno-3-O-β-D-glicopiranosideo).

[0109] A solução da invenção pode compreender adicionalmente sais e outros componentes para estabelecer condições psicológicas, ingredientes farmacêuticos ativos (API) ou ingredientes para adicionar valor nutricional ou sabor.

[0110] A solução pode ser usada como tal ou ser misturada a outros produtos.

[0111] A solução da invenção poderia ser usada para solubilização e estabilização de estilbenoides em alimentícios com base em água e aplicações médicas. As soluções podem conter adicionalmente um ou mais tampões de pH e outros solutos.

[0112] Em um aspecto adicional, a invenção se direciona ao uso de soluções descritas no presente documento no campo da medicina e nutrição, particularmente, nutrição parenteral.

[0113] A invenção fornece uma solução aquosa conforme descrita no presente documento para uso como um medicamento ou para uso em terapia ou cirurgia.

[0114] Particularmente, a invenção fornece uma solução aquosa conforme descrita no presente documento para uso em diálise peritoneal, nutrição parenteral e tratamento de doença peritoneal ou distúrbios, o que inclui, mas sem restrição, complicações com diálise peritoneal, Ascite, Peritonite, outros distúrbios inflamatórios peritoneais, tais como Febre Familiar do Mediterrâneo e inflamação retroperitoneal, infecções peritoneais, tumores e cânceres peritoneais benignos e malignos primários ou secundários ou outras doenças que podem impactar o peritôneo, tal como Síndrome da Artéria mesentérica superior, lesão esplênica e hemoperitôneo, gravidez ectópica com rotura, tratamento peritoneal antes, durante ou depois de cirurgia.

[0115] A solução pode ser aplicada ao local ou tratamentos sistêmicos por aplicação oral, bucal, nasal, ocular, auricular, laringe, estômago, intestino, capilar de cabelo, unha, derme, abaixo da língua, aplicação genital, retal, intraperitoneal, intravenosa ou outra aplicação subcutânea.

[0116] A solução pode ser aplicada como um aditivo alimentício com teor de estilbenoide aumentado pra alimentício líquido e/ou sólido.

[0117] A solução pode compreender tamponamento de pH ou outros aditivos para alterar adicionalmente a estabilidade e/ou solubilidade de estilbenoides.

FABRICAÇÃO DA SOLUÇÃO

[0118] A solubilização de sacarídeos intensificadores de solubilidade ou estilbenoides hidrofílicos pode ser feita previamente ou ao mesmo tempo que a solubilização de estilbenoides hidrofóbicos. A solubilização de estilbenoides pode ocorrer em qualquer temperatura que permite solubilização, o que inclui durante cozimento por calor/pressão ou esterilização com ou sem agitação ou sonicação ou outras técnicas de aceleração de dissolução.

[0119] Em seguida, combinações específicas de concentrações de estilbenoide e sacarídeo são descritas. Nas modalidades abaixo, um estilbenoide preferencial é resveratrol ou piceída. Em a) e b), resveratrol é preferível. Em c) e d), piceída é preferível. Um monossacarídeo preferencial é glicose. Um oligossacarídeo preferencial é uma poliglicose, particularmente, uma maltodextrina, tal como icodextrina.

[0120] As concentrações de estilbenoide na presente invenção são medidas depois de 1 hora de agitação à temperatura ambiente, isto é, preferencialmente, 20 a 23 °C, mais preferencialmente, 22°. Portanto, as concentrações de estilbenoide correspondem à solubilidade medida depois de 1 hora de agitação à temperatura ambiente. A concentração é medida na solução aquosa que compreender o estilbenoide e o pelo menos um sacarídeo. Se não especificamente indicado, ou se não especificamente indicado de outro modo, o tempo de agitação é uma hora. Em alguns casos, outros tempos de agitação são indicados, tal como 12 horas. O fato de que a solubilidade depois de uma hora de agitação não pode ser equacionada com a concentração absoluta é ilustrado pelo fato de que, por exemplo, a concentração de resveratrol depois de 1 hora de agitação entre 10 e 15 mg/l evolui acima de 24 mg/l depois de 12 horas. Exemplos adicionais têm mostrado que, especificamente em baixas concentrações d e sacarídeo, a solubilidade depois de 1 hora pode variar significativamente com variações de temperatura ambiente de 1 a 2 0 C, o volume da solução de teste e a velocidade de agitação. As variações mais fortes foram contabilizadas para solubilidade de Resveratrol em água destilada com valores entre 1 e 6,5 mg/ml. Com concentrações crescentes de sacarídeos, menos variações foram observadas. Isso é altamente benéfico para as formulações farmacológicas. a) estilbenoide, preferencialmente, resveratrol e monossacarídeo monossacarídeo 0,024% em peso até saturação estilbenoide 6 a 15 mg/l (1 hora de agitação) estilbenoide 6 a 30 mg/l (12 horas de agitação) b) estilbenoide, preferencialmente, resveratrol, e polissacarídeo, preferencialmente, lcodextrina, polissacarídeo 0,024% a 7,5% em peso estilbenoide 6 a 120 mg/l mais preferencialmente: polissacarídeo 0,75% a 7,5% em peso estilbenoide 15 a 120 mg/l c) Estilbenoide e monossacarídeo monossacarídeo 0,024% a 47% em peso estilbenoide 170 a 500 mg/l mais preferencialmente: monossacarídeo 0,75% a 47% em peso estilbenoide 190 a 500 mg/l d) estilbenoide e polissacarídeo polissacarídeo: 0,024% a 7,5% estilbenoide 270 a 1.600 mg/l mais preferencialmente: polissacarídeo: Estilbenoide 320 a 1.600 mg/l

[0121] O peso molecular na presente invenção é medido preferencialmente por cromatografia de permeação em gel (GPC), preferencialmente, cromatografia de permeação em gel com dispersão de luz e detecção de índice refratário (GPC-RI-MALLS). Nos exemplos é fornecido um método mais detalhado, mas sem limitação. Inúmeras unidades de polissacarídeo que correspondem a um grau de polimerização podem ser determinadas com esses métodos.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0122] Figura 1 Solubilidade e estabilidade de Resveratrol e Piceída depois de agitação como uma função de concentração de glicose ou icodextrina;

[0123] Figura 2 Estabilidade de resveratrol e piceída em soluções de diálise comercialmente disponíveis (em um caso, com pH ajustado);

[0124] Figura 3 Solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Maltose, Maltotriose, Isomaltotriose e Maltotetraose;

[0125] Figura 4 Solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Maltodextrina DE 16-19 (DE = equivalentes de dextrose), Maltodextrina DE 4-7 ou Icodextrina;

[0126] Figura 5 Solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Dextrano 2,5 a 4kD, Dextrano 10kD, Glicogênio 100 kD, e Pululano 100 a 200kD;

[0127] Figura 6 Solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de N-acetil- glucosamina;

[0128] Figura 7 Solubilidade de Piceída (Polidatina) e Pterostilbeno como funções da concentração de Maltodextrina DE 16-19;

[0129] Figura 8 Solubilidade de Resveratrol em diferentes soluções que contêm aminoácido;

EXEMPLOS MÉTODOS MEDIÇÃO DE PESO MOLECULAR

[0130] Os sacarídeos são dissolvidos em água extrapura em uma concentração de 0,5% (p/v). As soluções são aquecidas a 95 °C por 30 minutos. Os polímeros são analisados com o uso dos seguintes dispositivos: Sistema cromatográfico Alliance (Waters corporation, Milford, Massachusetts, EUA), Detector de dispersão de luz DAWN-EOS (Wyatt Technology, Santa Barbara, EUA) com À0= 658 nm e 16 detectores na faixa de ângulos de 14,4 a 163,3°, célula de fluxo K5. Os polímeros são fracionados em uma pré-coluna e três colunas que têm as faixas de separação 300-104, 5 x 104-2 x 106 e 106-108 (SUPREMA-Gel, PSS Polymer Standards Service GmbH, Mainz, Alemanha). 100 μl de solução são injetados. O fracionamento ocorre em uma temperatura de 30 °C e uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min com 0,05M de NaN03 como eluente. O programa Astra V 5.1 .8.0 (de Wyatt Technology, Santa Barbara, EUA) é usado para analisar a distribuição de peso molecular das amostras. O mesmo procedimento pode ser usado quando o peso molecular de outros compostos além dos sacarídeos é medido.

SUMÁRIO E CONCLUSÕES A PARTIR DOS EXEMPLOS

[0131] Em concentrações de menos que 0,1% de sacarídeos, particularmente, glicose e icodextrina aumentam a estabilidade de estilbenoides por um fator de 2 a 10. Os monossacarídeos, tais como glicose, em concentração acima de 20%, e oligo/polissacarídeos, tais como icodextrina, em concentrações de até 1% de aumento de solubilidade de estilbenoides dentro de uma hora em 2 ou 3 vezes. Oligossacarídeos em concentrações de 7,5% e superiores aumentam a solubilidade absoluta de estilbenoides em um fator de 3 para 10 e aumentam a solubilidade dentro de uma hora de estilbenoides em um fator de 10 a 20 e superior.

[0132] Em uma abordagem independente do presente pedido de patente, foi testado e mostrado que determinados estilbenoides diminuem os efeitos colaterais citotóxicos dos fluidos terapêuticos peritoneais, o que aumenta a biocompatibilidade de tais soluções. Ao testar a solubilidade de estilbenoide em tais soluções, foi constatada solubilidade e estabilidade aumentadas de estilbenoides em soluções que contêm mono e/ou oligossacarídeos. Para caracterizar adicionalmente essa observação, é estudado sistematicamente o impacto de mono e oligossacarídeos em solubilidade e estabilidade de estilbenoides. Foi constatado que monossacarídeos e/ou oligossacarídeos, particularmente glicose e icodextrina em concentrações tão baixas quanto 0,0024% (a concentração testada mais inferior nos exemplos) já estabilizam significativamente estilbenoides. Foi constatado que concentrações de monossacarídeos de 20% e superior aumentar adicionalmente a solubilidade, estabilizam adicionalmente estilbenoides e aumentam adicionalmente a solubilidade de resveratrol dentro de uma hora e aumentam a solubilidade absoluta de piceída uma vez e meia a duas vezes. Foi constatado também que uma mistura de oligossacarídeos a 7,5% aumenta a estabilidade e solubilidade dentro de uma hora e a solubilidade absoluta de estilbenoides. Por exemplo, a solubilidade de resveratrol dentro de uma hora aumenta 20 a 25 vezes e a solubilidade absoluta aumenta pelo menos 3 a 4 vezes em tais condições. Entre 0,0024% e 7,5% de concentração de oligossacarídeo, a estabilidade de resveratrol aumenta adicionalmente cerca de dez vezes. A estabilidade mais alta de estilbenoides foi observada nas concentrações mais altas diferentes (por exemplo, 47% de monossacarídeo e 7,5% de oligossacarídeo). Para os indivíduos versados no campo, é estimado que o fenômeno continue para aumentam adicionalmente a concentração acima de 7,5% (concentração mais alta testada de oligossacarídeos) de oligossacarídeos, e que as concentrações menores que 0,0024% (menor concentração testada de sacarídeos) pode ainda ter efeitos mensuráveis.

[0133] O impacto geral descrito no presente documento de mono e oligossacarídeos na solubilidade de estilbenoides tem sido testado em soluções de diálise peritoneal comercialmente disponíveis:

[0134] Fresenius Safestay® 1,5% de glicose, Baxter Physioneal® 3,86% de glicose e Baxter Extraneal® (7,5% de icodextrina), precisamente nas soluções de glicose ácida, tal como aplicada em aplicações de diálise peritoneal de dois compartimentos Stay Safe® e Physioneal®, assim como em Solução Extraneal® que foi anteriormente acidificada para pH 3. Em todos os casos foi confirmada a solubilidade aumentada dentro de 1 hora e estabilidade aumentada e estilbenoides, e um aumento da solubilidade absoluta de pelo menos três vezes para resveratrol em extraneal. Os estilbenoides permaneceram estáveis durante um experimento de agitação de 12 horas à temperatura ambiente. Além disso, foi testada a estabilidade de estilbenoides nessas soluções, depois de submeter à esterilização por calor.

[0135] Ao que tudo indica, é revelado no presente documento um método amplamente aplicável para solubilizar e estabilizar estilbenoides em soluções aquosas que podem ser usadas para muitas aplicações nutricionais, médicas e/ou de saúde em geral. Ao que tudo indica, há uma relação entre o peso molecular de um sacarídeo e o efeito na solubilidade e estabilidade de estilbenoide.

[0136] Em determinados casos, a solubilização de um estilbenoide ocorre entre uma hora até diversas horas ou mesmo em mais tempo. Isso pode ser a razão pela qual o fenômeno revelado no presente documento não tenha sido descrito anteriormente.

[0137] É importante entender que solubilidade e estabilidade aumentadas dentro de 1 hora de agitação são também de alta importância para aplicação de resveratrol em concentrações muito menores do que aquelas obtidas no presente documento. De fato, uma concentração absoluta de 30 mg/l não ajuda, se o estilbenoide cai devido às variações de temperatura, se espontaneamente a ressolubilização à temperatura ambiente ou a temperatura de aplicação não ocorrem. Por exemplo, atividade biológica de resveratrol foi descrita entre concentrações de 0,5 μm e alguns mM que correspondem aos pesos entre 0,1 mg/l e alguns g/l. Mesmo em concentrações tão baixas quanto 0,1 mg/l, uma solubilidade robusta e estabilidade do estilbenoide devem ser garantidas em soluções aquosas que não têm sido o caso anteriormente. A adaptação de pH para pelo menos pH 3 e/ou adição de pelo menos 0,02% de sacarídeos permite a dissolução estável e estabilidade de tais quantidades de resveratrol. A adição de cerca de 5% ou mais de um oligossacarídeo de um peso molecular médio (média de peso) entre 2 KD e 50 KD permite esterilização por calor de tal solução sem a degradação do estilbenoide.

EXEMPLOS ESPECÍFICOS

[0138] A pureza de estilbenoides testados foram - para resveratrol entre 99,86% e 99,88% - para piceída entre 98,89% e 99,12%.

[0139] A impureza principal em piceída foi resveratrol de aproximadamente 1%.

[0140] Para análise R e P e suas impurezas foram separadas por uma coluna C-18 com um sistema de gradiente e detecção de UV a 306 nm.

[0141] O aumento da estabilidade ou solubilidade de um estilbenoide pela presença de um sacarídeo pode ser medido apenas dentro da própria faixa de solubilidade do sacarídeo.

[0142] As medições de solubilidades depois de 1 hora de agitação à temperatura ambiente geraram alguma variabilidade entre séries de medição, o que pode ser devido a variações de temperatura baixa, medições secundárias e imprecisões experimentais. Especificamente, variações de concentração de Resveratrol em H20, sem qualquer sacarídeo, entre 0,3 e 6 mg/l foram observadas entre diferentes séries. Como regra geral, para calcular fatores de solubilidade aumentada, o valor de concentração mínima de Resveratrol em H20 foi sempre contabilizado em 1,2 mg/l. Se, em uma determinada série, a concentração de Resveratrol concentração em H20 foi superior a 1,2, esse valor superior foi aplicado para calcular fatores de aumento da concentração. Portanto, os fatores calculados no presente documento de aumento da solubilidade são considerados como conservadores.

EXEMPLO 1

[0143] A solubilidade e a estabilidade de Resveratrol e Piceída depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função de concentração de glicose ou icodextrina em uma solução que contém 5,4 g/l de NaCI, 4,5 g/l de NaLactato, 0,275 g/l de CaCI2 e 0,051 g/l de MgCI2, tamponada em pH 3 ou pH 7. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem.

[0144] A 0% de glicose ou icodextrina, pH 3 versus Ph 7 estabiliza Resveratrol em 2 a 3 vezes e estabiliza Piceída 3 a 4 vezes e aumenta ligeiramente a solubilidade de ambos os estilbenoides.

[0145] Em pH 7, 0,024% de glicose ou Icodextrina estabilizam estilbenoides testados 2 a 3 vezes. 0,075% de Glicose ou Icodextrina estabilizam estilbenoides testados 3 a 4 vezes.

[0146] Altas concentrações de Glicose (24 e 47%), mas concentração de Icodextrina de apenas 0,075% estabilizam completamente os estilbenoides testados dentro dos limites de detecção e aumentam sua solubilidade dentro de uma hora em um fator de 1,5 para 2.

[0147] As maiores concentrações de glicose testadas aumentaram a solubilidade depois de 1 hora de resveratrol por um fator de 2 para 3, e de piceída por 1,5 para 2.

[0148] A concentração de 2,4% de Icodextrina aumenta a solubilidade dentro de uma hora de resveratrol 7 a 10 vezes, e de piceída de 3 a 4 vezes. A concentração de Icodextrina de 7,5% aumenta a solubilidade dentro de uma hora de resveratrol por um fator de 20 e a solubilidade absoluta pelo menos 3,5 vezes. A mesma aumenta a solubilidade depois de uma hora de piceída por um fator de 6 para 8. No caso da piceída, a solubilidade medida dentro de uma hora se iguala à solubilidade absoluta, visto que a solubilização total acontece dentro dos primeiros cinco minutos.

[0149] Os resultados do Exemplo 1 são mostrados na Figura 1. A Figura 1 mostra os dados em quatro gráficos e quatro tabelas que são relacionadas aos gráficos, respectivamente.

EXEMPLO 2

[0150] A estabilidade de resveratrol e piceída em soluções de diálise comercialmente disponíveis (em um caso de pH ajustado).

[0151] Os estudos de solubilidade foram realizados com soluções de diálise comercialmente disponíveis Fresenius Safestay® 1,5% de glicose, Baxter Physioneal® 3,86% de glicose e Baxter Extraneal® (7,5% de icodextrina), precisamente soluções de glicose ácida, tal como aplicadas em aplicações peritoneais de diálise em dois compartimentos Stay Safe® e Physioneal®, assim como na Solução Extraneal® que foi acidificada para pH3. O meio B (117,14 g/l de monoidrato de glicose (equivalente a 106,5 g/l de glicose anidro), 0,507 g/l de di-hidrato de cloreto de cálcio, 0,140 g/l de hexa-hidrato de cloreto de magnésio, pH medido 3,5), Meio E (75g/l de Icodextrina, 5,35g/l de Cloreto de sódio, 4,48 g/l de Lactato de sódio, 257 mg/l de Cloreto de cálcio USP, 50,8 mg/l de cloreto de magnésio USP, ajustado para pH 3 em laboratório) e Meio F (30 g/l de glicose anidro, 11,279 g/l de Cloreto de sódio, 0,3675 g/l de Di-hidrato de cloreto de cálcio, 0,2033 g/l de Hexa-hidrato de cloreto de magnésio, pH medido 3).

[0152] A solubilidade foi medida depois de 5 minutos por 12 horas de agitação à temperatura ambiente, na presença de soluto em excesso, seguido por filtragem.

[0153] A Figura 2 mostra os dados resultantes como um gráfico e em uma tabela relacionada.

[0154] As curvas de saturação por solubilização medidas em soluções de diálise comerciais confirmaram a aplicabilidade de estabilidade e solubilidade aumentadas por sacarídeos. As solubilidades obtidas para resveratrol depois de 12 horas em glicose se aproximaram da solubilidade absoluta de Resveratrol na solução aquosa (aproximadamente 30 mg/l). A solubilidade de resveratrol em 7,5% de Icodextrina ultrapassaram aquele valor cerca de 4 vezes. RESULTADOS PARA ANALITO P:

[0155] A solubilização de piceída ocorreu dentro dos primeiros minutos e foi estável entre 1 e 12 horas. Novamente os resultados obtidos nas soluções de diálise comerciais estão bem na faixa das expectativas das curvas de solubilidade estabelecidas em 5,4 g/l de NaCI, 4,5 g/l de NaLactato, 0,275 g/l de CaCI2 e 0,051 g/l de MgCI2.

[0156] A solubilidade foi medida depois de uma hora ou 12 horas de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso por filtragem.

EXEMPLO 3

[0157] A estabilidade de estilbenoides em soluções de diálise comerciais depois de 1 hora e 12 horas de agitação à temperatura ambiente:

[0158] A estabilidade foi medida depois de uma hora ou 12 horas de agitação à temperatura ambiente, na presença de soluto em excesso, seguido por filtragem. PUREZA DOS VALORES DE 60 MIN PUREZA DOS VALORES DE 12 H

[0159] Dentro dos limites de detecção, os estilbenoides testados apareceram estáveis em 3 soluções de diálise comerciais.

EXEMPLO 4

[0160] A estabilidade de Resveratrol em soluções de diálise comerciais durante período em autoclave.

[0161] O experimento foi realizado em meios media B, E e F previamente definidos. 25 mg de resveratrol foram sonicados em cada meio e 0,45 μm filtrado para gerar soluções claras. As soluções obtidas foram submetidas a autoclave por 30 min a 121 °C. PUREZA DEPOIS DO AUTOCLAVE

[0162] A estabilidade de Resveratrol em sacarídeo que contém soluções de diálise a pH 3, durante a esterilização por calor padrão foi marcadamente alta, especificamente na presença de 7,5% de lcodextrina.

EXEMPLO 5

[0163] A solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Maltose, Maltotriose, Isomaltotriose e Maltotetraose em H20. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 5 são mostrados na Figura 3 que mostra os dados em quatro gráficos e quatro tabelas que são relacionadas aos gráficos, respectivamente. As concentrações de 0,05 % de Isomaltotriose e Maltotetraose aumentaram a solubilidade do estilbenoide resveratrol em um fator de 1,5 e 1,8 respectivamente. A concentração de 0,5% de maltose e maltotriose aumentou a solubilidade de estilbenoide em um fator de 2,2 e 2,6, respectivamente. A concentração de Maltose e maltotriose de 7,5% aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol em um fator superior a 6 e 3, respectivamente. As concentrações de Maltose e maltotriose de 24% aumentaram a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 29 e 4, respectivamente;

[0164] A concentração de maltose de 50% aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 100.

EXEMPLO 6

[0165] A solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Maltodextrina DE 16-19 (DE = equivalentes de dextrose), Maltodextrina DE 4-7 ou lcodextrina em H2O. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 6 são mostrados na Figura 4 que mostra os dados em três gráficos e três tabelas que estão relacionadas aos gráficos, respectivamente. A concentração de Maltodextrina DE16-19, Maltodextrina DE4- 7 e lcodextrina de 0,24% aumenta a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 1,5 a 3. A concentração de Maltodextrina DE16-19, Maltodextrina DE4-7 e lcodextrina de 2,4% aumenta a solubilidade aumentada de estilbenoide em 3,3 para 4,7 vezes. A concentração de Maltodextrina DE16-19, Maltodextrina DE4-7 e lcodextrina de 7,5% aumenta a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 13, 3,5 e 19, respectivamente. A concentração de 15% de lcodextrina aumenta a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 26. A concentração de 24 % de Maltodextrina DE16-19, Maltodextrina DE4-7 aumenta a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 100 e 27, respectivamente.

EXEMPLO 7

[0166] A solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de Dextrano 2,5 a 4 kD, Dextrano 10 kD, Glicogênio 100 kD e Pululano 100 a 200 kD, em H2O.

[0167] A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 7 são mostrados na Figura 5 que mostra os dados em quatro gráficos e quatro tabelas que são relacionadas aos gráficos, respectivamente. A concentração de 0,24% de Dextrano 10kD aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 2,3. As concentrações de 0,5% de Glicogênio 100 kD e Pululano 100 a 200 kD aumentaram a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 10 e 1,5, respectivamente. A concentração de 2.4% de Dextrano 10 kD aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol 6,3 vezes. A concentração de 4% de Glicogênio 100 kD e Pululano 100 a 200 kD aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 43 e 4, respectivamente. A concentração de 7,5% de Dextrano 2,5 a 4kD e dextrano 10 kD aumentou a solubilidade do estilbenoide resveratrol por um fator de 2,7 e 7,7, respectivamente.

EXEMPLO 8

[0168] A solubilidade de Resveratrol depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente, como uma função da concentração de N-acetil- glucosamina em H2O. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 8 são mostrados na Figura 6 que mostra os dados em um gráfico e uma tabela relacionada. A concentração de 24% de N- acetilglucosamina aumentou a concentração do estilbenoide resveratrol 12 vezes.

EXEMPLO 9

[0169] Solubilidade de Piceída (Polidatina) e Pterostilbeno como funções da concentração de Maltodextrina DE 16-19 em H2O. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 9 são mostrados na Figura 7 que mostra os dados em dois gráficos e duas tabelas que são relacionadas aos gráficos, respectivamente. A concentração de 2,4% de Maltodextrina DE16-19 aumentou a solubilidade de Piceída por um fator de 1,4. A concentração de 7,5% aumentou a solubilidade de Piceída e Pterostilbeno por um fator de 2,1 e 13, respectivamente. A concentração de 24% de Maltodextrina D16-19 aumentou a solubilidade de estilbenoide Piceída e pterostilbeno por um fator de 3,2 e 100, respectivamente.

EXEMPLO 10

[0170] A solubilidade de Resveratrol em diferentes soluções que contêm aminoácido em comparação com H2O. A solubilidade foi medida depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente na presença de soluto em excesso, seguido pela filtragem. Os resultados do Exemplo 10 são mostrados na Figura 8 que mostra os dados em um gráfico e uma tabela relacionada. Duas preparações médicas de solução de aminoácidos foram testadas e comparadas com água para solubilidade de estilbenoide Resveratrol. Uma solubilidade aumentada de estilbenoide Resveratrol por um fator de 11 foi observada em Aminoven ® que contém 10% de aminoácidos.

Claims (9)

1. Método para aumentar a solubilidade de um estilbenoide que é selecionado a partir de resveratrol, um derivado de resveratrol, piceatannol, pterostilbeno ou di-hidro-resveratrol, em água, sendo que o método é caracterizado por compreender: - dissolver pelo menos um alfa-glucano de redução em uma concentração total de > 0,75% em peso (7,5 g/l), em água, em que o alfa-glucano redutor é selecionado de glicose, maltose, maltotriose, isomaltotriose, maltoteraose, isomaltose, maltodextrina, icodextrina e um oligômero ou um polímero que pode ser obtido por hidrólise limitada de amido e tem um peso molecular de 90 D a 500 kD, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, - dissolver o estilbenoide na água, em que a concentração do estilbenoide é > 0,15 mg/l, em que o derivado de resveratrol é selecionado a partir dos seguintes compostos 1 a 12, 15, 16, 17, 18: em que, no composto 2 e composto 3, R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH. em que, no composto 4, R é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 5, R1 é hidrogênio ou um grupo de fórmula R2 é hidrogênio ou forma junto com o oxigênio ao qual o mesmo é unido um grupo acila (-OCO-R3), em que R3 é um grupo C1 -C22 alquila ou um grupo C2-C22 alquenila, em que, se R2 for hidrogênio R1 forma um grupo da fórmula mostrada acima, em que, no composto 6, R é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH; em que, no composto 12, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, hidroxila, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidrocarbilóxi, hidrocarbilóxi substituído e sulfóxi; contanto que pelo menos um dos grupos R seja um grupo hidroxila ou hidroxila substituída; e contanto que se o composto 12 for monomérico, então o composto 12 é diferente de resveratrol, em que, no composto 15, R1, R2 e R3, independentemente um do outro, representam H ou (C1 -C3) alquila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e representam hidrogênio, (C1 - C5) alquila linear ou ramificada, um grupo prenila -CH2-CH=C(CH3)2, um grupo geranila -CH2- CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2 ou R4 e R1, e independentemente R5 e R2, junto com os átomos aos quais os mesmos são ligados, formam um dentre os seguintes grupos: desde que R4 e R5 não sejam ambos hidrogênio, e que, quando R1=R2=R3=H, R4 e R5 não sejam um grupo prenila e hidrogênio, respectivamente, em que, no composto 18, X, Y, e Z são hidrogênio ou um grupo protetor, contanto que pelo menos um dentre X, Y e Z seja o grupo protetor.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o alfa- glucano de redução ser icodextrina.

3. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por o pelo menos um alfa-glucano de redução estar presente em uma concentração total de > 2,4% em peso.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a pelo menos um alfa-glucano de redução estar presente em uma concentração total de 2,0 a 15% em peso.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por ter um pH ácido entre 1 e 6.

6. Solução aquosa caracterizada por compreender, em estado dissolvido, pelo menos um estilbenoide, em uma concentração de > 0,15 mg / L, em que o estilbenoide é selecionado a partir de resveratrol, um derivado de resveratrol, piceatanol, pterostilbeno ou dihidro-resveratrol e pelo menos um alfa- glucano redutor, em uma concentração total de >0,75% em peso, em que o alfa- glucano redutor é selecionado de glicose, maltose, maltotriose, isomaltotriose, maltoteraose, isomaltose, maltodextrina, icodextrina e um oligômero ou um polímero que pode ser obtido por hidrólise limitada de amido e tem um peso molecular de 90 D a 500 kD, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, para uso em diálise peritoneal, em nutrição parenteral, em tratamento de doença ou distúrbios peritoneais, e em tratamento peritoneal antes, durante ou depois de cirurgia, em que o derivado de resveratrol é selecionado a partir dos seguintes compostos 1 a 12, 15, 16, 17, 18: em que, no composto 2 e composto 3 R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH. em que, no composto 4, R é uma dentre as seguintes porções químicas: em que, no composto 5, R1 é hidrogênio ou um grupo de fórmula R2 é hidrogênio ou forma junto com o oxigênio ao qual o mesmo é unido um grupo acila (-OCO-R3), em que R3 é um grupo C1-C22 alquila ou um grupo C2-C22 alquenila, em que, se R2 for hidrogênio R1 forma um grupo da fórmula mostrada acima, em que, no composto, 6, R é uma dentre as seguintes porções químicas: em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH; em que, no composto 12, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, hidroxila, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidrocarbilóxi, hidrocarbilóxi substituído e sulfóxi; contanto que pelo menos um dentre os grupos R seja um grupo hidroxila ou hidroxila substituída; e contanto que, se o composto 12 for monomérico, então o composto 12 não é resveratrol, em que, no composto 15, R1, R2 e R3, independentemente entre si, representam H ou (C1-C3) alquila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e representam hidrogênio, (C1-C5) alquila linear ou ramificada, um grupo prenila -CH2-CH=C(CH3)2, um grupo geranila -CH2- CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2 ou R4 e R1, e independentemente R5 e R2, junto com os átomos ao quais os mesmos estão ligados, formam um dentre os seguintes grupos: desde que R4 e R5 não sejam R1=R2=R3=H, R4 e R5 não sejam respectivamente, em que, no composto 18, X, Y e Z são hidrogênio ou um grupo protetor, contanto que pelo menos um dentre X, Y e Z seja um grupo protetor.

7. Solução aquosa, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por o pelo menos um estilbenoide estar presente em uma concentração de > 1,5 mg/l.

8. Solução aquosa, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, caracterizada por o estilbenoide ter uma estrutura da fórmula 100, Fórmula 100: em que R4 é em que R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15 são -H, -OH, -O-RAlq, -CHO, -CRAIqO, -COOH, -COO-RAIq, -CO-NH-CNH2n- COOH, -CO- NH-CnH2n-COO, -CN, -Cl, -Br, -I, -NO2, - CnH2nCN, -CnH2n-CI, -CnH2n-Br, -CnH2n-l, -CnH2n-NO2, - O-PO32-, -O-PO3H-, -O-PO3H2, -NH2, -NHRAIq, -NRAlq1RAlq2, -N+H3, - N+H2RAlq, - N+HRAIq1RAIq2,-N+RAIq1RAIq2RAIq3, - CN, -B(OH)2, -OCHO, -O-CRAIqO, -OCF3, -O-CN, -OCH2CN, ou uma das seguintes porções químicas: e/ou em que RAlq, RAIq1 e RAlq2 podem ser CH3, C2H5, C3H7 ou C4H9, e/ou em que CnH2n pode ser CH2, C2H4, C3H6, C4H8, e/ou em que R11, R12, R13, R14 ou R15 podem ser um mono ou oligossacarídeo e/ou em que X- pode ser um cátion solúvel livre, desde que pelo menos um dentre R1, R2, R3, R11, R12, R13, R14 e R15, preferencialmente, pelo menos dois dos mesmos, seja um grupo hidroxila.

9. Solução aquosa caracterizada por, no estado dissolvido, compreender - pelo menos um alfa-glucano de redução em uma concentração total de > 0,75% em peso (7,5 g/l), em que o alfa-glucano redutor é selecionado de glicose, maltose, maltotriose, isomaltotriose, maltoteraose, isomaltose, maltodextrina, icodextrina e um oligômero ou um polímero que pode ser obtido por hidrólise limitada de amido e tem um peso molecular de 90 D a 500 kD, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, - um estilbenoide que é selecionado a partir de resveratrol, um derivado de resveratrol, piceatannol, pterostilbeno ou di-hidro-resveratrol, em uma concentração de > 0,15 mg/l, em que o derivado de resveratrol é selecionado a partir dos seguintes compostos 1 a 12, 15, 16, 17, 18: em que, no composto 2 e composto 3, R1 = R2 = R4 = OH, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R4 = OCH3, R3 = R5 = H; R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R5 = OCH3, R4 = H, R6 = OH; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = R6 = H; ou R1 = R2 = R3 = R4 = OCH3, R5 = H, R6 = OH. em que, no composto 4, R é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 5, R1 é hidrogênio ou um grupo de fórmula R2 é hidrogênio ou forma junto com o oxigênio ao qual o mesmo é unido um grupo acila (-OCO-R3), em que R3 é um grupo C1 -C22 alquila ou um grupo C2-C22 alquenila, em que, se R2 for hidrogênio R1 forma um grupo da fórmula mostrada acima, em que, no composto 6, R é uma das seguintes porções químicas: em que, no composto 8, R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = O-Glicose; ou R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = OH; ou R1 = OCH3, R2 = H, R3 = OH; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = O-Glicose; ou R1 = OH, R2 = OH, R3 = OH; em que, no composto 12, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são independentemente escolhidos a partir de hidrogênio, hidroxila, hidrocarbila, hidrocarbila substituída, hidrocarbilóxi, hidrocarbilóxi substituído e sulfóxi; contanto que pelo menos um dos grupos R seja um grupo hidroxila ou hidroxila substituída; e contanto que se o composto 12 for monomérico, então o composto 12 é diferente de resveratrol, em que, no composto 15, R1, R2 e R3, independentemente um do outro, representam H ou (C1 -C3) alquila; R4 e R5 são idênticos ou diferentes e representam hidrogênio, (C1 - C5) alquila linear ou ramificada, um grupo prenila -CH2-CH=C(CH3)2, um grupo geranila -CH2- CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2 ou R4 e R1, e independentemente R5 e R2, junto com os átomos aos quais os mesmos são ligados, formam um dentre os seguintes grupos: desde que R4 e R5 não sejam ambos hidrogênio, e que, quando R1=R2=R3=H, R4 e R5 não sejam um grupo prenila e hidrogênio, respectivamente, em que no composto 18, X, Y, e Z são hidrogênio ou um grupo protetor, contanto que pelo menos um dentre X, Y e Z seja o grupo protetor.