CN108601729B - 包含茋类化合物的水溶液 - Google Patents
包含茋类化合物的水溶液 Download PDFInfo
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Abstract
水溶液,其包含溶解状态的,‑至少一种茋类化合物、‑至少一种糖类,以及增加茋类化合物在水中的溶解度的方法。
Description
技术领域
本发明涉及包含茋类化合物(stilbenoid)的水溶液和提高茋类化合物在含水环境中的溶解度的方法。
发明背景
已经提出将茋类化合物用于治疗和预防包括糖尿病、癌症、炎症和退行性疾病的若干疾病。但是,由于水溶性低,许多茋类化合物仍然难以在临床,以及作为食品添加剂使用。可以使用各种方法如纳米尺寸化、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、微胶囊化、配合和固体分散以增加茋类化合物的生物利用度。其它可能性在于合成具有较高水溶性的茋类化合物衍生物。在给定的温度下,可以以不同的方式测量溶解度,作为绝对溶解度或在有限的搅拌时间内(例如在室温下1小时)的溶解度。后者是在给定溶质的工业应用方面的重要测量。
茋类化合物的另一个方面是它们中的许多相当不稳定。增加的溶解度也可导致增加的茋类化合物的稳定性。
通过调节pH值可以获得溶液中的茋类化合物的稳定性。先前已经描述了在pH为1下白藜芦醇的稳定性(Trela et al.,J.Agric.Food Chem.1996,44,1253-1257)。但是,这样的酸性pH对于许多应用来说是不期望的。
本发明的目的是提供克服一个或多个上述问题的技术方案。
发明内容
本发明提供了一种根据权利要求书和以下的描述中所定义的水溶液和方法。
本发明提供一种水溶液,其包含溶解状态的,
-至少一种茋类化合物,
-至少一种糖类。
糖类的分子量可以高达1000kD,优选高达500kD,更优选高达50kD。1D(道尔顿)对应于1g/mol。
更优选地,分子量为90D-1000kD,优选90D-500kD,更优选90D-50kD的范围内。所述分子量是存在于糖类的分子中的分子量的范围。糖类可以是不同链长(不同的单糖单元数目)的糖类分子的混合物。
水溶液是指基于水作为唯一或主要溶剂的溶液。水作为主要溶剂意味着水在溶剂总质量中的比例≥60体积%,优选≥70体积%,或≥80体积%,最优选≥90体积%。可存在与水混溶的共溶剂。
具体实施方式
在一个实施方案中,茋类化合物可以是白藜芦醇(反式-3,5,4'-三羟基茋、白藜芦醇衍生物、二氢白藜芦醇、白皮杉醇(piceatannol)、蝶茋或云杉新苷(piceid)(白藜芦醇-3-O-β-单-D-葡萄糖苷,也称为反式-3,5,4'-三羟基茋-3-O-β-D-吡喃葡糖苷(trans-3,5,4’-trihydroxystilbene-3-O-β-D-glucopyranoside))。
茋类化合物可以选自式100的结构,
其中R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14和R15可以是
-H、-OH、-O-RAlk、-CHO、-CRAlkO、-COOH、-COO-RAlk、-CO-NH-CnH2n-COOH、-CO-NH-CnH2n-COO-,
-CN、-Cl、-Br、-I、-NO2,
-CnH2nCN、-CnH2n-Cl、-CnH2n-Br、-CnH2n-I、-CnH2n-NO2,
-O-PO3 2-、-O-PO3H-、-O-PO3H2、-NH2、-NHRAlk、-NRAlk1RAlk2、-N+H3、-N+H2RAlk、-N+HRAlk1RAlk2、-N+RAlk1RAlk2RAlk3、
-CN、-B(OH)2、-OCHO、-O-CRAlkO、-OCF3、-O-CN、-OCH2CN、
或者以下基团之一:
和/或其中RAlk、RAlk1和Ralk2可以是CH3、C2H5、C3H7或C4H9,
和/或其中CnH2n可以是CH2、C2H4、C3H6、C4H8,
和/或其中R11、R12、R13、R14、或R15可以是单糖或寡糖。
和/或其中X-可以是游离的可溶性阳离子,
条件是R1、R2、R3、R11、R12、R13、R14和R15中的至少一个,优选其中至少两个是羟基。
白藜芦醇衍生物例如描述于John M Pezzuto et al.,Resveratrolderivatives:a patent review(2009--2012),Expert Opin.Ther.Patents(2013)23(12)。白藜芦醇衍生物可以选自以下化合物:
其中在化合物2和化合物3中
R1=R2=R4=OH,R3=R5=R6=H;或
R1=R2=R4=OCH3,R3=R5=R6=H;或
R1=R2=R4=OCH3,R3=R5=H;R6=OH;或
R1=R2=R3=R5=OCH3,R4=R6=H;或
R1=R2=R3=R5=OCH3,R4=H,R6=OH;或
R1=R2=R3=R4=OCH3,R5=R6=H;或
R1=R2=R3=R4=OCH3,R5=H,R6=OH。
其中在化合物4中,R是以下基团之一:
其中在化合物5中
R1是氢或下式的基团
R2是氢或与其结合的氧一起形成酰基(-OCO-R3),其中R3是C1-C22烷基或C2-C22烯基,
其中如果R2是氢,则R1形成上式的基团;
其中在化合物6中,R是以下基团之一:
其中在化合物8中
R1=OCH3,R2=OH,R3=O-葡萄糖;或
R1=OCH3,R2=H,R3=O-葡萄糖;或
R1=OCH3,R2=OH,R3=OH;或
R1=OCH3,R2=H,R3=OH;或
R1=OH,R2=OH,R3=O-葡萄糖;或
R1=OH,R2=OH,R3=OH;
其中在化合物12中
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10独立地选自氢、羟基、烃基、取代的烃基、烃氧基、取代的烃氧基和sulfoxy;条件是至少一个R基团是羟基或取代的羟基;并且条件为若化合物12是单体的,则化合物12不是白藜芦醇;
其中在化合物15中
R1、R2和R3各自独立地代表H或(C1-C3)烷基;R4和R5相同或不同并且代表氢、直链或支化的(C1-C5)烷基、异戊二烯基-CH2-CH=C(CH3)2、香叶基-CH2-CH=C(CH3)(CH2)2CH=C(CH3)2或者R4和R1,并且独立地R5和R2,与它们连接的原子一起形成以下基团之一:
条件是R4和R5不都是氢,并且当R1=R2=R3=H时,R4和R5分别不是异戊二烯基和氢;
其中在化合物18中,X、Y和Z是氢或保护基,条件是X、Y和Z中的至少一个是保护基。
在水溶液的一个实施方案中,糖类是单糖、二糖、寡糖、多糖或者不同的单糖、二糖、寡糖和/或多糖的混合物。多糖优选包含至多2500个单糖单元,或由至多2500个单糖单元组成,优选最多包含至多500个单糖单元或由至多500个单糖单元组成。
单糖可以选自丙糖例如甘油醛和葡糖酮(glucerone),四糖例如赤藓糖、苏糖和赤藓酮糖,戊糖例如核糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖、核酮糖和木酮糖或者己糖例如阿洛糖、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖、半乳糖、塔罗糖、阿洛酮糖、果糖、山梨糖和塔格糖,也可以定义为分子量约为90-200D的糖类。
术语糖类可以包含单糖的衍生物,例如氨基糖苷类,如葡糖胺、半乳糖胺、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰半乳糖胺,其可能不会被硫酸化或可被不同程度地硫酸化。
单糖可以进一步选自糖醛糖,例如葡糖醛酸或艾杜糖醛酸。
二糖可选自还原性α葡聚糖(Glucane)海藻糖、曲二糖、黑曲糖、麦芽糖和异麦芽糖或其它二糖如蔗糖、乳果糖、乳糖、纤维二糖、壳二糖,β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、槐糖,昆布二糖、龙胆二糖(Gentiobiose)、松二糖、麦芽酮糖、帕拉金糖、6-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-果糖(Gentiobiulose)、甘露二糖、蜜二糖、6-O-α-D-吡喃半乳糖基-D-果糖(Melibiulose)、芸香糖(Rutinose)、芦丁酮糖(Rutinulose)、木乙糖,也可以定义为分子量为150-400D的糖类。
术语二糖还可以包含糖胺聚糖-二糖”,由氨基葡萄糖苷(aminoglucoside)和单糖构成,其可以被乙酰化或硫酸化至不同程度。
寡糖可以是三糖或更高聚合度的糖类,其选自上述糖类的低聚物、直链或支化的同多糖例如直链淀粉、支链淀粉、果聚糖如菊糖、葡聚糖、半乳聚糖和甘露聚糖、纤维素、阿拉伯树胶、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐和半纤维素的有限水解(limitedhydrolysis)产物,杂多糖例如半纤维素、阿拉伯木糖醇(arabinoxylose)或果胶等的有限水解产物,或者混合的多糖如淀粉的有限水解产物。
在一个实施方案中,糖类是葡聚糖。葡聚糖可以是直链或支化的葡聚糖。
葡聚糖可选自蔗糖、麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖、麦芽四糖、海藻糖、曲二糖、黑曲糖、异麦芽糖、β,β-海藻糖、α,β-海藻糖、龙胆二糖、蜜二糖、麦芽糖糊精、艾考糊精,可通过有限水解直链或支化的葡聚糖例如淀粉、直链淀粉、支链淀粉、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐获得的低聚物,或者可通过有限水解茁霉多糖(pullulan)获得的低聚物。
在另一个更具体的实施方案中,糖类是还原性α葡聚糖。
还原性α葡聚糖可选自麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖、麦芽四糖、麦芽糖糊精、艾考糊精、可通过有限水解直链或支化的葡聚糖例如淀粉、直链淀粉、支链淀粉、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐获得的低聚物,或者可通过有限水解茁霉多糖获得的低聚物。
其它葡聚糖的实例包括但不限于异麦芽三糖、黑曲三糖(nigerotriose)、麦芽三糖、松三糖;麦芽三酮糖(maltotriulose)、棉子糖、蔗果三糖、麦芽糖糊精,优选具有不同分子量,或其它来自α葡聚糖如右旋糖酐、糖原、茁霉多糖、红藻淀粉(floridean starch)以及淀粉例如直链淀粉和支链淀粉及其混合物的水解产物,优选分子量为300D-300KD。
麦芽糖糊精可以定义为3-20的DE(右旋糖当量)的糖类的混合物,优选95%以上的α1-4键和5%以下的α1-6键。
麦芽糖糊精的一个实例可以是16-19的DE(右旋糖当量)的麦芽糖糊精。
麦芽糖糊精的另一个实例可以是DE为4-6的麦芽糖糊精。
右旋糖酐可以定义为由α-1,6连接键的直链组成的葡萄糖低聚物的混合物,其可以在α-1,3连接键上支化。
右旋糖酐的一个实例可以是重均分子量2.5-4kD的右旋糖酐。
右旋糖酐的另一个实例可以是重均分子量4-16kD,优选8-12kD,更优选约10kD的右旋糖酐;
右旋糖酐的另一个实例可以是重均分子量40-100kD,优选50-90kD,更优选60-80kD的右旋糖酐。
还原性α葡聚糖水解产物的水解产物的实例可以是重均分子量80-120kD的糖原。
还原性α葡聚糖的水解产物的另一个实例可以是重均分子量100-200kD的茁霉多糖。
平均分子量优选通过“具有光散射和折射率检测的凝胶渗透色谱法(GPC-RI-MALLS系统)”的方法结合本发明进行测量。
葡萄糖当量(DE)是以干物质百分比表示的糖产品中存在的还原糖的量相对于右旋糖(又称为葡萄糖)的量度。例如,DE为10的麦芽糖糊精将具有10%的右旋糖(DE为100)还原能力(https://en.wikipedia.org/wiki/Dextrose_equivalent)。
多糖水解产物,例如葡聚糖、优选还原性α葡聚糖例如淀粉、直链淀粉、支链淀粉、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐或茁霉多糖的水解产物,可以通过有限水解这样的多糖获得。
寡糖可以选自上述糖类的低聚物,直链或支化的同多糖例如直链淀粉、支链淀粉、果聚糖如菊糖、葡聚糖、半乳聚糖和甘露聚糖、纤维素、阿拉伯树胶、直链淀粉、支链淀粉、糖原、右旋糖酐和半纤维素(hemicellulose)的有限水解产物,杂多糖例如半纤维素(hemi-cellulose)、阿拉伯木糖醇或果胶等的有限水解产物,或者混合的多糖如淀粉的有限水解产物。
术语“糖类”还包含糖类的衍生物。因此,糖类可以是糖类的衍生物,例如氧化的糖类如糖酸,或者另外的酸性糖类例如包含硫酸酯(sulfuric ester)的糖类、脱氧糖类、乙酰化的糖类或戊酰化的(amylate)糖类,以及相应的同寡糖(homo-oligo-saccharide)和杂寡糖(hetero-oligo-saccharide)。糖类的其它衍生物是氧化的糖类,例如糖酸,或者另外的酸性糖类,例如包含硫酸酯的糖类、脱氧糖类、乙酰化的糖类或戊酰化的糖类,以及相应的同寡糖和杂寡糖。
在一个实施方案中,糖类选自葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、其均低聚物(homo-oligomer)/聚合物,其杂低聚物/聚合物或其混合物。
在另一个实施方案中,糖类选自葡萄糖、艾考糊精或其混合物。
可以使用不同浓度的至少一种糖类。如果存在多于一种糖类,即多于一种类型的糖类,则浓度是指存在于溶液中的所有糖类的总浓度。
若在本说明书中浓度以重量百分比给出,则1重量%对应于10g/L。
所述至少一种糖类可以以≥0.02重量%(200mg/L)的总浓度存在。已经显示浓度低至该浓度增强茋类化合物的稳定性。
所述至少一种糖类可以以≥0.75重量%(7.5g/L)的总浓度存在。已经表明,这样的浓度增强茋类化合物的稳定性和/或茋类化合物的溶解度。
所述至少一种糖类可以以≥2.4重量%的总浓度存在。已经表明,这样的浓度进一步增强茋类化合物的稳定性和/或茋类化合物的溶解度。
所述至少一种糖类可以以≥5重量%的总浓度存在。已经表明,这样的浓度进一步增强茋类化合物的稳定性和/或茋类化合物的溶解度。
所述至少一种糖类可以以≥7.5重量%(75g/L)的总浓度存在。已经表明,这样的浓度增强茋类化合物的稳定性和茋类化合物的溶解度。
所述至少一种糖类可以以≥20重量%(200g/L)的总浓度存在。已经表明,这样的浓度进一步增强茋类化合物的稳定性和茋类化合物的溶解度。
至少一种糖类的浓度的上限优选为饱和浓度。在本说明书中可以与任何下限结合的另外的可能的上限是45重量%、40重量%、30重量%。
寡糖或多糖的分子量差别很大:
例如,作为食品添加剂,寡糖通常以1-20KD之间的尺寸施用,然而这不限制本发明。
艾考糊精是一种麦芽糖糊精或可衍生自麦芽糖糊精,是具有不同链长(2-300个连接的葡萄糖分子,相当于350-50kD的分子量)的聚合物的多分散混合物,其分子量由数均分子量(Mn)和重均分子量(Mw)表征。艾考糊精的数均分子量Mn为5000-6500Da,且重均分子量Mw为13000-19000Da(Garcia-Lopez et al.,Peritoneal Dialysis International,Vol.29,p370)。
在本申请的框架中,寡糖和多糖覆盖由3-5000个单糖单元,优选3-500个单糖单元,更优选3-300个单糖单元组成的糖类。
在另一个定义中,寡糖和多糖的分子量为250D-1000KD,优选250D-50KD。
优选地,寡糖指由3-20个单糖单元组成的糖类。优选地,多糖是指由21-5000个单糖单元组成的糖类。
如果没有另外指示,术语“在...之间”旨在包括各自范围的下限和上限。所以,“X和Y之间”的范围,包括X和Y在内。
多糖的分子量非常不均匀。例如,来自糯玉米的淀粉的Mw(Berry方法)是2.27 x10(8)Da、糯米8.9 x 10(7)Da、木薯5.7 x 10(7)Da,Hylon V 2.7 x 10(7)Da、Hylon VII4.8 x 10(6)Da且马铃薯直链淀粉1.9 x 10(5)Da(Yokoyama et al.,Cereal chemistry,volume:75,530)。
在某些应用中,示出了例如尺寸高达700KD的“动力饮料”人造多糖。
在一个实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为90D-500D(1D=1g/mol)。该分子量范围可以与本说明书中给出的每种浓度组合。
在更具体的实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且以最少≥0.02%(200mg/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在更具体的实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且以最少≥0.75(7.5g/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在又一个具体的实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为90D-500D并且以最少≥7.5(75g/L)的总浓度存在,由此提高了茋类化合物的溶解度和稳定性。
在另一个实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为350D-50kD。
在更具体的实施方案中,所述至少一种糖类的分子量为350kD-1000kD,优选350D-50kD,并且以≥0.02重量%(200mg/L)的总浓度存在,由此至少提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在另一个具体的实施方案中,至少一种糖类的分子量为350D-1000kD,优选350D-50kD,并且以≥0.2重量%(2g/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在另一个具体的实施方案中,至少一种糖类的分子量为350D-1000kD,优选350D-50kD,并且以≥2重量%(20g/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在另一个具体的实施方案中,至少一种糖类的分子量为350D-1000kD,优选350D-50kD,并且以≥5重量%(50g/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
在另一个具体的实施方案中,至少一种糖类的分子量为350D-1000kD,优选350D-50kD,并且以≥7.5重量%(75g/L)的总浓度存在,由此提高茋类化合物的溶解度和/或稳定性。
以下实施方案涉及茋类化合物的浓度。应该理解,本说明书中提到的任何茋类化合物的浓度(或浓度范围)可以与本说明书中提及的任何糖浓度(或浓度范围)组合。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以0.1mg/L-40mg/L的总浓度存在。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以≥0.15mg/L的总浓度存在。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以≥1.5mg/L的总浓度存在。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以≥15mg/L的总浓度存在。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以0.1mg/L-100mg/L的总浓度存在。已经显示,在这种浓度下可以达到提高的生物相容性。这种浓度特别适用于医学的应用。
在本发明的一个实施方案中,至少一种茋类化合物以10mg/L-1600mg/L的总浓度存在。已经显示,这样的浓度允许治疗急性医疗状况。这种浓度特别适用于医学的应用。
在本发明的一个实施方案中,所述至少一种茋类化合物以10mg/L-饱和的总浓度存在。这样的浓度特别适用于食品添加剂或储备溶液。
所述至少一种茋类化合物可以以0.001mg/L-5g/L优选0.001mg/l-1g/l,进一步优选0.01-500mg/L的浓度存在。若存在多于一种茋类化合物,以g/L给出的茋类化合物的这些浓度和其它浓度,与所有茋类化合物的总浓度有关。
特别是在医学的应用的情况下,最终应用的茋类化合物浓度可以适应不同的目的。为了增强水基应用的生物相容性,例如降低局部细胞毒性或炎性应激,优选浓度为0.01mg/L-500mg/L。
特别是在应用被认为用于全身性地输送茋类化合物以治疗全身和/或急性病症的情况下:糖尿病、炎性疾病例如心血管疾病、COPD、类风湿性关节炎、消化道炎性疾病例如胃炎和IBD、皮肤炎型疾病例如皮炎、自身炎性疾病如狼疮、不同种类的原发性和/或继发性癌症、退行性疾病例如神经退行性疾病如帕金森氏阿尔茨海默病和亨廷顿病或硬化性神经退行性疾病、纤维化例如囊性纤维化或器官功能减退例如残余肾功能活性减退,较高范围的茋类化合物浓度例如在0.1mg/l至高达5g/l之间是优选的。
这并不排除在0.01mg/L-500mg/L之间甚至更低的浓度可以非常好地显示对所描述的全身性或急性病症的这种有益效果。
如果没有另外指出,术语“在...之间”旨在包括各自范围的下限和上限。所以,公开为“X和Y之间”的范围,包括X和Y在内。
所述至少一种茋类化合物可以以0.02μM-315μM的浓度存在,优选0.07μM-100μM,进一步优选0.2μM-50μM。若存在多于一种茋类化合物,所述摩尔浓度涉及各个单独的茋类化合物(M=Mol/L)。
在进一步的实施方案中,茋类化合物以0.05-60μM的浓度存在,优选0.05-40μM,进一步优选0.05-20μM。若存在多于一种茋类化合物,以μM给出茋类化合物的这些浓度和其它浓度,与所有茋类化合物的总浓度有关。
在更进一步的实施方案中,茋类化合物可以以0.001mg/L-5g/L,优选0.001mg/L-1g/L,进一步优选0.01-500mg/L的浓度存在。若存在多于一种茋类化合物,以g/L给出的这些浓度和其它浓度的茋类化合物,与所有茋类化合物的总浓度有关。
至少一种茋类化合物的浓度的上限优选为饱和浓度。另一可能的上限,可以与本说明书中的任何下限结合,是1600mg/L或1200mg/L。
在水溶液中糖类的浓度可以是0.025%至具体的糖类的饱和浓度。
在另一个实施方案中,糖类的浓度可以是(总溶液的)0.05-50重量%,优选0.24-24重量%,甚至更优选0.5-15重量%。
在另一个实施方案中,糖类的浓度可以是(总溶液的)15-50重量%,优选24-50重量%。
在另外的实施方案中,糖类的浓度可以是(总溶液的)4.0-50重量%,优选4.0-24重量%,甚至更优选7.0-15重量%。
在另外的实施方案中,糖类的浓度可以是(总溶液的)2.0-50重量%,优选2.0-24重量%,更优选2.0-15重量%,甚至更优选2.0-7重量%。
在另外的实施方案中,糖类的浓度可以是(总溶液的)0.05-24重量%,0.2-15重量%,0.5-7重量%,或0.5-2重量%。
在一个实施方案中,本发明的水溶液具有6-8,优选6.8-7.5的生理中性pH。已经表明,即使在这样的pH值下,茋类化合物在本发明的水溶液中也可以稳定。
在一个实施方案中,本发明的水溶液具有1-6的酸性pH。这样的pH值适合于进一步稳定茋类化合物。然而,我们证实3-3.5的pH显著地稳定茋类化合物,尤其是茋类化合物白藜芦醇和云杉新苷。这是重要的,因为它允许在酸化的葡萄糖溶液中增溶茋类化合物,例如通常应用于许多腹膜透析溶液中。我们进一步证实ph 3调整的溶液足以稳定白藜芦醇,以使得这种溶液的热灭菌不会使茋类化合物降解。
另一方面,本发明涉及增加茋类化合物在水中的溶解度的方法,包括:
-将至少一种糖类溶于水中,
-将茋类化合物溶于水中。
对于本发明的方法,明确地参考上下文的公开内容,具体涉及糖类、茋类化合物、浓度、分子量和pH。本说明书上述和其它地方提及的所有特征可以用于该方法中。
下面提供本发明的进一步解释和实施方案。
本发明涉及由水、茋类化合物以及单糖、二糖、寡糖和/或多糖,尤其是营养和/或生物失活的单糖、寡糖或多糖组成的溶液和包含水、茋类化合物以及单糖、二糖、寡糖和/或多糖,尤其是营养和/或生物失活的单糖、寡糖或多糖的溶液。
本发明涉及所述糖类用于将茋类化合物增溶和稳定为水基食品和医学应用的用途。溶液可还包含一种或若干种pH缓冲液和其它溶质。
在本发明中,已经表明,茋类化合物的溶解度也可以通过氨基酸提高。因此,本发明还描述了水溶液,其包含溶解状态的,
-至少一种茋类化合物,
-至少一种氨基酸。
如前所述,也可以将氨基酸作为另外的组分添加到包含茋类化合物和糖类的溶液中。
对于治疗液体,一种或多种氨基酸可以单独或以混合物以0.01-10%的浓度存在,或者若将配制高浓缩的溶液,则以更高的浓度存在。
重点在于本发明不描述茋类化合物的组合物例如乳液、悬浮液、分散体、配合物或螯合物,而仅仅是通过添加单糖、二糖、寡糖和/或多糖增加茋类化合物在水中的溶解度。
茋类化合物是对应于C6-C2-C6结构(茋)作为基本结构的物质,特别是多酚,特别是天然存在的多酚,并且属于苯丙素类家族。研究得较好的茋类化合物是白藜芦醇(反式-3,5,4'-三羟基茋)、银松素、白皮杉醇、蝶茋和糖苷、云杉新苷(白藜芦醇-3-O-β-单-D-葡萄糖苷,也称为反式-3,5,4'-三羟基茋-3-O-β-D-吡喃葡糖苷)。
本发明的溶液可以进一步包含盐和其它组分以建立生理条件、药物活性成分(API)或添加营养价值或味道的成分。
该溶液可以原样使用或混合到其它产品中。
本发明的溶液可用于将茋类化合物增溶和稳定成水基食品和医学应用。溶液还可包含一种或若干种pH缓冲液和其它溶质。
另一方面,本发明涉及在医学和营养领域,特别是胃肠外营养中本文所述溶液的用途。
本发明提供了如本文所述的水溶液用作药物或用于治疗或手术的用途。
特别地,本发明提供了如本文所述的水溶液,其用于腹膜透析、胃肠外营养和腹膜疾病或病症的治疗,包括但不限于与以下的并发症:腹膜透析、腹水、腹膜炎、其它腹膜炎性病症如家族性地中海热和腹膜后炎症、腹膜感染、原发性和继发性良性和恶性腹膜肿瘤和癌症、或其它可能影响腹膜的疾病,如肠系膜上动脉综合征、脾损伤和腹腔积血、异位妊娠破裂、手术之前、手术期间或手术之后腹膜的治疗。
可通过口服、颊、鼻、眼、耳、喉、胃、肠、头发毛细血管、指甲、真皮、舌下、生殖器、直肠、腹膜内、静脉内或其它皮下应用施加至局部或全身治疗。
该溶液可以作为具有增加的茋类化合物含量的食品添加剂应用于液体和/或固体食品中。
该溶液可以包含pH缓冲剂或其它添加剂以进一步改变茋类化合物的稳定性和/或溶解度。
溶液的制备:
溶解度增强的糖类或亲水性茋类化合物的增溶可以在疏水性茋类化合物增溶之前进行或与疏水性茋类化合物同时进行。茋类化合物的增溶可以在使其能增溶的任何温度下进行,包括在加热/加压蒸煮或消毒过程中,伴随或不伴随搅拌或超声处理或其它加速溶解技术。
以下描述了茋类化合物和糖类浓度的具体组合。在以下实施方案中,优选的茋类化合物是白藜芦醇或云杉新苷。在a)和b)中白藜芦醇是优选的。在c)和d)中,云杉新苷是优选的。优选的单糖是葡萄糖。优选的寡糖是多聚葡萄糖,特别是麦芽糖糊精,如艾考糊精。
在室温下搅拌1小时后测定本发明中茋类化合物的浓度,优选20-23℃,更优选22℃。因此,茋类化合物的浓度对应于在室温下搅拌1小时后测得的溶解度。在包含茋类化合物和至少一种糖类的水溶液中测量浓度。如果没有特别说明,或者如果没有另外特别说明,搅拌时间是1小时。在某些情况下,指出其它搅拌时间,例如12小时。搅拌1小时后的溶解度不等同于绝对浓度的事实通过以下事实来说明:例如,白藜芦醇的浓度从搅拌1小时后的10-15mg/L之间发展到12小时后24mg/L以上。另一个实施例表明,特别是在低的糖类浓度下,随着室温温度1-2℃的变化、测试溶液的体积和搅拌速度,1小时后的溶解度可以显著变化。白藜芦醇在蒸馏水中的溶解度的最大变化数值在1-6.5mg/ml之间。随着糖类浓度的增加,观察到较小的变化。这对于药物制剂是非常有益的。a)茋类化合物,优选白藜芦醇和单糖
单糖 0.024重量%直至饱和
茋类化合物 6-15mg/L(搅拌1小时)
茋类化合物 6-30mg/L(搅拌12小时)
b)茋类化合物,优选白藜芦醇,以及多糖,优选艾考糊精,
多糖 0.024重量%-7.5重量%
茋类化合物 6-120mg/L
更优选:
多糖 0.75重量%-7.5重量%
茋类化合物 15-120mg/L
c)茋类化合物和单糖
单糖 0.024重量%-47重量%
茋类化合物 170-500mg/L
更优选:
单糖 0.75重量%-47重量%
茋类化合物 190-500mg/L
d)茋类化合物和多糖
多糖: 0.024%-7.5%
茋类化合物 270-1600mg/L
更优选:
多糖: 0.75%-7.5%
茋类化合物 320-1600mg/L
本发明中的分子量优选通过凝胶渗透色谱(GPC),优选具有光散射和折射率检测的凝胶渗透色谱(GPC-RI-MALLS)测量。实施例中给出了更详细但非限制性的方法。可以用这些方法测定对应于聚合度的多糖单元数量。
附图简述
图1搅拌后根据葡萄糖或艾考糊精浓度的白藜芦醇和云杉新苷的溶解度和稳定性;
图2在市售(在pH调节的情况下)透析溶液中白藜芦醇和云杉新苷的稳定性;
图3在室温下搅拌1小时后根据麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖和麦芽四糖浓度的白藜芦醇的溶解度;
图4在室温下搅拌1小时后根据麦芽糖糊精DE 16-19(DE=右旋糖当量)、麦芽糖糊精DE 4-7或艾考糊精的浓度的白藜芦醇的溶解度;
图5在室温下搅拌1小时后根据右旋糖酐2.5-4kD、右旋糖酐10kD、糖原100kD和茁霉多糖100-200kD的浓度的白藜芦醇的溶解度;
图6在室温下搅拌1小时后根据N-乙酰葡糖胺浓度的白藜芦醇的溶解度;
图7根据麦芽糖糊精DE 16-19浓度的云杉新苷(虎杖苷)和蝶茋的溶解度;
图8白藜芦醇在包含不同氨基酸的溶液中的溶解度;
实施例
方法:
分子量测定:
将糖类以0.5%(w/v)的浓度溶解在超纯水中。溶液在95℃加热30分钟。使用以下装置分析聚合物:Alliance色谱系统(Waters corporation,Milford,Massachusetts,USA),具有λ0=658nm以及在14.4-163.3o的角度范围内的16个检测器、K5流动池的DAWN-EOS光散射检测器(WyattTechnology,Santa Barbara,USA)。聚合物在分离范围300-104、5×104-2×106和106-108的预柱和三个柱(SUPREMA-Gel,PSS Polymer Standards ServiceGmbH,Mainz,Germany)上分馏。注射100μl溶液。在0.05MNaNO3作为洗脱液的情况下,在30oC的温度和0.8ml/min的流速下进行分馏。使用Astra V 5.1.8.0程序(来自WyattTechnology,Santa Barbara,USA)分析样品的分子量分布。当测量不是糖类的其它化合物的分子量时,可以使用相同的方法。
实施例的内容和结论:
在0.1%以下的浓度下,糖类,特别是葡萄糖和艾考糊精,使茋类化合物的稳定性增加至2-10倍。浓度在20%以上的单糖例如葡萄糖和浓度至多1%的寡糖/多糖例如艾考糊精在1小时内使茋类化合物的溶解度增加至2-3倍。7.5%和更高浓度的寡糖使茋类化合物的绝对溶解度提高至3-10倍,并且在1小时内使茋类化合物的溶解度提高至10-20倍和更高。
在独立于该专利申请的方法中,我们测试并显示,某些茋类化合物降低腹膜治疗液体的细胞毒性副作用,由此增加这种溶液的生物相容性。当在这样的溶液中测试茋类化合物溶解度时,我们意外地发现在包含单糖和/或寡糖的溶液中茋类化合物的溶解度和稳定性增加。为了进一步表征这一观察,我们系统地研究了单糖和寡糖对茋类化合物的溶解度和稳定性的影响。我们发现浓度低至0.0024%(实施例中最低测试浓度)的单糖和/或寡糖,特别是葡萄糖和艾考糊精已经显著地稳定了茋类化合物。我们进一步发现20%和以上的单糖浓度进一步增加溶解度,进一步稳定了茋类化合物,进一步提高了白藜芦醇在1小时内的溶解度,并且使云杉新苷的绝对溶解度增加至1.5-2倍。我们还发现,7.5%的寡糖混合物在1小时内增加了茋类化合物的稳定性、溶解度和绝对溶解度。例如,在这样的条件下,白藜芦醇在1小时内的溶解度增加至20-25倍,并且绝对溶解度增加至至少3-4倍。在0.0024%-7.5%之间的寡糖浓度,使白藜芦醇稳定性进一步增加至约10倍。在最高测试浓度(例如47%单糖和7.5%寡糖)下观察到茋类化合物的最高稳定性。对于本领域的技术人员来说,可以预期的是,这种现象在寡糖浓度为7.5%以上(寡糖的最高测试浓度)时继续进一步增加,而更低浓度0.0024%(我们的糖类最低测试浓度)可仍然具有可测量的效果。
已经在市售的腹膜透析溶液中测试了单糖和寡糖对茋类化合物溶解度的一般影响:Fresenius 1.5%葡萄糖、Baxter3.86%葡萄糖和Baxter(7.5%艾考糊精),精确地在酸性葡萄糖溶液中,例如应用于两个隔室腹膜透析应用和以及之前已酸化至pH为3的溶液。在所有情况下,我们证实在1小时内增加的茋类化合物的溶解度和增加的茋类化合物的稳定性,并且白藜芦醇在extraneal中的绝对溶解度增加至至少三倍。在室温下12小时的搅拌实验期间,茋类化合物保持稳定。此外,我们测试了这些溶液中的茋类化合物在加热灭菌后的稳定性。
在我们看来,我们已经揭示了一种广泛应用的增溶和稳定水溶液中茋类化合物的方法,该方法可用于许多营养、医学和/或通常的健康应用。似乎糖类的分子量与对茋类化合物的溶解度和稳定性的影响有关系。
在某些情况下,茋类化合物的增溶需要一到若干小时甚至更长的时间。这可能是之前没有描述过文中发现的现象的原因。
重要地是应当理解在1小时搅拌内增加的溶解度和稳定性对于以比在此获得的低的多的浓度施用白藜芦醇非常重要。事实上,如果由于温度变化造成茋类化合物析出,如果在室温或施用温度下不会自发地重新增溶,则30mg/L的绝对浓度不起作用。例如,已经描述了白藜芦醇的生物活性在0.5μm和几个mM之间,相当于0.1mg/L和若干g/L之间的重量。即使在低至0.1mg/L的浓度下,在水溶液中也应该确保白藜芦醇稳定的溶解性和稳定性,在以前并不是这种情况。调节pH到至少pH为3和/或加入至少0.02%的糖使得这种量的白藜芦醇稳定溶解和稳定。加入约5%或更多的平均分子量(重均)2KD-50KD之间的寡糖使得能对这种溶液加热消毒,而没有茋类化合物的降解。
具体实施例:
测试的茋类化合物的纯度是
-白藜芦醇99.86%-99.88%
-云杉新苷98.89%-99.12%
云杉新苷中的主要杂质是约1%的白藜芦醇。
为了分析R和P,通过具有梯度系统的C-18柱和306nm处的UV检测分离它们的杂质。
通过糖类的存在增加的茋类化合物的稳定性或溶解度,只能在糖类自身的溶解度范围内进行测定。
在室温下搅拌1小时后的溶解度测量在测量系列之间产生了一些变化,这可能是由于低温变化、背景测量和实验不精确性。具体而言,在不同系列之间观察到没有任何糖类的白藜芦醇在H2O中的浓度在0.3-6mg/L之间变化。一般来说,为了计算增加的溶解度的倍数,白藜芦醇在H2O中的最小浓度值总是记为1.2mg/L。如果在给定的系列中,白藜芦醇在H2O中的浓度高于1.2,则应用这个更高的值来计算浓度增加的倍数。因此认为这里计算的溶解度增加倍数是保守的。
实施例1
根据溶液中葡萄糖和艾考糊精的浓度,室温下搅拌1小时后的白藜芦醇和云杉新苷的溶解度和稳定性。所述溶液包含5.4g/L NaCl、4.5g/L乳酸钠、0.275g/L CaCl2和0.051g/L MgCl2,在pH 3或pH 7下缓冲。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。
在0%葡萄糖或艾考糊精时,pH3相比于Ph7使白藜芦醇稳定2-3倍,并使云杉新苷稳定3-4倍并且略微增加两种茋类化合物的溶解度。
在pH7时,0.024%的葡萄糖或艾考糊精使测试的茋类化合物稳定2-3倍。0.075%的葡萄糖或艾考糊精使测试的茋类化合物稳定3-4倍。
高浓度的葡萄糖(24和47%),但艾考糊精的浓度仅为0.075%,使在检测范围内的测试的茋类化合物完全稳定,并且在1小时内将其溶解度提高至1.5-2倍。
最高的测试葡萄糖浓度使白藜芦醇1小时后的溶解度提高至2-3倍,并且使云杉新苷的溶解度提高至1.5-2倍。
2.4%艾考糊精的浓度使白藜芦醇在1小时内的溶解度提高至7-10倍,使云杉新苷提高至3-4倍。7.5%的艾考糊精浓度使白藜芦醇在1小时内的溶解度提高至20倍,绝对溶解度提高至至少3.5倍。它使云杉新苷在1小时后的溶解度提高至6-8倍。对于云杉新苷的情况,因为全部的增溶在首先的五分钟内发生,所以在1小时内测得的溶解度等于绝对溶解度。
实施例1的结果如图1所示。图1分别显示了四个图和与图相关的四个表中的数据。
实施例2
在市售(在pH调节的情况下)透析溶液中白藜芦醇和云杉新苷的稳定性。
在市售腹膜透析溶液中进行溶解度研究:Fresenius 1.5%葡萄糖、Baxter3.86%葡萄糖和Baxter(7.5%艾考糊精),精确地在酸性葡萄糖溶液中,例如施用于两个隔室腹膜透析应用Stay和以及之前已经酸化至pH为3的溶液。基质B(117.14g/L葡萄糖一水合物(相当于106.5g/L无水葡萄糖)、0.507g/L氯化钙二水合物、0.140g/L六水合氯化镁,测定pH值为3.5)、基质E(75g/L艾考糊精、5.35g/L氯化钠、4.48g/L乳酸钠、257mg/L氯化钙USP、50.8mg/L氯化镁USP,实验室调至pH为3)、以及基质F(30g/L无水葡萄糖、11.279g/L氯化钠、0.3675g/L氯化钙二水合物、0.2033g/L六水合氯化镁,测定pH为3)。
在室温下搅拌5分钟-12小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。
图2以图和相关表的形式显示得到的数据。
在市售透析溶液中测量的增溶饱和曲线证实了糖类增加稳定性和溶解度的适用性。白藜芦醇在葡萄糖中12小时后获得的溶解度接近白藜芦醇在水溶液中的参考的绝对溶解度(约30mg/L)。白藜芦醇在7.5%艾考糊精中的溶解度超过(depassed)该值约4倍。
分析物P的结果:
云杉新苷在首先的几分钟内增溶,在1-12小时内稳定。市售透析溶液中得到的结果也符合在5.4g/L NaCl、4.5g/L乳酸钠、0.275g/L CaCl2和0.051g/L MgCl2建立的溶解度曲线的预期。
在室温下搅拌1小时或12小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。
实施例3
在室温下搅拌1小时和12小时之后,市售透析溶液中的茋类化合物的稳定性:
在室温下搅拌1小时或12小时后,在过量溶质存在下测量稳定性,然后过滤。
60min纯度值
12h纯度值
在检测范围内,三种市售的透析溶液中测试的茋类化合物呈现出稳定。
实施例4
在市售透析溶液中高压灭菌期间的白藜芦醇的稳定性。
在之前确定的基质B、E和F中进行实验。将25mg白藜芦醇在每种基质中超声处理,并且0.45μm过滤以得到清澈的清液。将获得的溶液在121℃下高压灭菌30分钟。
高压灭菌后的纯度值
在标准加热消毒过程中,在pH为3的包含糖类的透析溶液中特别是在7.5%艾考糊精存在下白藜芦醇的稳定性非常高。
实施例5
根据麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖和麦芽四糖在H2O中的浓度,在室温下搅拌1小时后,白藜芦醇的溶解度。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。实施例5的结果在图3中示出,其分别示出了四个图和与图有关的四个表中的数据。0.05%异麦芽三糖和麦芽四糖的浓度分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至1.5倍和1.8倍。0.5%麦芽糖和麦芽三糖的浓度分别使茋类化合物的溶解度提高至2.2倍和2.6倍。7.5%麦芽糖和麦芽三糖的浓度分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至6倍和3倍。24%麦芽糖和麦芽三糖浓度分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至29倍和4倍;50%的麦芽糖浓度使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至100倍。
实施例6
根据麦芽糖糊精DE 16-19(DE=右旋糖当量)、麦芽糖糊精DE 4-7或艾考糊精在H2O中的浓度,在室温下搅拌1小时后白藜芦醇的溶解度。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。实施例6的结果在图4中示出,其分别示出了三个图和与图表有关的三个表中的数据。0.24%浓度的麦芽糖糊精DE16-19、麦芽糖糊精DE 4-7和艾考糊精使茋类化合物白藜芦醇的溶解度增加至1.5-3倍。2.4%浓度的麦芽糖糊精DE16-19、麦芽糖糊精DE 4-7和艾考糊精使茋类化合物的溶解度增加至3.3-4.7倍。7.5%浓度的麦芽糖糊精DE16-19、麦芽糖糊精DE4-7和艾考糊精分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度分别提高至13、3.5和19倍。15%浓度的艾考糊精使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至26倍。24%浓度的麦芽糖糊精DE16-19、麦芽糖糊精DE 4-7分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至100倍和27倍。
实施例7
根据右旋糖酐2.5-4kD、右旋糖酐10kD、糖原100kD和茁霉多糖100-200kD在H2O中的浓度,在室温下搅拌1小时后白藜芦醇的溶解度。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。实施例7的结果在图5中示出,其分别示出了四个图和与图有关的四个表中的数据。0.24%浓度的右旋糖酐10kD使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至2.3倍。0.5%浓度的糖原100kD和茁霉多糖100-200kD分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至10和1.5倍。2.4%浓度的右旋糖酐10kD使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至6.3倍。4%浓度的糖原100kD和茁霉多糖100-200kD分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至43和4倍。7.5%浓度的右旋糖酐2.5-4kD和右旋糖酐10kD分别使茋类化合物白藜芦醇的溶解度提高至2.7和7.7倍。
实施例8
根据N-乙酰-葡糖胺在H2O中的浓度,在室温下搅拌1小时后白藜芦醇的溶解度。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。实施例8的结果在图6中示出,其分别示出了图和与图有关的表中的数据。24%浓度的N-乙酰-葡糖胺使茋类化合物白藜芦醇的浓度提高至12倍。
实施例9
根据麦芽糖糊精DE 16-19在H2O中的浓度,云杉新苷(虎杖苷)和蝶茋的溶解度。在室温下搅拌1小时后,在过量溶质存在下测量溶解度,然后过滤。实施例9的结果在图7中示出,其分别示出了两个图和与图有关的两个表中的数据。2.4%浓度的麦芽糖糊精DE16-19使云杉新苷的溶解度提高至1.4倍。7.5%浓度分别使云杉新苷和蝶茋的溶解度提高至2.1和13倍。24%浓度的麦芽糖糊精DE16-19分别使茋类化合物云杉新苷和蝶茋的溶解度提高至3.2和100倍。
实施例10
Claims (14)
1.提高茋类化合物在水中的溶解度的方法,其包括以下步骤
1)-在室温下将还原性α-葡聚糖以0.5-15重量%的总浓度溶于水中,其中所述还原性α-葡聚糖选自
葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖、异麦芽糖,或其两种或更多种的混合物,以及
葡萄糖、麦芽糖、麦芽三糖、异麦芽三糖或异麦芽糖,或其两种或更多种的混合物与通过有限水解直链或支化葡聚糖获得的聚合物的混合物,所述直链或支化葡聚糖为淀粉,
或者
将一种还原性α-葡聚糖以0.5-15重量%的总浓度溶于水中,
其中所述还原性α-葡聚糖选自
麦芽糖糊精、艾考糊精以及通过有限水解直链或支化葡聚糖获得的聚合物,所述直链或支化葡聚糖为淀粉,
2)-将所述茋类化合物溶于1)中获得的溶液,其中所述茋类化合物的浓度为0.1mg/L-100mg/L,
其中所述茋类化合物选自
白藜芦醇、白藜芦醇衍生物、云杉新苷、白皮杉醇或二氢白藜芦醇,
其中所述白藜芦醇衍生物选自以下化合物2、8-9:
其中在化合物2中
R1=R2=R4=OCH3,R3=R5=R6=H;或
R1=R2=R3=R5=OCH3,R4=R6=H;或
R1=R2=R3=R4=OCH3,R5=R6=H;或
R1=R2=R3=R4=OCH3,R5=H,R6=OH;
其中在化合物8中
R1=OCH3,R2=OH,R3=O-葡萄糖;或
R1=OCH3,R2=H,R3=O-葡萄糖;或
R1=OCH3,R2=OH,R3=OH;或
R1=OCH3,R2=H,R3=OH;或
R1=OH,R2=OH,R3=O-葡萄糖。
2.根据权利要求1所述的方法,其中所述聚合物为低聚物。
3.根据权利要求1所述的方法,其中所述淀粉选自直链淀粉或支链淀粉。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法,其中所述茋类化合物以≥0.75mg/L的浓度存在。
5.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述茋类化合物以≥1.5mg/L的浓度存在。
6.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖是艾考糊精。
7.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖以≥2.4重量%的总浓度存在。
8.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖以2.0-15重量%的总浓度存在。
9.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖的分子量为90D-500kD。
10.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖的分子量为90D-1.5kD。
11.根据权利要求1-3之一所述的方法,其中所述还原性α-葡聚糖的分子量为1.5kD-50kD。
12.根据权利要求1-3之一所述的方法,其具有1-6的酸性pH。
13.水溶液,其通过权利要求1-12中任一项所述的方法获得,
所述水溶液用于腹膜透析、胃肠外营养和腹膜疾病或病症的治疗,以及手术之前、手术期间或手术之后腹膜的治疗。
14.水溶液,其通过权利要求1-12中任一项所述的方法获得。
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