ES2830759T3 - Moduladores de ROR-GAMMA (RORY) - Google Patents

Moduladores de ROR-GAMMA (RORY) Download PDF

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Sander Bernardus Nabuurs
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores de ROR-GAMMA (RORY)
La presente invención se refiere a compuestos que son moduladores de RORg, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso para el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORg, en particular enfermedades autoinmunes y enfermedades inflamatorias.
Las células T auxiliares (TH) desempeñan un papel crucial en el sistema inmune adaptativo, ya que coordinan la defensa contra patógenos específicos. Los linajes de células Th productoras de interleucina 17 (IL-17), tales como células Th17, se han implicado directamente en la patología de una multitud de enfermedades autoinmunes e inflamatorias, incluyendo, pero sin limitarse a, psoriasis, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y enfermedad del intestino irritable.
La interleucina 17 y la interleucina 23 (IL-23) son dos citocinas fundamentales en la biología de Th17. IL-17 es segregada por células Th17, y es un potente inductor de inflamación tisular; se ha mostrado que la IL-23 es un partícipe clave en la amplificación y estabilización de la proliferación del tipo celular Th17 a través del receptor de IL-23 (IL-23R).
El receptor huérfano gt relacionado con el receptor del ácido retinoico (RORgt) actúa como un regulador maestro del desarrollo de células Th17, y también como un componente crítico en células productoras de IL-17 no Th17, tales como, por ejemplo, células T gd. La familia de genes ROR es parte de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, y consiste en tres miembros (RORa , RORb y RORg). Cada gen se expresa en diferentes isoformas, que difieren principalmente en su secuencia N-terminal. Se han identificado dos isoformas de RORg: RORg1 y RORg2 (también conocido como RORgt). El término RORg se usa aquí para describir tanto RORg1 como RORg2.
Los compuestos moduladores de RORg se han descrito en la solicitud de patente internacional WO2015/082533 (Lead Pharma Cel Models IP BV) y en el documento EP 3101009 A1 (Lead Pharma Cel Models IP BV et al.).
Dado el importante papel de RORg en los trastornos inmunitarios e inflamatorios, es deseable preparar moduladores de RORg con perfiles de seguridad mejorados que puedan usarse en el tratamiento de enfermedades mediadas por RORg. La presente invención proporciona tales nuevos compuestos moduladores de RORg con perfiles de seguridad mejorados.
De este modo, la presente solicitud proporciona nuevos compuestos moduladores de RORg representados por la (Fórmula I):
Figure imgf000002_0001
farmacéuticamente aceptable de la misma.
Figure imgf000003_0001
(Fórmula IB)
2-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1 S)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]fenil}acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos términos usados para describir los elementos de esta presente solicitud aquí.
La expresión sal farmacéuticamente aceptable del compuesto representado por la (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) antes mencionada representa aquellas sales que, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica, y similares, y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. La función ácida del compuesto se puede hacer reaccionar con una base orgánica o mineral, como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de litio. Además del compuesto representado por la (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) antes mencionada, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sus solvatos e hidratos también caen dentro del alcance de la presente solicitud.
En otro aspecto de la presente solicitud, se descubrió que el compuesto de la presente solicitud (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) también podría administrarse como profármaco.
Los profármacos se definen como compuestos de (Fórmula VI), (Fórmula VIA), (Fórmula VIB), (Fórmula VIC) o (Fórmula VID) que corresponden a compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB ) con un grupo sulfinilo en lugar de un grupo sulfonilo. No se determinó la configuración absoluta de los centros quirales de profármacos, y se asignaron arbitrariamente. El experto en la técnica sabe que los sulfóxidos pueden mostrar una mejor solubilidad acuosa en comparación con sus equivalentes de sulfonas.
Figure imgf000004_0001
(Fórmula VIA)
(-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 R)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]fenil]acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Figure imgf000004_0002
(Fórmula VIB)
(-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 S)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]fenil]acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Figure imgf000004_0003
(Fórmula VIC)
(+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 R)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]fenil]acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Figure imgf000005_0001
(Fórmula VID)
(+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 S)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]fenil]acetamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Además, los compuestos de la presente solicitud no presentan toxicidades significativas, y de este modo son adecuados para uso en un medicamento.
Los compuestos de la solicitud inhiben la actividad de RORg . La modulación de la actividad de RORg puede medirse usando, por ejemplo, estudios biofísicos (naturales) de desplazamiento de ligando, ensayos bioquímicos AlphaScreen o FRET, ensayos de gen informador de GAL4 celular, ensayo de informador de promotor de IL-17 celular, o ensayos ELISA de IL-17 funcional usando, por ejemplo, esplenocitos de ratón o células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) cultivadas en condiciones polarizantes de Th17.
En tales ensayos, la interacción de un compuesto con RORg se puede determinar midiendo, por ejemplo, la interacción, modulada por el compuesto, de péptidos derivados de cofactores con el dominio de unión al ligando de RORg (IC50), o midiendo los productos génicos de la transcripción mediada por RORg , modulada por el compuesto, usando, por ejemplo, ensayos informadores de luciferasa o ensayos de ELISA de IL-17.
El experto reconocerá que los valores de IC50 deseables dependen del compuesto ensayado. Por ejemplo, un compuesto con un valor de IC50 contra la diana biológica menor que 10-5 M generalmente se considera un candidato para la selección de fármacos. En algunas realizaciones, este valor es menor que 10-6 M.
El perfil de seguridad se evaluó mediante la inhibición del canal iónico del gen humano relacionado con el gen étera-go-gó (hERG) y la inhibición de CYP3A4.
El canal del gen humano relacionado con el gen éter-a-go-gó (hERG, Kv 11.1) desempeña un papel especialmente importante en la seguridad cardíaca, y el ensayo de fijación en parche de membrana de hERG es un requisito normativo clave antes de los primeros ensayos clínicos en humanos (guía de la FDA).
Se ha demostrado que la inhibición de la corriente hERG (IKr), involucrada en la fase de repolarización del potencial de acción cardíaco, prolonga el potencial de acción cardíaco y causa una prolongación del intervalo Qt en el electrocardiograma, lo que da como resultado un aumento del riesgo de arritmias ventriculares potencialmente mortales llamadas “Torsade de Pointes” en seres humanos.
El ensayo de hERG, en el que hERG se expresa en células CHO, proporciona información sobre la interacción de un compuesto con el canal de hERG. La amplitud de las corrientes de cola del canal de potasio hERG se registra bajo control y la disolución del compuesto a diferentes concentraciones. Después, el valor de IC50 se determina a partir de la curva respuesta frente a la dosis.
La identificación de la inhibición de CYP3A4 lo antes posible en el descubrimiento de fármacos es clave para prevenir posibles efectos tóxicos adversos relacionados con las interacciones fármaco-fármaco (guía de la FDA).
En el ensayo de inhibición de CYP3A4, la IC50 in vitro de un compuesto de ensayo como inhibidor directo contra CYP3A4 se determina midiendo la inhibición del cambio de sustratos de sonda de CYP3A4 (midazolam y testosterona) a sus metabolitos específicos, es decir, 1’-hidroximidazolam, 6p -hidroxitestosterona, en microsomas hepáticos humanos .
El experto reconocerá que los valores deseables de IC50 dependen del compuesto ensayado. Por ejemplo, cuanto mayor sean los valores de IC50 en los ensayos anteriores, mejor será el perfil de seguridad, con menores riesgos de problemas de seguridad cardíaca y posibles efectos tóxicos adversos relacionados con las interacciones fármacofármaco.
La presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de compuestos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticamente activos.
La presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de compuestos mezclados con excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente otros agentes terapéuticamente activos.
La presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición, y no ser perjudiciales para los receptores de los mismos.
La presente solicitud también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
La solicitud incluye además un compuesto de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) en combinación con uno o más de otro u otros fármacos.
La solicitud incluye además un compuesto de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) en combinación con uno o más de otro u otros fármacos.
Las composiciones incluyen, por ejemplo, aquellas adecuadas para administración oral, sublingual, subcutánea, intravenosa, intramuscular, nasal, local, o rectal, y similares, todas en formas de dosificación unitaria para administración.
Para la administración oral, el compuesto de la solicitud puede presentarse como unidades discretas, tales como comprimidos, cápsulas, polvos, granulados, disoluciones, suspensiones, y similares.
Para la administración parenteral, la composición farmacéutica del compuesto de la solicitud puede presentarse en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo líquidos para inyección en cantidades predeterminadas, por ejemplo en viales y ampollas cerrados herméticamente, y también puede almacenarse en un estado secado por congelación (liofilizado) que requiere solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes del uso.
Mezclado con tales excipientes farmacéuticamente aceptables, el agente activo puede comprimirse en unidades de dosificación sólidas, tales como píldoras, comprimidos, o procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos farmacéuticamente aceptables, el agente activo se puede aplicar como una composición fluida, por ejemplo como preparación para inyección, en forma de una disolución, suspensión, emulsión, o como aerosol, por ejemplo un aerosol nasal.
Para preparar unidades de dosificación sólidas, se contempla el uso de aditivos convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos y similares. En general, se puede usar cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los compuestos activos. Los excipientes adecuados con los que se puede administrar el compuesto de la solicitud como composiciones sólidas incluyen lactosa, almidón, derivados de celulosa y similares, o mezclas de los mismos, usados en cantidades adecuadas. Para la administración parenteral, se pueden usar suspensiones acuosas, disoluciones salinas isotónicas y disoluciones inyectables estériles, que contienen agentes dispersantes y/o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables, tales como propilenglicol o butilenglicol.
La solicitud incluye además una composición farmacéutica, como se describió aquí anteriormente, en combinación con material de envasado adecuado para dicha composición, incluyendo dicho material de envasado instrucciones para el uso de la composición para el uso como se describe anteriormente.
La dosis exacta y el régimen de administración del compuesto de la solicitud, o una composición farmacéutica del mismo, pueden variar con el compuesto particular, la vía de administración, y la edad y estado del sujeto individual al que se va a administrar el medicamento.
En general, la administración parenteral requiere dosis más bajas que otros métodos de administración, que dependen más de la absorción. Sin embargo, una dosis para seres humanos contiene preferiblemente 0,0001 - 100 mg por kg de peso corporal. La dosis deseada puede presentarse como una dosis o como múltiples subdosis, administradas a intervalos apropiados a lo largo del día.
Los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como medicamento.
Los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como medicamento.
Los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como medicamento en terapia.
Los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse como medicamento en terapia.
Un aspecto adicional de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en terapia.
Un aspecto adicional de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en terapia.
Un aspecto adicional de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORy o afecciones mediadas por RORg.
Un aspecto adicional de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de enfermedades mediadas por RORg o afecciones mediadas por RORg.
Otro aspecto de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular aquellas enfermedades en las que células Th17 y células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado.
Otro aspecto de la solicitud reside en el uso de compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de enfermedades autoinmunes, en particular aquellas enfermedades en las que células Th17 y células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado.
Estos incluyen, pero no se limitan a, el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que células Th17 y/o células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, enfermedades respiratorias, osteoartritis y asma.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en las que células Th17 y/o células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, enfermedades respiratorias, osteoartritis y asma.
También, los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las que células Th17 y/o células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, la leishmaniasis de las mucosas.
También, los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para el tratamiento de enfermedades infecciosas en las que células Th17 y/o células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, la leishmaniasis de las mucosas.
Los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades en las que células Th17 y/o células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, la enfermedad de Kawaski y la tiroiditis de Hashimoto.
Los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, también se pueden usar para el tratamiento de otras enfermedades en las que células Th17 y células no Th17, que expresan citocinas Th17 distintivas, desempeñan un papel destacado, tales como, entre otras, la enfermedad de Kawaski y la tiroiditis de Hashimoto.
En aún otro aspecto, la solicitud se refiere al uso de compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, psoriasis, artritis reumatoide, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawaski, tiroiditis de Hashimoto, cáncer y leishmaniasis de las mucosas.
En aún otro aspecto, la solicitud se refiere al uso de compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para el tratamiento de esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, psoriasis, reumatoide artritis, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawaski, tiroiditis de Hashimoto, cáncer y leishmaniasis de las mucosas.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento, pueden usarse en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, psoriasis y artritis reumatoide, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawaski, tiroiditis de Hashimoto, cáncer y leishmaniasis de las mucosas.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un medicamento, pueden usarse en terapias para tratar o prevenir la esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, psoriasis y artritis reumatoide, asma, osteoartritis, enfermedad de Kawaski, tiroiditis de Hashimoto, cáncer y leishmaniasis de las mucosas.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar para tratar o prevenir la psoriasis.
En otro aspecto, los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar o prevenir la psoriasis.
En aún otro aspecto, los compuestos de (Fórmula I), (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino. En aún otro aspecto, los compuestos de (Fórmula IA) o (Fórmula IB) según la solicitud, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden usarse para tratar la enfermedad inflamatoria del intestino.
Ejemplos
La presente solicitud se explicará con referencia a ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente solicitud no se limita a los siguientes ejemplos.
Los compuestos de la solicitud se pueden preparar fácilmente según el siguiente esquema de reacción, o modificaciones del mismo, usando materiales de partida, reactivos o intermedios descritos previamente fácilmente disponibles, y procedimientos de síntesis convencionales.
Figure imgf000009_0001
Las abreviaturas usadas en este esquema y estos detalles experimentales se enumeran a continuación, y los expertos en la técnica de la química sintética deberían considerarlas conocidas como abreviaturas adicionales. Las abreviaturas usadas aquí son las siguientes: TMSCF3 : trifluorometiltrimetilsilano; TBAF: fluoruro de tetra-N-butilamonio; TMS: trimetilsililo; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amiduro de litio; Pd2(dba)3 : Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0); T3P: anhídrido 1-propanofosfónico; DIPEA: diisopropiletilamina, N-etil-N-isopropil-propan-2-amina; RT: temperatura ambiente; DMF: dimetilformamida; CH2Cl2, DCM: diclorometano; THF: tetrahidrofurano; Et2O: éter dietílico; DMSO: dimetilsulfóxido; EtOH: etanol; TLC: cromatografía de capa fina; EtOAc: acetato de etilo; ACN, CH3CN: acetonitrilo; MeOH: metanol; TFA: ácido trifluoroacético; HCl: ácido clorhídrico; Et3N, TEA: trietilamina; NaCl: cloruro de sodio; NaHCO3 : bicarbonato de sodio; H2O: agua; MgSO4 : sulfato de magnesio; Na2SO4 : sulfato de sodio.
Los nombres químicos son los nombres de la IUPAC preferidos, generados con Accelrys Draw 4.1.
Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico, y existe una ambigüedad entre la estructura y el nombre, predomina la estructura.
Ejemplo 1
2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]fenil]acetamida.
Figure imgf000010_0001
Etapa 1:
Figure imgf000010_0002
A una disolución de 1-(4-bromofenil)-2,2-difluoroetanona (10,5 g) en 100 ml de THF a 0°C bajo argón se añadió TMSCF3 (12,7 g), seguido de la adición de una disolución 1 M de TBAF en THF (90 ml) durante 45 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a RT, después se diluyó con Et2O (200 ml), se lavó con agua (2 x 200 ml), salmuera (100 ml), se secó, y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 0% al 20% en ciclohexano como eluyente para dar 11,5 g (84%) de 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol como un aceite amarillo.
MS (ES+) m/z302,9 / 304,9 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 6,70 (t, J= 53,1 Hz, 2 H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,69 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,92 (s, 1 H).
Etapa 2:
Figure imgf000010_0003
A una disolución de 2-(4-bromofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (11,4 g) en THF (100 ml) bajo argón se añadió una disolución 1 M de LiHMDS en THF (112 ml), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (1,6 g), seguido de la adición de Pd2(dba)3 (2,16 g). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió hasta 0°C, y se añadió gota a gota una disolución acuosa 12 N de HCl (15 ml). Después de agitar durante 1 hora a RT, la mezcla de reacción se vertió sobre una disolución acuosa saturada de NaHCO3 (400 ml), después se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El producto se precipitó en DCM, se filtró y se lavó con una cantidad mínima de DCM para dar el producto deseado (4,75 g). El filtrado se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando EtOAc del 0% al 50% en ciclohexano como eluyente para dar 1,4 g del producto deseado. Se obtuvo 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (6,15 g, 68%) como un sólido blanquecino.
MS (ES+) m/z242,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 5,27 (s, 2 H), 6,22 - 6,74 (m, 3 H), 7,11 - 7,35 (m, 3 H).
Etapa 3:
Figure imgf000011_0001
A una disolución de 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (0,55 g) en DCM (10 ml) se añadió ácido 2­ [4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]acético (0,58 g) y N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (1,19 ml), seguido de la adición gota a gota de una disolución al 50% de T3P en DCM (0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 horas. Se añadieron EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró en DCM (5 ml), se filtró y se lavó con DCM al 10% en pentano (5 ml), y después se secó para dar 0,72 g (66%) de 2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]fenil]acetamida como un sólido blanquecino.
MS (ES+) m/z 478,1 [M+H]+.
Ejemplos 2 y 3
Los dos enantiómeros se separaron del Ejemplo 1 mediante cromatografía quiral usando una columna Chiralpak AD 20 mm, 76,5 x 350 mm y una fase móvil, EtOH:MeOH 90:10, 350 ml/min, con detección UV a 254 nm.
Partiendo de 5 g de racemato en 500 ml de EtOH, se realizaron cinco inyecciones de la disolución para producir, después de la concentración, 2,17 g del Ejemplo 2 (primer enantiómero que eluyó) y 2,02 g del Ejemplo 3.
Ejemplo 2 - compuesto de (Fórmula IA): (+)-2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[(1fl)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
Figure imgf000011_0002
MS (ES+) m/z 478,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 0,11 (m, 2 H), 0,44 (m, 2 H), 0,82 (m, 1 H), 3,24 (d, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,67 (t, J= 53,4 Hz, 2 H), 7,57 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,60 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,67 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 10,42 (s, 1 H). Rotación óptica: [a ]D20 = 1,5° (c = 3 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 3 - compuesto de (Fórmula IB): (-)-2-[4-(ciclopropilmetilsulfonil)fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
Figure imgf000012_0001
MS (ES+) m/z478,0 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0,11 (m, 2 H), 0,44 (m, 2 H), 0,82 (m, 1 H), 3,24 (d, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 6,67 (t, J= 53,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,59 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 7,67 (d, J= 9,2 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,86 (d, J= 8,5 Hz, 2 H), 10,42 (s, 1 H). Rotación óptica: [a]D20 = -4,6° (c = 3 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 4 - difracción de rayos X de monocristal
La configuración absoluta de los Ejemplos 2 y 3 se ha determinado a partir de datos de difracción de rayos X de monocristal (XRSCD) usando dispersión anómala y análisis de diferencias de Bijvoet.
Se ha aislado un monocristal de calidad cristalográfica adecuada para la determinación de la estructura cristalina a partir de datos de difracción de monocristal a partir de un experimento de evaporación lenta de una disolución de los Ejemplos 2 y 3 en cloroformo.
Configuración absoluta del Ejemplo 2
Los datos se han recopilado en un difractómetro de monocristal Bruker Smart Apex. Se ha usado una fuente de rayos X de microfoco ImS de molibdeno, que funciona a 50 kV y 0,6 mA, que emite radiación Mo-Ka ( l = 0,710731 Á). Se ha colocado un detector de área de dispositivo de carga acoplada (chip CCD: 4K, 62 mm) a 6,0 cm. Un criostato de nitrógeno de Oxford Cryosystems (Cryostream Plus serie 700) ha permitido realizar el experimento de XRSCD a 100 K. El monocristal con un tamaño de: 25 x 250 x 250 mm3 se ha montado a partir de una gota de aceite Paratone N™ sobre un bucle Mylar MiTeGen de fondo bajo. Se ha recopilado una esfera de reflejos de Ewald completa (3 barridos omega de 680 fotogramas con una anchura de fotograma de 0,3°). El tiempo de acumulación se ha establecido en 80 segundos para cada fotograma que se va a adquirir.
La matriz de orientación y la celda unitaria se han establecido usando el programa CELL_NOW (v2008/4). El perfil de reflexión 3D y la integración de todas las reflexiones se han realizado con el programa SAINT (v8.34A). El programa TWINABS (v2012/1) se ha usado para corregir los efectos de polarización y de Lorentz y la absorción por la muestra. Además, los datos tanto de HKLF4 como de HKLF5 se han generado respectivamente para resolverlos y refinarlos mediante el paquete de programas SHELXTL (v2014/7).
Los datos de la estructura cristalina son los siguientes:
• Triclínico, grupo espacial P1
• a = 7,9892(13) Á, b = 11,4301 (18) Á, c = 11,6936(19) Á
• a = 83,022(2) °, ¡ = 77,006(2) °, g= 81,071 (2)°
• V = 1023,7(3) Á3 , Z= 2, T = 100(2) K,
• 11704 reflexiones medidas (3,6 < 20 < 58,2), 11704 único (Rsigma = 0,0229)
• 736 parámetros y 3 restricciones
El R1 final es 2,7% (I > 2s(I)) y wR2 es 7,1% (todos los datos) con Gof = 1,030.
El procedimiento estándar para la determinación de la estructura absoluta con técnicas de difracción de rayos X se basa en la determinación del parámetro Flack (x) con su incertidumbre estándar asociada como parte del procedimiento de refinamiento de mínimos cuadrados. Los valores esperados son 0 (dentro de 3 esd) para la estructura correcta, y 1 para la estructura absoluta invertida. En el caso del Ejemplo 2 - compuesto de (Fórmula IA), Flack x = 0,095(33) por ajuste clásico a todas las intensidades y 0,072(21) de 3969 cocientes seleccionados (el método de Parsons da una mayor precisión) indica que se ha determinado de forma fiable la configuración absoluta del Ejemplo 2 - compuesto de (Fórmula IA).
Además, se aplicó un procedimiento de post-refinamiento basado en un enfoque de estadística bayesiana (una forma completamente diferente del enfoque de Flack). El uso de una combinación de estimación de máxima verosimilitud y estadística bayesiana, no solo obtiene una asignación cualitativa de la estructura absoluta, sino también una estimación cuantitativa de la fiabilidad de esa asignación. El análisis de la estructura absoluta del Ejemplo 2 - compuesto de (Fórmula IA) usando el método de verosimilitud se ha realizado usando el paquete de software Olex2. El valor resultante es Hooft y = 0,13(5), lo que indica que la estructura absoluta se ha determinado correctamente (análisis de pares de Bijvret usando la distribución de la t de Student con una cobertura de pares de Bijvret del 88%: 4639 pares usados). El método también ha calculado que la probabilidad de que la estructura se invierta es igual a cero.
De este modo, estos resultados indican que la configuración absoluta del Ejemplo 2 - compuesto de (Fórmula IA) es R (probabilidad del 100%).
Configuración absoluta del Ejemplo 3
Los datos se han recopilado en un difractómetro de monocristal Bruker Smart Apex. Se ha usado una fuente de rayos X de microfoco IpS de molibdeno, que funciona a 50 kV y 0,6 mA, que emite radiación Mo-Ka ( l = 0,710731 Á). Se ha colocado un detector de área de dispositivo de carga acoplada (chip CCD: 4K, 62 mm) a 6,0 cm. Un criostato de nitrógeno de Oxford Cryosystems (Cryostream Plus serie 700) ha permitido realizar el experimento de XRSCD a 100 K. El monocristal con un tamaño de: 40 x 150 x 200 pm3 se ha montado a partir de una gota de aceite Paratone N™ sobre un bucle Mylar MiTeGen de fondo bajo. Se ha recopilado una esfera de reflejos de Ewald completa (3 barridos omega de 680 fotogramas con una anchura de fotograma de 0,3°). El tiempo de acumulación se ha establecido en 75 segundos para cada fotograma que se va a adquirir.
La matriz de orientación y la celda unitaria se han establecido usando el paquete de programas Bruker AXS Apex2 (v2014.11 0). El perfil de reflexión 3D y la integración de todas las reflexiones se han realizado con el programa SAINT (v8.34A). El programa SADABS (v2014/5) se ha usado para corregir los efectos de polarización y de Lorentz y la absorción por la muestra. El grupo espacial tentativo se ha determinado con el programa XPREP (v2014/2). El programa SHELXTL XT (v2014/4) se ha usado para resolver la estructura mediante el método intrínseco de fases. El programa SHELXTL XLMP (v2014/7) se ha usado para refinar la solución mediante cálculos de mínimos cuadrados de matriz completa en F2.
Los datos de la estructura cristalina son los siguientes:
Triclínico, grupo espacial P1
a = 8,0022(5) Á, b = 11,4394(8) Á, c = 11,7044(8) Á
a= 83,0030(10) °, b= 76,9840(10) °, g= 80,9850(10) °
V = 1026,83(12) Á3, Z = 2, T = 100(2) K
10430 reflexiones medidas (3,6 < 20 < 57,8), 8932 único (Rint = 0,0081)
737 parámetros y 3 restricciones
El R1 final fue 2,5% (I > 2o (I)) y wR2 fue 6,8% (todos los datos) con Gof = 1,024.
El procedimiento estándar para la determinación de la estructura absoluta con técnicas de difracción de rayos X se basa en la determinación del parámetro Flack (x) con su incertidumbre estándar asociada como parte del procedimiento de refinamiento de mínimos cuadrados. Los valores esperados son 0 (dentro de 3 esd) para la estructura correcta, y 1 para la estructura absoluta invertida. En el caso del Ejemplo 3 - compuesto de (Fórmula IB), Flack x = 0,063(47) por ajuste clásico a todas las intensidades y 0,058(9) de 3969 cocientes seleccionados (el método de Parsons da una precisión más alta) indica que se ha determinado de forma fiable la configuración absoluta del Ejemplo 3 - compuesto de (Fórmula IB).
Además, se aplicó un procedimiento de post-refinamiento basado en un enfoque de estadística bayesiana. El uso de una combinación de estimación de máxima verosimilitud y estadística bayesiana no solo obtiene una asignación cualitativa de la estructura absoluta, sino también una estimación cuantitativa de la fiabilidad de esa asignación. Se ha realizado el análisis de la estructura absoluta del Ejemplo 3 - compuesto de (Fórmula IB) usando el método de verosimilitud usando el paquete de software Olex2. El valor resultante es Hooft y = 0,059(8), lo que indica que la estructura absoluta se ha determinado correctamente (análisis de pares de Bijvret usando la distribución de la t de Student con una cobertura de pares de Bijvret del 75%: 4049 pares usados). El método también ha calculado que la probabilidad de que la estructura se invierta es igual a cero.
De este modo, estos resultados indican que la configuración absoluta del Ejemplo 3 - compuesto de (Fórmula IB) es S (probabilidad del 100%).
Ejemplo 5 - Ensayo del gen informador de RORg GAL4
Los Ejemplos 2-3 de la presente solicitud del compuesto de Fórmula IA y del Compuesto de Fórmula IB y el ejemplo n° 37 del documento WO2015/082533 se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir la actividad de RORg en un ensayo del gen informador RORg GAL4.
El procedimiento de ensayo se describe a continuación, y los resultados se presentan en la Tabla 1.
Se estableció un sistema informador de un híbrido GAL4 que emplea lectura de luciferasa para determinar la inhibición de RORg en células 293FT. El dominio de unión al ligando de RORg (LBD) se fusionó con el dominio de unión al ADN (DBD) de GAL4 de levadura, y se colocó bajo el control del promotor temprano inmediato del citomegalovirus humano (CMV), usando el vector de expresión pFN26A (Promega) y métodos estándar de clonación de ADN recombinante. Para que sirviera como control en el ensayo, se generó un vector similar en el que el GAL4-DBD se fusionó con la proteína 16 del virus del herpes simple (VP16), un activador transcripcional constitutivo.
Para monitorizar el efecto inhibidor de los compuestos sobre RORg, se utilizó un constructo informador transcripcional. El vector pGL4.35 (Promega) contiene nueve copias de la secuencia activadora En Dirección 5’ de GAL4 (UAS). Esta secuencia impulsa la transcripción del gen informador de luciferasa Iuc2P en respuesta a la unión de una proteína de fusión que contiene el dominio de unión a ADN de GAL4, como por ejemplo la expresada por los vectores de expresión GAL4-RORy-LBD y GAL4-VP16 descritos anteriormente. Para permitir que una proteína de fusión GAL4 dirija la expresión del informador de luciferasa, el vector de expresión pGL4.35 y el vector de expresión de la proteína de fusión GAL4 apropiado se transfectaron en masa en las células 293FT usando técnicas de transfección estándar.
El día después de la transfección, las células se sembraron en placas de 96 pocillos, se añadió el compuesto de ensayo, y las placas se incubaron durante la noche. Posteriormente, se cuantificó la actividad de luciferasa de luciérnaga usando reactivo de detección de luciferasa y lectura de luminiscencia.
Descripción detallada del ensayo
Se transfectaron células 293FT (Invitrogen) con un vector de expresión de la proteína de fusión GAL4 (como se describió anteriormente) y el constructo informador transcripcional (pGL4.35, Promega). Se añadieron gota a gota 60 pl de reactivo de transfección TransIT-293 (Mirus Bio) a 1500 pl de medio de suero reducido Opti-MEM I (Invitrogen), y se incubó a temperatura ambiente (RT) durante 5 a 20 minutos. Se añadieron 1500 pl de esta mezcla de reactivos a 5 pg de vector de expresión de la proteína de fusión GAL4 y 5 pg del constructo informador transcripcional, y se incubaron a RT durante 20 minutos.
Para recolectar células 293FT de un matraz T75, primero se extrajo el medio de cultivo de las células. Posteriormente, las células se lavaron con disolución salina amortiguada con fosfato (PBS) (Lonza), después de lo cual se eliminó la PBS. Para disociar las células, se añadió al matraz 1 ml de TrypLE Express (Invitrogen), seguido de incubación a RT hasta que las células empezaron a desprenderse visualmente. Las células se recogieron en 5 ml de medio de ensayo (medio de cultivo DMEM (Lonza), FBS dializado al 10% (Invitrogen) y Pen/Strep (Lonza)) para lograr una suspensión de una sola célula. Se centrifugaron 10x106 células, y se resuspendieron en 10 ml de medio de ensayo. Posteriormente, la suspensión celular se añadió al tubo de mezcla de transfección, y entonces se transfirió en su totalidad a un matraz T75 (Greiner), seguido de incubación durante la noche (16-24 horas) a 37°C y 5% de CO2.
Para la selección de compuestos, las células se recolectaron (como se describe anteriormente) y se contaron. Se centrifugaron 13x106 células, se aspiró el sobrenadante, y las células se resuspendieron en 17,3 ml de medio de ensayo para obtener una suspensión celular de 0,75x106 células/ml. Se sembraron 80 pl de suspensión celular (60.000 células) por pocillo en placas de cribado de 96 pocillos tratadas con cultivo tisular, de fondo plano, blancas (Greiner).
Los compuestos de ensayo se diluyeron, partiendo de una disolución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, hasta diluciones seriadas en DMSO a 500x la concentración de ensayo final. Posteriormente, estas disoluciones se diluyeron a 5 veces la concentración de ensayo final en dos etapas de dilución de 10 veces en el medio de ensayo. La concentración final de DMSO de la disolución del compuesto de ensayo 5x fue 1%. Se añadieron 20 pl de la disolución del compuesto de ensayo 5x a cada pocillo de ensayo de la placa de 96 pocillos previamente sembrada con 80 pl de suspensión celular, lo que dio como resultado la concentración de ensayo final con DMSO al 0,2%.
Las placas se incubaron durante la noche (16-24 horas) a 37°C y 5% de CO2.
Para la lectura de luciferasa, el reactivo de luciferasa (Britelite Plus, Perkin Elmer) se llevó a RT. A cada pocillo de ensayo de las placas de cribado, se le añadieron 100 pl de reactivo Britelite Plus diluido 2,5 veces, seguido de incubación a RT durante 10 minutos. La señal de luminiscencia de luciferasa se midió usando un lector de microplacas Wallac Victor (Perkin Elmer).
Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (IC50) para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de la señal de luciferasa usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software).
Ejemplo 6 - Ensayo de IL-17 de células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Los Ejemplos 2-3 de la presente solicitud y el ejemplo n° 37 del documento WO2015/082533 se ensayaron para determinar su capacidad para inhibir la producción de IL-17A en células mononucleares de sangre periférica (PBMCs) estimuladas anti-CD3/anti-CD28 aisladas de sangre humana. El procedimiento de ensayo se describe a continuación, y los resultados se presentan en la Tabla 1.
Este ensayo está diseñado para medir los niveles de IL-17A segregada a partir de PBMCs estimuladas con anti-CD3/anti-CD28 con el objetivo de medir la inhibición de la producción de IL-17A mediada por RORg.
Descripción detallada del ensayo
El medio de ensayo consiste en 90% de RPMI 1640 (Lonza), 10% de suero bovino fetal inactivado por calor (FBS, Lonza) y 100 U/ml de disolución de penicilina/estreptomicina.
El anticuerpo anti-CD3 (BD Pharmingen) se diluyó hasta 10 mg/ml en PBS (Lonza). Se añadieron 30 ml de disolución anti-CD3 10 mg/ml a los 60 pocillos internos de una placa de fondo en U tratada con cultivo celular de 96 pocillos (Greiner). Las placas se incubaron durante la noche (16-24 horas) a 37°C y 5% de CO2.
Las células mononucleares de sangre periférica se separaron de las capas leucocitarias (Sanquin) usando medio de separación Ficoll-Paque PREMIUM (GE Healthcare Life Sciences) según el protocolo del fabricante, y se resuspendieron en medio de ensayo a 37°C.
Los compuestos de ensayo se diluyeron, partiendo de una disolución madre de dimetilsulfóxido (DMSO) 10 mM, hasta diluciones seriadas en DMSO a 200x la concentración de ensayo final. Posteriormente, estas disoluciones se diluyeron en dos etapas de dilución en medio de ensayo hasta 5x la concentración de ensayo final. La concentración de DMSO de la disolución del compuesto de ensayo 5x fue 2,5%.
El anticuerpo anti-CD28 (BD Pharmingen) se diluyó hasta 10 mg/ml en medio de ensayo. Las PBMCs se diluyeron hasta una concentración de 2,2x106 células/ml en medio de ensayo a 37°C.
Para el cribado de compuestos, las placas revestidas con anti-CD3 se lavaron dos veces con PBS; los pocillos se aspiraron posteriormente usando vacío. A cada pocillo de cribado se le añadieron 90 ml de la suspensión de PBMC, 30 ml de la disolución de anti-CD28 y 30 ml de la disolución del compuesto de ensayo 5x, dando como resultado la concentración de ensayo final con DMSO al 0,5%. Todos los pocillos exteriores se llenaron con PBS para evitar la evaporación. Las placas se incubaron durante 5 días a 37°C y 5% de CO2.
Después de la incubación, las placas se centrifugaron a 1500 rpm durante 4 minutos, y se recogió el sobrenadante. Posteriormente, se determinaron los niveles de IL-17A en los sobrenadantes usando un kit AlphaLISA de IL-17A (Perkin Elmer) según el protocolo del fabricante.
Los valores de la concentración inhibidora semimáxima (IC50) para los compuestos de ensayo se calcularon a partir de la señal de IL-17A usando el software GraphPad Prism (GraphPad Software).
Tabla 1
Figure imgf000015_0001
Ejemplo 7 - Protocolo de canal hERG
Los Ejemplos 2-3 de la presente solicitud y el ejemplo n° 37 del documento WO2015/082533 (Referencia) se ensayaron in vitro frente al canal de potasio hERG (gen humano relacionado con el gen éter-a-go-gó). El procedimiento de ensayo se describe a continuación, y los resultados se presentan en la Tabla 2.
Descripción detallada del ensayo
Se descongelaron células CHO (ovario de hámster chino) congeladas que expresaban de manera estable canales hERG, y se sembraron sobre cubreobjetos de vidrio en placas de Petri. Las células se cultivaron en medio F-12 de HAM suplementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 UI/ml, estreptomicina 100 mg/ml y G418500 mg/ml (Invitrogen, Carlsbad, CA) en una atmósfera de 95% de aire/5% de CO2 a 37°C. Las células CHO estaban listas para la fijación en parche de membrana después del cultivo durante 1-5 días. Las corrientes de hERG se registraron a temperatura ambiente usando la técnica de fijación en parche de membrana de célula completa con un amplificador Axopatch 200B (Molecular Devices, Sunnyvale CA). Se fabricaron electrodos (resistencia 1 a 3 MW) a partir de tubos capilares de vidrio TW150F (World Precision Instruments, Sarasota, FL), y se rellenaron con una disolución que contenía (en mM): aspartato de potasio 120; KCl 20; Na2ATP 4; HEpES 5; MgCl2 1; pH 7,2 ajustado con KOH. La disolución de registro externa contenía (en mM): NaCl 130; KCl 4; acetato de sodio 2,8; MgCl2 1; HEPES, 10; glucosa 10; CaCl2 1 a pH 7,4 ajustado con NaOH. Las corrientes de hERG se provocaron mediante pulsos de despolarización de 2 segundos a 20 mV, seguido de repolarización a -40 mV durante 1,6 s desde un potencial de retención de -80 mV a una frecuencia de 0,1 Hz. Las corrientes se analizaron usando el paquete de software pCLAMP (Molecular Devices). Los valores de IC50 de los fármacos se obtuvieron usando corrientes de cola de pico durante la etapa de -40 mV mediante ajuste de mínimos cuadrados no lineal de los datos (GraphPad Software, Inc. San Diego, cA).
Ejemplo 8 - Protocolo de inhibición de CYP3A4
Los Ejemplos 2-3 de la presente solicitud y el ejemplo n° 37 del documento WO2015/082533 (Referencia) se ensayaron para determinar la inhibición de CYP3A4 usando dos sondas diferentes: midazolam y testosterona. El procedimiento de ensayo se describe a continuación, y los resultados se presentan en la Tabla 2.
Descripción detallada del ensayo
El compuesto de ensayo disuelto en DMSO a concentraciones seleccionadas se añadió a un amortiguador de fosfato (50 mM, pH 7,4) que contenía microsomas de hígado humano (0,1 mg/ml), MgCl2 (6 mM) y EDTA (0,5 mM) y sustrato de la sonda CYP3A, ya sea midazolam (3 mM) o testosterona. El compuesto de ensayo se evaluó a las concentraciones 1, 3, 10 y 30 mM, y la concentración final de DMSO en la incubación fue 0,5%. Después de la adición de NADPH 1 M, la mezcla se incubó a 37°C durante 10 min (midazolam) o 30 min (testosterona). La reacción se terminó mediante la adición de CH3CN frío que contenía patrón interno, se centrifugó, y la formación del metabolito específico CYP3A (1’-hidroximidazolam o 6-p-hidroxitestosterona) se cuantificó mediante UPLC-MS/MS. Se calculó la actividad relativa de CYP3A en cada concentración de ensayo, y se determinaron los valores de IC50 usando XLfit.
Tabla 2
Figure imgf000016_0001
La presente solicitud proporciona nuevos compuestos moduladores de RORg, Ejemplos 2 y 3, que inhiben la actividad de RORg y para los cuales tanto la inhibición de hERG como la inhibición de CYP3A4 disminuyeron en comparación con el compuesto de la técnica anterior (ejemplo 37 del documento WO2015/082533). Por lo tanto, parece que los compuestos de (Fórmula IA) y de (Fórmula IB) limitan los riesgos de problemas de seguridad cardíaca y los posibles efectos tóxicos adversos relacionados con las interacciones fármaco-fármaco, respectivamente, mientras mantienen la actividad de modulación de RORg.
Ejemplos 9, 10, 11, 12 y 13: Síntesis de los profármacos:
Ejemplo 9 - compuesto de (Fórmula VI): 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
Figure imgf000017_0001
Etapa 1:
Figure imgf000017_0002
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 100 ml colocado bajo argón, se añadió gota a gota peróxido de hidrógeno (2,64 ml, 25,88 mmol, 30% en agua) a una disolución de 2-[4-(ciclopropilmetilsulfanil)fenil]acetato de etilo (3 g, 11,98 mmol) en 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol (12,53 ml, 113,84 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a RT, después se añadió una disolución acuosa al 10% de tiosulfato de sodio (50 ml), seguido de salmuera (10 ml). La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en ACN (15 ml), se concentró a presión reducida, y se secó a alto vacío para obtener 3,16 g de 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]acetato de etilo como un sólido blanco.
MS(ES+) m/z 267,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,62 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 4,09 (q, J=7,03 Hz, 2 H), 3,76 (s, 2 H), 2,72 - 2,87 (m, 2 H), 1,18 (t, J=7,15 Hz, 3 H), 0,82 - 0,96 (m, 1 H), 0,45 - 0,61 (m, 2 H), 0,19 - 0,36 (m, 2 H).
Etapa 2:
Figure imgf000017_0003
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se añadió una disolución acuosa 1 M de hidróxido de sodio (5,41 ml, 5,41 mmol) a una disolución de 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]acetato de etilo (400 mg, 1,50 mmol) en EtOH (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT, y después se concentró a vacío. El residuo se recogió en agua, después se acidificó con una disolución acuosa de HCl 1N hasta alcanzar pH 1. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron una vez con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a vacío para obtener 306 mg de ácido 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]acético como un sólido blanco.
MS(ES+) m/z 239,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 7,61 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 7,46 (d, J=8,28 Hz, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 2,71 - 2,89 (m, 2 H), 0,85 - 0,96 (m, 1 H), 0,46 - 0,64 (m, 2 H), 0,20 - 0,36 (m, 2 H).
Etapa 3:
Figure imgf000018_0001
2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3-pentafluoro-propan-2-ol (151,8 mg, 0,63 mmoles), N-etil-N-isopropil-propan-2-amina (0,33 ml, 1,89 mmol) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (50% en DCM, 0,48 ml, 0,82 mmol, gota a gota) a una disolución de ácido 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]acético (150 mg, 0,63 mmol) en DCM (25 ml), que se había colocado previamente bajo argón en un baño de hielo. Después de agitar durante 30 minutos, se retiró el baño de hielo, y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a RT. Después, se añadieron DCM y agua, y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 , con una disolución acuosa de HCl 0,5 N, con agua, y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó con Na2SO4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando DCM del 98% al 95% en MeOH como eluyente para dar 206 mg de 2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida en forma de una espuma blanquecina.
MS(ES+) m/z 462,0 [M+H]+ .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) d ppm 10,35 (s, 1 H), 7,45 - 7,79 (m, 9 H), 6,38 - 6,88 (m, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,67 -2,90 (m, 2 H), 0,75 - 0,96 (m, 1 H), 0,45 - 0,62 (m, 2 H), 0,14 - 0,37 (m, 2 H).
Ejemplos 10, 11, 12 y 13:
Los estereoisómeros VIA y VID se separaron del VI mediante cromatografía quiral usando una columna Chiralpak AD 20 mm, 350 x 76,5 mm, y una fase móvil, heptano:EtOH 50:50, 400 ml/min con detección UV a 254 nm.
A partir de 160 mg de racemato en 100 ml de heptano:EtOH 50:50, se realizó una inyección de la disolución para producir, después de la concentración, 34 mg del Ejemplo 10 (primer enantiómero que eluyó), 35 mg del Ejemplo 13 (último enantiómero que eluyó) y 70 mg de una mezcla de los Ejemplos 11 y 12.
Los estereoisómeros VIB y VIC se separaron de la mezcla correspondiente mediante cromatografía quiral usando una columna Cellulose-45 mm, 250 x 4,6 mm, y una fase móvil, heptano:EtOH 70:30, 45 ml/min con detección UV a 254 nm.
Partiendo de 70 mg de la mezcla en 8 ml de EtOH, se realizaron cuatro inyecciones de la disolución para producir, después de la concentración, 29 mg de VIB (primer enantiómero que eluyó), y 30 mg de VIC.
Ejemplo 10 - compuesto de (Fórmula VIA): (-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
La configuración absoluta se asignó arbitrariamente.
Figure imgf000018_0002
MS(ES+) m/z 462,2 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6) 8 ppm 10,35 (s, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=53,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,82 (dd, J=6,9 y 13,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7,7 y 13,3 Hz, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,49 a 0,58 (m, 2 H), 0,23 a 0,33 (m, 2 H),
Rotación óptica: [a ]D20 = -63,6° (c = 3,8 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 11 - compuesto de (Fórmula VIB): (-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
La configuración absoluta se asignó arbitrariamente.
Figure imgf000019_0001
MS(ES+) m/z 462,2 [M+H]+ .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6): 810,35 (s, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=53,2 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,82 (dd, J=6,9 et 13,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7,7 y 13,3 Hz, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,49 a 0,58 (m, 2 H), 0,23 a 0,33 (m, 2 H).
Rotación óptica: [a ]D20 = -83,1° (c = 4,2 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 12 - compuesto de (Fórmula VIC): (+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
La configuración absoluta se asignó arbitrariamente.
Figure imgf000019_0002
MS(ES+) m/z 462,0 [M+H]+ .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 810,35 (s, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=53,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,82 (dd, J=6,9 et 13,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7,7 et 13,3 Hz, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,49 a 0,58 (m, 2 H), 0,23 a 0,33 (m, 2 H).
Rotación óptica: [a ]D20 = 85,6° (c = 5,8 mg/ml, DMSO).
Ejemplo 13 - compuesto de (Fórmula VID): (+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-etil]fenil]acetamida.
La configuración absoluta se asignó arbitrariamente.
Figure imgf000020_0001
MS(ES+) miz 462,0 [M+H]+ .
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): d 10,35 (s, 1 H), 7,66 (m, 3 H), 7,63 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 7,56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2 H), 6,64 (t, J=53,4 Hz, 1 H), 3,75 (s, 2 H), 2,82 (dd, J=6,9 et 13,3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7,7 et 13,3 Hz, 1 H), 0,89 (m, 1 H), 0,49 a 0,58 (m, 2 H), 0,23 a 0,33 (m, 2 H).
Rotación óptica: [a]D20 = 60,9° (c = 3,8 mgiml, DMSO).
Ejemplo 14 - Solubilidad acuosa equilibrada
Preparación de la muestra
El compuesto estudiado se pesó con precisión con una concentración diana de 2 mgiml en un amortiguador de fosfato acuoso (50 mM a pH = 7,4). La disolución se agitó durante la noche (agitador orbital) a RT y se protegió de la luz (alrededor de 24 h). La disolución se filtró en un dispositivo de filtro de placa (microplaca Millipore “Solvinert” con filtro de PTFE integrado; 0,45 mm), y el filtrado se dosificó mediante el método de LCiUV.
Preparación de la referencia (estándar)
El compuesto estudiado se pesó con precisión con una concentración diana de 0,1 mgiml en DMSO. La disolución se sometió a ultrasonidos a RT y se protegió de la luz. La disolución de referencia se dosificó mediante un método de LCiUV, y se midió el pH de la fracción solubilizada.
Tabla 3
Figure imgf000020_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la configuración absoluta corresponde al compuesto de Fórmula (IA), 2-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1 R)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]fenil}acetamida:
Figure imgf000021_0002
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la configuración absoluta corresponde a compuestos de Fórmula (IB), 2-{4-[(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-N-{4-[(1 S)-1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxietil]fenil}acetamida:
Figure imgf000021_0003
4. Compuesto de Fórmula VI:
Figure imgf000021_0004
2-[4-(ciclopropilmetilsulfinil)fenil]-N-[4-[1 -(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil]fenil]acetamida.
(-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil]acetamida.
(-)-2-[4-[(S)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil]acetamida.
(+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1 R)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil]acetamida. (+)-2-[4-[(R)-ciclopropilmetilsulfinil]fenil]-N-[4-[(1S)-1-(difluorometil)-2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil]fenil]acetamida. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un procedimiento para preparar el compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que una amina de fórmula (II)
Figure imgf000022_0001
se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000022_0002
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.
7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades o afecciones mediadas por RORg.
8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunes mediadas por RORg, enfermedades inflamatorias mediadas por RORg y enfermedades infecciosas mediadas por RORg.
9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn y esclerosis múltiple.
10. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de osteoartritis o asma.
11. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de leishmaniasis de las mucosas.
12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la enfermedad de Kawaski o tiroiditis de Hashimoto.
13. Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, que comprende además al menos un agente terapéuticamente activo adicional.
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