KR102554776B1 - ROR 감마(RORγ) 조절인자 - Google Patents

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Abstract

본원은 화학식 IA 또는 화학식 IB에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 화합물은 RORγ의 억제제로서 사용될 수 있고 RORγ 매개 질환의 치료에 유용하다.
[화학식 IA] [화학식 IB]

Description

ROR 감마(RORγ) 조절인자
본원은 RORγ의 조절인자인 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 RORγ-매개 질환 또는 병태, 특히 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
T 헬퍼(TH) 세포는 특정 병원체에 대한 방어를 조정하기 때문에 적응 면역계에서 중요한 역할을 한다. TH17 세포와 같은 TH 세포의 계통을 생산하는 인터루킨 17(IL-17)은, 건선, 다발성 경화증, 류머티스성 관절염, 크론병(Crohn's disease), 천식, 만성 폐색성 폐질환, 아토피성 피부염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 과민성 장 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 복수의 자가면역 질환 및 염증성 질환의 병리에 직접적으로 연관되어 있다.
인터루킨 17 및 인터루킨 23(IL-23)은 TH17 생명 작용에 있어서 두 가지 중심 사이토카인이다. IL-17은 TH17 세포에 의해 분비되고 조직 염증의 강력한 유도인자이며; IL-23은 IL-23 수용체(IL-23R)를 통해 TH17 세포 유형의 증식을 증폭하고 안정화하는 데 있어서 핵심적 관계자인 것으로 나타났다.
레티노산-수용체-관련 희귀 수용체 γt(retinoic-acid-receptor-related orphan receptor γt, RORγt)는 TH17 세포의 발달의 주 조절인자로서 작용하고, 예를 들어 γδ T-세포와 같은 비-TH17 IL-17 생성 세포에서 중요한 성분으로서 작용한다. ROR 유전자 패밀리는 핵 호르몬 수용체 수퍼패밀리의 일부이고, 3개의 구성원(RORα, RORβ, 및 RORγ)으로 구성된다. 각각의 유전자는 상이한 이소형에서 발현되어, 그 N-말단 서열이 가장 상이하다. RORγ의 2개 이소형인 RORγ1 및 RORγ2(RORγt로도 알려짐)이 확인되어 있다. RORγ라는 용어는 본원에서 RORγ1 및/또는 RORγ2 둘 다를 기술하는 데 사용된다.
RORγ 조절인자 화합물은 국제 특허 출원 WO2015/082533에 기술되어 있다.
면역 및 염증성 장애에서 RORγ의 중요한 역할을 고려하여, RORγ 매개 질환의 치료에 사용할 수 있는 개선된 안전성 프로파일을 갖는 RORγ의 조절인자를 제조하는 것이 바람직하다. 본원은 개선된 안전성 프로파일을 갖는 이러한 신규의 RORγ 조절인자 화합물을 제공한다.
따라서, 본원은 화학식 I로 표시되는 신규의 RORγ 조절인자 화합물을 제공하고:
[화학식 I]
Figure 112019068605751-pct00001
화합물 (I)의 절대 구조는 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물에 상응한다:
[화학식 IA]
Figure 112019068605751-pct00002
2-{4-[(사이클로프로필메틸)술포닐]페닐}-N-{4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 IB]
Figure 112019068605751-pct00003
2-{4-[(사이클로프로필메틸)술포닐]페닐}-N-{4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
달리 지시되지 않는 한, 다음의 정의는 본원에서 이 출원의 요소를 기술하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시하고 정의하도록 제시된다.
전술한 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이라는 용어는, 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합리적인 혜택/위험 비율에 적합한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 해당 분야에 잘 알려져 있다. 화합물의 산 작용기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬과 같은 유기 또는 무기 염기와 반응할 수 있다.
전술한 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB로 표시되는 화합물에 추가하여, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 용매화물 및 수화물 또한 본원의 범위에 포함된다.
본원의 다른 양태에서, 본원의 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물은 또한 전구약물로서 투여될 수 있을 것으로 밝혀졌다.
전구약물은 화학식 VI, 화학식 VIA, 화학식 VIB, 화학식 VIC 또는 화학식 VID의 화합물로서 정의되고, 여기에서 이들은 술포닐기 대신 술피닐기를 갖는 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물에 상응한다. 전구약물의 키랄 중심의 절대 구조는 결정되지 않았고 임의로 지정되었다. 술폭사이드가 이들의 술폰 대응물과 비교할 때 개선된 수용성을 나타낼 수 있음은 당업자에게 알려져 있다.
[화학식 VI]
Figure 112019068605751-pct00004
2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
[화학식 VIA]
Figure 112019068605751-pct00005
(-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 VIB]
Figure 112019068605751-pct00006
(-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 VIC]
Figure 112019068605751-pct00007
(+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 VID]
Figure 112019068605751-pct00008
(+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
추가로, 본원의 화합물은 유의미한 독성을 나타내지 않고, 따라서 약제로 사용하기에 적합하다.
본원의 화합물은 RORγ 활성을 억제한다. RORγ 활성의 조절은, 예를 들어 생물물리학적(천연적) 리간드 변위 연구, 생화학적 알파스크린(AlphaScreen) 또는 FRET 분석, 세포 GAL4 리포터 유전자 분석, 세포 IL-17 프로모터 리포터 분석 또는 기능적 IL-17 ELISA 분석을 사용하여 측정할 수 있는데, 이는 예를 들어 TH17 양극 조건 하에 배양된 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC) 또는 마우스 비장세포를 사용한다.
이러한 분석에서, 화합물과 RORγ의 상호작용은, 예를 들어 RORγ 리간드 결합 도메인과 공동인자-유도 펩티드의 화합물 조절 상호작용을 측정하는 것(IC50), 또는 예를 들어 루시페라아제 리포터 분석 또는 IL-17 ELISA 분석을 사용하여 화합물 조절 RORγ 매개 전사의 유전자 산물을 측정하는 것에 의해 결정될 수 있다.
당업자는 바람직한 IC50 값이 시험 화합물에 의존한다는 것을 인정할 것이다. 예를 들어, 생물학적 표적에 대한 IC50 값이 10-5 M 미만인 화합물은 일반적으로 약물 선택에 대한 후보로서 고려된다. 일부 구현예에서, 이 값은 10-6 M 미만이다.
안전성 프로파일은 인간 에테르-a-고-고-관련 유전자(human ether-a-go-go-related gene, hERG) 이온 채널 억제 및 CYP3A4 억제에 의해 평가하였다.
인간 에테르-a-고-고-관련 유전자(hERG, Kv 11.1) 채널은 심장 안전성에 특히 중요한 역할을 하고, hERG 패치 클램프 분석은 최초 인간 대상 임상 시험 이전의 핵심적 규정 요건이다(FDA 지침).
심근 활동 전위의 재분극 시기와 관련되는 hERG 전류(IKr)의 억제는 심근 활동 전위를 연장시키고 심전도에서 QT 간격 연장을 야기하여, 인간에서 "염전성 심실빈맥(Torsade de Pointes)"으로 불리는 잠재적으로 치명적인 심실 부정맥의 위험의 증가를 초래하는 것으로 나타났다.
hERG가 CHO 세포에서 발현되도록 한 hERG 분석은 화합물과 hERG 채널의 상호작용 정보를 제공한다. hERG 칼륨 채널 후미 전류의 진폭이 상이한 농도의 화합물 용액 및 조절 하에 기록된다. 다음에, IC50 값이 용량-반응 곡선으로부터 결정된다.
약물 발견에서 가능한 한 조기의 CYP3A4 억제의 확인은 약물-약물 상호작용과 관련된 잠재적인 독성 부작용을 방지하기 위한 핵심이다(FDA 지침).
CYP3A4 억제 분석에서, CYP3A4에 대한 직접적 억제제로서 시험 화합물의 시험관내 IC50은 CYP3A4의 탐색 기질(미다졸람 및 테스토스테론)이 인간 간 마이크로솜에서 이들의 특정 대사물질, 즉 1'-하이드록시미다졸람, 6β-하이드록시테스토스테론으로 전환되는 것의 억제를 측정함으로써 결정된다.
당업자는 바람직한 IC50 값이 시험 화합물에 의존한다는 것을 인정할 것이다. 예를 들어, 위 시험에서 IC50 값이 높을수록, 약물-약물 상호작용과 관련된 잠재적 독성 부작용 및 심장 안전성 문제의 위험이 저하되면서 안전성 프로파일은 더 양호하게 될 것이다.
본원은 또한, 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료적 활성제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원은 또한, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 약제학적으로 허용 가능한 부형제 및 선택적으로 다른 치료적 활성제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원은 또한, 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원은 또한, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용 가능"하여야 한다.
본원은 또한, 적어도 하나의 부가적인 치료적 활성제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본원은 추가로, 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 하나 이상의 다른 약물(들)과 조합으로 포함한다.
본원은 추가로, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물을 하나 이상의 다른 약물(들)과 조합으로 포함한다.
조성물은, 예를 들어 경구, 설하, 피하, 정맥내, 근육내, 비내, 국소, 또는 직장 투여 등에 적합한 것들을 모두 투여용 단위 제형에 포함한다.
경구 투여를 위해, 본원의 화합물은 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 용액, 현탁액 등과 같은 별개의 단위로 제시될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 본원의 화합물의 약제학적 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기에, 예를 들어 주사액이, 예를 들어 밀봉 바이알 및 앰플에 소정량으로 제시될 수 있고, 또한 사용 전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결건조) 조건에서 저장될 수 있다.
이러한 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여, 활성제는 환제, 정제와 같은 고형의 투여 단위로 압축되거나, 캡슐 또는 좌제로 가공될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 액체에 의해, 활성제는 액체 조성물로서, 예를 들어 주사용 제제로서 용액, 현탁액, 에멀젼의 형태로, 또는 스프레이, 예를 들어 코 스프레이로서 적용될 수 있다.
고형의 투여 단위를 제조하기 위해서는 충전제, 착색제, 고분자 결합제 등과 같은 통상의 첨가제의 사용이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 부형제가 사용될 수 있다. 본원의 화합물과 함께 고형 조성물로서 투여될 수 있는 적합한 부형제는, 적합한 양으로 사용되는 락토오스, 전분, 셀룰로오스 유도체 등, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 비경구 투여를 위해서는, 약제학적으로 허용 가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 포함하는, 수성 현탁액, 등장성 염 용액 및 멸균 주사용 용액이 사용될 수 있다.
본원은 추가로, 본원에서 위에 기술된 바와 같은 약제학적 조성물을, 상기 조성물에 적합한 포장 재료와 함께 포함하고, 상기 포장 재료는 위에 기술된 바와 같은 용도로 조성물을 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
본원의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물의 정확한 투여 요법 및 용량은 특정 화합물, 투여 경로, 그리고 약제가 투여되는 각각의 대상의 연령 및 병태에 따라 달라질 수 있다.
일반적으로 비경구 투여는, 흡수에 더 의존적인 다른 투여 방법보다 더 적은 투여량을 요구한다. 그러나, 인간에 대한 투여량은 바람직하게는 체중 kg 당 0.0001 내지 100 mg을 포함한다. 요망되는 용량은 단일 용량으로서, 또는 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 복수의 서브-용량으로서 제시될 수 있다.
본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제로 사용될 수 있다.
본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제로 사용될 수 있다.
본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 요법에서 약제로 사용될 수 있다.
본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 요법에서 약제로 사용될 수 있다.
본원의 추가의 양태는 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 요법에서의 용도에 있다.
본원의 추가의 양태는 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 요법에서의 용도에 있다.
본원의 추가의 양태는 RORγ-매개 질환 또는 RORγ 매개 병태의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
본원의 추가의 양태는 RORγ-매개 질환 또는 RORγ 매개 병태의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
본원의 다른 양태는 자가면역 질환, 특히 TH17 세포 및, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 질환의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
본원의 다른 양태는 자가면역 질환, 특히 TH17 세포 및, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 질환의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
이들은 류머티스성 관절염, 건선, 염증성 장 질환, 크론병 및 다발성 경화증을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 염증성 질환, 예를 들어 호흡기 질환, 골관절염 및 천식(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 염증성 질환, 예를 들어 호흡기 질환, 골관절염 및 천식(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 감염성 질환, 예를 들어 점막 레슈마니아증(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
또한, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 감염성 질환, 예를 들어 점막 레슈마니아증(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 다른 질환, 예를 들어 가와사키병(Kawaski disease) 및 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis) (이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, TH17 세포 및/또는, TH17 특징 사이토카인을 발현하는 비-TH17 세포가 중요한 역할을 하는 다른 질환, 예를 들어 가와사키병 및 하시모토 갑상선염(이에 제한되지 않음)의 치료에 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 레슈마니아증의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
또 다른 양태에서, 본원은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 레슈마니아증의 치료를 위한, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도에 있다.
다른 양태에서, 약제의 제조를 위한 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 레슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 약제의 제조를 위한 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선 및 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 및 점막 레슈마니아증을 치료 또는 예방하기 위한 요법에 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 건선을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 건선을 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 I, 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원에 따른 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염증성 장 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
실시예
본원은 실시예를 참고하여 설명될 것이다. 그러나, 본원의 범위는 다음 실시예로 한정되지 않는다.
본원의 화합물은 용이하게 이용 가능한 출발 물질, 시약 또는 이전에 기술된 중간체 및 통상의 합성 절차를 사용하여, 다음 반응식, 또는 이의 변형에 따라 용이하게 제조될 수 있다.
Figure 112019068605751-pct00009
이 반응식 및 이들 실험의 세부 사항에 사용되는 약어를 아래 열거하고 추가적인 것들은 합성 화학 분야의 당업자에게 알려진 것으로 간주한다.
본원에 사용되는 약어는 다음과 같다: TMSCF3: 트리플루오로메틸트리메틸실란; TBAF: 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드; TMS: 트리메틸실릴; LiHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드; Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0); T3P: 무수 1-프로판포스폰산; DIPEA: 디이소프로필에틸아민, N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민; RT: 실온; DMF: 디메틸포름아미드; CH2Cl2, DCM: 디클로로메탄; THF: 테트라하이드로푸란; Et2O: 디에틸에테르; DMSO: 디메틸술폭시드; EtOH: 에탄올; TLC: 박막 크로마토그래피; EtOAc: 에틸 아세테이트; ACN, CH3CN: 아세토니트릴; MeOH: 메탄올; TFA: 트리플루오로아세트산; HCl: 염화수소산; Et3N, TEA: 트리에틸아민; NaCl: 염화나트륨; NaHCO3: 중탄산나트륨; H2O: 물; MgSO4: 황산마그네슘; Na2SO4: 황산나트륨.
화학명은 Accelrys Draw 4.1을 사용하여 생성된 선호되는 IUPAC 명칭이다.
화학적 화합물이 화학적 구조 및 화학명 둘 다를 사용하여 언급될 경우, 그리고 구조와 명칭 사이에 모호함이 있을 경우, 구조가 우선된다.
실시예 1
2-[4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
[화학식 I]
Figure 112019068605751-pct00010
단계 1 :
Figure 112019068605751-pct00011
100 mL THF 중 1-(4-브로모페닐)-2,2-디플루오로-에탄온(10.5 g)의 용액에 0℃에서 아르곤 하에 TMSCF3(12.7 g)를 첨가하고, 이어서 THF(90 mL) 중 1M TBAF 용액을 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1시간 동안 교반한 다음, Et2O(200 mL)로 희석하고, 물(2 x 200 mL), 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 사이클로헥산 중 0%로부터 20%까지의 EtOAc를 용출액으로 사용하여 정제해서 11.5 g(84%)의 2-(4-브로모페닐)-1,1,1,3,3-펜타플루오로-프로판-2-올을 황색 오일로서 제공하였다.
MS(ES+) m/z 302.9 / 304.9 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.70 (t, J=53.1 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.69 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H).
단계 2 :
Figure 112019068605751-pct00012
THF(100 mL) 중 2-(4-브로모페닐)-1,1,1,3,3-펜타플루오로-프로판-2-올(11.4 g)의 용액에 아르곤 하에서 THF(112 mL) 중 1M LiHMDS 용액, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(1.6g)을 첨가하고, 이어서 Pd2(dba)3(2.16g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반한 다음, 0℃까지 냉각하고, 12N HCl 수용액(15mL)을 적가하였다. RT에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(400 mL)으로 붓고, 다음에 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 건조하고 감압 하에서 농축하였다. 생성물을 DCM에서 침전시키고, 여과하고 최소량의 DCM으로 세척하여 원하는 생성물(4.75 g)을 제공하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 사이클로헥산 중 0%로부터 50%까지의 EtOAc를 용출액으로 사용하여 정제해서 1.4g의 원하는 생성물을 제공하였다. 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3-펜타플루오로-프로판-2-올(6.15 g, 68%)이 황백색 고체로서 얻어졌다.
MS(ES+) m/z 242.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.27 (s, 2 H), 6.22 - 6.74 (m, 3 H), 7.11 - 7.35 (m, 3　H).
단계 3 :
Figure 112019068605751-pct00013
DCM(10 mL) 중 2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올 (0.55 g)의 용액에 2-[4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐]아세트산(0.58 g) 및 N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(1.19 mL)을 첨가하고, 이어서 DCM(0.8 mL) 중 50% T3P 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM(5 mL)에서 미분화하고, 여과하고 펜탄 중 10% DCM(5 mL)으로 세척한 다음 건조하여 0.72 g(66%)의 2-[4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드를 황백색 고체로서 제공하였다.
MS(ES+) m/z 478.1 [M+H]+.
실시예 2 및 3
2종의 거울상 이성체를 실시예 1로부터 키랄 크로마토그래피에 의해 컬럼 키랄팩(Chiralpak) AD 20 ㎛, 76.5 x 350 mm 및 이동상으로 EtOH:MeOH 90:10, 350 mL/분을 사용하여 254 nm에서 UV 검출로 분리하였다.
500 mL의 EtOH 중 5 g의 라세미체로부터 출발하여, 용액의 5회 주입을 시행하여 농축 후 2.17 g의 실시예 2(용출된 첫 번째 거울상 이성체) 및 2.02 g의 실시예 3을 수득하였다.
실시예 2 - 화학식 IA의 화합물: (+)-2-[4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
[화학식 IA]
Figure 112019068605751-pct00014
MS(ES+) m/z 478.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.82 (m, 1 H), 3.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (t, J=53.4 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J　=8.5 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1　H).
선광도: [α]D 20 = +1.5°(c = 3mg/mL, DMSO).
실시예 3 - 화학식 IB의 화합물: (-)-2-[4-(사이클로프로필메틸술포닐)페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
[화학식 IB]
Figure 112019068605751-pct00015
MS(ES+) m/z 478.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.11 (m, 2 H), 0.44 (m, 2 H), 0.82 (m, 1 H), 3.24 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 6.67 (t, J=53.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 10.42 (s, 1　H).
선광도: [α]D 20 = -4.6°(c = 3mg/mL, DMSO).
실시예 4 - X-선 단결정 회절
변칙 분산 및 베이푸트 차이 분석(Bijvoet differences analysis)을 사용하여 X-선 단결정 회절(X-ray Single Crystal Diffraction, XRSCD) 데이터로부터 실시예 2 및 3의 절대 구조를 결정하였다.
단결정 회절 데이터로부터 결정 구조 결정에 적합한 결정학적 품질의 단결정을 클로로포름 중 실시예 2 및 3의 용액의 지연 증발 실험으로부터 분리하였다.
실시예 2의 절대 구조
데이터를 브루커 스마트 에이펙스(Bruker Smart Apex) 단결정 회절계에서 수집하였다. 50 kV 및 0.6 mA에서 작동하고, Mo-Kα 방사선(λ = 0.710731 Å)을 방출하는 몰리브덴 IμS 미소초점 X-선 공급원이 사용되었다. 전하-결합 소자(Charge-Coupled Device, CCD 칩: 4K, 62 mm) 영역 검출기가 6.0 cm에 배치되었다. 옥스포드 크리오시스템즈(Oxford Cryosystems) 질소 크리오스타트(Cryostream Plus 700 시리즈)는 XRSCD 실험이 100 K에서 실시되도록 하였다. 크기: 25 x 250 x 250 ㎛3의 단결정을 Paratone N™ 유적으로부터 낮은 배경 마일라 MiTeGen 루프에 고정하였다. 완전 에발트 구면(full Ewald sphere)의 반사를 수집하였다(프레임 폭 0.3°의 680 프레임의 3 오메가 스캔). 얻어지는 각 프레임에 대하여 누적 시간을 80초로 세팅하였다.
배향 매트릭스 및 단위 셀을 CELL_NOW(v2008/4) 프로그램을 사용하여 설정하였다. 3D 반사 프로파일 및 모든 반사의 통합을 SAINT(v8.34A) 프로그램으로 실시하였다. TWINABS(v2012/1) 프로그램을 사용하여 로렌츠(Lorentz) 및 편극 효과에 대하여, 그리고 샘플에 의한 흡수에 대하여 교정하였다. 또한, SHELXTL(v2014/7) 프로그램 세트에 의한 해결 및 개량을 위해 HKLF4 및 HKLF5 둘 다의 데이터를 각각 생성하였다.
결정 구조 데이터는 다음과 같다:
Figure 112019068605751-pct00016
삼사정계(triclinic), 공간 군 P1
Figure 112019068605751-pct00017
a = 7.9892(13) Å, b = 11.4301(18) Å, c = 11.6936(19) Å
Figure 112019068605751-pct00018
α = 83.022(2)°, β = 77.006(2)°, γ = 81.071(2)°
Figure 112019068605751-pct00019
V = 1023.7(3) Å3, Z = 2, T = 100(2) K,
Figure 112019068605751-pct00020
11704 반사 측정(3.6 ≤ 2θ ≤ 58.2), 11704 유니크(Rsigma = 0.0229)
Figure 112019068605751-pct00021
736 파라미터 및 3 제한
최종 R 1은 2.7%(I > 2σ(I))이고 wR 2는 7.1%(모든 데이터)로 Gof = 1.030이다.
X-선 회절 기법으로 절대 구조를 결정하기 위한 표준 절차는 최소-제곱 개량 절차의 일부로서 이의 관련된 표준 불확실성을 갖고 플랙(Flack) 파라미터(x)의 결정을 기반으로 한다. 기대값은 정확한 것은 0(3 esd 이내), 그리고 전도된 절대 구조는 +1이다. 실시예 2 - 화학식 IA의 화합물의 경우, Flack x = 0.095(33)(모든 강도에 대한 고전적 맞춤에 의함) 및 0.072(21)(3969 선택 지수로부터)(더 높은 정확성을 부여하는 Parsons의 방법)은 실시예 2 - 화학식 IA의 화합물 절대 구조가 신뢰성 있게 결정되었음을 나타낸다.
또한 베이지안 통계 접근법(Bayesian statistics approach)을 기반으로 하는 후-개량 절차가 적용되었다(플랙 접근법과 완전히 상이한 방식). 최대 우도 추정법 및 베이지안 통계의 조합을 사용하여, 절대 구조의 정성적 지정뿐 아니라, 이 지정의 신뢰성의 정량적 추정도 얻었다. 우도 방법을 사용한 실시예 2 - 화학식 IA의 화합물 절대 구조의 분석은 Olex2 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다. 생성된 값은 Hooft y = 0.13(5)로, 절대 구조가 정확하게 결정되었음을 나타낸다(88% 베이푸트 페어 커버리지로 스튜던트 t 분포를 사용한 베이푸트 페어 분석: 4639 페어 사용). 이 방법은 또한 구조가 전도될 가능성이 0이라고 계산하였다.
따라서, 이들 결과는 실시예 2 - 화학식 IA의 화합물의 절대 구조가 R임을 나타낸다(100%의 확률).
실시예 3의 절대 구조
데이터를 브루커 스마트 에이펙스(Bruker Smart Apex) 단결정 회절계에서 수집하였다. 50 kV 및 0.6 mA에서 작동하고, Mo-Kα 방사선(λ = 0.710731 Å)을 방출하는 몰리브덴 IμS 미소초점 X-선 공급원이 사용되었다. 전하-결합 소자(CCD 칩: 4K, 62　mm) 영역 검출기가 6.0 cm에 배치되었다. 옥스포드 크리오시스템즈(Oxford Cryosystems) 질소 크리오스타트(Cryostream Plus 700 시리즈)는 XRSCD 실험이 100 K에서 실시되도록 하였다. 크기: 40 x 150 x 200 ㎛3의 단결정을 Paratone N™ 유적으로부터 낮은 배경 마일라 MiTeGen 루프에 고정하였다. 완전 에발트 구면(full Ewald sphere)의 반사를 수집하였다(프레임 폭 0.3°의 680 프레임의 3 오메가 스캔). 얻어지는 각 프레임에 대하여 누적 시간을 75초로 세팅하였다.
배향 매트릭스 및 단위 셀을 Bruker AXS Apex2(v2014.11 0) 프로그램 세트를 사용하여 설정하였다. 3D 반사 프로파일 및 모든 반사의 통합은 SAINT(v8.34A) 프로그램으로 실시하였다. SADABS(v2014/5) 프로그램을 사용하여 로렌츠(Lorentz) 및 편극 효과에 대하여, 그리고 샘플에 의한 흡수에 대하여 교정하였다. 잠정적 공간 군을 XPREP(v2014/2) 프로그램으로 결정하였다. SHELXTL XT(v2014/4) 프로그램을 사용하여 고유의 단계화 방법에 의해 구조를 해독하였다. SHELXTL XLMP(v2014/7) 프로그램을 사용하여 F2에서의 완전-매트릭스 최소-제곱 계산에 의해 해법을 개량하였다.
결정 구조 데이터는 다음과 같다:
Figure 112019068605751-pct00022
삼사정계(triclinic), 공간 군 P1
Figure 112019068605751-pct00023
a = 8.0022(5) Å, b = 11.4394(8) Å, c = 11.7044(8) Å
Figure 112019068605751-pct00024
α = 83.0030(10)°, β = 76.9840(10)°, γ = 80.9850(10)°
Figure 112019068605751-pct00025
V = 1026.83(12) Å3, Z = 2, T = 100(2) K,
Figure 112019068605751-pct00026
10430 반사 측정(3.6 ≤ 2θ ≤ 57.8), 8932 유니크(R int = 0.0081)
Figure 112019068605751-pct00027
737 파라미터 및 3 제한
최종 R 1은 2.5%(I > 2σ(I))였고 wR 2는 6.8%(모든 데이터)로 Gof = 1.024였다.
X-선 회절 기법으로 절대 구조를 결정하기 위한 표준 절차는 최소-제곱 개량 절차의 일부로서 이의 관련된 표준 불확실성을 갖고 플랙(Flack) 파라미터(x)의 결정을 기반으로 한다. 기대값은 정확한 것은 0(3 esd 이내), 그리고 전도된 절대 구조는 +1이다. 실시예 3 - 화학식 IB의 화합물의 경우, Flack x = 0.063(47)(모든 강도에 대한 고전적 맞춤에 의함) 및 0.058(9)(3969 선택 지수로부터)(더 높은 정확성을 부여하는 Parsons의 방법)은 실시예 3 - 화학식 IB의 화합물 절대 구조가 신뢰성 있게 결정되었음을 나타낸다.
또한 베이지안 통계 접근법을 기반으로 하는 후-개량 절차가 적용되었다. 최대 우도 추정법 및 베이지안 통계의 조합을 사용하여, 절대 구조의 정성적 지정뿐 아니라, 이 지정의 신뢰성의 정량적 추정도 얻었다.
우도 방법을 사용한 실시예 3 - 화학식 IB의 화합물 절대 구조의 분석은 Olex2 소프트웨어 패키지를 사용하여 수행하였다. 생성된 값은 Hooft y = 0.059(8)로, 절대 구조가 정확하게 결정되었음을 나타낸다(75% 베이푸트 페어 커버리지로 스튜던트 t 분포를 사용한 베이푸트 페어 분석: 4049 페어 사용). 이 방법은 또한 구조가 전도될 가능성이 0이라고 계산하였다.
따라서, 이들 결과는 실시예 3 - 화학식 IB의 화합물의 절대 구조가 S임을 나타낸다(100%의 확률).
실시예 5 - RORγ GAL4 리포터 유전자 분석
본원의 실시예 2 내지 3의 화학식 IA의 화합물 및 화학식 IB의 화합물과 WO2015/082533으로부터의 실시예 No. 37에 대하여 RORγ GAL4 리포터 유전자 분석에서 RORγ 활성을 억제하는 이들의 능력을 시험하였다.
분석 절차는 아래 기술되고 결과는 표 1에 제시된다.
루시페라아제 판독을 이용하는 하나의 하이브리드 리포터 시스템 GAL4를 293FT 세포에서 RORγ의 억제를 결정하도록 설정하였다. 발현 벡터 pFN26A (Promega) 및 표준 재조합 DNA 클로닝 방법을 사용하여, RORγ 리간드-결합 도메인(LBD)을 효모 GAL4 DNA 결합 도메인(DBD)에 융합시키고 인간 사이토메갈로바이러스(CMV) 전초기 프로모터의 조절 하에 놓았다. 분석에서 대조로서 작용하도록, GAL4-DBD를 구성 전사 활성체인 단순 포진(Herpes simplex) 바이러스 단백질 16(VP16)에 융합시킨 유사한 벡터를 생성하였다.
RORγ에 대한 화합물의 억제 효과를 모니터링하기 위해, 전사 리포터 구성체를 사용하였다. pGL4.35 벡터(Promega)는 GAL4 상류 활성체 서열(Upstream Activator Sequence, UAS)의 9개 카피를 포함한다. 예를 들어, 위에 기술된 GAL4-RORγ-LBD 및 GAL4-VP16 발현 벡터에 의해 발현되는 바와 같이, 이 서열은 GAL4 DNA 결합 도메인을 포함하는 융합 단백질의 결합에 반응하여 루시페라아제 리포터 유전자 luc2P의 전사를 구동시킨다. GAL4 융합 단백질이 루시페라아제 리포터의 발현을 구동하도록 하기 위해, pGL4.35 발현 벡터 및 적절한 GAL4 융합 단백질 발현 벡터를 표준 형질감염 기법을 사용하여 293FT 세포에 벌크로 형질감염시켰다.
형질감염 다음날, 세포를 96 웰 플레이트에 도말하고, 시험 화합물을 첨가하고 플레이트를 밤새 인큐베이션하였다. 이어서, 루시페라아제 검출 시약 및 발광 판독을 사용하여 반딧불이 루시페라아제 활성을 정량하였다.
구체적인 분석 기술
293FT 세포(Invitrogen)를 GAL4 융합 단백질 발현 벡터(위에 기술된 바와 같음) 및 전사 리포터 구성체(pGL4.35, Promega)로 형질감염시켰다. 60 μL의 TransIT-293 형질감염 시약(Mirus Bio)을 1500 μL의 Opti-MEM I 환원 혈청 배지(Reduced Serum Medium, Invitrogen)에 적가하고 실온(RT)에서 5 내지 20분 동안 인큐베이션하였다. 1500 μL의 이 시약 혼합물을 5 μg의 GAL4 융합 단백질 발현 벡터 및 5 μg의 전사 리포터 구성체에 첨가하고 RT에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
T75 플라스크로부터 293FT 세포를 수확하기 위해, 먼저 배양 배지를 세포에서 분리하였다. 다음에, 세포를 인산염 완충 염수(PBS)(Lonza)로 세척한 후, PBS를 제거하였다. 세포를 분리하기 위해, 1 mL의 TrypLE Express(Invitrogen)를 플라스크에 첨가한 다음, 세포가 시각적으로 분리되기 시작할 때까지 RT에서 인큐베이션하였다. 단일 세포 현탁액을 얻기 위해 세포를 5 mL의 분석 배지(DMEM 배양 배지(Lonza), 10% 투석된 FBS(Invitrogen) 및 Pen/Strep(Lonza))에 수집하였다. 10x106개 세포를 스핀다운시키고 10 mL의 분석 배지에 재현탁하였다. 이어서, 세포 현탁액을 형질감염 믹스 튜브에 첨가한 다음, 전체를 T75 플라스크(Greiner)로 옮기고, 이어서 밤새(16 내지 24시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 세포를 (위에 기술된 바와 같이) 수확하고 계수하였다. 13x106개 세포를 스핀다운시키고, 상등액을 흡입하고 세포를 17.3 mL의 분석 배지에 재현탁하여 0.75x106개 세포/mL의 세포 현탁액을 얻었다. 웰 당 80 μL의 세포 현탁액(60,000개 세포)을 백색 평탄 바닥의 조직 배양 처리된 96 웰 스크리닝 플레이트(Greiner)에 도말하였다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드(DMSO) 저장 용액으로부터 시작하여 DMSO 중에 연속 희석으로 500x 최종 시험 농도까지 희석하였다. 다음에, 이들 용액을 분석 배지에서 2회의 10배 희석 단계로 5x 최종 시험 농도까지 희석하였다. 5x 시험 화합물 용액의 최종 DMSO 농도는 1%였다. 20 μL의 5x 시험 화합물 용액을 앞서 80 μL 세포 현탁액으로 도말한 96 웰 플레이트의 각 시험 웰에 첨가하여, 0.2% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다.
플레이트를 밤새(16 내지 24 시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
루시페라아제 판독을 위해, 루시페라아제 시약(Britelite Plus, Perkin Elmer)을 RT로 하였다. 스크리닝 플레이트의 각 시험 웰에, 100 μL의 2.5배 희석한 Britelite Plus 시약을 첨가한 다음, RT에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 루시페라아제 발광 신호를 월락 빅터 마이크로플레이트 판독기(Wallac Victor Microplate Reader, Perkin Elmer)를 사용하여 측정하였다.
시험 화합물에 대한 반 최대 억제 농도(IC50) 값을 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software)를 사용하여 루시페라아제 신호로부터 계산하였다.
실시예 6 - 말초 혈액 단핵세포 ( PBMC ) IL-17 분석
본원의 실시예 2 내지 3 및 WO2015/082533의 실시예 37에 대하여, 인간 혈액으로부터 분리된 항-CD3/항-CD28 자극 말초 혈액 단핵세포(PBMC)에서 IL-17A 생산을 억제하는 이들의 능력을 시험하였다. 분석 절차는 아래 기술되고 결과는 표 1에 제시된다.
이 분석은 RORγ 매개 IL-17A 생산의 억제를 측정할 목적으로 항-CD3/항-CD28 자극 PBMC로부터 분비되는 IL-17A의 수준을 측정하기 위해 설계된다.
구체적인 분석 설명
분석 배지는 90% RPMI 1640(Lonza), 10% 열-불활성화된 우태혈청(FBS, Lonza) 및 100 U/mL 페니실린/스트렙토마이신 용액으로 구성된다.
항-CD3 항체(BD Pharmingen)를 PBS(Lonza) 중 10 ㎍/mL로 희석하였다. 10 ㎍/mL 항-CD3 용액 30 μL를 96-웰 세포 배양 처리 U-바닥 플레이트(Greiner)의 내부 60웰에 첨가하였다. 플레이트를 밤새(16 내지 24 시간) 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
제조자의 프로토콜에 따라 Ficoll-Paque PREMIUM 분리 배지(GE Healthcare Life Sciences)를 사용하여 말초 혈액 단핵세포를 연막(buffy coat)(Sanquin)으로부터 분리하고 분석 배지에 37℃에서 재현탁하였다.
시험 화합물을 10 mM 디메틸술폭시드(DMSO) 저장 용액으로부터 시작하여 DMSO 중에 연속 희석으로 200x 최종 시험 농도까지 희석하였다. 다음에, 이들 용액을 분석 배지에서 2회의 희석 단계로 5x 최종 시험 농도까지 희석하였다. 5x 시험 화합물 용액의 DMSO 농도는 2.5%였다.
항-CD28 항체(BD Pharmingen)를 분석 배지에 10 ㎍/mL로 희석하였다. PBMC를 37℃에서 분석 배지 중 2.2x106개 세포/mL의 농도로 희석하였다.
화합물 스크리닝을 위해, 항-CD3 코팅 플레이트를 PBS로 2회 세척하고; 다음에 진공을 사용하여 웰을 흡입하였다. 각각의 스크리닝 웰에 90 μL의 PBMC 현탁액, 30 μL의 항-CD28 용액 및 30 μL의 5x 시험 화합물 용액을 첨가하여, 0.5% DMSO의 최종 시험 농도를 생성하였다. 모든 외부 웰은 증발을 방지하기 위해 PBS로 채웠다. 플레이트를 5일 동안 37℃ 및 5% CO2에서 인큐베이션하였다.
인큐베이션 후, 플레이트를 1500 rpm에서 4분 동안 스핀다운시키고 상등액을 수집하였다. 다음에, 상등액에서 IL-17A 수준을 제조자의 프로토콜에 따라 IL-17A AlphaLISA 키트(Perkin Elmer)를 사용하여 결정하였다.
시험 화합물에 대한 반 최대 억제 농도(IC50) 값을 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad Software)를 사용하여 IL-17A신호로부터 계산하였다.
Figure 112019068605751-pct00028
실시예 7 - hERG 채널 프로토콜
본원의 실시예 2 내지 3 및 WO2015/082533의 실시예 37을 hERG (human Ether-a-go-go-Related Gene) 칼륨 채널에 대하여 시험관내 시험하였다. 분석 절차는 아래 기술되고 결과는 표 2에 제시된다.
구체적인 분석 설명
hERG 채널을 안정적으로 발현하는 동결 CHO(중국 햄스터 난소) 세포를 해동하고 페트리 접시에서 유리 커버슬립에 접종하였다. 세포를 10% 우태 혈청, 100 IU/mL 페니실린, 100 ㎍/mL 스트렙토마이신 및 500 ㎍/mL G418(Invitrogen, Carlsbad, CA)이 보충된 햄(HAM)의 F-12 배지에서 95% 공기/5% CO2 분위기 중 37℃에서 배양하였다. CHO 세포를 1 내지 5일 동안 배양 후 패치-클램핑 준비를 하였다. hERG 전류를 Axopatch 200B 증폭기(Molecular Devices, Sunnyvale CA)로 전세포 패치-클램프 기법을 사용하여 실온에서 기록하였다. 전극(1 내지 3 ㏁ 저항)을 TW150F 유리 모세관으로부터 제작하고(World Precision Instruments, Sarasota, FL) 다음을 함유하는 용액으로 충전하였다(mM 단위): 아스파르트산칼륨 120; KCl 20; Na2ATP 4; HEPES 5; MgCl2 1; KOH로 조정하여 pH 7.2. 외부 기록 용액은 다음을 함유하였다(mM 단위): NaCl 130; KCl 4; 아세트산나트륨 2.8; MgCl2 1; HEPES, 10; 글루코오스 10; CaCl2 1, NaOH로 조정하여 pH 7.4. 0.1 Hz의 주파수에서 -80 mV 홀딩 퍼텐셜로부터 +20 mV까지 2s 탈분극 펄스에 이어서 1.6s 동안 -40 mV까지 재분극으로 hERG 전류를 유도하였다. pCLAMP 소프트웨어 모음(Molecular Devices)을 사용하여 전류를 분석하였다. 약물의 IC50 값은 -40 mV 단계 동안 피크 테일 전류를 사용하여 데이터의 비선형 최소-제곱 맞춤에 의해 얻었다(GraphPad Software, Inc. San Diego, CA).
실시예 8 - CYP3A4 억제 프로토콜
본원의 실시예 2 내지 3 및 WO2015/082533의 실시예 37에 대하여, 2개의 상이한 프로브: 미다졸람 및 테스토스테론을 사용한 CYP3A4 억제를 시험하였다.
분석 절차는 아래 기술되고 결과는 표 2에 제시된다.
구체적인 분석 설명
인간 간 마이크로솜(0.1 mg/mL), MgCl(6 mM) 및 EDTA(0.5 mM) 및 CYP3A 프로브 기질로 미다졸람(3 μM)을 함유하는 인산염 완충액(50 mM, pH 7.4)에, 선택된 농도로 DMSO에 용해된 시험 화합물을 첨가하였다. 시험 화합물을 농도 1, 3, 10 및 30 μM에서 평가하였고 인큐베이션 중 최종 DMSO 농도는 0.5%였다. 1M NADPH 첨가 후 혼합물을 37℃에서 10분(미다졸람) 또는 30분(테스토스테론) 동안 인큐베이션하였다. 내부 표준액을 함유하는 냉 CH3CN의 첨가로 반응을 종결시키고, 원심분리하고, CYP3A 특이적 대사산물(1'-하이드록시미다졸람 또는 6-β-하이드록시테스토스테론)의 형성을 UPLC-MS/MS에 의해 정량하였다. 각각의 시험 농도에서 상대적 CYP3A 활성을 계산하고 XLfit를 사용하여 IC50 값을 결정하였다.
Figure 112019068605751-pct00029
본원은 RORγ 활성을 억제하고 선행 기술 화합물(WO2015/082533으로부터의 실시예 37)과 비교할 때 hERG 억제 및 CYP3A4 억제가 둘 다 저하된 신규의 RORγ 조절인자 화합물인 실시예 2 및 3을 제공한다. 이에 따라 화학식 IA 및 화학식 IB의 화합물은 RORγ 조절 활성을 유지하면서 약물-약물 상호작용과 관련된 잠재적인 독성 부작용 및 심장 안전성 문제의 위험을 각각 제한하는 것으로 보인다.
실시예 9, 10, 11, 12 및 13: 전구약물의 합성:
실시예 9 - 화학식 VI의 화합물: 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
[화학식 VI]
Figure 112019068605751-pct00030
단계 1:
Figure 112019068605751-pct00031
아르곤 하에 놓인 100 mL 삼구 둥근 바닥 플라스크에서, 과산화수소(2.64 mL, 25.88 mmol, 물 중 30%)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-올(12.53 mL, 113.84 mmol) 중 에틸 2-[4-(사이클로프로필메틸술파닐)페닐]아세테이트(3 g, 11.98 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 10% 티오황산나트륨 수용액(50 mL)에 이어서 염수(10 mL)를 첨가하였다. 수층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 ACN(15 mL)으로 취하여, 감압 하에서 농축하고 고진공 하에 건조하여 3.16 g의 에틸 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]아세테이트를 백색 고체로서 얻었다.
MS(ES+) m/z 267.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.62 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 4.09 (q, J=7.03 Hz, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H), 1.18 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 0.82 - 0.96 (m, 1 H), 0.45 - 0.61 (m, 2 H), 0.19 - 0.36 (m, 2 H).
단계 2:
Figure 112019068605751-pct00032
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 1M 수산화나트륨 수용액(5.41 mL, 5.41 mmol)을 EtOH(25 mL) 중 에틸 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]아세테이트(400 mg, 1.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 물로 취한 다음, HCl 1N 수용액으로 pH 1에 도달할 때까지 산성화하였다. 수층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하여 306 mg의 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]아세트산을 백색 고체로서 얻었다.
MS(ES+) m/z 239.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.61 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 7.46 (d, J=8.28 Hz, 2 H), 3.66 (s, 2 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 0.85 - 0.96 (m, 1 H), 0.46 - 0.64 (m, 2 H), 0.20 - 0.36 (m, 2 H).
단계 3:
Figure 112019068605751-pct00033
2-(4-아미노페닐)-1,1,1,3,3-펜타플루오로-프로판-2-올(151.8 mg, 0.63 mmol), N-에틸-N-이소프로필-프로판-2-아민(0.33 mL, 1.89 mmol) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(DCM 중 50%, 0.48 mL, 0.82 mmol, 적가)를, 먼저 빙욕 중 아르곤 하에 놓아둔 DCM(25 mL) 중 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]아세트산(150 mg, 0.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다음에, DCM 및 물을 첨가하고, 수층을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 NaHCO3 수용액, 0.5N HCl 수용액, 물, 그리고 최종적으로 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 상에서 용출액으로 MeOH 중 98%로부터 95%까지의 DCM을 사용하여 정제해서 206 mg의 2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드를 황백색 거품상으로 제공하였다.
MS(ES+) m/z 462.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.45 - 7.79 (m, 9 H), 6.38 - 6.88 (m, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.67 - 2.90 (m, 2 H), 0.75 - 0.96 (m, 1 H), 0.45 - 0.62 (m, 2 H), 0.14 - 0.37 (m, 2 H).
실시예 10, 11, 12 및 13:
키랄 크로마토그래피에 의해 컬럼 키랄팩(Chiralpak) AD 20㎛, 350 x 76.5mm 및 이동상 헵탄:EtOH 50:50, 400 mL/분을 사용하여 254 nm에서 UV 검출로, 입체이성체 VIA 및 VID를 VI로부터 분리하였다.
100 mL의 헵탄:EtOH 50:50 중 160 mg의 라세미체로부터 출발하여, 용액의 1회 주입을 시행하여, 농축 후 34 mg의 실시예 10(용출된 최초 거울상 이성체), 35 mg의 실시예 13(용출된 최종 거울상 이성체), 및 70 mg의 실시예 11 및 12의 혼합물을 수득하였다.
키랄 크로마토그래피에 의해 컬럼 셀룰로오스-4(Cellulose-4) 5㎛, 250 x 4.6mm 및 이동상 헵탄:EtOH 70:30, 45mL/분을 사용하여 254 nm에서 UV 검출로, 입체이성체 VIB 및 VIC를 상응하는 혼합물로부터 분리하였다.
8 mL의 EtOH 중 70 mg의 혼합물로부터 출발하여, 용액의 4회 주입을 시행하여, 농축 후 29 mg의 VIB(용출된 최초 거울상 이성체), 및 30 mg의 VIC를 수득하였다.
실시예 10 - 화학식 VIA의 화합물: (-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
절대 구조는 임의로 지정되었다.
[화학식 VIA]
Figure 112019068605751-pct00034
MS(ES+) m/z 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2,74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
선광도: [α]D 20 = -63.6°(c = 3.8 mg/mL, DMSO).
실시예 11 - 화학식 VIB의 화합물: (-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
절대 구조는 임의로 지정되었다.
[화학식 VIB]
Figure 112019068605751-pct00035
MS(ES+) m/z 462.2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.2 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
선광도: [α]D 20 = -83.1°(c = 4.2 mg/mL, DMSO).
실시예 12 - 화학식 VIC의 화합물: (+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
절대 구조는 임의로 지정되었다.
[화학식 VIC]
Figure 112019068605751-pct00036
MS(ES+) m/z 462.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9,0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.490 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
선광도: [α]D 20 = +85.6°(c = 5.8 mg/mL, DMSO).
실시예 13 - 화학식 VID의 화합물: (+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
절대 구조는 임의로 지정되었다.
[화학식 VID]
Figure 112019068605751-pct00037
MS(ES+) m/z 462.0 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.35 (s, 1 H), 7.66 (m, 3 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 2 H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 6.64 (t, J=53.4 Hz, 1 H), 3.75 (s, 2 H), 2.82 (dd, J=6.9 et 13.3 Hz, 1 H), 2.74 (dd, J=7.7 et 13.3 Hz, 1 H), 0.89 (m, 1 H), 0.49 a 0.58 (m, 2 H), 0.23 a 0.33 (m, 2 H).
선광도: [α]D 20 = +60.9°(c = 3.8 mg/mL, DMSO).
실시예 14 - 수성 평형 용해도
샘플 조제
연구 화합물을 수성 인산염 완충액(pH=7.4에서 50mM) 중 2 mg/mL의 표적 농도로 정확하게 칭량하였다. 용액을 실온에서 밤새 진탕하고(로큰롤 진탕기 (rock'n roll shaker)) 차광하였다(약 24시간). 용액을 플레이트 필터 기구(통합 PTFE 필터가 구비된 마이크로플레이트 밀리포어(Millipore) "솔비너트 (Solvinert)"; 0.45 ㎛)에서 여과하고 여액을 LC/UV 방법으로 분석하였다.
기준(표준품) 조제
연구 화합물을 DMSO 중 0.1 mg/mL의 표적 농도로 정확하게 칭량하였다. 용액을 실온에서 초음파 처리하고 차광하였다. 기준 용액을 LC/UV 방법으로 분석하고 가용화된 분획의 pH를 측정하였다.
Figure 112019068605751-pct00038

Claims (11)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112019068605751-pct00039
    .
  2. 제1항에 있어서, 절대 구조가 화학식　IA의 화합물인, 2-{4-[(사이클로프로필메틸)술포닐]페닐}-N-{4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드에 상응하는 화합물:
    [화학식 IA]
    Figure 112023014197821-pct00040
    .
  3. 제1항에 있어서, 절대 구조가 화학식　IB의 화합물인, 2-{4-[(사이클로프로필메틸)술포닐]페닐}-N-{4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시에틸]페닐}아세트아미드에 상응하는 화합물:
    [화학식 IB]
    Figure 112023014197821-pct00041
    .
  4. 하기로부터 선택된 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 VI]
    Figure 112020131431997-pct00042

    2-[4-(사이클로프로필메틸술피닐)페닐]-N-[4-[1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드,
    (-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드,
    (-)-2-[4-[(S)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드,
    (+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1R)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드, 및
    (+)-2-[4-[(R)-사이클로프로필메틸술피닐]페닐]-N-[4-[(1S)-1-(디플루오로메틸)-2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]페닐]아세트아미드.
  5. 화학식 II의 아민을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 II]
    Figure 112019068605751-pct00043

    [화학식 III]
    Figure 112019068605751-pct00044
  6. RORγ-매개 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease), 건선, 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병(Kawaski disease), 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 암 또는 점막 레슈마니아증의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 또는 점막 레슈마니아증의 치료에 사용하기 위한 약제.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 크론병, 건선, 류머티스성 관절염, 천식, 골관절염, 가와사키병, 하시모토 갑상선염, 암 또는 점막 레슈마니아증의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 치료적 활성제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 삭제
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