CN110352054A - RORγ调节剂 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及根据(式IA)或(式IB)的化合物：

Description

RORγ调节剂
本申请涉及作为RORγ调节剂的化合物，涉及包含其的药物组合物并且涉及其用于治疗RORγ介导的疾病或病症(特别是自身免疫疾病和炎性疾病)的用途。
T辅助(TH)细胞在适应性免疫系统中起着至关重要的作用，因为它们协调对特定病原体的防御。产生TH细胞谱系的白细胞介素17(IL-17)，诸如TH17细胞，已直接涉及多种自身免疫和炎性疾病的病理学，这些疾病包括但不限于银屑病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、克罗恩病、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、特应性皮炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和肠易激病。
白细胞介素17和白细胞介素23(IL-23)是TH17生物学中的两种关键细胞因子。IL-17由TH17细胞分泌，并且是组织炎症的有效诱导剂；IL-23已显示是经由IL-23受体(IL-23R)扩增并稳定TH17细胞类型增殖的关键参与者。
视黄酸受体相关的孤儿受体γt(RORγt)作为TH17细胞发育的主要调节因子，并且也作为产生非TH17IL-17的细胞的关键组分，诸如例如γδT细胞。ROR基因家族是核激素受体超家族的一部分，并且由三种成员(RORα、RORβ和RORγ)组成。每种基因以不同的同种型表达，它们的N-末端序列最不同。已经鉴定了两种RORγ同种型：RORγ1和RORγ2(也称为RORγt)。术语RORγ在此用于描述RORγ1和/或RORγ2。
RORγ调节剂化合物已在国际专利申请WO 2015/082533中描述。
考虑到RORγ在免疫和炎性障碍中的重要作用，希望制备具有改进的安全性概况的RORγ调节剂，其可用于治疗RORγ介导的疾病。本申请提供了具有改进的安全性概况的这种新颖RORγ调节剂化合物。
因此，本申请提供了由(式I)表示的新颖RORγ调节剂化合物：
并且化合物(I)的绝对构型对应于(式IA)或(式IB)的化合物：
2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺或其药学上可接受的盐。
2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺或其药学上可接受的盐。
除非另有指示，否则阐述以下定义以说明并定义用于在此描述本申请的要素的各种术语的含义和范围。
术语由前述(式I)、(式IA)或(式IB)表示的化合物的药学上可接受的盐表示在医学判断的范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。该化合物的酸官能团可以与有机或无机碱反应，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂。
除了由前述(式I)、(式IA)或(式IB)表示的化合物之外，其药学上可接受的盐，其溶剂化物和水合物也落入本申请的范围内。
在本申请的另一方面，发现本申请的化合物(式I)、(式IA)或(式IB)也可以作为前药给予。
前药定义为(式VI)、(式VIA)、(式VIB)、(式VIC)或(式VID)的化合物，其中它们对应于(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物，其中用亚磺酰基代替磺酰基。前药的手性中心的绝对构型未确定并且是任意分配的。本领域技术人员已知，当与其砜对应物相比时，亚砜可显示出改进的水溶性。
2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺或其药学上可接受的盐。
此外，本申请的化合物没有表现出显著的毒性，并且因此适合用于药剂中。
本申请的化合物抑制RORγ活性。RORγ活性的调节可以使用例如生物物理(天然)配体置换研究、生物化学AlphaScreen或FRET测定、细胞GAL4报告基因测定、细胞IL-17启动子报告基因测定或使用例如小鼠脾细胞或在TH17极化条件下培养的人类外周血单核细胞(PBMC)的功能性IL-17ELISA测定来测量。
在这样的测定中，化合物与RORγ的相互作用可以通过测量例如化合物调节的辅因子衍生肽与RORγ配体结合结构域(IC50)的相互作用，或使用例如荧光素酶报告基因测定或IL-17ELISA测定来测量化合物调节的RORγ介导的转录的基因产物进行确定。
技术人员将认识到希望的IC50值取决于所测试的化合物。例如，针对生物学靶标的IC50值小于10-5M的化合物通常被认为是药物选择的候选物。在一些实施方案中，该值低于10-6M。
通过人类醚去相关基因(human ether-à-go-go-related gene，hERG)离子通道抑制和CYP3A4抑制来评估安全性概况。
人类醚去相关基因(hERG，Kv 11.1)通道在心脏安全性中起着特别重要的作用，并在首次人体临床试验之前，hERG膜片钳测定是一项关键的法规要求(FDA指南)。
参与心脏动作电位复极化阶段的hERG电流(IKr)的抑制已显示可延长心脏动作电位，并且导致心电图QT间期延长，导致人类中被称为“Torsade de Pointes”的可能致命的室性心律失常的风险增加。
使hERG在CHO细胞中表达的hERG测定提供了化合物与hERG通道相互作用的信息。在对照和不同浓度的化合物溶液下记录hERG钾通道尾电流的幅度。然后从剂量-反应曲线确定IC50值。
尽早在药物发现中鉴定CYP3A4抑制是防止与药物-药物相互作用相关的潜在不良毒性作用的关键(FDA指南)。
在CYP3A4抑制测定中，通过测量CYP3A4(咪达唑仑和睾酮)的探针底物转换为其特定代谢物即人肝微粒体中的1'-羟基咪达唑仑、6β-羟基睾酮的抑制作用，确定作为针对CYP3A4直接抑制剂的测试化合物的体外IC50。
技术人员将认识到希望的IC50值取决于所测试的化合物。例如，在上述测试中IC50值越高，安全性概况越好，其中心脏安全性问题的风险降低，并且与药物-药物相互作用相关的潜在不利毒性作用也越小。
本申请还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗活性剂混合的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或化合物的其药学上可接受的盐。
本申请还涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂和任选的其他治疗活性剂混合的(式IA)或(式IB)的化合物或化合物的其药学上可接受的盐。
本申请还涉及药物组合物，其包含(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本申请还涉及药物组合物，其包含(式IA)或(式IB)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在与组合物其他成分相容的意义上来讲，赋形剂必须是“可接受的”，并且对其接受者无毒害。
本申请还涉及包含至少一种另外的治疗活性剂的药物组合物。
该申请还包括与一种或多种其他药物的组合的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物。
该申请还包括与一种或多种其他药物的组合的(式IA)或(式IB)的化合物。
组合物包括例如适于口服、舌下、皮下、静脉内、肌肉内、鼻内、局部或直肠给予的那些等等，所有处于单位剂型用于给予。
对于口服给予，本申请的化合物可以作为离散单元诸如片剂、胶囊、粉末、颗粒、溶液、悬浮液等存在。
对于肠胃外给予，本申请化合物的药物组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如预定量的注射液，例如在密封的小瓶和安瓿中，并且也可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，只需要在使用前添加无菌液体载剂，例如，水。
与这些药学上可接受的赋形剂混合后，可将活性剂压制成固体剂量单位，诸如丸剂、片剂，或加工成胶囊或栓剂。借助于药学上可接受的液体，活性剂可以如下施用，即作为流体组合物，例如，作为注射制剂，以溶液、悬浮液、乳液的形式，或作为喷雾，例如鼻腔喷雾。
为了制备固体剂量单位，考虑使用常规添加剂，诸如填料、着色剂、聚合物粘合剂等。通常，可以使用任何不干扰活性化合物功能的药学上可接受的赋形剂。可以将本申请化合物作为固体组合物给予的合适赋形剂包括以合适的量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。对于肠胃外给予，可以使用含水悬浮液、等渗盐溶液和无菌可注射溶液，其含有药学上可接受的分散剂和/或润湿剂，诸如丙二醇或丁二醇。
本申请还包括与适用于所述组合物的包装材料组合的如前文所述的药物组合物，所述包装材料包括使用该组合物用于前文所述用途的说明书。
本申请化合物或其药物组合物的确切剂量和给予方案可随具体化合物、给予途径和待给予药剂的个体受试者的年龄和病症而变化。
通常，肠胃外给予比其他给予方法需要更低的剂量，其更依赖于吸收。然而，人的剂量优选含有0.0001-100mg/kg体重。所需剂量可以表示为一个剂量或在一天中以适当的间隔给予的多个亚剂量。
根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用作药剂。
根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用作药剂。
根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用作疗法中的药剂。
根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用作疗法中的药剂。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐在疗法中的用途。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗RORγ介导的疾病或RORγ介导的病症的用途。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗RORγ介导的疾病或RORγ介导的病症的用途。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗自身免疫疾病，特别是那些表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用的疾病。
本申请的另一方面在于根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗自身免疫疾病，特别是那些表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用的疾病。
这些包括但不限于治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化症。
在另一方面，根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗炎性疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些炎性疾病诸如但不限于呼吸系统疾病、骨关节炎和哮喘。
在另一方面，根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗炎性疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些炎性疾病诸如但不限于呼吸系统疾病、骨关节炎和哮喘。
此外，(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗传染性疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些传染性疾病诸如但不限于粘膜利什曼病。
此外，(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗传染性疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些传染性疾病诸如但不限于粘膜利什曼病。
根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐也可用于治疗其他疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些其他疾病诸如但不限于川崎氏病和桥本甲状腺炎。
根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐也可用于治疗其他疾病，其中表达TH17标志性细胞因子的TH17细胞和非TH17细胞发挥突出作用，这些其他疾病诸如但不限于川崎氏病和桥本甲状腺炎。
在又另一方面，本申请在于根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎氏病、桥本甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病的用途。
在又另一方面，本申请在于根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、银屑病、类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎氏病、桥本甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病的用途。
在另一方面，用于制备药剂的根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可在疗法中治疗或预防多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、银屑病和类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎氏病、桥本甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面，用于制备药剂的根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可在疗法中治疗或预防多发性硬化症、炎性肠病、克罗恩病、银屑病和类风湿性关节炎、哮喘、骨关节炎、川崎氏病、桥本甲状腺炎、癌症和粘膜利什曼病。
在另一方面，根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防银屑病。
在另一方面，根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗或预防银屑病。
在又另一方面，根据本申请的(式I)、(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗炎性肠病。
在又另一方面，根据本申请的(式IA)或(式IB)的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗炎性肠病。
实施例
将参考实施例解释本申请。然而，本申请的范围不限于以下实施例。
本申请的化合物可以使用容易获得的起始物料、试剂或前述中间体和常规合成程序，根据下列反应方案或其改进方法容易地制备。
下面列出了该方案中使用的缩写和这些实验细节，并且应该认为合成化学领域的技术人员已知其他的缩写和实验细节。
在此使用的缩写如下：TMSCF3：三氟甲基三甲基硅烷；TBAF：四-N-丁基氟化铵；TMS：三甲基硅烷基；LiHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基锂；Pd2(dba)3：三(二苄叉丙酮)二钯(0)；T3P：1-丙烷膦酸酐；DIPEA：二异丙基乙胺，N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺；RT：室温；DMF：二甲基甲酰胺；CH2Cl2；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；Et2O：二乙醚；DMSO：二甲基亚砜；EtOH：乙醇；TLC：薄层色谱法；EtOAc：乙酸乙酯；ACN，CH3CN：乙腈；MeOH：甲醇；TFA：三氟乙酸；HCl：盐酸；Et3N，TEA：三乙胺；NaCl：氯化钠；NaHCO3：碳酸氢钠；H2O：水；MgSO4：硫酸镁；Na2SO4：硫酸钠。
化学名称是优选的IUPAC名称，使用Accelrys Draw 4.1生成。
如果使用化学结构和化学名称两者提及化学化合物，并且结构和名称之间存在歧义，则结构占主导地位。
实施例1
2-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
步骤1：
在0℃，在氩气下，向1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-乙酮(10.5g)在100mL THF中的溶液中添加TMSCF3(12.7g)，随后经45分钟添加TBAF在THF(90mL)中的1M溶液。将反应混合物在RT下搅拌1小时，然后用Et2O(200mL)稀释，用水(2x200mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在环己烷中的0至20％EtOAc作为洗脱液进行纯化，以给出11.5g(84％)呈黄色油的2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3-五氟-丙-2-醇。
MS(ES+)m/z 302.9/304.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.70(t,J＝53.1Hz,2H),7.60(d,J＝9.2Hz,2H),7.69(d,J＝9.2Hz,2H),7.92(s,1H)。
步骤2：
在氩气下，向2-(4-溴苯基)-1,1,1,3,3-五氟-丙-2-醇(11.4g)在THF(100mL)中的溶液中添加LiHMDS在THF(112mL)中的1M溶液、2-(二环己基膦基)联苯(1.6g)，随后添加Pd2(dba)3(2.16g)。将反应混合物在回流下搅拌1小时，然后冷却至0℃，并且滴加HCl的12N水溶液(15mL)。在RT下搅拌1小时后，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液(400mL)上，然后用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机层干燥并在减压下浓缩。将产物在DCM中沉淀，过滤并用最少量的DCM洗涤，以给出所需产物(4.75g)。将滤液通过硅胶柱色谱使用在环己烷中的0至50％EtOAc作为洗脱液进行纯化，以给出1.4g所需产物。获得呈灰白色固体的2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3-五氟-丙-2-醇(6.15g，68％)。
MS(ES+)m/z 242.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 5.27(s,2H),6.22-6.74(m,3H),7.11-7.35(m,3H)。
步骤3：
向2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟-丙-2-醇(0.55g)在DCM(10mL)中的溶液中添加2-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]乙酸(0.58g)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.19mL)，随后滴加T3P在DCM(0.8mL)中的50％溶液。将反应混合物在RT下搅拌2小时。添加EtOAc(100mL)和水(100mL)。将有机层分离，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物在DCM(5mL)中研磨，过滤并用在戊烷中的10％DCM(5mL)洗涤，然后干燥，以给出0.72g(66％)呈灰白色固体的2-[4-(环丙基甲基磺酰)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
MS(ES+)m/z 478.1[M+H]+。
实施例2和3
通过手性色谱法，使用Chiralpak AD 20μm，76.5x350mm柱和流动相EtOH:MeOH90:10，350mL/min，在254nm的UV检测下，从实施例1分离两种对映体。
从在500mL EtOH中的5g外消旋体开始，5次注射该溶液，以在浓缩后产生2.17g的实施例2(待洗脱的第一对映体)和2.02g的实施例3。
实施例2-(式IA)的化合物：(+)-2-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
MS(ES+)m/z 478.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11(m,2H),0.44(m,2H),0.82(m,1H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),6.67(t,J＝53.4Hz,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),10.42(s,1H)。
旋光度：[α]D 20＝+1.5°(c＝3mg/mL,DMSO)。
实施例3-(式IB)的化合物：(-)-2-[4-(环丙基甲基磺酰基)苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
MS(ES+)m/z 478.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.11(m,2H),0.44(m,2H),0.82(m,1H),3.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.82(s,3H),6.67(t,J＝53.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.2Hz,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,2H),10.42(s,1H)。
旋光度：[α]D 20＝-4.6(c＝3mg/mL,DMSO)。
实施例4-X射线单晶衍射
使用反常色散和Bijvoet差异分析从X射线单晶衍射(XRSCD)数据确定实施例2和3的绝对构型。
从实施例2和3在氯仿中的溶液的缓慢蒸发实验中分离出具有用于从单晶衍射数据确定晶体结构的合适结晶质量的单晶。
实施例2的绝对构型
在Bruker Smart Apex单晶衍射仪上收集数据。使用钼IμS微焦点X射线源，以50kV和0.6mA运行，发射Mo-Kα辐射电荷耦合设备(CCD芯片：4K，62mm)面积检测器位于6.0cm处。Oxford Cryosystems氮气低温恒温器(Cryostream Plus 700系列)允许在100K下进行XRSCD实验。将尺寸为25x250x250μm3的单晶从Paratone NTM油滴安装到低背景密拉MiTeGen环上。收集完整的Ewald反射球(680帧的3Ω扫描，其中帧宽为0.3°)。每个待采集的帧的累积时间设置为80秒。
使用CELL_NOW(v2008/4)程序建立方向矩阵和晶胞。用SAINT(v8.34A)程序实施所有反射的3D反射剖面和整合。使用TWINABS(v2012/1)程序来校正洛伦兹和极化效应以及样品的吸收。此外，分别由SHELXTL(v2014/7)程序套件生成HKLF4和HKLF5数据，用于求解和精修。
晶体结构数据如下：
·三斜，空间群P1
·
·α＝83.022(2)°,β＝77.006(2)°,γ＝81.071(2)°
·Z＝2,T＝100(2)K,
·测量了11704次反射(3.6≤2Θ≤58.2)，11704次具有唯一性(Rσ＝0.0229)
·736个参数和3个制约因素
最终的R1为2.7％(I>2σ(I))，并且wR2为7.1％(所有数据)，其中Gof＝1.030。
用X射线衍射技术用于确定绝对结构的标准程序是基于Flack参数(x)的确定，其中其相关的标准不确定度作为最小二乘精修程序的一部分。预期值为0(在3esd之内)表示正确，并且+1表示倒置绝对结构。在实施例2-(式IA)的化合物的情况下，Flack x＝0.095(33)(通过经典拟合所有强度)和0.072(21)(来自3969个所选择的商)(Parson方法给出更高的精确度)指示已经可靠地确定了实施例2-(式IA)的化合物绝对构型。
此外，还应用了基于贝叶斯统计方法的后精修程序(与Flack方法完全不同的方式)。使用最大似然估计和贝叶斯统计的组合，它不仅使得对绝对结构进行定性分配，还使得对该分配的可靠性进行定量估算。使用Olex2软件包进行实施例2-(式IA)的化合物绝对结构的使用似然法进行的分析。得到的值是Hooft y＝0.13(5)，指示已经正确确定绝对结构(对分析，使用学生t分布，88％对覆盖：使用了4639对)。该方法还计算出结构反转的概率等于零。
因此，这些结果指示实施例2-(式IA)的化合物的绝对构型是R(概率为100％)。
实施例3的绝对构型
在Bruker Smart Apex单晶衍射仪上收集数据。使用钼IμS微焦点X射线源，以50kV和0.6mA运行，发射Mo-Kα辐射电荷耦合设备(CCD芯片：4K，62mm)面积检测器位于6.0cm处。Oxford Cryosystems氮气低温恒温器(Cryostream Plus 700系列)允许在100K下进行XRSCD实验。将尺寸为40x150x200μm3的单晶从Paratone NTM油滴安装到低背景密拉MiTeGen环上。收集完整的Ewald反射球(680帧的3Ω扫描，其中帧宽为0.3°)。每个待采集的帧的累积时间设置为75秒。
使用Bruker AXS Apex2(v2014.11 0)程序套件建立方向矩阵和晶胞。用SAINT(v8.34A)程序实施所有反射的3D反射剖面和整合。使用SADABS(v2014/5)程序来校正洛伦兹和极化效应以及样品的吸收。用XPREP(v2014/2)程序确定试探空间群。使用SHELXTL XT(v2014/4)程序通过内在定相(intrinsic phasing)方法来破解结构。已经使用SHELXTLXLMP(v2014/7)程序来通过F2上的全矩阵最小二乘计算来精修该溶液。
晶体结构数据如下：
·三斜，空间群P1
·
·α＝83.0030(10)°,β＝76.9840(10)°,γ＝80.9850(10)°
·Z＝2,T＝100(2)K
·测量了10430次反射(3.6≤2Θ≤57.8)，8932次具有唯一性(Rint＝0.0081)
·737个参数和3个制约因素
最终的R1为2.5％(I>2σ(I))，并且wR2为6.8％(所有数据)，其中Gof＝1.024。
用X射线衍射技术用于确定绝对结构的标准程序是基于Flack参数(x)的确定，其中其相关的标准不确定度作为最小二乘精修程序的一部分。预期值为0(在3esd之内)表示正确，并且+1表示倒置绝对结构。在实施例3-(式IB)的化合物的情况下，Flack x＝0.063(47)(通过经典拟合所有强度)和0.058(9)(来自3969个所选择的商)(Parson方法给出更高的精确度)指示已经可靠地确定了实施例3-(式IB)的化合物绝对构型。
此外，还应用了基于贝叶斯统计方法的后精修程序。使用最大似然估计和贝叶斯统计的组合，它不仅使得对绝对结构进行定性分配，还使得对该分配的可靠性进行定量估算。
使用Olex2软件包进行实施例3-(式IB)的化合物绝对结构的使用似然法进行的分析。得到的值是Hooft y＝0.059(8)，指示已经正确确定绝对结构(Bijvoet对分析，使用学生t分布，75％Bijvoet对覆盖：使用了4049对)。该方法还计算出结构反转的概率等于零。
因此，这些结果指示实施例3-(式IB)的化合物的绝对构型是S(概率为100％)。
实施例5-RORγGAL4报告基因测定
测试本申请的式IA的化合物和式IB的化合物的实施例2-3和来自WO 2015/082533的实施例编号37在RORγGAL4报告基因测定中抑制RORγ活性的能力。
测定程序如下所述，并且结果示于表1中。
建立采用荧光素酶读出的GAL4单杂交报告基因系统以确定293FT细胞中RORγ的抑制。使用表达载体pFN26A(Promega)和标准重组DNA克隆方法，将RORγ配体结合结构域(LBD)与酵母GAL4DNA结合结构域(DBD)融合并置于人巨细胞病毒(CMV)立即早期启动子的控制下。为了在测定中用作对照，生成类似的载体，其中GAL4-DBD与组成型转录激活因子单纯疱疹病毒蛋白16(VP16)融合。
为了监测化合物对RORγ的抑制作用，使用转录报告基因构建体。pGL4.35载体(Promega)含有9个拷贝的GAL4上游激活序列(UAS)。该序列响应于含有GAL4DNA结合结构域的融合蛋白的结合而驱动荧光素酶报告基因luc2P的转录，例如由上述GAL4-RORγ-LBD和GAL4-VP16表达载体所表达的。为了使GAL4融合蛋白驱动荧光素酶报告基因的表达，使用标准转染技术在293FT细胞中批量转染pGL4.35表达载体和适当的GAL4融合蛋白表达载体。
转染后第二天，将细胞铺板到96孔板中，添加测试化合物并将板孵育过夜。随后，使用荧光素酶检测试剂和发光读出来定量萤火虫荧光素酶活性。
详细的测定描述
用GAL4融合蛋白表达载体(如上所述)和转录报道基因构建体(pGL4.35，Promega)转染293FT细胞(Invitrogen)。将60μL的TransIT-293转染试剂(Mirus Bio)滴加至1500μlOpti-MEM I减血清培养基(Invitrogen)中，并在室温(RT)下孵育5至20分钟。将1500μL的该试剂混合物添加至5μg的GAL4融合蛋白表达载体和5μg的转录报告基因构建体中，并在RT下孵育20分钟。
为了从T75烧瓶中收获293FT细胞，首先将培养基与细胞脱离。随后，用磷酸盐缓冲盐水(PBS)(Lonza)洗涤细胞，之后除去PBS。为了解离细胞，将1ml TrypLE Express(Invitrogen)添加至烧瓶，随后在RT下孵育直至细胞在视觉上开始分离。将细胞收集在5mL测定培养基(DMEM培养基(Lonza)，10％透析的FBS(Invitrogen)和Pen/Strep(Lonza))中以实现单细胞悬浮液。将10x106个细胞旋转沉降并重悬于10mL的测定培养基中。随后，将细胞悬浮液添加至转染混合管中，并且然后作为整体转移至T75烧瓶(Greiner)中，随后在37℃和5％CO2下孵育过夜(16-24小时)。
对于化合物筛选，收获细胞(如上所述)并计数。将13x106个细胞旋转沉降，吸出上清液，并且将细胞重悬于17.3mL测定培养基中，以获得0.75x106个细胞/mL的细胞悬浮液。将80μL的细胞悬浮液(60,000个细胞)按孔铺板到白色平底组织培养物处理的96孔筛选板(Greiner)中。
将测试化合物从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液开始稀释至500倍最终测试浓度的在DMSO中的系列稀释液。随后，将这些溶液在测定培养基中以两个10倍稀释步骤稀释至5倍最终测试浓度。5倍测试化合物溶液的最终DMSO浓度为1％。将20μL的5倍测试化合物溶液添加至先前用80μl细胞悬浮液铺板的96孔板的每个测试孔中，得到具有0.2％DMSO的最终测试浓度。
将板在37℃和5％CO2下孵育过夜(16-24小时)。
对于荧光素酶读出，将荧光素酶试剂(Britelite Plus，Perkin Elmer)置于RT下。向筛选板的每个测试孔中添加100μL的2.5倍稀释的Britelite Plus试剂，随后在RT下孵育10分钟。使用Wallac Victor Microplate Reader(Perkin Elmer)测量荧光素酶发光信号。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)从荧光素酶信号计算测试化合物的半最大抑制浓度(IC50)值。
实施例6-外周血单核细胞(PBMC)IL-17测定
测试本申请的实施例2-3和来自WO 2015/082533的实施例编号37抑制从人血液中分离的抗CD3/抗CD28刺激的外周血单核细胞(PBMC)中的IL-17A产生的能力。测定程序如下所述，并且结果示于表1中。
该测定被设计用于测量从抗CD3/抗CD28刺激的PBMC分泌的IL-17A的水平，目的是测量对RORγ介导的IL-17A产生的抑制。
详细的测定描述
测定培养基由90％RPMI 1640(Lonza)、10％热灭活的胎牛血清(FBS，Lonza)和100U/mL青霉素/链霉素溶液组成。
将抗CD3抗体(BD Pharmingen)在PBS(Lonza)中稀释至10μg/ml。将30μL的10μg/ml抗CD3溶液添加至96孔细胞培养物处理的U-底板(Greiner)的内部60个孔中。将板在37℃和5％CO2下孵育过夜(16-24小时)。
将外周血单核细胞使用Ficoll-Paque PREMIUM分离培养基(GE Healthcare LifeSciences)根据制造商的方案从血沉棕黄层(Sanquin)分离，并在37℃下重悬于测定培养基中。
将测试化合物从10mM二甲基亚砜(DMSO)储备溶液稀释至200倍最终测试浓度的在DMSO中的系列稀释液。随后，将这些溶液在测定培养基中以两个稀释步骤稀释至5倍最终测试浓度。5倍测试化合物溶液的DMSO浓度为2.5％。
将抗CD28抗体(BD Pharmingen)在测定培养基中稀释至10μg/mL。在37℃下，在测定培养基中将PBMC稀释至2.2x106个细胞/mL的浓度。
对于化合物筛选，将抗CD3包被的板用PBS洗涤两次；随后将孔使用真空抽吸。向每个筛选孔中添加90μL的PBMC悬浮液、30μL的抗CD28溶液和30μL的5倍测试化合物溶液，得到具有0.5％DMSO的最终测试浓度。用PBS填充所有外部孔以防止蒸发。将板在37℃和5％CO2下孵育5天。
孵育后，将板以1500rpm旋转沉降4分钟，并且收集上清液。随后，根据制造商的方案，使用IL-17A AlphaLISA试剂盒(Perkin Elmer)确定上清液中的IL-17A水平。
使用GraphPad Prism软件(GraphPad Software)由IL-17A信号计算测试化合物的半最大抑制浓度(IC50)值。
表1
实施例7-hERG通道方案
在体外针对hERG(人类醚去相关基因)钾通道测试本申请的实施例2-3和WO 2015/082533的实施例编号37。测定程序如下所述，并且结果示于表2中。
详细的测定描述
将稳定表达hERG通道的冷冻CHO(中国仓鼠卵巢)细胞解冻并接种在培养皿中的玻璃盖玻片上。将细胞在HAM的F-12培养基(补充有10％胎牛血清、100IU/mL青霉素、100μg/mL链霉素和500μg/mL G418(Invitrogen，Carlsbad，CA))中在95％空气/5％CO2的气氛中在37℃下培养。在培养1-5天后，将CHO细胞准备好用于膜片钳。使用全细胞膜片钳技术用Axopatch 200B放大器(Molecular Devices，Sunnyvale CA)在室温下记录hERG电流。电极(1-3MΩ电阻)由TW150F玻璃毛细管(World Precision Instruments，Sarasota，FL)制成，并填充含有以下(以mM计)的溶液：天冬氨酸钾120；KCl 20；Na2ATP 4；HEPES 5；MgCl2 1；用KOH调节pH 7.2。外部记录溶液含有以下(以mM计)：NaCl 130；KCl 4；乙酸钠2.8；MgCl2 1；HEPES，10；葡萄糖10；CaCl2 1；用NaOH调节pH 7.4。通过2s去极化脉冲至+20mV随后以0.1Hz的频率从-80mV保持电位再复极化至-40mV持续1.6s来引发hERG电流。使用pCLAMP软件套件(Molecular Devices)分析电流。通过数据的非线性最小二乘拟合(GraphPad Software，Inc.San Diego，CA)，在-40mV步骤期间使用峰尾电流获得药物的IC50值。
实施例8-CYP3A4抑制方案
使用两种不同的探针：咪达唑仑和睾酮，测试本申请的实施例2-3和来自WO 2015/082533的实施例编号37的CYP3A4抑制。
测定程序如下所述，并且结果示于表2中。
详细的测定描述
将以所选择的浓度溶解在DMSO中的测试化合物添加至含有人肝微粒体(0.1mg/mL)、MgCl(6mM)和EDTA(0.5mM)以及CYP3A探针底物(或为咪达唑仑(3μM))的磷酸盐缓冲液(50mM，pH 7.4)中。以浓度1、3、10和30μM评估测试化合物，并且孵育中的最终DMSO浓度为0.5％。添加1M NADPH后，将混合物在37℃下孵育10min(咪达唑仑)或30分钟(睾酮)。将反应通过添加含有内标的冷CH3CN终止，离心，并通过UPLC-MS/MS对CYP3A特定代谢物(或1'-羟基咪达唑仑或6-β-羟基睾酮)的形成进行定量。计算每个测试浓度下的相对CYP3A活性，并且使用XLfit确定IC50值。
表2
本申请提供了新颖RORγ调节剂化合物，即实施例2和3，其抑制RORγ活性，并且当与现有技术化合物(来自WO 2015/082533的实施例37)相比时，它们的hERG抑制和CYP3A4抑制均降低。因此，(式IA)和(式IB)的化合物似乎在维持RORγ调节活性的同时分别限制了与药物-药物相互作用相关的心脏安全性问题和潜在的不良毒性作用的风险。
实施例9、10、11、12和13：前药的合成：
实施例9-(式VI)的化合物：2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
步骤1：
在置于氩气下的100mL三颈圆底烧瓶中，将过氧化氢(2.64mL，25.88mmol，在水中30％)滴加至2-[4-(环丙基甲基硫烷基)苯基]乙酸乙酯(3g，11.98mmol)在1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(12.53mL，113.84mmol)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌30分钟，然后添加硫代硫酸钠的10％水溶液(50mL)，随后添加盐水(10mL)。将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物吸收于ACN(15mL)中，在减压下浓缩并在高真空下干燥，得到3.16g呈白色固体的2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]乙酸乙酯。
MS(ES+)m/z 267.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.62(d,J＝8.28Hz,2H),7.46(d,J＝8.28Hz,2H),4.09(q,J＝7.03Hz,2H),3.76(s,2H),2.72-2.87(m,2H),1.18(t,J＝7.15Hz,3H),0.82-0.96(m,1H),0.45-0.61(m,2H),0.19-0.36(m,2H)。
步骤2：
在100mL圆底烧瓶中，将1M氢氧化钠水溶液(5.41mL，5.41mmol)添加至2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]乙酸乙酯(400mg，1.50mmol)在EtOH(25mL)中的溶液中。将反应混合物在RT下搅拌过夜，并且然后在真空下浓缩。将残余物吸收于水中，然后用1N HCl水溶液酸化直至达到pH 1。将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到呈白色固体的306mg 2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]乙酸。
MS(ES+)m/z 239.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.61(d,J＝8.28Hz,2H),7.46(d,J＝8.28Hz,2H),3.66(s,2H),2.71-2.89(m,2H),0.85-0.96(m,1H),0.46-0.64(m,2H),0.20-0.36(m,2H)。
步骤3：
将2-(4-氨基苯基)-1,1,1,3,3-五氟-丙-2-醇(151.8mg，0.63mmol)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.33mL，1.89mmol)和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦2,4,6-三氧化物(在DCM中50％，0.48mL，0.82mmol，逐滴)添加至2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]乙酸(150mg，0.63mmol)在DCM(25mL)中的溶液中，该溶液预先置于氩气下冰浴中。搅拌30分钟后，除去冰浴，并且将反应混合物在RT下搅拌过夜。然后，添加DCM和水，并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液、用0.5N HCl水溶液、用水、以及最后用盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤，并且在真空下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法使用在MeOH中的98％至95％DCM作为洗脱液进行纯化，以给出206mg呈灰白色泡沫的2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.35(s,1H),7.45-7.79(m,9H),6.38-6.88(m,1H),3.75(s,2H),2.67-2.90(m,2H),0.75-0.96(m,1H),0.45-0.62(m,2H),0.14-0.37(m,2H)。
实施例10、11、12和13：
通过手性色谱法使用柱Chiralpak AD 20μm，350x76.5mm和流动相，庚烷:EtOH50:50，400mL/min，在254nm的UV检测下，将立体异构体VIA和VID与VI分离。
从在100mL的庚烷:EtOH 50:50中的160mg外消旋体开始，1次注射该溶液以在浓缩后产生34mg的实施例10(待洗脱的第一对映体)、35mg的实施例13(待洗脱的最后一种对映体)和70mg的实施例11和12的混合物。
通过手性色谱法使用柱纤维素-4 5μm，250x4.6mm和流动相，庚烷:EtOH 70:30，45mL/min，在254nm的UV检测下，将立体异构体VIB和VIC与相应的混合物分离。
从在8mL EtOH中的70mg混合物开始，4次注射该溶液以在浓缩后产生29mg的VIB(待洗脱的第一对映体)和30mg的VIC。
实施例10-(式VIA)的化合物：(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
绝对构型是任意分配的。
MS(ES+)m/z 462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.35(s,1H),7.66(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(t,J＝53.2Hz,1H),3.75(s,2H),2.82(dd,J＝6.9et 13.3Hz,1H),2,74(dd,J＝7.7et 13.3Hz,1H),0.89(m,1H),0.49à0.58(m,2H),0.23à0.33(m,2H)。
旋光度：[α]D 20＝-63.6°(c＝3.8mg/mL,DMSO)。
实施例11-(式VIB)的化合物：(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
绝对构型是任意分配的。
MS(ES+)m/z 462.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.66(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(t,J＝53.2Hz,1H),3.75(s,2H),2.82(dd,J＝6.9et 13.3Hz,1H),2.74(dd,J＝7.7et 13.3Hz,1H),0.89(m,1H),0.49à0.58(m,2H),0.23à0.33(m,2H)。
旋光度：[α]D 20＝-83.1°(c＝4.2mg/mL,DMSO)。
实施例12-(式VIC)的化合物：(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
绝对构型是任意分配的。
MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.66(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9,0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(t,J＝53.4Hz,1H),3.75(s,2H),2.82(dd,J＝6.9et 13.3Hz,1H),2.74(dd,J＝7.7et 13.3Hz,1H),0.89(m,1H),0.49à0.58(m,2H),0.23à0.33(m,2H)。
旋光度：[α]D 20＝+85.6°(c＝5.8mg/mL,DMSO)。
实施例13-(式VID)的化合物：(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺。
绝对构型是任意分配的。
MS(ES+)m/z 462.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.35(s,1H),7.66(m,3H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝9.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.64(t,J＝53.4Hz,1H),3.75(s,2H),2.82(dd,J＝6.9et 13.3Hz,1H),2.74(dd,J＝7.7et 13.3Hz,1H),0.89(m,1H),0.49à0.58(m,2H),0.23à0.33(m,2H)。
旋光度：[α]D 20＝+60.9°(c＝3.8mg/mL,DMSO)。
实施例14-水平衡溶解度
样品制备
将研究的化合物精确称重，其中在水性磷酸盐缓冲液(50mM，在pH＝7.4下)中的目标浓度为2mg/mL。在RT下将溶液振荡过夜(摇滚摇床)并避光(约24hr)。将溶液在板式过滤设备(微孔板Millipore“Solvinert”，具有集成PTFE过滤器；0.45μm)中过滤，并通过LC/UV方法给予滤液。
参考(标准)制备
将研究的化合物精确称重，其中在DMSO中的目标浓度为0.1mg/mL。将溶液在RT下超声处理并避光。通过LC/UV方法给予参考溶液，并测量溶解的级分的pH。
表3
实施例N° 溶解度pH 7.5<sup>*</sup>(μg/mL)
2 <1.0
3 <1.0
9 99.4
10 94.8
11 92.5
12 94.4
13 93.0
*溶解部分的pH。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中该绝对构型对应于(式IA)的化合物，即2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺：
3.根据权利要求1的化合物，其中该绝对构型对应于(式IB)的化合物，即2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺：
4.式VI的化合物：
2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺，
或其药学上可接受的盐。
5.一种制备如权利要求1所述的式I的化合物的方法，其特征在于使式(II)的胺
与式(III)的化合物：
反应。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗RORγ介导的疾病或病症中使用。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化症中使用。
9.药剂，其特征在于它包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其还包含至少一种另外的治疗活性剂。

Claims (11)

1.一种式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中该绝对构型对应于(式IA)的化合物，即2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺：
3.根据权利要求1的化合物，其中该绝对构型对应于(式IB)的化合物，即2-{4-[(环丙基甲基)磺酰基]苯基}-N-{4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基乙基]苯基}乙酰胺：
4.式VI的化合物：
2-[4-(环丙基甲基亚磺酰基)苯基]-N-[4-[1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(-)-2-[4-[(S)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1R)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺、
(+)-2-[4-[(R)-环丙基甲基亚磺酰基]苯基]-N-[4-[(1S)-1-(二氟甲基)-2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]苯基]乙酰胺，
或其药学上可接受的盐。
5.一种制备如权利要求1所述的(式I)的化合物的方法，其特征在于使式(II)的胺
与式(III)的化合物：
反应。
6.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于在疗法中使用。
7.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗RORγ介导的疾病或病症。
8.根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠病、克罗恩病和多发性硬化症。
9.药剂，其特征在于它包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
11.根据权利要求10的药物组合物，其还包含至少一种另外的治疗活性剂。
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