ES2815624T3 - Derivados de ácidos biliares como agonistas FXR/TGR5 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la Formula I, o una sal o ester aceptable farmaceuticamente de este: **(Ver fórmula)** en donde: Ra es hidrogeno o -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido; Rb se selecciona del grupo que consiste en: -C(O)NHSO2R1 y -SO2R1; R1 se selecciona del grupo que consiste en: 1) Halogeno; 2) Hidroxilo; 3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido; 4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido; 5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; 6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido; 7) Arilo sustituido o no sustituido; 8) Arilalquilo sustituido o no sustituido; 9) Heterocicloalquilo sustituido o no sustituido; 10) Heteroarilo sustituido o no sustituido; 11) Heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; y 12)-NR10R11; R2 se selecciona del grupo que consiste en: 1) Hidrogeno; 2) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido; 3) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido; 4) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; 5) Arilalquilo sustituido o no sustituido; y 6) Arilo sustituido o no sustituido; m se selecciona de 0, 1, 2 y 3; R3 es hidrogeno, hidroxilo, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 o -OPO32-; R4 es hidrogeno, halogeno, CN, N3, hidroxilo, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2, - OPO32-, -SR2 o -NHR2, en donde, R2 es como se definio anteriormente; O R3 y R4 se toman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos para formar -CH=CH-, un anillo de acicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo; R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrogeno o grupo protector de hidroxilo, R7 se selecciona del grupo que consiste en: 1) Hidrogeno; 2) Halogeno; 3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido; 4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido; 5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; y 6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido; y R10 y R11 cada uno se selecciona independientemente de hidrogeno, -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, - C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido, -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido, -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C3-C8 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o R10 y R11 se toman junto con el nitrogeno al que se unieron para formar un anillo heterociclico.
Description
DESCRIPCIÓN
Derivados de ácidos biliares como agonistas FXR/TGR5
Campo técnico
La presente invención se refiere generalmente a compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como moduladores de FXR/TGR5. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de ácidos biliares y métodos para su preparación y uso.
Antecedentes de la invención
El Receptor Farnesoide X (FXR) es un receptor nuclear huérfano identificado inicialmente a partir de una biblioteca de ADNc de hígado de rata (BM. Forman, y otros, Cell, 1995, 81(5), 687-693) que está estrechamente relacionado con el receptor de la ecdisona de insectos. FXR es un miembro de la familia de receptores nucleares de factores de transcripción activados por ligandos que incluye receptores para las hormonas esteroides, retinoides, y tiroidea (DJ. Mangelsdorf, y otros, Cell, 1995, 83(6), 841-850). Los ligandos fisiológicos relevantes de FXR son ácidos biliares (D. Parks y otros, Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). El más potente es el ácido quenodesoxicólico (CDCA), que regula la expresión de varios genes que participan en la homeostasis del ácido biliar. El farnesol y los derivados, en conjunto llamados farnesoides, se describen originalmente como activadores del receptor ortólogo de rata a altas concentraciones, pero no activan el receptor humano o de ratón. FXR se expresa en el hígado, a lo largo de todo el tracto gastrointestinal que incluye el esófago, estómago, duodeno, intestino delgado, colon, ovarios, glándula suprarrenal y riñones. Más allá del control de la expresión génica intracelular, el FXR también parece estar involucrado en la señalización paracrina y endocrina al regular la expresión del factor de crecimiento de fibroblastos de citoquinas (J. Holt y otros, Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; T. Inagaki y otros, Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
Los compuestos de moléculas pequeñas que actúan como moduladores de FXR se han descrito en las siguientes publicaciones: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2011/020615, y WO 2013/007387.
Otras moléculas pequeñas moduladoras de FXR se han revisado recientemente (RC Buijsman y otros Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017-1075).
El receptor TGR5 es un receptor acoplado a la proteína G identificado como un receptor de la superficie celular que responde al ácido biliar (BA). Se encontró que la estructura primaria de TGR5 y su capacidad de respuesta al ácido biliar está altamente conservada en el TGR5 entre humano, bovino, conejo, rata y ratón, por lo que sugiere que TGR5 tiene funciones fisiológicas importantes. Se encontró que el TGR5 está ampliamente distribuido no solo en los tejidos linfoides sino también en otros tejidos. Se detectaron altos niveles de ARNm de TGR5 en placenta, bazo y monocitos/macrófagos. Se demostró que los ácidos biliares inducen la internalización de la proteína de fusión de TGR5 desde la membrana celular al citoplasma (Kawamata y otros, J. Bio. Chem., 2003, 278, 9435). Se encontró que TGR5 es idéntico al hGPCR19 reportado por Takeda y otros, FEBS Lett. 2002,520, 97-101.
TGR5 está asociado con la acumulación intracelular de AMPc, que se expresa ampliamente en diversos tipos de células. Mientras que la activación de este receptor de membrana en macrófagos disminuye la producción de citoquinas proinflamatorias, (Kawamata, Y., y otros, J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440), la estimulación de TGR5 por los BA en adipocitos y miocitos aumenta el gasto de energía (Watanabe, M., y otros Nature. 2006, 439, 484-489). Este último efecto implica la inducción dependiente de AMPc de la yodotironina desyodinasa tipo 2 (D2), que al convertir localmente T4 en T3, aumenta la actividad de la hormona tiroidea. Consistente con el papel de TGR5 en el control del metabolismo energético, las ratas hembras mutantes nulas de TGR5 muestran una acumulación de grasa significativa con el aumento de peso corporal cuando se enfrentan con una dieta alta en grasas, lo que indica que la falta de TGR5 disminuye el gasto de energía y provoca obesidad (Maruyama, T., y otros, J. Endocrinol. 2006, 191, 197-205). Además y en línea con la participación de TGR5 en la homeostasis energética, también se ha informado que la activación con ácidos biliares del receptor de membrana promueve la producción del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) en líneas celulares enteroendocrinas murinas (Katsuma, S., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 386-390). En base a todas las observaciones anteriores, TGR5 es un objetivo atractivo para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, obesidad, diabetes y síndrome metabólico.
ACS Med. Chem. Lett. Vol 4(12) págs 1158-1162 (2013), US-A-2010/063018, J. Med. Chem. Vol. 49 (14), págs 4208 4215 (2006) y Bioorg. Med. Chem. Vol 19(8) págs 2650-2658 (2011)) todos describen análogos de ácidos biliares con un grupo amina en la cadena lateral C17 que tiene actividad en la modulación del receptor FXR o TGR5.
Además del uso de agonistas de TGR5 para el tratamiento y la prevención de enfermedades metabólicas, los compuestos que modulan los moduladores de TGR5 también son útiles para el tratamiento de otras enfermedades, por ejemplo, enfermedades del sistema nervioso central así como también enfermedades inflamatorias (documentos de patentes núms. WO 01/77325 yWO 02/84286). Los moduladores de TGR5 también proporcionan métodos para
regular la homeostasis del ácido biliar y el colesterol, la absorción de ácidos grasos y la digestión de proteínas y carbohidratos.
Existe la necesidad de desarrollar moduladores de FXR y/o TGR5 para el tratamiento y la prevención de enfermedades. La presente invención ha identificado compuestos, que contienen un resto amino, urea, sulfonurea o sulfonamida, que modulan FXR y/o TGR, así como métodos de uso de estos compuestos para tratar enfermedades. Resumen de la invención
En un aspecto, la invención proporciona compuestos representados por la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables o ésteres de estos:
en donde:
Ra es hidrógeno o C 1-C8 alquilo sustituido o no sustituido; preferentemente Ra es hidrógeno o metilo; con mayor preferencia, Ra es hidrógeno;
Rb se selecciona del grupo que consiste en
-C(O)NHSO2R1; y
-SO2R1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Halógeno;
2) Hidroxilo;
3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido;
6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido;
7) Arilo sustituido o no sustituido;
8) Arilalquilo sustituido o no sustituido;
9) Heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
10) Heteroarilo sustituido o no sustituido;
11) Heteroarilalquilo sustituido o no sustituido; y
12) -NR10Rn;
R2 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
3) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido;
5) Arilalquilo sustituido o no sustituido; y
6) Arilo sustituido o no sustituido;
preferentemente R2 es hidrógeno o metilo.
m se selecciona de 0, 1,2 y 3, preferentemente m es 0, 1 o 2.
R3 es hidrógeno, hidroxilo, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 o -OPO32-, preferentemente
R3 es hidrógeno o hidroxilo.
R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N3 , hidroxilo, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 , - OPO32-, -SR2 o -NHR2 , en donde, R2 es como se definió anteriormente; preferentemente R4 es hidrógeno.
O R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que se unen para formar -CH=CH- o un anillo de cicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo tal como, pero no se limita a, ciclopropilo, o epóxido.
R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno o grupo protector de hidroxilo tal como, pero no se limita a, acetilo, trimetilsililo, o bencilo; preferentemente R5 y R6 son hidrógeno.
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; y
6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido;
preferentemente R7 es C1-C4-alquilo, con mayor preferencia R7 es etilo;
R10 y R11 cada uno se seleccionan independientemente de hidrógeno, C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido, C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido, C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o R10 y R11 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que se unieron para formar un anillo heterocíclico; preferentemente R11 es hidrógeno.
En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto o combinación de compuestos de la presente invención, o una forma de sal, estereoisómero, solvato, hidrato o sus combinaciones aceptable farmacéuticamente, en combinación con un portador o excipiente aceptable farmacéuticamente.
En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos para usar en un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR. El método comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona, además, el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR.
Aún en otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos para usar en el método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por TGR5. El método comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona, además el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por TGR5.
En ciertas modalidades, una enfermedad que implica la modulación del receptor TGR5 se selecciona de enfermedad metabólica, enfermedad inflamatoria, enfermedad hepática, enfermedad autoinmune, enfermedad cardíaca, enfermedad renal, cáncer, y enfermedad gastrointestinal.
Descripción detallada de la invención
Una primera modalidad de la invención es un compuesto representado por la Fórmula I como se describió anteriormente, o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de este. En compuestos preferidos de Fórmula I, R2 , R3 , R4 , R5,y R6 son cada uno hidrógeno y R7 es etilo.
o sales o ásteres aceptables farmacéuticamente de éstos, en donde:
Ra es hidrógeno;
Rb se selecciona del grupo que consiste en
-C(O)NHSO2R1; y
-SO2 R1;
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Halógeno;
2) Hidroxilo;
3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido;
6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido;
7) Arilo sustituido o no sustituido;
8) Alquilarilo sustituido o no sustituido;
9) Heterocicloalquilo sustituido o no sustituido;
10) Heteroarilo sustituido o no sustituido;
11) Alquilheteroarilo sustituido o no sustituido; y
12) -NR10R11;
R2 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
3) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido;
5) Alquilarilo sustituido o no sustituido; y
6) Arilo sustituido o no sustituido;
Preferentemente R2 es hidrógeno o metilo;
m se selecciona de 0, 1,2 y 3, preferentemente m es de 0, 1 o 2.
R3 es hidrógeno, hidroxilo, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 o -OPO32-, preferentemente R3 es hidrógeno o hidroxilo. R4 es hidrógeno, halógeno, CN, N3 , hidroxilo, -OSO3 H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 , - OPO32-, -SR2 o -NHR2 , en donde, R2 es como se definió anteriormente; preferentemente R4 es hidrógeno.
O R3 y R4 se toman junto con los átomos de carbono a los que se unen para formar -CH=CH- o un anillo de cicloalquilo o un anillo de heterocicloalquilo tal como, pero no se limita a, ciclopropilo, o epóxido.
R5 y R6 se seleccionan independientemente de grupos protectores de hidrógeno e hidroxilo tales como, pero no se limita a, acetilo, trimetilsililo, o bencilo; preferentemente R5 y R6 son hidrógeno.
R7 se selecciona del grupo que consiste en:
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; y
6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido;
preferentemente R7 es C1 -C4-alquilo, con mayor preferencia R7 es etilo;
R10 y R11 cada uno se seleccionan independientemente de hidrógeno, -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido, -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido, -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido, o R10 y R4 , se toman junto con el átomo de nitrógeno a los que se unen, para formar un anillo heterocíclico; preferentemente R11 es hidrógeno.
En modalidades preferidas, los compuestos de la invención tienen la estereoquímica establecida en la Fórmula IA:
donde m, Ra, Rb, R2 , R3 , R4 , R5 , R6, y R7 tienen los significados dados para estas variables en la Fórmula I o I'. En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula II o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de estos:
en donde Ra, Rb, R2 , R3 , R4 , R7 y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I'.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula III o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de estos:
en donde Ra, Rb, R2 , R3 , R7 y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I'.
Las estructuras ilustrativas de Fórmula (III) se pueden representar, pero no se limitan a, por las siguientes fórmulas, donde R1, R7 , R10 y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I':
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula IV-A, IV-B, IV-C, o IV-D o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de estos,
en donde R1 y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I'.
En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R1 es C1-C4-alquilo, C1-C4-alquilo halogenado, C1-C4-alquenilo, fenil-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo sustituido o no sustituido, C1-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, amino, fenilo o halógeno sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R1 es etilo, butilo, t-butilo, propilo, bencilo, vinilo, alilo, CF3 ,
NH2 ,
o fluoro; o R1 es metilo, isopropilo o fenilo. En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R1 es dimetilamino o p-terc-butilfenilo.
En ciertas modalidades de la invención, R1 se selecciona de los grupos establecidos en la tabla más abajo:
En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R11 es hidrógeno y R10 es hidrógeno, Ci-C4-alquilo, C1-C4-alquilo halogenado, C1-C4-alquenilo, fenil-C1-C4-alquilo, C3-C6-cicloalquilo sustituido o no sustituido, C1-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo, heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, o fenilo sustituido o no sustituido.
En ciertas modalidades de los compuestos de la invención, R11 es hidrógeno y R10 es hidrógeno, metilo, etilo, isopropilo, butilo, t-butilo, propilo, bencilo, vinilo, alilo, CF3 ,
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 1 a 75 en la Tabla 1) de acuerdo con la Fórmula IV-A, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 1.
Tabla 1
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 76 a 150 en la Tabla 2) de acuerdo con la Fórmula iV-B, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 2.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula V-A y V-B o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de estos.
en donde R1 y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I'.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 151 a 225 en la Tabla 3) de acuerdo con la Fórmula V-A, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 3.
Tabla 3
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 226 a 300 en la Tabla 4) de acuerdo con la Fórmula V-B, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 4.
Tabla 4
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 451 a 525 en la Tabla 7) de acuerdo con la Fórmula IV-C, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 7.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 526 a 600 en la Tabla 8) de acuerdo con la Fórmula IV-D, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 8.
En ciertas modalidades, la invención proporciona un compuesto representado por la Fórmula VII-A o VII-B o una sal o éster aceptable farmacéuticamente de estos:
en donde Ri y m son como se definieron previamente en la Fórmula I o I'.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 601 a 675 en la Tabla 9) de acuerdo con la Fórmula VII-A, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 9.
Los compuestos representativos de la invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes compuestos (compuestos 676 a 750 en la Tabla 10) de acuerdo con la Fórmula VII-A, en donde R1 y m están delineados para cada compuesto en la Tabla 10.
En ciertas modalidades, la presente invención proporciona compuestos para usar en un método para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR. El método comprende administrar una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona, además, el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR.
En ciertas modalidades, la enfermedad o afección mediada por FXR es una enfermedad cardiovascular, ateroesclerosis, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, o enfermedad de hiperlipidemia hepática crónica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad metabólica, cáncer (es decir, cáncer colorrectal), o indicaciones neurológicas tales como accidente cerebrovascular.
En ciertas modalidades, la enfermedad hepática crónica es la cirrosis biliar primaria (PBC), xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), colangitis esclerosante primaria (PSC), colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral (PNAC), sobrecrecimiento bacteriano o sepsis asociada a la colestasis, hepatitis autoinmunitaria, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólica (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante hepático, regeneración hepática por trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiásis, enfermedad hepática granulomatosa, malignidad intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, Sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis, o deficiencia de alfa 1-antitripsina. En determinadas modalidades, la enfermedad gastrointestinal es la enfermedad inflamatoria intestinal (IBD) (que incluye la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa), síndrome del intestino irritable (IBS), sobrecrecimiento bacteriano, malabsorción, colitis posradiación, o colitis microscópica.
En determinadas modalidades, la enfermedad renal es nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal segmentaria (FSGS), nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica por trasplante, nefritis intersticial crónica, o enfermedad renal poliquística.
En ciertas modalidades, la enfermedad cardiovascular es aterosclerosis, arteriosclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, o hipertrigliceridemia.
En determinadas modalidades, la enfermedad metabólica es la resistencia a la insulina, diabetes Tipo I y Tipo II, u obesidad.
Aun en otra modalidad, la invención proporciona el uso del compuesto o composición farmacéutica de la invención, en la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que implica la modulación del receptor TGR5. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad que implica la modulación del receptor TGR5 en un sujeto mediante la administración de un compuesto o composición farmacéutica de la invención.
En ciertas modalidades, una enfermedad que implica la modulación del receptor TGR5 se selecciona de enfermedad metabólica, enfermedad inflamatoria, enfermedad hepática, enfermedad autoinmune, enfermedad cardíaca, enfermedad renal, cáncer, y enfermedad gastrointestinal.
En un aspecto, la invención proporciona los compuestos para su uso, en donde la enfermedad es una enfermedad inflamatoria seleccionada de alergia, osteoartritis, apendicitis, asma bronquial, pancreatitis, erupción alérgica, y psoriasis. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad inflamatoria seleccionada de alergia, osteoartritis, apendicitis, asma bronquial, pancreatitis, erupción alérgica, y psoriasis.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso, en donde la enfermedad es una enfermedad autoinmune seleccionada de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y diabetes tipo I. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir una enfermedad autoinmune seleccionada de artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y diabetes tipo I.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso, en donde la enfermedad es una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), síndrome de intestino corto (colitis posradiación), colitis microscópica, síndrome de intestino irritable (malabsorción), y sobrecrecimiento bacteriano. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir de una enfermedad gastrointestinal seleccionada de enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), síndrome del intestino corto (colitis posradiación), colitis microscópica, síndrome del intestino irritable (malabsorción), y sobrecrecimiento bacteriano.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso, en donde la enfermedad es enfermedad renal seleccionada de nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica, nefrosclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía de trasplante crónica, nefritis intersticial crónica, y enfermedad renal poliquística. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir la enfermedad renal seleccionada de nefropatía diabética, insuficiencia renal crónica, nefrosclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía de trasplante crónica, nefritis intersticial crónica, y enfermedad renal poliquística.
En un aspecto, la invención proporciona compuestos para su uso, en donde la enfermedad es cáncer seleccionado de cáncer colorrectal, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, carcinoma de colangio, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, e insulanoma. La invención incluye compuestos para usar en un método para tratar o prevenir cáncer seleccionado de cáncer colorrectal, cáncer de hígado, carcinoma hepatocelular, carcinoma de colangio, cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de próstata e insulanoma.
En un aspecto, el compuesto es un agonista selectivo de FXR sobre el activador de TGR5.
En un aspecto, el compuesto es un agonista selectivo de TGR5 sobre el activador de FXR.
En un aspecto, el compuesto es un agonista dual tanto para FXR como TGR5.
Aun otro aspecto de la presente invención es un proceso para fabricar cualquiera de los compuestos delineados en la presente descripción mediante el empleo de cualquiera de los medios sintéticos delineados en la presente descripción.
DEFINICIONES
Más abajo se mencionan las definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de esta descripción y las reivindicaciones, a menos que se limite de cualquier otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "alquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado monovalente de cadena lineal o ramificada. Los radicales alquilo preferidos incluyen radicales C1-C6 alquilo y C1-C8 alquilo. Ejemplos de grupos C1-C6 alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo; y los ejemplos de grupos C1-C8 alquilo incluyen, pero no se limitan a, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo, y octilo.
El término "alquenilo", como se usa en la presente descripción, denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno en donde la porción hidrocarburo tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Los grupos alquenilo preferidos incluyen grupos C2-C6 alquenilo y C2-C8 alquenilo. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-m etil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo", como se usa en la presente descripción, denota un grupo monovalente derivado de una porción hidrocarburo mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno en donde la porción hidrocarburo tiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo preferidos incluyen grupos C2-C6 alquinilo y C2-C8 alquinilo. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "carbociclo" se refiere a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "cicloalquilo"), parcialmente saturado (por ejemplo, "cicloalquenilo" o "cicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "arilo") que contiene cero átomo de anillo de heteroátomo. Los "átomos del anillo" o "miembros del anillo" son los átomos unidos entre sí para formar el anillo o los anillos. Cuando un grupo carbociclo es una porción divalente que enlaza otros dos elementos en una estructura química representada (tal como Z en la Fórmula Ia), el grupo carbociclo se puede unir a los otros dos elementos a través de dos átomos del anillo sustituibles. Un C4-C6 carbociclo tiene 4-6 átomos en el anillo.
El término "cicloalquilo", como se usa en la presente descripción, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos C3-C8 cicloalquilo y C3-C12 cicloalquilo. Ejemplos de C3-C8-cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo y ciclooctilo; y ejemplos de C3-C12-cicloalquilo incluye, pero no se limita a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1]heptilo, y biciclo [2.2.2]octilo.
El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente descripción, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico monocíclico o policíclico que tiene al menos un enlace doble carbono-carbono mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen grupos C3-C8 cicloalquenilo y C3-C12 cicloalquenilo. Ejemplos de C3-C8-cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo y similares; y ejemplos de C3-C12-cicloalquenilo
incluye, pero no se limita a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, y similares.
El término "arilo1', como se usa en la presente descripción, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos mono- o bicíclicos que tienen uno o dos anillos aromáticos que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo y similares.
El término "arilalquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un residuo C1-C3 alquilo o C1-C6 alquilo unido a un anillo arilo. Los ejemplos incluyen, pero sin limitarse a, bencilo, fenetilo y similares.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un radical o anillo aromático mono-, bio tricíclico que tiene de cinco a diez átomos del anillo de los cuales al menos un átomo del anillo se selecciona de S, O y N; en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo puede oxidarse opcionalmente. Los grupos heteroarilo preferidos son monocíclicos o bicíclicos. Los grupos heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, y similares.
El término "heteroarilalquilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un residuo C1-C3 alquilo o C1-C6 de residuo alquilo unido a un anillo heteroarilo. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, piridinilmetilo, pirimidiniletilo y similares.
El término "sustituido", como se usa en la presente descripción, se refiere al reemplazo independiente de uno, dos, o tres o más de los átomos de hidrógeno en el mismo con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, deuterio, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidroxilo protegido, -NO2 , -CN, - NH2 , N3 , amino protegido, alcoxi, tioalcoxi, oxo, -halo- C1-C12-alquilo, -halo- C2-C12-alquenilo, -halo- C2-C12-alquinilo, -halo-C3-C12-cicloalquilo, -NH -C1-C12-alquilo, -NH -C2-C12-alquenilo, -NH -C2-C12-alquinilo, -NH-C3-C12-cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,- O-C1-C12-alquilo, -O-C2-C12-alquenilo, -O-C2-C12-alquinilo, -O-C3-C12-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)- C1-C12-alquilo, -C(O)-C2-C12-alquenilo, - C(O)-C2-C12-alquinilo, -C(O)-C3-C12-cicloalquilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2 , -CONH- C1-C12-alquilo, -CONH-C2-C12-alquenilo, -CONH-C2-C12-alquinilo, -CONH-C3-C12-cicloalquilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-C1-C12-alquilo, -OCO2-C2-C12-alquenilo, -OCO2- C2-C12-alquinilo, -OCO2-C3-C12-cicloalquilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH- C1-C12-alquilo, -OCONH-C2-C12-alquenilo, - OCONH- C2-C12-alquinilo, -OCONH- C3-C12-cicloalquilo, -OCONH- arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH- heterocicloalquilo, -NHC(O)- C1-C12-alquilo, -NHC(O)-C2-C12-alquenilo, -NHC(O)-C2-C12-alquinilo, -NHC(O)-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(O)-arilo, - NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterocicloalquilo, -NHCO2-C1-C12-alquilo, -NHCO2-C2-C12-alquenilo, -NHCO2-C2-C12-alquinilo, -NHCO2-C3-C12-cicloalquilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2- heteroarilo, -NHCO2- heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-C1-C12-alquilo, -NHC(O)NH-C2-C12-alquenilo, -NHC(O)NH-C2-C12-alquinilo, - NHC(O)NH-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, - NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH- C1-C12-alquilo, - NHC(S)NH-C2-C12-alquenilo, -NHC(S)NH-C2-C12-alquinilo, -NHC(S)NH-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH- C1-C12-alquilo, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquenilo, - NHC(NH)NH-C2-C12-alquinilo, -NHC(NH)NH-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-C1-C12-alquilo, -NHC(NH)-C2-C12-alquenilo, -NHC(NH)-C2-C12-alquinilo, -NHC(NH)-C3-C12-cicloalquilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, - C(NH)NH-C1-C12-alquilo, -C(NH)NH-C2-C12-alquenilo, -C(NH)NH-C2-C12-alquinilo, - C(NH)NH-C3-C12-cicloalquilo, -C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-C1-C12-alquilo, - S(O)-C2-C12-alquenilo, - S(O)-C2-C12-alquinilo, - S(O)-C3-C12-cicloalquilo, - S(O)-aril, - S(O)-heteroarilo, - S(O)-heterocicloalquilo - SO2NH2 , -SO2NH-C1-C12-alquilo, -SO2NH-C2-C12-alquenilo, -SO2NH-C2-C12-alquinilo, - SO2NH-C3-C12-cicloalquilo, -SO2NH-arilo, -SO2NH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-C1-C12-alquilo, -NHSO2-C2-C12-alquenilo, - NHSO2-C2-C12-alquinilo, -NHSO2-C3-C12-cicloalquilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, - heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -C3-C12-cicloalquilo, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-C1-C12-alquilo, -S-C2-C12-alquenilo, -S-C2-C12-alquinilo, -S-C3-C12-cicloalquilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, metiltiometilo, o -L'-R', en donde L' es C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno o C2-C6alquinileno, y R' es arilo, heteroarilo, heterocíclico, C3-C12cicloalquilo o C3-C12cicloalquenilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, y similares pueden sustituirse adicionalmente. En algunos casos, cada sustituyente en una porción sustituida está adicionalmente opcionalmente sustituido con uno o más grupos, cada grupo se selecciona independientemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2 , -CN, o -NH2.
De acuerdo con la invención, cualquiera de los arilos, arilos sustituidos, heteroarilos y heteroarilos sustituidos descritos en la presente descripción, puede ser cualquier grupo aromático. Los grupos aromáticos pueden ser sustituidos o no sustituidos.
Se entiende que cualquier porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo descrita en la presente descripción también puede ser un grupo alifático, un grupo alicíclico o un grupo heterocíclico. Un "grupo alifático" es una porción no aromática que puede contener cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y contiene opcionalmente una o más unidades de
insaturación, por ejemplo, enlaces dobles y/o triples. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada o cíclica y, preferentemente, contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más típicamente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, los grupos alifáticos incluyen, por ejemplo, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Dichos grupos alifáticos pueden sustituirse adicionalmente. Se entiende que los grupos alifáticos pueden usarse en lugar de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alquenileno y alquinileno descritos en la presente descripción.
El término "alicíclico", como se usa en la presente descripción, denota un grupo monovalente derivado de un compuesto de anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico mediante la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, biciclo [2.2.1]heptilo, y biciclo [2.2.2]octilo. Dichos grupos alicíclicos pueden sustituirse adicionalmente.
El término "heterocicloalquilo" y "heterocíclico" pueden usarse indistintamente y se refieren a un anillo no aromático de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o un sistema fusionado de grupo bicíclico o tricíclico, donde: (i) cada anillo contiene entre uno y tres heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada anillo de 5 miembros tiene 0 a 1 enlaces dobles y cada anillo de 6 miembros tiene 0 a 2 enlaces dobles, (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, (iv) el heteroátomo de nitrógeno puede opcionalmente cuaternizarse, (v) cualquiera de los anillos anteriores puede fusionarse a un anillo de benceno, y (vi) los átomos del anillo restantes son átomos de carbono que pueden estar opcionalmente oxo-sustituido. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limitan a, [1,3]dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, y tetrahidrofurilo. Tales grupos heterocíclicos pueden sustituirse adicionalmente para dar heterocíclicos sustituidos.
Resultará evidente que, en diversas modalidades de la invención, el alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y heterocicloalquilo sustituidos o no sustituidos están destinados a ser monovalentes o divalentes. Por lo tanto, los grupos alquileno, alquenileno, y alquinileno, cicloalquileno, cicloalquenileno, cicloalquinileno, arilalquileno, heteroarilalquileno y heterocicloalquileno deben incluirse en las definiciones anteriores, y son aplicables para proporcionar las fórmulas de la presente descripción con la valencia adecuada.
El término "grupo activador de hidroxilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que activa un grupo hidroxilo de manera que salga durante los procedimientos de síntesis tal como en una reacción de sustitución o de eliminación. Los ejemplos de un grupo activador de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
El término "hidroxilo activado", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo activador de hidroxilo, como se definió anteriormente, que incluye grupos mesilato, tosilato, triflato, p -nitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
El término "hidroxilo protegido", como se usa en la presente descripción, se refiere a un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxilo, como se definió anteriormente, que incluye grupos benzoilo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, y metoximetilo.
El término "grupo protector de hidroxilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que protege un grupo hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de hidroxilo como se describe en la presente descripción puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxilo como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis 3ra edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2 -(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoilo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsilil etilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil- 3 -butenilo, alilo, bencilo, para-metoxibencildifenilmetilo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidrofurilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2 -(trimetilsilil)etoximetilo, metanosulfonilo, paratoluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilosililo, y similares. Los grupos protectores de hidroxilo preferidos para la presente invención son acetilo (Ac o -C(O)CH3), benzoilo (Bz o -C(O)C6Hs), y trimetilsililo (TMS o-Si(CH3)3).
Como se usa en la presente descripción, el término "halógeno" o "halo" se refiere a un átomo seleccionado de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "sujeto", como se usa en la presente descripción, se refiere a un mamífero. Un sujeto se refiere además, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, ganado, cerdos, conejillos de India, y similares. Preferentemente, el sujeto es
un humano. Cuando el sujeto es un ser humano, el sujeto puede ser referido en la presente descripción como un paciente.
Como se usa en la presente, el término "sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a las sales de los compuestos formados por los procesos de la presente invención que están dentro del alcance del buen juicio médico, y son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y se corresponden con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales aceptables farmacéuticamente se conocen bien en la técnica.
Berge, y otros describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención, o separadamente mediante la reacción de la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, las sales por adición de ácido no tóxicas que son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2 -naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.
Las sales aceptables farmacéuticamente también se pueden preparar mediante la desprotonación del compuesto original con una base adecuada, formando de esta manera la base conjugada aniónica del compuesto original. En tales sales, el contraión es un catión. Los cationes adecuados incluyen cationes de amonio y metal, tales como cationes de metales alcalinos, que incluyen Li+, Na+, K+ y Cs+, y cationes de metales alcalinotérreos, tales como el Mg2+ y Ca2+.
El término “grupo protector de amino”, como se usa en la presente, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que protege un grupo amino contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de amino como se describe en la presente descripción puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la técnica se describen generalmente en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ra edición, John Wiley & Sons, Nueva York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limitan a, tbutoxicarbonilo, 9-fluorenilmetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a ésteres de los compuestos formados por los procesos de la presente invención que se hidrolizan in vivo e incluyen los que se metabolizan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto de origen o una sal de estos. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceptables farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limitan a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El término "tratar", como se usa en la presente descripción, significa aliviar, disminuir, reducir, eliminar, modular, o mejorar, es decir, causar la regresión del estado o afección de la enfermedad. El tratamiento puede incluir, además, inhibir, es decir, detener el desarrollo, de un estado o afección de enfermedad existente, y aliviar o mejorar, es decir, provocar la regresión de un estado o afección de la enfermedad existente, por ejemplo cuando el estado o afección de la enfermedad ya puede estar presente.
El término "prevenir", como se usa en la presente descripción, significa, detener completamente o casi por completo el estado o afección de una enfermedad, de que ocurra en un paciente o sujeto, especialmente cuando el paciente o sujeto está predispuesto a eso o en riesgo de contraer un estado o afección de la enfermedad.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o no hidratada (anhidra) o como solvatos con otras moléculas de solvente. Los ejemplos no limitantes de hidratos incluyen monohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no limitantes de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
"Solvatos" significa formas de adición del solvente que contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de solvente. Algunos compuestos tienen una tendencia a atrapar una relación molar fija de moléculas de solvente en el estado sólido cristalino, para formar así un solvato. Si el solvente es agua, el solvato formado es un hidrato, cuando el solvente es alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se forman por la combinación de una o más moléculas de agua con una de las sustancias en las que el agua retiene su estado molecular como H2O, tal combinación puede formar uno o más hidratos.
Como se usa en la presente descripción, el término "análogo" se refiere a un compuesto químico que es estructuralmente similar a otro pero que difiere ligeramente en su composición (como en la sustitución de un átomo por un átomo de un elemento diferente o en presencia de un grupo funcional particular, o la sustitución de un grupo funcional por otro grupo funcional). Por lo tanto, un análogo es un compuesto que es similar o comparable en función y apariencia al compuesto de referencia.
El término "solvente aprótico," como se usa en la presente descripción, se refiere a un solvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como un donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Dichos solventes se conocen bien por los expertos en la técnica, y solventes individuales o mezclas de estos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de los solventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ta ed., editado por John A. Riddick y otros, Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
El término "solvente orgánico protogénico" o "solvente prótico" como se usa en la presente descripción, se refiere a un solvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos solventes se conocen bien por los expertos en la técnica, y solventes individuales o mezclas de estos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de solventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ta ed., editado por John A. Riddick y otros, Vol. II, en Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
Los compuestos sintetizados pueden separarse a partir de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Adicionalmente, las diversas etapas de síntesis pueden realizarse en una secuencia u orden alternos para producir los compuestos deseados. Además, los solventes, temperaturas, duraciones de reacción, etcétera, delineados en la presente descripción son solo para propósitos de ilustración y la variación de las condiciones de reacción puede producir los productos macrocíclicos puenteados deseados de la presente invención. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en la presente descripción incluyen, por ejemplo, aquellas descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2da. Ed., John Wiley y Sons (1991); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley y Sons (1995).
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la presente invención formulado junto con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente. Tal como se usa en la presente descripción, el término "portador aceptable farmacéuticamente" significa un agente de relleno, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación de cualquier tipo, no tóxico, inerte sólido, semisólido o líquido. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables farmacéuticamente son azúcares tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal como propilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tamponantes de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos, tales como el laurilsulfato de sodio y el estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presente en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse a seres humanos y otros
animales oralmente, rectalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, tópicamente (como por polvos, ungüentos, o gotas), bucalmente, o como un aerosol oral o nasal.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, mediante aerosol de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por medio de un depósito implantado, preferentemente, mediante administración oral o administración por inyección. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo convencional no tóxico aceptable farmacéuticamente. En algunos casos, el pH de la formulación puede ajustarse con ácidos, bases o tampones aceptables farmacéuticamente para aumentar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de administración. El término parenteral como se usa en la presente incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires aceptables farmacéuticamente. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes que se usan comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, los aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol de tetrahidrofurfurilo, polietilenglicoles y ácidos grasos de ésteres de sorbitán y mezclas de estos. Aparte de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir, además, adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida mediante el uso de agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser, además, una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. En adición, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como solventes o medios de suspensión. Para este propósito cualquier aceite fijo suave puede emplearse e incluye los mono o diglicéridos sintéticos. En adición, los ácidos grasos tales como el ácido oleico se usan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso.
Para prolongar el efecto de un fármaco, frecuentemente es conveniente ralentizar la absorción del fármaco a partir de una inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con pobre solubilidad en agua. Por tanto la tasa de absorción del fármaco depende de su tasa de disolución, que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Alternativamente, una absorción retardada de una forma farmacéutica administrada parenteralmente se logra mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se crean mediante la formación de matrices de microencapsulación del fármaco en polímeros biodegradables tales como poliláctido-poliglicolida. En dependencia de la relación del fármaco respecto al polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito se preparan también mediante el atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente, supositorios que pueden prepararse mediante la mezcla de los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no irritantes adecuados tales como la manteca de cacao, polietilenglicol o una cera supositorio que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura del cuerpo y por lo tanto se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte aceptable farmacéuticamente, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o: a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes retardantes de la solución tal como parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de estos. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, la forma de dosificación puede comprender, además, agentes tamponantes.
Las composiciones sólidas de un tipo similar pueden emplearse, además, como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de excipientes tales como lactosa o azúcar de leche así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y lo similar.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de los comprimidos, confites, cápsulas, píldoras, y gránulos pueden prepararse con revestimientos y capas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la materia de la formulación farmacéutica. En esas formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Esas formas de dosificación pueden comprender también, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricante para tableteado y otros ayudantes del tableteado tales como estearato magnésico y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender también agentes tamponantes. Estas pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición que ellas liberan el o los ingredientes activos solos, o preferentemente, en una parte determinada del tracto intestinal, opcionalmente, en una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador aceptable farmacéuticamente y cualquier conservante o tampón necesarios según pueda requerirse. Dentro del alcance de esta invención también se contemplan la formulación oftálmica, gotas para los oídos, ungüentos para los ojos, polvos y soluciones.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a un compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de estos.
Los polvos y aerosoles pueden contener, en adición a los compuestos de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y poliamida en polvo, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener adicionalmente propelentes habituales tales como clorofluorohidrocarbonos.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden obtenerse al disolver o dispensar el compuesto en el medio apropiado. Los potenciadores de la absorción pueden usarse, además, para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La tasa puede controlarse al proporcionar una membrana que controla la tasa o mediante la dispersión del compuesto en una matriz polimérica o gel.
A menos que se defina de cualquier otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente descripción se les otorga el significado comúnmente conocido por los expertos en la técnica.
Abreviaturas
Las abreviaturas que se usaron en las descripciones de los esquemas y los ejemplos que siguen son:
ACN para acetonitrilo;
BME para 2-mercaptoetanol;
BOP para benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato;
BzCl para cloruro de benzoilo;
CDI para carbonildiimidazol;
COD para ciclooctadieno;
DABCO para 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano;
DAST para trifluoruro de dietilaminoazufre;
DABCYL para 6-(N-4'-carboxi-4-(dimetilamino)azobenceno)- aminohexil-1-O-(2-cianoetil)-(N,N-diisopropilo)-fosforamidita;
DBU para 1 ,8-Diazabicicloundec-7-eno;
DCC para N, N'-dicicIohexilcarbodiimida;
DCM para diclorometano;
DIAD para diisopropil azodicarboxilato;
DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio;
DIPEA para diisopropil etilamina;
DMAP para N,N-dimetilaminopiridina;
DME para etilenglicoldimetil éter;
DMEM para Medio Eagle Modificado de Dulbecco;
DMF para N,N-dimetilformamida;
DMSO para dimetilsulfóxido;
DSC para carbonato de N, N'-disuccinimidilo;
DPPA para difenilfosforil azida;
DUPHOS para
EDANS para ácido 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1-sulfónico;
EDCI o EDC para hidrocloruro de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida;
EtOAc para acetato de etilo;
EtOH para alcohol etílico;
HATU para O-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N' - tetrametiluronio hexafluorofosfato; HCl para ácido clorhídrico;
El Cat. de Hoveyda para Dicloro(o-isopropoxifenilmetileno) (triciclohexilfosfina)rutenio(II); In para indio;
KHMDS es potasio bis(trimetilsilil) amida;
Ms para mesilo;
NMM para N-4-metilmorfolina;
NMI para N-metilimidazol;
NMO para N-4-metilmorfolina-N-óxido;
PyBrOP para hexafluorofosfato de bromo-tri-pirolidino-fosfonio;
Ph para fenilo;
RCM para metátesis de cierre de anillo;
RT para transcripción inversa;
RT-PCR para transcripción inversa-reacción en cadena de la polimerasa;
TBME para terc-butil metil éter;
TEA para trietil amina;
Tf2O para anhídrido trifluorometanosulfónico;
TFA para ácido trifluoroacético;
THF para tetrahidrofurano;
TLC para cromatografía de capa fina;
(TMS)2NH para hexametildisilazano;
TMSOTf para trimetilsilil trifluorometanosulfonato;
TBS para t-Butildimetilsililo;
TMS para trimetilsililo;
TPAP Perrutenato de tetrapropilamonio;
TPP o PPh3 para trifenilfosfina;
TrCl para cloruro de tritilo;
DMTrCl para cloruro de 4,4'-dimetoxitritilo;
tBOC o Boc para terc-butiloxicarbonilo.
Métodos de síntesis
Los compuestos y los procesos de la presente invención se entenderán mejor en relación con los siguientes esquemas sintéticos que ilustran los métodos mediante los cuales pueden prepararse los compuestos de la invención, que se destinan solo como ilustración y no limitan el alcance de la invención.
Como se muestra en el Esquema 1, los nuevos análogos de ácidos biliares del compuesto de fórmula (1-5) se preparan a partir del compuesto de fórmula (1-1), en donde R1, m, y R7 se definen como anteriormente, P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo. Por lo tanto, los dos grupos hidroxilo del compuesto de fórmula (1-1) se protegen con grupos P1 y P2 para proporcionar el compuesto de fórmula (1-2). P1 y P2pueden ser iguales o diferentes. P1 y P2 puede ser cualquier grupo protector de hidroxilo tal como, pero no se limita a Ac, Bz, cloroacetilo, TES, TBS, MOM y Bn. Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la protección del grupo hidroxilo se describe en la literatura, por ejemplo, porT.W. Greene y P.G.M. Wuts en ''Protective Groups in Organic Synthesis" 3ra ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Después, el compuesto de fórmula (1-2) se convierte al compuesto de acil azida de fórmula (1-3) mediante el uso de reactivos adecuados tal como, pero no se limita a, DPPA. El solvente de reacción puede ser, pero no se limitan a, THF, DCM y tolueno. El disolvente preferido es THF. La temperatura de reacción es de -20 °C~40 °C. El reordenamiento adicional del compuesto de fórmula (1-3) a temperatura elevada y la reacción con sulfonamida proporciona el compuesto de fórmula (1-4). Después de la desprotección de los grupos P1 y P2 se proporciona el compuesto de sulfonilurea de fórmula (1-5). Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la desprotección de los grupos protectores de hidroxilo se describe en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ra ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
El esquema comparativo 2 ilustra la preparación del compuesto de urea de fórmula (2-2) a partir del compuesto de fórmula (1-3), en donde R10, m, y R7 se definen como anteriormente, P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo. Por lo tanto, el reordenamiento del compuesto de fórmula (1-3) a temperatura elevada y reaccionar con amina proporciona el compuesto de la fórmula (2-1). Después de la desprotección de los grupos P1 y P2 se proporciona el compuesto de urea de fórmula (2-2). Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la desprotección de los grupos protectores de hidroxilo se describe en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en ''Protective Groups in Organic Synthesis" 3ra ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
El esquema 3 ilustra la preparación del compuesto de sulfonamida de fórmula (3-4) a partir del compuesto de fórmula (1-3), en donde R1, m y R7 se definen como anteriormente, P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (1-3) se convierte en el compuesto de fórmula (3-1) mediante el reordenamiento de Curtius. Una descripción más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para el reordenamiento de Curtius se describe en la literatura, por ejemplo, por Jerry March en "Advanced Organic Chemistry" 4ta ed., John Wiley & Son, Inc., 1992. Después la desprotección de Boc del compuesto de fórmula (3-1) en condiciones ácidas se proporciona el compuesto de amina de fórmula (3-2). Después el compuesto de fórmula (3-2) reacciona con cloruro de sulfonilo para dar el compuesto de sulfonamida de fórmula (3-3). Desprotección adicional de los grupos protector de hidroxilo P1 y P2 para dar el compuesto de fórmula (3-4). Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la protección y desprotección de los grupos protectores de hidroxilo y grupos protectores de amino se describen en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis" 3ra ed., John Wiley & Son, Inc., 1999.
Un procedimiento alternativo para preparar el compuesto de sulfonamida de fórmula (4-3) se ilustra en el esquema 4, en donde R1, m y R7 se definen como anteriormente, P1 y P2 son grupos protectores de hidroxilo. El compuesto de fórmula (1-2) se acopla con sulfonamida mediante el uso de condiciones de acoplamiento adecuadas para dar el compuesto de fórmula (4-1). El reactivo de acoplamiento puede seleccionarse de, pero no se limita a, DCC, EDC, CDI, diisopropilo carbodiimida, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH y HATU. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, trietilamina, diisopropiloetilamina, DBU, N-metilmorfolina y DMAP. La reacción de acoplamiento se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como, pero no se limita a, CH2G 2 , DMF o THF. La temperatura de reacción puede variar de 0 °C a aproximadamente 50 °C. El compuesto de fórmula (4-1) se trata con un agente reductor para dar el compuesto de fórmula (4-2). El agente reductor se puede seleccionar de, pero no se limita a LiAlH4 , LiBH4 , DIBAL, BH3. La reacción se lleva a cabo en un solvente aprótico tal como, pero no se limita a, CH2G 2 , DMF o THF. La temperatura de reacción puede variar de 0 °C a aproximadamente 100 °C. La desprotección adicional del compuesto de fórmula de (4-2) da el compuesto de fórmula (4-3). Una discusión más detallada de los procedimientos, reactivos y condiciones para la desprotección de los grupos protectores de hidroxilo se describe en la literatura, por ejemplo, por T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis " 3ra cd., John Wiley & Son, Inc., 1999.
EJEMPLOS
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, que se destinan solo como una ilustración y no son limitantes del alcance de la invención. De los siguientes ejemplos, los ejemplos 7 y 9 y cualquier otro compuesto de los ejemplos que no posean un grupo -SO2- en la C17-cadena lateral son solo para propósitos comparativos y no forman parte de la presente invención.
Ejemplo 1:
A un vial de 1 dram se añadieron ácido 6(a)-etil-quenodesoxicólico (6-ECDCA) (100 mg, 0,24 mmol), THF anhidro (3 mL), TBSCl (107,5 mg, 0,71 mmol), e imidazol (57,2 mg, 0,84 mmol) respectivamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. Se transfirió a un embudo de separación, diluyó con EtOAC (50 ml) y lavó con agua de salmuera (10 ml, 1:1 v/v). Se secó, filtró y concentró, y el sólido blanco resultante se disolvió en MeOH (10 mL) y se añadió K2CO3 (49,7 mg, 0,36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y enfrió a 0 °C. Después la mezcla de reacción se acidificó mediante la adición de HCl 0,1 N a PH <7 y diluyó con EtOAc (30 mL). Después de lavar con salmuera (10 mL), secar, y concentrar, el material bruto resultante se purificó por CombiFlash (12 g de SiO2 , Acetona/Hexanos = 0~40 %) para dar el compuesto (1) como un sólido blanco, 88 mg, 65,6 % de rendimiento en 2 etapas.
Etapa 1-2:
El compuesto de ácido 6(a)-etil-quenodesoxicólico protegido con TBS (1) (125 mg, 0,23 mmol) se disolvió en THF (2,0 ml) y se enfrió a 0 °C. A la solución se le añadió Et3N (64 pL, 0,46 mmol) y difenilfosforilazida (74 pL, 0,35 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM (2 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, filtró y concentró en el vacío a 25 °C. El residuo se recogió en hexano, se filtró a través de Na2SÜ4 y concentró en el vacío a 25 °C. El producto bruto compuesto (2) (150 mg) se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 1-3:
El compuesto de acil azida (2) obtenido anteriormente (75 mg) se disolvió en tolueno (2,5 ml) y se reflujó durante 5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió naftaleno-2-sulfonamida (58 mg, 0,24 mmol) y DBU (36 pL, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se inactivó con HCl ac. 1 M, y después se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de SiÜ2 con EtOAc/hexano al 0-50 % como eluyente para proporcionar el compuesto de N-sulfonilurea (3) (74 mg).
Etapa 1-4:
El compuesto obtenido anteriormente (3) (74 mg) se disolvió en MeÜH (1,0 ml) seguido de la adición de 1 gota de 37 % HCl conc. ac. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 10 minutos, se inactivó con NaHCÜ3 sat., y se extrajo con EtÜAc (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo fue por cromatografía de SiÜ2 con 0-50 % de acetona/hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del ejemplo 1 (44 mg).
Los ejemplos del ejemplo 2 al ejemplo 8 se prepararon mediante el uso del mismo procedimiento que el usado en el ejemplo 1. Los datos de MS y los datos de 1H RMN se detallan en la Tabla 9.
Tabla 9
Ejemplo 8:
El ácido 6(a)-etil-quenodesoxicólico (2,1 g, 2,38 mmol) se disolvió en tolueno (11 ml). A la solución se le añadió ácido fórmico (98 %, 3,0 mL) y ácido perclórico (70 %, 20 pL) gota a gota. La mezcla se agitó a 105 °C durante 3,5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de SiO2 con acetona/hexano al 0-40 % proporcionó el compuesto(8-1) (730 mg).
Etapa 8-2:
El compuesto (8-1) (730 mg, 1,53 mmol) se disolvió en THF (8,0 mL) y se enfrió a 0 °C. A la solución se le añadió Et3N (425 pL, 3,06 mmol) y difenilfosforilazida (347 pL, 1,61 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, filtró y concentró al vacío a 25 °C. El crudo obtenido anteriormente se disolvió en tolueno (20 mL), se agitó a 100 °C durante 30 minutos y se
añadió t-BuOH (1,5 mL). La mezcla se agitó a 100 °C durante 18 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, y se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de SiO2 mediante el uso de EtOAc/hexano al 0-20 % proporcionó el compuesto (8-2) (401 mg). [M+NH4]+, 565,42 observado por LC/MS. 1HRMN (500 MHz, CDCb) 8,15 (1H, s), 8,04 (1H, s), 5,19 (1H, s), 4,71 (1H, br s), 4,41 (1H, br s), 3,19 (1H, br s), 3,03 (1H, br s), 1,44 (9H, s), 0,95 (6H, br s), 0,90 (3H, t, J = 7,0 Hz), 0,65 (3H, s).
Etapa 8-3:
El compuesto (8-2) (401 mg, 0,73 mmol) se disolvió en DCM (15 mL) y se enfrió a 0 °C. Se añadió TFA (1,1 ml) gota a gota y la solución de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 sat. La capa orgánica se colectó, se secó sobre Na2SO4, y se concentró al vacío. El compuesto (8-3) (300 mg) se obtuvo como un sólido blanco. [M+H]+, 448 observado por LC/MS.
Etapa 8-4:
El compuesto de amina (8-3) (100 mg, 0,22 mmol) se disolvió en DCM (1,0 mL), seguido de la adición de Et3N (67 pL, 0,48 mmol) y cloruro de fenilmetanosulfonilo (46 mg, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con NaHCO3 al 5 % y extrajo con DCM (3 x). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de SiO2 mediante el uso de EtOAc/hexano al 0-30 % proporcionó el compuesto (8-4) (57 mg). [M+n H4]+619,38; [M+HCOOH-H]-646,27, observado por LC/MS. 1HRMN (500 MHz, CDCls) 8,15 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,38 (5H, s), 5,18 (1H, s), 4,70 (1H, br s), 4,24 (2H, s), 3,94 (1H, br s), 3,02 (1H, br s), 2,93 (1H, br s), 0,95 (3H, s), 0,89 (6H, m), 0,63 (3H, s).
Etapa 8-5:
El compuesto (8-4) (57 mg, 0,095 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 mL). A la solución se le añadió solución de NaOH ac. al 50 % (0,23 ml, 30 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo proporcionó el compuesto del ejemplo 8. [M+HCOOH-H]-, 590,25, observada por LC/MS.
Ejemplo 9:
El compuesto (8-3) (57 mg, 0,095 mmol) se disolvió en MeOH (0,5 mL). A la solución se le añadió solución de NaOH ac. al 50 % (0,23 ml, 30 eq). La mezcla se agitó a 50 °C durante 15 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 1 M, y se extrajo con EtOAc (3 x). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo proporcionó el compuesto del ejemplo 9. [M+1] 392,25, observada por LC/MS.
Ejemplo 10:
La acilsulfonamida (10-1) (100 mg, 0,18 mmol) se disolvió en THF (2 mL). A la solución a -78 °C se le añadió solución LiAlH4 en THF (1,0 M en THF, 1,44 mL) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1hora. La reacción se inactivó a 0 °C con tartrato de sodio y potasio saturado y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía de SiO2 con EtOAc/hexano al 0-50 % proporcionó el compuesto del ejemplo 10 (42 mg). [M+HCOOH-H]-, 590,29, observada por LC/MS. 1HRMN (500 MHz, CDCls) 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, m), 7,52 (2H, m), 4,33 (1H, br s), 3,69 (1H, s), 3,41 (1H, br s), 3,92 (2H, br s), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (3H, s), 0,85 (3H, d, J = 5,5 Hz), 0,62 (3H, s).
Ejemplo 11:
El compuesto del ejemplo 11 se preparó mediante el uso un procedimiento similar al compuesto del ejemplo 10.
[M+HCOOH-H]-, 556,31, observada por LC/MS. 1HRMN (500 MHz, CDCls) 3,69 (1H, br s), 3,40 (1H, br s), 3,14 (1H, m), 3,09 (2H, m), 1,95 (1H, d, J = 12 Hz), 1,37 (6H, d, J = 5,5 Hz), 0,93-0,89 (9H, m), 0,65 (3H, s).
Los ejemplos del ejemplo 129 al ejemplo 143 se prepararon mediante el uso de un procedimiento similar al anterior. Los datos de MS se delinean en la Tabla 10.
Tabla 10
Ejemplo 108:
Se añadió 5-feniltiofeno-2-sulfonamida (145 mg, 0,6 mmol) y DBU (91 mg, 0,6 mmol) en THF (5 mL) a una solución del compuesto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 108 (15,5 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 109:
1). Síntesis del Compuesto (109-1)
El compuesto (109-SM) (1 g, 10 mmol) se añadió al ácido clorosulfónico (10 mL) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó lentamente a 100 °C, y después se calentó a 100-110 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en 150 mL de hielo picado con agitación, y se extrajo con acetato de etilo (20 mL*3). La capa orgánica se combinó, se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre Na2SO4 , se evaporó para obtener 1,25 g del compuesto del título (109-1) como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa directamente.
2). Síntesis del Compuesto (109-2)
Una solución del compuesto (109-1) (1,25 g, 6,48 mmol) en THF (40 mL) y amoníaco (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 40 al 100 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título (109-2) (510 mg, 45 %) como un sólido amarillo.
3). Síntesis del ejemplo 109
El compuesto (109-2) (87,5 mg, 0,5 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una solución del compuesto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 220 nm) para dar el ejemplo 109 (25,1 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 111:
1). Síntesis del Compuesto (111-1)
(111-1)
Se añadió gota a gota una solución de tiofeno (6,0 g, 71,31 mmol) y 2-bromo-2-metilpropano (9,7 g, 70,79 mmol) en DCM (60 mL) a tricloroalumano (9,4 g, 70,50 mmol) en DCM (60 mL) a -78 °C. La solución resultante se agitó a -78 °C durante 2 horas y se calentó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se diluyó con DCM (200 mL) y se lavó secuencialmente con agua (50 mL), hidróxido de sodio al 5 % (50 mL) y salmuera saturada (50 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar 6,1 g (crudo) del compuesto deseado como un aceite amarillo.
2). Síntesis del Compuesto (111-2)
(111-1) (111-2)
Se añadió gota a gota una solución de (111-1) (5 g, 35,7 mmol) en DCM (10 mL) a una solución helada de ácido clorosulfónico (12,4 g, 107 mmol) en DCM (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos, después se vertió en hielo. La solución resultante se extrajo con DCM (20 mL*3). La capa orgánica combinada se lavó con H2O (30 mL) y NaCl saturado (30 mL), después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar 4,1 g (crudo) de (111-2) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa.
3). Síntesis del Compuesto (111-3)
Una solución de (111-2) (4,1 g, 17,2 mmol) en THF (40 mL) y amoníaco (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 40 al 100 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título (2,1 g, 56 %) como un sólido amarillo.
4). Síntesis del ejemplo 111
El compuesto (113-3) (110 mg, 0,5 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una solución del compuesto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) en PhCH3. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 111 (29,4 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 112:
1). Síntesis del Compuesto (112-1)
Se añadió gota a gota una solución del Compuesto (112-SM) (4 mL) en DCM (10 mL) a una solución helada de ácido clorosulfónico (10 mL) en DCM (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se vertió en hielo. La solución se extrajo con DCM (20 mL*3). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (30 mL), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó para dar 1,1 g (crudo) de (112-1) como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
2). Síntesis del Compuesto (112-2)
Una solución de (112-1) (1,1 g) en THF (40 mL) y amoníaco (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Después la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 50 al 100 % de EtOAc en éter de petróleo para dar 550 mg el compuesto del título (112-2) como un sólido amarillo.
3). Síntesis del ejemplo 112
Compuesto (112-2) (100 mg, 0,5 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se añadieron a una solución del compuesto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 112 (21,5 mg, 18 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 113:
1). Síntesis del Compuesto (113-1)
En un frasco de fondo redondo de 1000 mL purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 6-ECDCA (18,0 g, 0,04 mol, 1,00eq) en THF (200 mL), TEA (86,5 g, 0,86 mol, 20,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (0,63 g, 0,004 mol, 0,1 eq) y anhídrido acético (87,3 g, 0,86 mol, 20,0 eq). La solución resultante se agitó a 90 °C durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se concentró y el residuo se disolvió en acetato de etilo (500 mL), después se lavó con agua (100 mL*2), NaCl saturado (100 mL*2). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 0 al 20 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título (113-1) (20,0 g, 92,6 %) como un sólido amarillo.
2). Síntesis del Compuesto (113-2)
En una solución de (93-1) (20,0 g, 40 mmol) en TFA (150 mL) se añadió TFAA (63,0 g, 300 mmol). Entonces se añadió NaNÜ2 en 5 porciones durante 45 minutos a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la solución se movió a 40 °C durante 40 minutos. La solución se inactivó con agua después de enfriar a temperatura ambiente, después se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 10 al 30 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto deseado (12,2 g, 65,6 %) como un sólido amarillo.
3). Síntesis del Compuesto (113-3)
En una solución de (113-2) (11,7 g, 24,8 mmol) en CH3OH (100 mL) se añadió KÜH (50,0 g, 892,8 mmol) y H2O (100 mL). La mezcla se agitó a 90 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 6 N para ajustar el pH a 5~6, se extrajo con acetato de etilo (200 mL * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 0 al 10 % de MeÜH para dar el compuesto deseado (9,0 g, 89 %) como un sólido amarillo.
4). Síntesis del Compuesto (113-4)
En una solución de (113-3) (5,0 g, 12,3 mmol) en THF (200 mL) se añadió imidazol (5,9 g, 86,1 mmol) y TBSCl (5,6 g, 36,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de ácido cítrico al 10% para ajustar el pH a 5~6, se extrajo con acetato de etilo (150 mL *3). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto (7,2 g, bruto) como un sólido amarillo. Al sólido amarillo en CH3ÜH (250 mL) se añadió K2CÜ3 (2,3 g, 17,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se inactivó con una solución de ácido cítrico al 10% para ajustar el pH a 5~6, se extrajo con acetato de etilo (150 mL * 3). La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 10 al 20 % de EtÜAc en éter de petróleo para dar el compuesto deseado (3,3 g, 56 %) como un sólido amarillo.
5). Síntesis del Compuesto (113-5)
En una solución de (113-4) (1,0 g, 2,0 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió TEA (4,2 mmol, 2,1eq) y DPPA (2,1 mmol, 1,05 eq) secuencialmente a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después la mezcla se calentó hasta 100 °C y se agitó durante 5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se obtuvo una solución del compuesto (113-5) 0,2 M en tolueno, que se puede dividir en varias porciones para la siguiente etapa de reacción.
6). Síntesis del ejemplo 113
Se añadió ciclohexilbencenosulfonamida (72 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) a una solución de PH-ETA-C-005-5 (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mL* 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 113 (44,7 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 114:
Compuesto (114-2) (71,7 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió a una solución de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 114 (12,7 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 115:
Compuesto (115-2) (63,9 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió a una solución de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado
y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2Ü, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 115 (25,9 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 116:
Compuesto (116-2) (72,3 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió a una solución de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SÜ4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeÜH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2Ü, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 116 (24,2 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 117:
Compuesto (117-2) (60,3 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió a una solución de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeÜH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2Ü, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 117 (32,8 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 118:
Compuesto (118-2) (72 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una solución de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (20 mL* 3), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 118 (40 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 119:
1. Síntesis del Compuesto (119-1)
(119-1)
Una mezcla de N,N-dimetilanilina (0,5 g, 4,13 mmol) y sulfato de bistrimctilsililo (0,5 g, 4,13 mmol) se calentó a 160 °C durante 5 horas. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con Et2O. El sólido se disolvió después en H2O, y la solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título 600 mg (crudo) como un sólido blanco.
2). Síntesis del Compuesto (119-2)
(119-1) (119-2)
Se añadió en porciones el compuesto (119-1) (600 mg) a una suspensión de PCl5 (931 mg, 4,5 mmol) en DCM (20 mL) a 0 °C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en Et2O y H2O. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y concentró al vacío para dar el compuesto del título 320 mg como un sólido amarillo, que se usó directamente sin purificación adicional.
3). Síntesis del Compuesto (119-3)
(119-2) (119-3)
Se añadió amoníaco (10 mL) a una solución de (119-2) (320 mg) en THF (10 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, después se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida sobre sílice, con gradiente de elución de 40 al 100 % de EtOAc en éter de petróleo para dar el compuesto del título (160 mg, 54,7 %) como un sólido amarillo.
4). Síntesis del ejemplo 119
El compuesto (119-3) (100 mg, 0,5 mmol) y DBU (76 mg, 0,5 mmol) en THF (5 mL) se añadió a una solución del compuesto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL), después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 220 nm) para dar el ejemplo 119 (24,3 mg) como un sólido blanco.
Ejemplo 121:
Compuesto (121-2) (72 mg, 0,3 mmol) y DBU (0,153 g, 1 mmol) en THF (1 mL) se añadió a una solución de (93-5) (1 mL, 0,2 mmol) en tolueno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se inactivó con agua, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH (2 mL). Después se añadió 1 gota de HCl al 37 %. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se diluyó con acetato de etilo (50 mL) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC Preparativo rápido ((IntelFlash-1): Columna, C18; fase móvil, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar el ejemplo 121 (29,7 mg) como un sólido blanco. Los siguientes ejemplos deseados se prepararon mediante el uso de procedimientos similares a los descritos anteriormente. Los datos de MS y los datos de 1H RMN se detallan en la Tabla 11.
Tabla 11
ENSAYOS
Ensayo de FXR humano (NR1H4)
Determinación de una transactivación dirigida por el promotor de Gal4 mediada por ligando para cuantificar la activación mediada por la unión del ligando de FXR. El estuche ensayo reportero FXR se compró en Indigo Bioscience (número de catálogo: IB00601) para determinar la potencia y eficacia del compuesto desarrollado por Enanta que puede inducir la activación de FXR. La aplicación principal de este sistema de ensayo reportero es cuantificar la actividad funcional del FXR humano. El ensayo utiliza células de mamíferos no humanos, células CHO (ovario de hámster chino) diseñadas para expresar la proteína NR1H4 humana (denominada FXR). Las células reporteras también incorporan el ADNc que codifica la luciferasa del escarabajo que cataliza los sustratos y produce la emisión de fotones. La intensidad de luminiscencia de la reacción se cuantifica mediante el uso de un luminómetro de lectura de placa, Envision. Las células reporteras incluyen el gen reportero de la luciferasa funcionalmente unido a un promotor sensible a FXR. Así, la cuantificación de los cambios en la expresión de la luciferasa en las células reporteras tratadas proporciona una medida sustituta sensible de los cambios en la actividad FXR. La EC50 y la eficacia (normalizar a CDCA establecido como 100 %) se determinan por XLFit. El ensayo está de acuerdo con las instrucciones del fabricante. En resumen, el ensayo se realizó en placas blancas, de 96 pocillos mediante el uso de un volumen final de 100 ul que contenía células con diferentes dosis de compuestos. Recuperar células reporteras del almacenamiento a -80 °C. Realizar una rápida descongelación de las células congeladas mediante la transferencia de un volumen de 10
ml de medio de recuperación de células a 37 °C al tubo de células congeladas. Volver a tapar el tubo de células reporteras e inmediatamente colocarlo en un baño de agua a 37 °C durante 5 a 10 minutos. Recuperar el tubo de la suspensión de células reporteras del baño de agua. Desinfectar la superficie exterior del tubo con un hisopo con alcohol al 70 % y después transferirlo a la campana de cultivo celular. Dispensar 90 gl de suspensión celular en cada pocillo de la placa de ensayo de 96 pocillos. Transferir la placa a una incubadora a 37 °C, para permitir que las células se adhieran al fondo del pozo. Diluir los compuestos en la placa de dilución (DP) y administrarlos a las células en la placa de ensayo (AP). El contenido de DMSO de las muestras se mantiene al 0.2 %. Las células se incubaron durante 22 horas adicionales antes de medir las actividades de la luciferasa. Treinta minutos antes de intentar cuantificar la actividad de FXR, retirar el sustrato de detección y el tampón de detección del refrigerador y colocarlos en un área con poca luz para que puedan equilibrarse a temperatura ambiente. Retirar la tapa de la placa y desechar todo el contenido del medio mediante su expulsión a un contenedor de desechos adecuado. Golpear suavemente la placa invertida sobre una toalla de papel absorbente limpia para eliminar las gotitas residuales. Las células permanecerán firmemente adheridas al fondo de los pozos. Adicionar 100 gl de reactivo de detección de la luciferasa a cada pocillo de la placa de ensayo. Permitir que la placa de ensayo descanse a temperatura ambiente durante al menos 5 minutos después de la adición de LDR. Configurar el instrumento (Envision) para realizar una sola "agitación de la placa" de 5 segundos antes de leer el primer ensayo. El tiempo de lectura puede ser de 0.5 segundos (500 mSeg) por pozo. La EC50 y la eficacia (normalizar a CDCA establecido como 100 %) se determinan por XLFit.
Ensayo de actividad de TGR5 humano (GPBAR1)in vitro
La potencia y eficacia de los compuestos de la invención sobre el receptor TGR5 se evaluó mediante el uso de ensayos in vitro que se llevaron a cabo mediante el uso del estuche de expresión de DiscoverX (Ensayo cAMP Hunter™ eXpress GPBAR1 CHO-K1 GPCR; número de catálogo: 95-0049E2CP2S)GPBAR1 (receptor 1 de ácido biliar acoplado a proteínas G) codifica un miembro de la superfamilia del receptor acoplado a proteína G (GPCR). La activación de GPBAR1 después de la unión del ligando inicia una serie de cascadas de segundos mensajeros que dan como resultado una respuesta celular. El tratamiento de células CHO que expresan GPBAR1 con ácidos biliares induce la producción de AMPc intracelular y la internalización del receptor. La potencia y eficacia del compuesto para la activación de GPBAR1 midiendo los niveles de monofosfato de adenosina cíclico (a Mp cíclico o AMPc) en células vivas se realiza mediante el uso de un inmunoensayo competitivo basado en la complementación de fragmentos enzimáticos (EFC).
En resumen, después de sembrar las células en la microplaca blanca de 96 pocillos, colóquela en una incubadora humidificada a 37 °C, 5 % de CO2 durante 18-24 horas antes de la prueba. El segundo día, proceder al protocolo cAMP Hunter eXpress apropiado de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Disolver el compuesto agonista en DMSO a la concentración de material inicial deseado y prepare diluciones en serie de 3 veces del compuesto agonista en el tampón de ensayo celular. La concentración de cada dilución debe prepararse a 4X de la concentración de tamizaje final (es decir, 15 gl de compuesto 45 gl de tampón de ensayo celular/reactivo de anticuerpo cAMP). Para cada dilución, la concentración final de disolvente debe permanecer constante. Transferir 15 gL de compuesto diluido a la placa de ensayo e incube la placa durante 30 minutos a 37 °C. Después de la incubación del agonista, agregue 60 gL de reactivos de trabajo de detección de cAMP/mezcla de solución de cAMP (tampón de lisis de cAMP, reactivo de sustrato 1, solución D de cAMP) a los pocillos adecuados. Incubar durante 1 hora a temperatura ambiente (23 °C), protegido de la luz. Agregar 60 gl de solución A cAMP a los pocillos adecuados. Incubar durante 3 horas a temperatura ambiente (23 °C), protegido de la luz. Leer las muestras en el lector de placas de luminiscencia estándar Envision. Calcular el promedio de EC50 después de la transformación del logaritmo.
Para evaluar la potencia agonista de FXR de los compuestos ilustrativos, así como para el compuesto de referencia, se determinaron los intervalos de potencia en el Ensayo de FXR humano (NR1H4) como se indica a continuación en la Tabla 12. La eficacia se normalizó a CDCA establecida como 100 %. (A=EC50 < 0,1 gM; B= 0,1 gM < EC50 < 1,0 gM; C=1,0 gM < EC50 < 10 gM; D=EC50 > 10 gM).
Tabla 12
Claims (20)
1) Hidrógeno;
2) Halógeno;
3) -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido;
4) -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido;
5) -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido; y
6) -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido; y
R10 y R11 cada uno se selecciona independientemente de hidrógeno, -C1-C8 alquilo sustituido o no sustituido, -C2-C8 alquenilo sustituido o no sustituido, -C2-C8 alquinilo sustituido o no sustituido, -C3-C8 cicloalquilo sustituido o no sustituido, -C3-C8 heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, o R10 y R11 se toman junto con el nitrógeno al que se unieron para formar un anillo heterocíclico.
El compuesto acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula II o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este:
en donde Ra, Rb, R2 , R3 , R4 , R7 y m son como se definen en la reivindicación 1.
El compuesto acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula III o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este:
en donde Ra, Rb, R2 , R3, R7 y m son como se definen en la reivindicación 1.
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, representado por una de las fórmulas (III-1) a (III-12), o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este, en donde R1, R7 , R10 y m son como se definen en la reivindicación 1:
El compuesto acuerdo con la reivindicación 1, representado por la Fórmula IV-A o Fórmula IV-B o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este:
en donde R1, y m son como se definen en la reivindicación 1.
El compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:
(A) Compuestos de acuerdo con la Fórmula IV-A, en donde R1 y m se delinean para cada compuesto en la Tabla 1:
y
(B) Compuestos de acuerdo con la Fórmula IV-B en donde Ri y m se delinean para cada ejemplo en la Tabla 2:
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de:
(A) Compuestos de acuerdo con la Fórmula V-A en donde R1 y m se delinean para cada compuesto en la Tabla 3:
y
(B) Compuestos de acuerdo con la Fórmula V-B en donde Ri y m se delinean para cada compuesto en la Tabla 4:
o una sal o éster farmacéuticamente aceptable de este.
15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad o afección mediada por FXR.
16. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o afección mediada por FXR se selecciona del grupo que consiste en enfermedad hepática crónica, enfermedad gastrointestinal, enfermedad renal, enfermedad cardiovascular, y enfermedad metabólica.
17. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad o afección mediada por FXR es una enfermedad hepática crónica seleccionada del grupo que consiste en cirrosis biliar primaria, xantomatosis cerebrotendinosa, colangitis esclerosante primaria, colestasis inducida por fármacos, colestasis intrahepática del embarazo, colestasis asociada a la nutrición parenteral, sobrecrecimiento bacteriano o colestasis asociada a la sepsis, hepatitis autoinmune, hepatitis viral crónica, enfermedad hepática alcohólica, enfermedad del hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica, enfermedad de injerto contra huésped asociada a trasplante hepático, regeneración hepática por trasplante de donante vivo, fibrosis hepática congénita, coledocolitiasis, enfermedad hepática granulomatosa, neoplasia intra o extrahepática, síndrome de Sjogren, sarcoidosis, enfermedad de Wilson, enfermedad de Gaucher, hemocromatosis, y deficiencia de alfa-1-antitripsina.
18. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad o afección mediada por FXR es
(a) una enfermedad renal seleccionada del grupo que consiste en nefropatía diabética, glomeruloesclerosis focal segmentaria, nefroesclerosis hipertensiva, glomerulonefritis crónica, glomerulopatía crónica de trasplante, nefritis intersticial crónica, y enfermedad renal poliquística;
(b) una enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en aterosclerosis, arteriosclerosis, dislipidemia, hipercolesterolemia, e hipertrigliceridemia; o
(c) una enfermedad metabólica seleccionada del grupo que consiste en resistencia a la insulina, diabetes tipo 1 y tipo II, y obesidad.
19. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad o afección mediada por FXR es la enfermedad de hígado graso no alcohólico, esteatohepatitis no alcohólica o cirrosis biliar primaria.
20. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un portador farmacéuticamente aceptable.
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