BR112017011126B1 - Composto, uso do mesmo, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE ÁCIDOS BILIARES COMO AGONISTAS DE FXR/TGR5 E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção fornece compostos de derivados de ácido biliar substituído por amino, composições farmacêuticas que compreendem tais compostos e métodos de uso desses compostos para prevenir ou tratar doenças ou condições mediadas por FXR ou mediadas por TGR5. Em uma modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma combinação de compostos da presente invenção ou uma forma de sal, estereoisômero, solvato, hidrato farmaceuticamente aceitável ou uma combinação destes, em combinação com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[0001] A presente invenção refere-se geralmente a compostos e composições farmacêuticas úteis como moduladores FXR/TGR5. Especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de ácidos biliares e métodos para a sua preparação e utilização.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] O receptor de Farnesoide X (FXR) é um receptor nuclear órfão inicialmente identificado a partir de uma biblioteca de cDNA de fígado de rato (BM. Forman, et al., Cell, 1995, 81 (5), 687-693) que está mais estreitamente relacionado ao receptor ecdisona de insetos. FXR é um membro da família de receptores nucleares de fatores de transcrição ativados por ligando que inclui receptores para hormônios esteroides, retinoides e tireoidianos (DJ. Mangelsdorf, et al., Cell, 1995, 83(6), 841-850). Os ligantes fisiológicos relevantes de FXR são ácidos biliares (D. Parks et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). O mais potente é o ácido chenodeoxicólico (CDCA), que regula a expressão de vários genes que participam na homeostase do ácido biliar. Farnesol e derivados, em conjunto denominados farnesoides, são originalmente descritos para ativar o ortólogo do rato em alta concentração mas não ativam o receptor humano ou de camundongo. FXR é expresso no fígado, em todo o trato gastrointestinal incluindo o esôfago, estômago, duodeno, intestino delgado, cólon, ovário, glândula adrenal e rim. Além de controlar a expressão de genes intracelulares, a FXR parece estar também envolvida na sinalização parácrina e endócrina, aumentando a expressão do fator de crescimento de fibroblasto de citocinas (J. Holt et al., Genes Dev., 2003, 17 (13), 1581-1591; T. Inagaki et al., Cell Metab., 2005, 2 (4), 217-225).

[0003] Os compostos de molécula pequena que atuam como moduladores de FXR foram divulgados nas seguintes publicações: WO 2000/037077, WO 2003/015771, WO 2004/048349, WO 2007/076260, WO 2007/092751, WO 2007/140174, WO 2007/140183, WO 2008/051942, WO 2008/157270, WO 2009/005998, WO 2009/012125, WO 2008/025539, WO 2008/025540, WO 2011/020615 e WO 2013/007387.

[0004] Outros moduladores FXR de molécula pequena foram recentemente revisados (R.C. Buijsman et al. Curr. Med. Chem. 2005, 12, 1017-1075).

[0005] O receptor TGR5 é um receptor acoplado a proteína G que foi identificado como um receptor de superfície celular que responde a ácidos biliares (BAs). A estrutura primária do TGR5 e sua capacidade de resposta aos ácidos biliares tem sido altamente conservada em TGR5 entre humanos, bovinos, coelhos, ratos e camundongos e, assim, sugere que o TGR5 possui importantes funções fisiológicas. Verificou-se que o TGR5 está amplamente distribuído não só nos tecidos linfoides mas também em outros tecidos. Níveis elevados de mRNA de TGR5 foram detectados em placenta, baço e monócitos/macrófagos. Foi demonstrado que os ácidos biliares induzem a internalização da proteína de fusão TGR5 da membrana celular ao citoplasma (Kawamata et al., J. Bio. Chem., 2003, 278, 9435). Verificou-se que TGR5 é idêntico ao hGPCR19 relatado por Takeda et al., FEBS Lett. 2002,520, 97-101.

[0006] TGR5 está associado com a acumulação intracelular de cAMP, que é amplamente expresso em diversos tipos de células. Embora a ativação deste receptor de membrana em macrófagos diminua a produção de citocinas pró-inflamatórias, (Kawamata, Y., et al., J. Biol. Chem. 2003, 278, 9435-9440) a estimulação de TGR5 por BAs em adipócitos e miócitos aumenta o gasto energético (Watanabe, M., et al. Nature. 2006, 439, 484489). Este último efeito envolve a indução dependente de cAMP de iodotinronina deiodinase de tipo 2 (D2), que, convertendo localmente T4 em T3, dá origem a aumento da atividade do hormônio tireoidiano. De acordo com o papel do TGR5 no controle do metabolismo energético, os camundongos de nocaute fêmeas TGR5 mostram uma acumulação significativa de gordura com ganho de peso corporal quando desafiados com uma dieta rica em gordura, indicando que a falta de TGR5 diminui o gasto energético e provoca obesidade (Maruyama, T., et al., J. Endocrinol. 2006, 191, 197-205). Adicionalmente e em linha com o envolvimento de TGR5 na homeostase energética, relatou-se que a ativação de ácido biliar do receptor de membrana também promove a produção de peptídeo 1 semelhante a glucagon (GLP-1) em linhas celulares enteroendócrinas murinas (Katsuma, S., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2005, 329, 386-390). Com base em todas as observações acima, TGR5 é um alvo atrativo para o tratamento de doenças, por exemplo, obesidade, diabetes e síndrome metabólica.

[0007] Para além da utilização de agonistas de TGR5 para o tratamento e prevenção de doenças metabólicas, os compostos que modulam os moduladores de TGR5 são também úteis para o tratamento de outras doenças por exemplo, doenças do sistema nervoso central assim como doenças inflamatórias (WO 01/77325 e WO 02/84286). Os moduladores de TGR5 também fornecem métodos de regulação do ácido biliar e da homeostase do colesterol, absorção de ácidos graxos e digestão de proteínas e carboidratos.

[0008] Existe uma necessidade de desenvolvimento de moduladores de FXR e/ou TGR5 para o tratamento e prevenção de doenças. A presente invenção identificou compostos, que contêm porções amino, ureia, sulfonureia ou sulfonamida, que modificam FXR e/ou TGR, bem como métodos de utilização destes compostos para tratar a doença.

RESUMO DA INVENÇÃO

[0009] Num aspecto, a invenção fornece compostos representados pela Fórmula I, ou sais, estereoisômeros, solvatos, hidratos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos: em que: Ra é hidrogênio ou alquil -C1-C8 substituído ou não substituído; preferencialmente, Ra é hidrogênio ou metil; mais preferencialmente, Ra é hidrogênio; Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em 1) Hidrogênio; 2) -C(O)NRioRii; 3) -C(O)NHSO2Ri; e 4) -SO2Ri; 5) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Halogênio; 2) Hidroxil; 3) Alquil -Ci-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; 6) Cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído; 7) Aril substituído ou não substituído; 8) Arilalquil substituído ou não substituído; 9) Heterocicloalquil substituído ou não substituído; 10) Heteroaril substituído ou não substituído; 11) Heteroarilalquil substituído ou não substituído; e 12) -NRioRii; 13) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Alquil -Ci-C8 substituído ou não substituído; 3) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Arilalquil substituído ou não substituído; e 6) Aril substituído ou não substituído; de preferência R2 é hidrogênio ou metil. m é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3, preferencialmente, m é 0, 1 ou 2. R3 é hidrogênio, hidroxil, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 ou -OPO32; preferencialmente, R3 é hidrogênio ou hidroxil. R4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, hidroxil, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, - OPO3H2, -OPO32-, -SR2 ou -NHR2, em que, R2 é conforme definido anteriormente; preferencialmente, R4 é hidrogênio. Ou R3 e R4 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar -CH = CH- ou anel cicloalquil ou anel heterocicloalquil tal como, mas não limitado a ciclopropil ou epóxido. R5 e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou grupo protetor de hidroxil, tal como, mas não limitado a, acetil, trimetilsilil ou benzil; preferencialmente, R5 e R6 são hidrogênio. R7 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Halogênio; 3) Alquil -C1-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; e 6) Cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído; de preferência R7 é C1-C4-alquil, mais preferencialmente R7 é etila; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil -C1-C8 substituído ou não substituído, alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído, alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído, cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído, heterocicloalquil substituído ou não substituído, ou R10 e R11 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico; preferencialmente, R11 é hidrogênio.

[0010] Em outra modalidade, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou combinação de compostos da presente invenção ou uma forma de sal farmaceuticamente aceitável, estereoisômero, solvato, hidrato ou combinação destes, em combinação com um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0011] Noutra modalidade, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR. O método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A presente invenção também fornece a utilização de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR.

[0012] Ainda em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por TGR5. O método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A presente invenção também fornece a utilização de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por TGR5.

[0013] Em certas modalidades, uma doença que envolve modulação do receptor TGR5 é selecionada dentre doença metabólica, doença inflamatória, doença hepática, doença autoimune, doença cardíaca, doença renal, câncer e doença gastrointestinal.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0014] Uma primeira modalidade da invenção é um composto representado pela Fórmula I, como descrito acima, ou um sal, hidrato, solvato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em compostos preferidos de Fórmula I, R2, R3, R4, R5, e R6 são hidrogênio e R7 é etila.

[0015] Em outra modalidade, a invenção fornece compostos da Fórmula I’, ou sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-drogas, em que: Ra é hidrogênio; Rb é selecionado a partir do grupo que consiste em 1) Hidrogênio; 2) -C(O)NRioRii; 3) -C(O)NHSO2Ri; e 4) -SO2Ri; 5) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Halogênio; 2) Hidroxil; 3) Alquil -Ci-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; 6) Cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído; 7) Aril substituído ou não substituído; 8) Alquilaril substituído ou não substituído; 9) Heterocicloalquil substituído ou não substituído; 10) Heteroaril substituído ou não substituído; 11) Alquil heteroaril substituído ou não substituído; e 12) -NRioRii; 13) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Alquil -C1-C8 substituído ou não substituído; 3) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Alquilaril substituído ou não substituído; e 6) Aril substituído ou não substituído; De preferência R2 é hidrogênio ou metil; m é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3, preferencialmente, m é de 0, 1 ou 2. R3 é hidrogênio, hidroxil, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, -OPO3H2 ou -OPO32; preferencialmente, R3 é hidrogênio ou hidroxil. R4 é hidrogênio, halogênio, CN, N3, hidroxil, -OSO3H, -OSO3-, -OAc, - OPO3H2, -OPO32-, -SR2 ou -NHR2, em que, R2 é conforme definido anteriormente; preferencialmente, R4 é hidrogênio. Ou R3 e R4 são tomados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar -CH = CH- ou anel cicloalquil ou anel heterocicloalquil tal como, mas não limitado a ciclopropil ou epóxido. 7) e R6 são independentemente selecionados dentre hidrogênio ou grupo protetor de hidroxil, tal como, mas não limitado a, acetil, trimetilsilil ou benzil; preferencialmente, R5 e R6 são hidrogênio. 8) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Halogênio; 3) Alquil -C1-C8 substituído ou não substituído; 4) Alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído; 5) Alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído; e 6) Cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído; de preferência R7 é C1-C4-alquil, mais preferencialmente R7 é etila; R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil -C1-C8 substituído ou não substituído, alquenil -C2-C8 substituído ou não substituído, alquinil -C2-C8 substituído ou não substituído, cicloalquil -C3-C8 substituído ou não substituído, ou R10 e R11tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico; preferencialmente, R11 é hidrogênio.

[0016] Em modalidade preferidas, os compostos da invenção possuem a estereoquímica estabelecida na Fórmula IA: onde m, Ra, Rb, R2, R3, R4, R5, R6, e R7 têm os significados dados para essas variáveis na Fórmula I ou I'. Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula II ou um sal, hidrato, solvato, éster ou uma pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que Ra, Rb, R2, R3, R4, R7 e m são como anteriormente definidos na Fórmula I ou I'. Em determinadas modalidades, a invenção fornece um composto representado pela Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, éster ou pró-drogas do mesmo: em que Ra, Rb, R-2, R3, R7 e m são como definido anteriormente na Fórmula I ou I'.

[0017] Estruturas ilustrativas de Fórmula (III) podem ser representadas, mas não limitadas, pela fórmula (III-1 ~ III-54), em que R1, R7, R10 e m são como definidos anteriormente na Fórmula I ou I':

[0018] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado por Fórmula IV-A, IV-B, IV-C ou IV-D ou um sal, solvato, hidrato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 e m são como anteriormente definidos na Fórmula I ou I'.

[0019] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R1 é C1- C4-alquil halogenado C1-C4-alquil, C1-C4-alcenil, fenil-C1-C4-alquil substituído ou não substituído C3-C6-cicloalquil, C1-C6-cicloalquil-C1-C4-alquilo, heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, amino, fenil ou halogênio substituído ou não substituído.

[0020] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R1 é etila, butil, t-butil, propil, benzil, vinil, alil, ou fluoro; ou Ri é metil, isopropil ou fenil. Em determinadas modalidades dos compostos da invenção, R1 é dimetilamino ou p-terc-butilfenil.

[0021] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R1 é selecionado dos grupos definidos na tabela abaixo:

[0022] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R11 é hidrogênio e R10 é hidrogênio, alquil C1-C4, alquil C1-C4-halogenado, alquenil C1-C4, fenil-C1-C4-alquil substituído ou não substituído C3-C6-cicloalquil, C1- C6-cicloalquil-C1-C4-alquil, heterocicloalquil de 5 ou 6 membros, ou fenil substituído ou não substituído.

[0023] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R11 é hidrogênio e R10 é hidrogênio, metil, etila, isopropil, butil, t-butil, propil, benzil, vinil, alil,

[0024] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 1 a 75 na Tabela 1), de acordo com a Fórmula IV-A, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 1. Tabela 1

[0025] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados aos seguintes compostos (compostos 76 a 150 na Tabela 2), de acordo com a Fórmula IV-B, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 2. Tabela 2

[0026] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado por Fórmula V-A e V-B ou um sal, solvato, hidrato, éster ou pró- droga farmaceuticamente aceitável do mesmo. em que R1 e m são como anteriormente definidos na Fórmula I ou I'.

[0027] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 151 a 225 na Tabela 3), de acordo com a Fórmula V-A, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 3. Tabela 3

[0028] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 226 a 300 na Tabela 4), de acordo com a Fórmula V-B, em que R1e m são delineados para cada composto na Tabela 4. Tabela 4

[0029] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado por Fórmula VI-A ou VI-B ou um sal, solvato, hidrato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R10 e m são como definidos acima. Na Fórmula I ou I'

[0030] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 301 a 375 na Tabela 5), de acordo com a Fórmula VI-A, em que R10 e m são delineados para cada composto na Tabela 5. Tabela 5

[0031] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 376 a 450 na Tabela 6), de acordo com a Fórmula VI-B, em que R10 e m são delineados para cada composto na Tabela 6. Tabela 6

[0032] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 451 a 525 na Tabela 7), de acordo com a Fórmula IV-C, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 7. Tabela 7

[0033] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 526 a 600 na Tabela 8), de acordo com a Fórmula IV-D, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 8. Tabela 8

[0034] Em certas modalidades, a invenção fornece um composto representado por Fórmula VII-A ou VII-B ou um sal, solvato, hidrato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R1 e m são como anteriormente definidos na Fórmula I ou I'.

[0035] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 601 a 675 na Tabela 9), de acordo com a Fórmula VII-A, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 9. Tabela 9

[0036] Os compostos representativos da invenção incluem, mas não estão limitados a, os seguintes compostos (compostos 676 a 750 na Tabela 10), de acordo com a Fórmula VII-A, em que R1 e m são delineados para cada composto na Tabela 10.

[0037] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR. O método compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. A presente invenção também fornece a utilização de um composto da invenção para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR.

[0038] Em certas modalidades, a doença ou condição mediada por FXR é doença cardiovascular, aterosclerose, arteriosclerose, hipercolesteremia ou hiperlipidemia, doença hepática crônica, doença gastrointestinal, doença renal, doença metabólica, câncer (isto é, câncer colorretal) ou indicações neurológicas, tais como acidente vascular cerebral.

[0039] Em certas modalidades, a doença hepática crônica é a cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendenosa (CTX), colangite esclerosante primária (PSC), colestase induzida por drogas, colestase intra- hepática da gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), supercrescimento bacteriano ou colestase associada a sepsia, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteatohepatite não-alcoólica (NASH), doença do hospedeiro associada ao enxerto de transplante de fígado, regeneração do fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congenial, pedras na vesícula hepática, malignidade intra ou extra-hepática, síndrome de Sjogren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose ou deficiência de alfa-1-antitripsina. Em certas modalidades, a doença gastrointestinal é doença inflamatória intestinal (IBD) (incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa), síndrome do intestino irritável (IBS), supercrescimento bacteriano, má absorção, colite pós-radiação ou colite microscópica.

[0040] Em algumas modalidades, a doença renal é nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS), nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica ou doença renal policística.

[0041] Em certas modalidades, a doença cardiovascular é a aterosclerose, arteriosclerose, dislipidemia, hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia.

[0042] Em certas modalidades, a doença metabólica é resistência à insulina, diabetes Tipo I e Tipo II ou obesidade.

[0043] Ainda noutra modalidades, a invenção fornece a utilização do composto ou composição farmacêutica da invenção na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma doença num indivíduo que envolve a modulação do receptor TGR5. A invenção inclui um método para tratar ou prevenir uma doença que envolve a modulação do receptor TGR5 num indivíduo através da administração de um composto ou composição farmacêutica da invenção.

[0044] Em certas modalidades, uma doença que envolve modulação do receptor TGR5 é selecionada dentre doença metabólica, doença inflamatória, doença hepática, doença autoimune, doença cardíaca, doença renal, câncer e doença gastrointestinal.

[0045] Num aspecto, a invenção fornece a utilização, em que a doença é uma doença inflamatória selecionada entre alergia, osteoartrite, apendicite, asma brônquica, pancreatite, erupção alérgica e psoríase. A invenção inclui um método de tratamento ou prevenção de uma doença inflamatória selecionada entre alergia, osteoartrite, apendicite, asma brônquica, pancreatite, erupção alérgica e psoríase.

[0046] Num aspecto, a invenção fornece a utilização, em que a doença é uma doença autoimune selecionada dentre artrite reumatoide, esclerose múltipla e diabetes tipo I. A invenção inclui um método de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune selecionada dentre artrite reumatoide, esclerose múltipla e diabetes tipo I.

[0047] Num aspecto, a invenção fornece a utilização, em que a doença é uma doença gastrointestinal selecionada de doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa), síndrome do intestino curto (colite pós- radiação), colite microscópica, síndrome do intestino irritável (má absorção) e supercrescimento bacteriano. A invenção inclui um método de tratamento ou prevenção de uma doença gastrointestinal selecionada de doença inflamatória intestinal (doença de Crohn, colite ulcerativa), síndrome do intestino curto (colite pós-radiação), colite microscópica, síndrome do intestino irritável (má absorção) e crescimento bacteriano.

[0048] Num aspecto, a invenção proporciona a utilização, em que a doença é doença renal selecionada entre nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica e doença renal policística. A invenção inclui um método para tratar ou prevenir a doença renal selecionada entre nefropatia diabética, insuficiência renal crônica, nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica e doença renal policística.

[0049] Num aspecto, a invenção fornece a utilização, em que a doença é câncer selecionado entre câncer colorretal, câncer do fígado, carcinoma hepatocelular, carcinoma de colangio, câncer renal, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de próstata e insulanoma. A invenção inclui um método de tratamento ou prevenção de câncer selecionado de câncer colorretal, câncer do fígado, carcinoma hepatocelular, carcinoma de colangio, câncer renal, câncer gástrico, câncer de pâncreas, câncer de próstata e insulanoma.

[0050] Em um aspecto, o composto é um agonista de FXR seletivo sobre ativador de TGR5.

[0051] Em um aspecto, o composto é um agonista de TGR5 seletivo sobre ativador de FXR.

[0052] Num aspecto, o composto é um agonista duplo para FXR e TGR5.

[0053] Ainda um aspecto adicional da presente invenção é um processo de fazer qualquer um dos compostos delineados neste documento empregando qualquer dos meios sintéticos delineados aqui.

DEFINIÇÕES

[0054] Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Essas definições se aplicam aos termos conforme eles são usados ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, a menos que limitado o contrário em casos específicos, tanto individualmente quanto como parte de um grupo mais amplo.

[0055] O termo "alquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada. Os radicais alquil preferidos incluem C1-C6 alquil e radicais C1-C8 alquil. Exemplos de grupos alquil C1-C6 incluem, mas não estão limitados a, metil, etila, propil, isopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-hexil; e exemplos de C1C8 alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propil, isopropil, n- butil, terc-butil, neopentil, n-hexil, heptil e octil.

[0056] O termo "alquenil", tal como utilizado aqui, designa um grupo monovalente derivado de uma porção hidrocarbonada pela remoção de um único átomo de hidrogênio em que a porção hidrocarbonada tem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Os grupos alquenil preferidos incluem grupos C2-C6 alquenil e C2-C8 alquenil. Os grupos alquenil incluem, entre outros, por exemplo, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, heptenil, octenil e semelhantes.

[0057] O termo "alquinil", tal como utilizado aqui, designa um grupo monovalente derivado de uma porção hidrocarbonada pela remoção de um único átomo de hidrogênio em que a porção hidrocarbonada tem pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Os grupos alquinil preferidos incluem grupos C2-C6 alquinil e C2-C8 alquinil. Os grupos alquinil representativos incluem, entre outros, por exemplo, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, octinil e semelhantes.

[0058] O termo "carbociclo" refere-se a um sistema de anel saturado (por exemplo, "cicloalquil"), parcialmente saturado (por exemplo, "cicloalquenil" ou "cicloalcinil") ou completamente insaturado (por exemplo, "aril") contendo zero átomo do anel heteroátomo. "Átomos de anel" ou "membros de anel" são os átomos ligados em conjunto para formar anel ou anéis. Quando um grupo carbociclo é uma fração divalente ligando dois outros elementos numa estrutura química representada (tal como Z na Fórmula IA), o grupo carbociclo pode ser ligado aos outros dois elementos através de quaisquer dois átomos de anel substituíveis. AC4-C6 carbociclo tem 4-6 átomos do anel.

[0059] O termo "clicoalquil" usado aqui denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os grupos cicloalquil preferidos incluem grupos C3-C8 cicloalquil e grupos C3-C12 cicloalquil. Exemplos de C3-C8-cicloalquil incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclopentil e ciclo-octil; e exemplos de C3- C12cicloalquil incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo- hexil, biciclo [2.2.1] heptil e biciclo [2.2.2] octil.

[0060] O termo "cicloalquenil", tal como utilizado aqui, denota um grupo monovalente derivados de um composto de anel carbocíclico, monocíclico ou policíclico que possui pelo menos, uma ligação dupla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os grupos cicloalquenil preferidos incluem grupos C3-C8 cicloalquenil e C3-C12 cicloalquenil. Exemplos de cicloalquenil C3-C8 incluem, entre outros, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-heptenil, ciclo-octenil e semelhantes; e exemplos de cicloalquenil C3-C12 incluem, entre outros, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-heptenil, ciclooctenil e semelhantes.

[0061] O termo "aril" usado aqui se refere a um sistema de anel carbocíclico mono ou bicíclico que possui um ou mais anéis aromáticos, incluindo, mas se limitando a, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil e semelhantes.

[0062] O termo "arilalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um resíduo de C1-C3 alquil ou C1-C6 acoplado a um anel aril. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, benzil, fenetil e semelhantes.

[0063] O termo "heteroaril", tal como utilizado aqui, refere-se a um radical ou anel aromático mono-, bi- ou tricíclico com entre cinco a dez átomos de anel, dos quais pelo menos um átomo de anel é selecionado a partir de S, O e N; em que qualquer N ou S contido dentro do anel pode ser opcionalmente oxidado. Os grupos heteroaril preferidos são monocíclicos ou bicíclicos. Grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, iso-oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, quinoxalinil e semelhantes.

[0064] O termo "heteroarilalquil", tal como aqui utilizado, refere-se a um resíduo de C1-C3 alquil ou C1-C6 alquil acoplado a um anel heteroaril. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetil, pirimidiniletil e semelhantes.

[0065] O termo “substituído” tal como aqui usado, se refere a substituição indenpendente de um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio presente com substituintes incluindo, mas não limitados a, deutério, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, hidróxi protegido, -NO2, -CN, -NH2, N3, amino protegido, alcóxi, tioalcóxi, oxo, -halo- C1-C12-alquil, -halo- C2-C12-alquenil, -halo- C2-C12- alquinil, -halo-C3-C12-cicloalquil, -NH -C1-C12-alquil, -NH -C2-C12-alquenil, -NH -C2-C12-alquinil, -NH -C3-C12-cicloalquil, -NH -aril, -NH -heteroaril, -NH - heterocicloalquil, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-C1-C12- alquil, -O-C2-C12-alquenil, -O-C2-C12-alquinil, -O-C3-C12-cicloalquil, -O-aril, - O-heteroaril, -O-heterocicloalquil, -C(O)- C1-C12-alquil, -C(O)- C2-C12- alquenil, -C(O)- C2-C12-alquinil, -C(O)-C3-C12-cicloalquil, -C(O)-aril, -C(O)- heteroaril, -C(O)-heterocicloalquil, -CONH2, -CONH- C1-C12-alquil, -CONH- C2-C12-alquenil, -CONH- C2-C12-alquinil, -CONH-C3-C12-cicloalquil, -CONH- aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterocicloalquil, -OCO2- C1-C12-alquil, - OCO2- C2-C12-alquenil, -OCO2- C2-C12-alquinil, -OCO2-C3-C12-cicloalquil, - OCO2-aril, -OCO2-heteroaril, -OCO2-heterocicloalquil, -OCONH2, -OCONH- C1-C12-alquil, -OCONH- C2-C12-alquenil, -OCONH- C2-C12-alquinil, -OCONH- C3-C12-cicloalquil, -OCONH- aril, -OCONH- heteroaril, -OCONH- heterocicloalquil, -NHC(O)- C1-C12-alquil, -NHC(O)-C2-C12-alquenil, - NHC(O)-C2-C12-alquinil, -NHC(O)-C3-C12-cicloalquil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)- heteroaril, -NHC(O)-heterocicloalquil, -NHCO2- C1-C12-alquil, -NHCO2- C2- C12-alquenil, -NHCO2- C2-C12-alquinil, -NHCO2- C3-C12-cicloalquil, -NHCO2- aril, -NHCO2- heteroaril, -NHCO2- heterocicloalquil, -NHC(O)NH2, - NHC(O)NH- C1-C12-alquil, -NHC(O)NH-C2-C12-alquenil, -NHC(O)NH-C2-C12- alquinil, -NHC(O)NH-C3-C12-cicloalquil, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH- heteroaril, -NHC(O)NH-heterocicloalquil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12- alquil, -NHC(S)NH-C2-C12-alquenil, -NHC(S)NH-C2-C12-alquinil, -NHC(S)NH- C3-C12-cicloalquil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NH- heterocicloalquil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- C1-C12-alquil, -NHC(NH)NH- C2-C12-alquenil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquinil, -NHC(NH)NH-C3-C12- cicloalquil, -NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH- heterocicloalquil, -NHC(NH)-C1-C12-alquil, -NHC(NH)-C2-C12-alquenil, - NHC(NH)-C2-C12-alquinil, -NHC(NH)-C3-C12-cicloalquil, -NHC(NH)-aril, - NHC(NH)-heteroaril, -NHC(NH)-heterocicloalquil, -C(NH)NH-C1-C12-alquil, - C(NH)NH-C2-C12-alquenil, -C(NH)NH-C2-C12-alquinil, -C(NH)NH-C3-C12- cicloalquil, -C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocicloalquil, -S(O)-C1-C12-alquil, - S(O)-C2-C12-alquenil, - S(O)-C2-C12-alquinil, - S(O)-C3- C12-cicloalquil, - S(O)-aril, - S(O)-heteroaril, - S(O)-heterocicloalquil -SO2NH2, -SO2NH- C1-C12-alquil, -SO2NH- C2-C12-alquenil, -SO2NH- C2-C12-alquinil, - SO2NH- C3-C12-cicloalquil, -SO2NH- aril, -SO2NH- heteroaril, -SO2NH- heterocicloalquil, -NHSO2-C1-C12-alquil, -NHSO2-C2-C12-alquenil, - NHSO2- C2-C12-alquinil, -NHSO2-C3-C12-cicloalquil, -NHSO2-aril, -NHSO2-heteroaril, - NHSO2-heterocycloalquil, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aril, -arilalquil, -heteroaril, -heteroarilalquil, -heterocicloalquil, -C3-C12-cicloalquil, polialcoxialquil, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-C1-C12-alquil, -S-C2-C12- alquenil, -S-C2-C12-alquinil, -S-C3-C12-cicloalquil, -S-aril, -S-heteroaril, -S- heterocicloalquil, metiltiometil, ou -L’-R’, em que L’ é C1-C6 alquileno, C2- C6alquenileno ou C2-C6alquinileno, e R’ é aril, heteroaril, heterocíclico, C3- C12cicloalquil ou C3-C12cicloalquenil. Fica entendido que aril, heteroaril, alquil e outros semelhantes podem ser adicionalmente substituídos. Em alguns casos, cada substituinte numa porção substituída é, adicionalmente, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, sendo cada grupo selecionado independentemente de -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN ou -NH2.

[0066] De acordo com a invenção, qualquer aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído descrito aqui pode ser qualquer grupo aromático substituído. Os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.

[0067] Fica entendido que qualquer porção de alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil e cicloalquenil descrita aqui também pode ser um grupo alifático, um grupo alicíclico ou um grupo heterocíclico. Um "grupo alifático" é uma unidade não-aromática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogêneo, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e contêm, opcionalmente, uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações dupla e/ou tripla. Um grupo alifático pode ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e contém, preferencialmente, entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos de hidrocarboneto alifático, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquil, como polialquilenoglicol, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Esses grupos alifáticos podem ser substituídos adiante. Entende-se que os grupos alifáticos podem ser utilizados no lugar dos grupos alquil, alquenil, alquinil, alquileno, alquenileno e alquinileno descritos aqui.

[0068] O termo "alicíclico" usado aqui denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Exemplos incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, biciclo [2.2.1] heptil e biciclo [2.2.2]°Ctil. Esses grupos alicíclicos podem ser adicionalmente substituídos.

[0069] O termo "heterocicloalquil" e "heterocíclico" pode ser utilizado de forma intercambiável e refere-se a um anel não aromático de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros ou um sistema de fusão bi- ou tricíclico em que: (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros tem 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6 membros possui 0 a 2 ligações duplas, (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado, (v) qualquer um dos anéis acima pode ser fundido com um anel de benzeno e (vi) os átomos de anel restantes são átomos de carbono que podem ser opcionalmente oxo-substituído. Os grupos heterociclicoalquil representativos incluem, entre outros, [1,3]dioxolano, pirrolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, quinoxalinil, piridazinonil e tetra-hidrofuril. Tais grupos heterocíclicos podem ser adicionalmente substituídos para dar heterocíclico substituído.

[0070] Será evidente que, em várias modalidades da invenção, os alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, cicloalcinil, arilalquil, heteroarilalquil e heterocicloalquil substituídos ou não substituídos devem ser monovalentes ou divalentes. Assim, os grupos alquileno, alquenileno e alquinileno, cicloaquileno, cicloalquenileno, cicloalquileno, arilalquileno, heteroarilalquileno e heterocicloalquileno devem ser incluídos nas definições acima e são aplicáveis para fornecer as fórmulas aqui com valência apropriada.

[0071] O termo "grupo de ativação hidróxi" usado aqui se refere a uma unidade química instável que é conhecido na técnica para ativar um grupo hidróxi de modo que partirá durante procedimentos sintéticos como em reações de substituição ou de eliminação. Exemplos de grupo de ativação de hidróxi incluem, entre outros, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato e semelhantes.

[0072] O termo "hidróxi ativado" usado aqui se refere a um grupo hidróxi ativado com um grupo de ativação de hidróxi, conforme definido acima, incluindo mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, grupos fosfonato, por exemplo.

[0073] O termo "hidróxi protegido" usado aqui se refere a um grupo hidróxi protegido com um grupo proteção de hidróxi, definido acima, incluindo grupos benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil.

[0074] O termo "grupo de proteção de hidróxi" usado aqui se refere a uma unidade química instável que é conhecido na técnica para proteger um grupo hidróxi contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Depois dos referidos procedimentos sintéticos, o grupo de proteção de hidróxi, conforme descrito aqui, pode ser seletivamente removido. Os grupos protetores conhecidos na técnica são geralmente descritos em T.H. Greene e P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York (1999). Exemplos de grupos de proteção de hidróxi incluem benziloxicarbonil, 4- nitrobenziloxicarbonil, 4-bromobenziloxicarbonil, 4-metoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, isopropoxicarbonil, difenilmetoxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, aliloxicarbonil, acetil, formil, cloroacetil, trifluoroacetil, metoxiacetil, fenoxiacetil, benzoil, metil, t-butil, 2,2,2-tricloroetil, 2-trimetilsilil etil, 1,1- dimetil-2-propenil, 3-metil-3 - butenil, alil, benzil, para- metoxibenzildifenilmetil, trifenilmetil (tritil), tetra-hidrofuril, metoximetil, metiltiometil, benziloximetil, 2,2,2-tricloroetoximetil, 2-(trimetilsilil) etoximetil, metanossulfonil, para-toluenossulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, triisopropilsilil e semelhantes. Os grupos protetores de hidróxi preferidos para a presente invenção são acetil (Ac ou -C(O)CH3), benzoil (Bz ou -C(O)C6H5), e trimetilsilil (TMS ou -Si(CH3)3).

[0075] Os termos "halogênio" ou "halo", conforme usados aqui, referem-se a um átomo selecionado de flúor, cloro, bromo e iodo.

[0076] Os compostos descritos aqui contêm um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros ópticos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos acima ou pela resolução das misturas racêmicas. A resolução pode ser executada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas que são conhecidas pelos versados na técnica. Mais detalhes sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos aqui contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Z e E. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece aqui é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma configuração particular, a menos que o texto indique o contrário; assim, uma ligação dupla carbono-carbono representada arbitrariamente aqui como trans pode ser cis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção.

[0077] O termo "indivíduo" aqui refere-se a um mamífero. Um indivíduo também se refere, por exemplo, a cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porcos-da-índia e semelhantes. Preferencialmente, o indivíduo é um ser humano. Quando o indivíduo é um ser humano, o indivíduo pode ser referido aqui como um paciente.

[0078] Como usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais dos compostos, formados pelo processo da presente invenção, que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e mamíferos inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.

[0079] Berge, et al. descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação dos compostos da invenção ou separadamente por meio da reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição ácida não tóxicos, por exemplo, são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica tais como permuta iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados usando contra-íons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil com 1 a 6 átomos de carbono e sulfonato e sulfonato de aril.

[0080] Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados por desprotonação do composto original com uma base adequada, formando assim a base conjugada aniônica do composto original. Em tais sais, o contra íon é um cátion. Os cátions adequados incluem cátions de amônio e de metal, tais como cátions de metal alcalino, incluindo Li+, Na+, K+ e Cs+, e cátions de metal alcalino-terroso, tais como Mg2+ e Ca2+.

[0081] O termo "grupo de proteção amino" usado aqui se refere a uma unidade química instável que é conhecido na técnica para proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Depois dos referidos procedimentos sintéticos, o grupo de proteção amino, conforme descrito aqui, pode ser seletivamente removido. Os grupos de proteção amino conhecidos na técnica são geralmente descritos em T.H. Greene e P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York (1999). Exemplos de grupos de proteção amino incluem, entre outros, butoxicarbonil, 9-fluorenilmetoxicarbonil, benziloxicarbonil e semelhantes.

[0082] Como usado aqui, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" se refere a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoico, alcenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada unidade alquil ou alquenil vantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, entre outros, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

[0083] Conforme usado aqui, o termo "pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis" se refere àquelas pró-drogas dos compostos pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequadas para uso no contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inadequadas e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável e são eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, se possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-droga", tal como utilizado aqui, significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para fornecer qualquer composto delimitado pelas fórmulas da presente invenção. Várias formas de pró-drogas são conhecidas na técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

[0084] O termo "tratamento", tal como utilizado neste documento, significa aliviar, diminuir, reduzir, eliminar, modular ou melhorar, ou seja, provocar a regressão do estado ou condição da doença. O tratamento também pode incluir inibição, isto é, detenção do desenvolvimento, de um estado ou condição de doença existente e aliviar ou melhorar, ou seja, causar a regressão de um estado ou condição de doença existente, por exemplo, quando o estado ou condição da doença já está presente.

[0085] O termo "prevenir", tal como utilizado aqui, significa impedir completamente ou quase completamente que um estado ou condição de doença ocorra em um paciente ou indivíduo, especialmente quando o paciente ou indivíduo está predisposto a tal ou em risco de contrair um estado ou condição de doença.

[0086] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, por exemplo, os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas solventes. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratados, di- hidratados, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

[0087] "Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água mantém seu estado molecular como H2O, sendo essa combinação capaz de formar um ou mais hidratos.

[0088] Tal como utilizado aqui, o termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro mas difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular, ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em função e aparência ao composto de referência.

[0089] O termo "solvente aprótico" usado aqui se refere a um solvente que é relativamente inerte à atividade de prótons, isto é, não atua como um doador de prótons. Exemplos incluem, entre outros, hidrocarbonetos, como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio e semelhantes, compostos heterocíclicos, como por exemplo, tetra-hidrofurano e N- metilpirrolidinona e éteres como éter dietílico, éter bis-metoximetílico. Esses solventes são bem conhecidos pelos versados na técnica e os solventes individuais ou suas misturas podem ser preferenciais para compostos específicos e condições reacionais, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e as variações de temperatura preferenciais, por exemplo. Mais discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editada por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

[0090] Os termos "solvente orgânico protogênico" ou "solvente prótico" usados aqui se referem a um solvente que tende a fornecer prótons, como um álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t- butanol e semelhantes. Esses solventes são bem conhecidos pelos versados na técnica e os solventes individuais ou suas misturas podem ser preferenciais para compostos específicos e condições reacionais, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e as variações de temperatura preferenciais, por exemplo. Mais discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editada por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

[0091] Combinações de substituintes e variáveis vislumbrados por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável" usado aqui se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os fins detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

[0092] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e, posteriormente, são purificados por um método como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Além disso, as várias etapas de síntese podem ser realizadas numa sequência ou ordem alternada para gerar os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc. delineados neste documento são apenas para fins ilustrativos e a variação das condições de reação pode produzir os produtos macrocíclicos com pontes desejados da presente invenção. As transformações de química sintética e as metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos aqui descritos incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fiesers Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

[0093] Os compostos desta invenção podem ser modificados através da adição de várias funcionalidades através de meios sintéticos delineados aqui para aumentar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0094] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção formulado juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um enchimento atóxico, inerte de sólido ou semissólido, diluente, encapsulando o material ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e fécula de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de girassol; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis como propilenoglicol; ésteres como oleato de etila e laurato de etila; ágar-ágar; agentes tamponadores como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; Solução de Ringer; álcool etílico e soluções-tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, flavorizantes e agentes odorizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e a outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), bucalmente ou como um spray oral ou nasal.

[0095] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por via oral, parenteral, por spray de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a estabilidade do composto formulado ou da sua forma de distribuição. O termo parenteral, como usado aqui, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intracutânea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intra-arterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracranianas.

[0096] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

[0097] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parentérica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.

[0098] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes da utilização.

[0099] De modo a prolongar o efeito de uma droga, é muitas vezes desejável retardar a absorção da droga da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção da droga depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do composto num veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo a proporção de droga de polímero e a natureza do polímero utilizado, a taxa de liberação de drogas pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[0100] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados através da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou transportadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.

[0101] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou transportador farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.

[0102] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[0103] Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para a formação de comprimidos e outros adjuvantes na formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.

[0104] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, colírios, pomadas de olho, pós e soluções também são contempladas como sendo no escopo da presente invenção.

[0105] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo do produto droga, excipientes como animal e gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

[0106] Pós e sprays podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays além disso podem conter propelentes habituais, tais como clorofluorhidrocarbonetos.

[0107] Adesivos transdermais tem a vantagem adicional de fornecer distribuição controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Potencializadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada provendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando- se o composto em uma matriz polimérica ou gel.

[0108] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido pelos de conhecimento comum na técnica. Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes divulgados e outras referências mencionadas neste documento estão incorporados por referência em suas totalidades.

Abreviações

[0109] As abreviaturas que foram usadas nas descrições dos esquemas e os exemplos a seguir são: ACN para acetonitrila; BME para 2-mercaptoetanol; BOP para (benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfôniohexafluorofosfato; BzCl para cloreto de benzoil; CDI para carbonildiimidazol; COD para o ciclooctadieno; DABCO para 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano; DAST para trifluoreto de dietilaminosulfureto; DABCYL para 6-(N-4'-carboxi-4-(dimetilamino)azobenzeno)- aminohexil-1-O-(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)-fosforamidita; DBU para 1, 8-Diazabicicloundec-7-eno; DCC para N, N'-diciclohexilcarbodiimida; DCM para diclorometano; DIAD para diisopropil azodicarboxilato; DIBAL-H para hidreto de diisobutilalumínio; DIPEA para diisopropiletilamina; DMAP para N, N-dimetilaminopiridina; DME para etileno glicol éter dimetílico; DMEM para Meio de Eagle Modificado por Dulbecco; DMF para N, N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DSC para carbonato de N, N'-disuccinimidil; DPPA para difenilfosforil azida; DUPHOS para EDANS para ácido 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1-sulfônico; EDCI ou EDC para cloridrato de 1- (3-dietilaminopropil) -3- etilcarbodiimida; EtOAc para acetato de etila; EtOH para álcool etílico; HATU para o hexafluorofosfato de O (7-Azabenzotriazol-1-il) -N, N, N', N' - tetrametilurônio; HCl para ácido clorídrico; Catalisador de Hoveyda para Dicloro(o- isopropoxifenilmetileno)(triciclo-hexilfosfina)rutênio (II); In para índio; KHMDS é bis (trimetilsilil) amido de potássio; Ms para mesil; NMM para N-4-metilmorfolina; NMI para N-metilimidazol; NMO para N-4-metilmorfolina-N-Óxido; PyBrOP para hexafluorofosfato de bromo-tri-pirolidino-fosfônio; Ph para fenil; RCM para metátese de fechamento do anel; RT para transcrição reversa; RT-PCR para reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa; TBME para éter terc-butilmetílico; TEA para trietilamina; Tf2O para anidrido trifluorometanossulfônico; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetra-hidrofurano; TLC para cromatografia em camada fina; (TMS)2NH para hexametildissilazano; TMSOTf para trifluorometanossulfonato de trimetilsilil; TBS para t-Butildimetilsilil; TMS para trimetilsilil; TPAP para perrutenato de tetrapropilamônio; TPP ou PPh3 para trifenilfosfina; TrCl para cloreto de tritil; DMTrCl para cloreto de 4,4'-dimetoxitritil; tBOC ou Boc para terc-butiloxicarbonil.

Métodos Sintéticos

[0110] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conexão com os seguintes esquemas que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, que se destinam apenas a uma ilustração e não limitam o escopo da invenção. Várias alterações e modificações às modalidades divulgadas estarão evidentes aos versados na técnica e essas alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.

[0111] Conforme ilustrado no Esquema 1, novos análogos de ácido biliar do composto de fórmula (1-5) são preparados a partir do composto de fórmula (1-1), em que R1, R7, são definidos como anteriormente, P1 e P2 são grupo protetores de hidroxil. Assim, os dois grupos hidroxil do composto de fórmula (1-1) são protegidos com grupos P1 e P2 para fornecer o composto de fórmula (1-2). P1 e P2 podem ser iguais ou diferentes. P1 e P2 pode ser qualquer grupo protetor de hidroxil tal como, mas não limitado a Ac, Bz, cloroacetil, TES, TBS, MOM e Bn. Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições de proteção do grupo hidroxil é descrita na literatura, por exemplo, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Em seguida, o composto de fórmula (1-2) é convertido no composto acil- azida de fórmula (1-3) utilizando reagente adequado tal como, mas não limitado a, DPPA. O solvente da reação pode ser, mas não limitado a, THF, DCM e tolueno. O solvente preferido é THF. A temperatura de reação é de - 20OC ~ 40OC. O rearranjo adicional do composto de fórmula (1-3) a temperatura elevada e a reação com sulfonamida fornece o composto de fórmula (1-4). Em seguida, desprotecção de grupos P1 e P2 fornecem o composto de sulfonilureia de fórmula (1-5). Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições para desproteção do grupo de proteção de hidroxil é descrita na literatura, por exemplo, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Esquema 1

[0112] O Esquema 2 ilustra a preparação do composto de ureia de fórmula (2-2) a partir do composto de fórmula (1-3), em que R10 , m, e R7 são definidos como anteriormente, P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxil. Assim, rearranjo adicional do composto de fórmula (1-3) a temperatura elevada e a reação com sulfonamida fornece o composto de fórmula (2-1). Em seguida, desproteção de grupos P1 e P2 fornecem o composto de ureia de fórmula (2-2). Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições para desproteção do grupo de proteção de hidroxil é descrita na literatura, por exemplo, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Esquema 2

[0113] O Esquema 3 ilustra a preparação do composto de sulfonamida de fórmula (3-4) a partir do composto de fórmula (1-3), em que R1,m e R7 são definidos como anteriormente, P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxil. Assim, o composto de fórmula (1-3) é convertido no composto de fórmula (31) através do rearranjo Curtius. Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições para o rearranjo de Curtius é descrita na literatura, por exemplo, por Jerry March em "Advanced Organic Chemistry" 4a ed., John Wiley & Son, Inc., 1992. Em seguida, a desproteção de Boc do composto de fórmula (3-1) em estado ácido fornece composto de amina de fórmula (3-2). Em seguida, o composto de fórmula (3-2) reage com cloreto de sulfonil para dar o composto sulfonamida de fórmula (3-3). Desproteção adicional do grupo de proteção de hidroxil P1 e P2 para dar o composto de fórmula (3-4). Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições para desproteção dos grupos de proteção de hidroxil e grupo de proteção de amino é descrita na literatura, por exemplo, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Esquema 3

[0114] Um procedimento alternativo para preparar sulfonamida composto de fórmula (4-3) é ilustrado no esquema 4, em que R1, m e R7 são definidos como anteriormente, P1 e P2 são grupos de proteção de hidroxil. O composto de fórmula (1 - 2) é acoplado com sulfonamida usando a condição de acoplamento adequado para dar o composto de fórmula (4-1). O reagente de acoplamento pode ser selecionado de, mas não limitado a, DCC, EDC, CDI, di-isopropil carbodiimida, BOP-Cl, PyBOP, PyAOP, TFFH e HATU. As bases adequadas incluem, mas não estão limitadas a, trietilamina, diisopropiletilamina, DBU, N-metilmorfolina e DMAP. A reação de acoplamento é realizada num solvente aprótico tal como, mas não limitado a, CH2Cl2, DMF ou THF. A temperatura de reação pode variar de 0oC a cerca de 50oC. O composto de fórmula (4-1) é tratado com agente redutor para dar o composto de fórmula (4-2). O agente redutor pode ser selecionado, mas não limitado a LiAlH4, LiBH4, DIBAL, BH3. A reação é realizada num solvente aprótico tal como, mas não limitado a, CH2Cl2, DMF ou THF. A temperatura da reação pode variar de 0oC a cerca de 100oC. A desprotecção adicional do composto de fórmula de (4-2) dá o composto de fórmula (4-3). Uma discussão mais detalhada dos procedimentos, reagentes e condições para desproteção do grupo de proteção de hidroxil é descrita na literatura, por exemplo, por T.W. Greene e P.G.M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis” 3a ed., John Wiley & Son, Inc., 1999. Esquema 4

Exemplos

[0115] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conexão com os seguintes exemplos, que se destinam a ser apenas uma ilustração e não limitam o escopo da invenção. Várias alterações e modificações às modalidades divulgadas estarão evidentes aos versados na técnica e essas alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas. Exemplo 1: Etapa 1 - 1:

[0116] Para um frasco de 1 dracma foram adicionados 6 (a) -etil-ácido quenodesoxicólico (6-ECDCA) (100 mg, 0,24 mmol), THF anidro (3 mL), TBSCl (107,5 mg, 0,71 mmol) e imidazol (57,2 mg, 0,84 mmol), respectivamente, e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 22 h. Transferido para um funil de separação, diluído com EtOAC (50 mL) e lavado com solução salina (10 mL, 1:1 v/v). Secou-se, filtrou-se e concentrou-se e o sólido branco resultante foi dissolvido em MeOH (10 mL) e adicionou-se K2CO3 (49,7 mg, 0,36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. E foi arrefecido para 0oC. Em seguida, a mistura de reação foi acidificada por adição de 0,1 N HCl a PH <7 e diluído com EtOAc (30 mL). Depois de lavado com solução salina (10 mL), seco e concentrado, o material em bruto resultante foi purificado por CombiFlash (12 g de SiO2, Acetona/Hexanos = 0 ~ 40%) para dar o composto (1) como um sólido branco, 88 mg, 65,6% de rendimento em 2 etapas. Etapa 1-2:

[0117] O composto de ácido 6 (a) -etil-ceno-oxicólico protegido com TBS (1) (125 mg, 0,23 mmol) foi dissolvido em THF (2,0 mL) e arrefecido até 0oC. À solução adicionou-se Et3N (64 μL, 0,46 mmol) e azida de difenilfosforil (74 μL, 0,35 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 h, temperada com solução salina e extraída com DCM (2 x). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo a 25oC. O resíduo foi retomado em hexano, filtrado através de Na2SO4 e concentrado in vácuo a 25oC. O composto de produto bruto (2) (150 mg) foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação. Etapa 1-3:

[0118] O composto de acil-azida (2) obtido acima (75 mg) foi dissolvido em tolueno (2,5 mL) e refluxou-se durante 5 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se naftaleno-2-sulfonamida (58 mg, 0,24 mmol) e DBU (36 μL, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, extinta com aq. 1 M de HCl e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de SiO2 com 0-50% EtOAc /hexano como eluente para fornecer ureia N-sulfonil composta (3) (74 mg). Etapa 1-4:

[0119] O composto obtido acima (3) (74 mg) foi dissolvido em MeOH (1,0 mL), seguido pela adição de 1 gota de 37% conc. HCl. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, extinta com sat. NaHCO3, e extraída com EtOAc (3 x). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi por cromatografia SiO2 com 0-50% de acetona/hexano como eluente para fornecer o composto do exemplo 1 (44 mg).

[0120] Os exemplos do exemplo 2 para o exemplo 8 foram preparados utilizando o mesmo procedimento que o utilizado no exemplo 1. Os dados de MS e os dados de NMR 1H são delineados na Tabela 9. Tabela 9 Exemplo 8: Etapa 8-1:

[0121] O ácido 6 (a) -etil-quenodesoxicólico (2,1 g, 2,38 mmol) foi dissolvido em tolueno (11 ml). Para a solução adicionou-se ácido fórmico (98%, 3,0 mL) e ácido perclórico (70%, 20 μL) gota a gota. A mistura foi agitada a 105°C durante 3,5 h e arrefecido até à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 , e concentrada in vacuo. Purificação do resíduo por cromatografia de SiO2 com 0-40% composto de acetona/hexano fornecido (8 - 1) (730 mg). Etapa 8-2:

[0122] O composto (8-1) (730 mg, 1,53 mmol) foi dissolvido em THF (8,0 mL) e arrefecido até 0°C. À solução adicionou-se Et3N (425 μL, 3,06 mmol) e azida de difenilfosforil (347 μL, 1,61 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 1,5 h, extinta com água e extraída com EtOAc (2 x). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo a 25°C. O bruto obtido acima foi dissolvido em tolueno (20 mL), agitado a 100°C durante 30 min e adicionou-se t-BuOH (1,5 mL). A mistura foi agitada a 100°C durante 18 h, arrefecido até à temperatura ambiente, diluído com EtOAc e lavado com água e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificação do resíduo por cromatografia de SiO2 usando 0-20% composto de EtOAc /hexano fornecido (8-2) (401 mg). LC/MS Observado [M+NH4]+, 565,42. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) 8,15 (1 H, s) 8,04 (1 H, s), 5,19 (1 H, s), 4,71 (1H, br s), 4,41 (1H, br s), 3,19 (1H, br s), 3,03 (1H, br s), 1,44 (9 H, s), 0,95 (6H, br s), 0,90 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 0,65 (3H, s). Etapa 8-3:

[0123] Composto (8-2) (401 mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em DCM (15 mL) e arrefecido até 0oC. Foi adicionado TFA (1,1 mL) gota a gota e a solução de reação foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com solução sat. NaHCO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo. Composto (8-3) (300 mg) foi obtido como um sólido branco. LC/MS observou [M+H]+, 448. Etapa 8-4:

[0124] O composto de amina (8-3) (100 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DCM (1,0 mL), seguido por adição de Et3N (67 μL, 0,48 mmol) e cloreto de fenilmetanossulfonil (46 mg, 0,24 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, extinta com NaHCO3 a 5%e extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação do resíduo por cromatografia SiO2 utilizando 0-30% de composto fornecido EtOAc/hexano (8-4) (57 mg). LC/MS observou [M+NH4]+, 619,38; [M+HCOOH-H]-, 646,27. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) 8,15 (1H, s), 8,03 (1H, s), 7,38 (5H, s), 5,18 (1H, s), 4,70 (1H, br s), 4,24 (2H, s), 3,94 (1H, br s), 3,02 (1H, br s), 2,93 (1H, br s), 0,95 (3H, s), 0,89 (6H, m), 0,63 (3H, s). Etapa 8-5:

[0125] Composto (8-4) (57 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). Para a solução foi adicionado aq. Solução de NaOH a 50% (0,23 mL, 30 eq). A mistura foi agitada a 50°C°C durante 15 h, arrefecido até à temperatura ambiente, temperado com HCl 1 M e extraído com EtOAc (3 x). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, e concentrada in vacuo. Purificação do resíduo fornecido composto do exemplo 8. LC/MS observou [M+HCOOH-H]-, 590,25. Exemplo 9:

[0126] Composto (8-3) (57 mg, 0,095 mmol) foi dissolvido em MeOH (0,5 mL). Para a solução foi adicionado aq. Solução de NaOH a 50% (0,23 mL, 30 eq). A mistura foi agitada a 50°C°C durante 15 h, arrefecido até à temperatura ambiente, temperado com HCl 1 M e extraído com EtOAc (3 x). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 , e concentrada in vacuo. Purificação do resíduo fornecido composto do exemplo 9. LC/MS observou [M+1], 392,25. Exemplo 10:

[0127] Acilsulfonamida (10-1) (100 mg, 0,18 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL). Para a solução em -78°C adicionou solução LiAlH4 em THF (1,0 M em THF, 1,44 mL) gota a gota. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A reação foi extinta em 0°C com tartarato de sódio e potássio saturado e agitou-se à temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura foi extraída com EtOAc (2 x) e a camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 e concentrado in vacuo. Purificação do resíduo por cromatografia de SiO2 com 0-50% de EtOAc/hexano forneceu o composto do exemplo 10 (42 mg). LC/MS observou [M+HCOOH-H]-, 590,29. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) 7,87 (2H, d, J = 7,5 Hz), 7,59 (1H, m), 7,52 (2H, m), 4,33 (1H, br s), 3,69 (1H, s), 3,41 (1H, br s), 3,92 (2H, br s), 0,90 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,89 (3H, s), 0,85 (3H, d, J = 5,5 Hz), 0,62 (3H, s). Exemplo 11:

[0128] O composto do exemplo 11 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao composto do exemplo 10. LC/MS observou [M+HCOOH-H]-, 556,31. 1HNMR (500 MHz, CDCl3) 3,69 (1H, br s), 3,40 (1H, br s), 3,14 (1H, m), 3,09 (2H, m), 1,95 (1H, d, J = 12 Hz), 1,37 (6H, d, J = 5,5 Hz), 0,93-0,89 (9H, m), 0,65 (3H, s).

[0129] Os exemplos do exemplo 129 para o exemplo 143 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao descrito acima. Os dados de MS são delineados na Tabela 10. Tabela 10 Exemplo 108:

[0130] Adicionou-se 5-feniltiofeno-2-sulfonamida (145 mg, 0,6 mmol) e DBU (91 mg, 0,6 mmol) em THF (5 mL) numa solução do composto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 108 (15,5 mg) como um sólido branco. Exemplo 109: 1) . Síntese do Composto (109-1)

[0131] Composto (109-SM) (1 g, 10 mmol) foi adicionado ao ácido clorossulfônico (10mL), a temperatura ambiente e a mistura foi lentamente esquentada a 100°C e em seguida aquecida a 100-110oC por 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida, vertida em 150 mL de gelo picado com agitação e extraída com acetato de etila (20 mL*3). A camada orgânica foi combinada, lavada com solução salina saturada (30 mL), secas sobre Na2SO4, evaporada para obter 1,25 g do título composto (109 - 1) como um óleo amarelo que foi usado na próxima etapa diretamente. 2) . Síntese do Composto (109-2)

[0132] Uma solução do composto (109 - 1) (1,25 g, 6,48 mmol) em THF (40 mL) e amoníaco (40 mL) foi agitado a temperatura ambiente por 1,5 h. Então a solução era concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, eluição gradiente 40 a 100% EtOAc em éter de petróleo para dar o título composto do (109-2) (510mg, 45%) como um sólido amarelo. 3) . Síntese do Exemplo 109

[0133] O composto (109-2) (87,5 mg, 0,5 mmol) e DBU (76 mg, 0,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado numa solução do composto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 220 nm) para dar o exemplo 109 (25,1 mg) como um sólido branco. Exemplo 111: 1) . Síntese do Composto (111-1)

[0134] Uma solução de tiofeno (6,0 g, 71,31 mmol) e 2-bromo-2- metilpropano (9,7 g, 70,79 mmol) em DCM (60 mL) foi adicionada gota a gota a tricloroalumano (9,4 g, 70,50 mmol) em DCM (60 mL) em -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°CoC por 2 h e aquecido a temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluída com DCM (200 mL) e lavada sequencialmente com água (50 mL), hidróxido de sódio a 5% (50 mL) e solução salina saturada (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada sob vácuo para dar 6,1 g (bruto) do composto desejado como um óleo amarelo. 2) . Síntese do Composto (111-2)

[0135] Uma solução de (111-1) (5 g, 35,7 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de ácido clorossulfônico (12,4 g, 107 mmol) em DCM (30 mL). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 30 min, depois vertida em gelo. A solução foi extraída com DCM (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com H2O (30 mL) e NaCl saturado (30 mL), depois seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar 4,1 g (em bruto) de (111-2) como um óleo amarelo que foi utilizado na próxima etapa diretamente. 3) . Síntese do Composto (111-3)

[0136] Uma solução de (111-2) (4,1 g, 17,2 mmol) em THF (40 mL) e amônia (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Então foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, eluição gradiente 40 a 100% EtOAc em éter de petróleo para dar o título composto do (2,1, 56%) como um sólido amarelo. 4) . Síntese do exemplo 111

[0137] Composto (113-3) (110mg, 0,5mmol) em THF (5 mL) foi adicionado a uma solução do composto (2a) (1 mL, 0,2mmol) em PhCH3. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperature ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 111 (29,4 mg) como um sólido branco. Exemplo 112: 1) . Síntese do Composto (112-1)

[0138] Uma solução de Composto (112-SM) (4 mL) em DCM (10 mL) foi adicionada gota a gota a uma solução gelada de ácido clorossulfônico (10 mL) em DCM (30 mL). A mistura reacional foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e depois vertida em gelo. A solução foi extraída com DCM (20 mL*3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina saturada (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para dar 1,1 g (bruto) de (112-1) como um óleo amarelo, que foi usado na próxima etapa diretamente. 2) . Síntese do Composto (112-2)

[0139] Uma solução do composto (112-1) (1,1 g) em THF (40 mL) e amônia (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Em seguida, a solução foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, eluição gradiente 50 a 100% EtOAc em éter de petróleo para dar 550 mg do título composto (112-2) como um sólido amarelo. 3) . Síntese do Exemplo 112

[0140] Composto (112-2) (100 mg, 0,5 mmol) e DBU (76 mg, 0,5 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada numa solução do composto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 112 (21,5 mg, 18%) como um sólido branco. Exemplo 113: 1). Síntese do Composto (113-1)

[0141] Num balão de fundo redondo de 1000 mL purgado e mantida com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 6- ECDCA (18,0 g, 0,04 mol, 1,00eq) em THF (200 mL), TEA (86,5 g, 0,86 mol, 20,0 eq), 4-dimetilaminopiridina (0,63 g, 0,004 mol, 0,1eq), anidrido acético (87,3 g, mol 0,86, 20,0 eq). A solução resultante foi agitada a 90°C por 15 horas. Depois de se arrefecer até à temperatura ambiente, concentrou-se e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (500 mL), depois lavado com água (100 mL*2), NaCl saturado (100 mL*2). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição 0 a 20% EtOAc em éter de petróleo para dar o composto desejado (113 - 1) como um sólido amarelo (20,0 g, 92,6%). 2). Síntese do Composto (113-2)

[0142] Em uma solução de (93-1) (20,0 g, 40 mmol) em TFA (150 mL) adicionou-se TFAA (63,0 g, 300 mmol). Então NaNO2 foi adicionado em 5 porções ao longo de 45 minutos a 0°C. Após agitado a 0°C por 1 hora, a solução foi movida para 40°C por 40 minutos. A solução foi extinta com água após ter sido arrefecida até à temperatura ambiente, depois extraída com acetato de etila (200 mL * 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição 10 a 30% EtOAc em éter de petróleo para dar o composto desejado como um sólido amarelo (12,2 g, 65,6%). 3). Síntese do Composto (113-3)

[0143] Em uma solução de (113-2) (11,7 g, 24,8 mmol) em CH3OH (100 mL) adicionou-se KOH (50,0 g, 892,8 mmol) e H2O (100 mL). A mistura foi agitada a 90°C por 16 horas. A mistura reacional foi temperada com HCl 6 N para ajustar o pH a 5 ~ 6, extraído com acetato de etila (200 mL * 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição de 0 a 10% de MeOH em DCM para dar o composto desejado como um sólido amarelo (9,0 g, 89%). 4). Síntese do Composto (113-4)

[0144] Em uma solução de (113-3) (5,0 g, 12,3 mmol) em THF (200 mL) adicionou-se imidazol (5,9 g, 86,1 mmol) e TBSCl (5,6 g, 36,9 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura reacional foi temperada com solução de ácido cítrico a 10% para ajustar o pH a 5 ~ 6, extraído com acetato de etila (150 mL *3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para dar produto bruto (7,2 g, bruto) como um sólido amarelo. Para o sólido amarelo em CH3OH (250 mL) foi adicionado K2CO3 (2,3 g, 17,0 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional foi temperada com solução de ácido cítrico a 10% para ajustar o pH a 5 ~ 6, extraído com acetato de etila (150 mL * 3). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, gradiente de eluição 10 a 20% EtOAc em éter de petróleo para dar o composto desejado como um sólido amarelo (3,3 g, 56%). 5). Síntese do Composto (113-5)

[0145] Em uma solução de (113-4) (1,0 g, 2,0 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se TEA (4,2 mmol, 2,1 eq) e DPPA (2,1 mmol, 1,05 eq) sequencialmente a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora. Então foi aquecido para 100°C e agitou-se durante 5 horas. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, obteve-se uma solução 0,2 M do composto (113-5) em tolueno, que pode ser dividida em várias porções para a reação seguinte. 6). Síntese do exemplo 113

[0146] Adicionou-se ciclohexilbenzenossulfonamida (72 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) numa solução de PH-ETA-C-005-5 (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (20 mL * 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Em seguida, a mistura foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash- Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 113 (44,7 mg) como um sólido branco. Exemplo 114:

[0147] Composto (114-2) (71,7 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) em uma solução de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (exempio‘114 seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para obter o exemplo 114 (12,7 mg) como um sólido branco. Exemplo 115:

[0148] Composto (115-2) (63,9 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) em uma solução de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada em sequência com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18; fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para obter exemplo 115 como um sólido branco (25,9 mg). Exemplo 116:

[0149] Composto (116-2) (72,3 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) em uma solução de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada em sequência com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 116 (24,2 mg) como um sólido branco. Exemplo 117:

[0150] Composto (117-2) (60,3 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) em uma solução de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada em sequência com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 117 (32,8 mg) como um sólido branco. Exemplo 118: Composto (118-2) (72 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (5 mL) em uma solução de (113-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (20 mL * 3), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 118 (40 mg) como um sólido branco. Exemplo 119: 1) Síntese de composto (119-1)

[0151] Uma mistura de N, N-dimetilanilina (0,5 g, 4,13 mmol) e sulfato de bistrimetilsilil (0,5 g, 4,13 mmol) foi aquecida a 160°C por 5 horas. A mistura foi permitida arrefecer a temperatura ambiente e o sólido resultante foi isolado por filtração e lavado com Et2O. O sólido foi então dissolvido em H2O, e a solução foi concentrada in vacuo para obter o composto do título 600 mg (bruto) como um sólido branco. 2) . Síntese de Composto (119-2)

[0152] Composto (119-1) (600 mg) foi adicionado porção a porção a uma suspensão de PCl5 (931 mg, 4,5 mmol) em DCM (20 mL) a 0°C. A mistura foi então deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi dissolvido em Et2O e H2O. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para dar o composto do título 320 mg como um sólido amarelo, que foi utilizado diretamente sem purificação adicional. 3) . Síntese do Composto (119-3)

[0153] Amoníaco (10 mL) foi adicionado a uma solução de (119-2) (320 mg) em THF (10 mL) e foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h, depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash de sílica, eluição gradiente 40 a 100% EtOAc em éter de petróleo para dar o título composto do (160mg, 54,7%) como um sólido amarelo. 4) . Síntese do Exemplo 119

[0154] Composto (119-3) (100 mg, 0,5 mmol) e DBU (76 mg, 0,5 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado em uma solução do composto (2a) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL), depois adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, depois foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada sequencialmente com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18; fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 220 nm) para obter o exemplo 119 (24,3 mg) como u sólido branco. Exemplo 121:

[0155] Composto (121-2) (72 mg, 0,3 mmol) e DBU (0,153 g, 1 mmol) em THF (1 mL) em uma solução de (93-5) (1 mL, 0,2 mmol) em tolueno. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi temperada com água, extraída com acetato de etila (50 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 mL). Em seguida, adicionou-se 1 gota de HCl a 37%. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. Então foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada em sequência com bicarbonato de sódio saturado e solução salina. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Flash-Prep-HPLC ((IntelFlash-1): Coluna, C18, fase móvel, MeCN/H2O, Detector, UV 254 nm) para dar o exemplo 121 (29,7 mg) como um sólido branco. Os seguintes exemplos desejados foram preparados utilizando procedimentos semelhantes aos descritos acima. Os dados de MS e os dados de NMR 1H são delineados na Tabela 11. Tabela 11

ENSAIOS Ensaio de FXR humano (NR1H4)

[0156] Determinação de uma transativação conduzida por promotor de Gal4 mediado por ligando para quantificar a ativação mediada por ligação de ligando de FXR. Kit de Ensaio de FXR Repórter adquirido da Indigo Bioscience (número de catálogo: IB00601) para determinar a potência e a eficácia do composto desenvolvido por Enanta que pode induzir a ativação de FXR. A aplicação principal deste sistema de ensaio repórter é quantificar a atividade funcional do FXR humano. O ensaio utiliza células de mamíferos não humanos, células CHO (ovário de hamster chinês) manipuladas para expressar proteína NR1H4 humana (referida como FXR). As células repetentes também incorporam o cDNA que codifica a luciferase do besouro que catalisa os substratos e produz emissões de fótons. A intensidade luminescente da reação é quantificada usando um luminômetro de leitura de placas, Envision. As células repórter incluem o gene repórter de luciferase funcionalmente ligado a um promotor responsivo a FXR. Assim, quantificar mudanças na expressão de luciferase nas células repórter tratadas fornece uma medida de substituição sensível das mudanças na atividade de FXR. EC50 e a eficácia (normalizada para CDCA ajustada como 100%) é determinada por XLFit. O ensaio está de acordo com as instruções do fabricante. Em resumo, o ensaio foi realizado em placas brancas, de 96 poços, utilizando o volume final de 100ul que contém células com diferentes doses de compostos. Recuperar Células Repórter de armazenamento a - 80°C. Realize um descongelamento rápido das células congeladas transferindo um volume de 10 ml de meio de recuperação de células a 37°C para o tubo de células congeladas. Recapitular o tubo das Células Repórter e imediatamente colocá-lo em um banho de água a 37°C durante 5-10 minutos. Recolher o tubo de Suspensão da Célula Repórter do banho de água. Desinfetar a superfície externa do tubo com um cotonete de álcool a 70% e transferir para a coifa de cultura de células. Distribuir 90 μl de suspensão celular em cada poço da placa de ensaio de 96 poços. Transferir a placa para uma incubadora a 37°C, permitindo que as células adiram ao poço. Diluir compostos na Placa de Diluição (DP- Diluition Plate) e administrar as células na Placa de Ensaio (AP- Assay Plate). O teor de DMSO das amostras foi mantido em 0,2%. As células foram incubadas durante 22 horas adicionais antes das atividades de luciferase serem medidas. Trinta minutos antes de pretender quantificar a atividade FXR, remover o Substrato de Detecção e o Tampão de Detecção da geladeira e colocá-lo em uma área de pouca luz para que ele possa se equilibrar à temperatura ambiente. Remover a tampa da placa e descartar todo o conteúdo de meio, ejetando-o em um recipiente de lixo apropriado. Tirar suavemente a placa invertida sobre uma toalha de papel absorvente limpa para remover as gotículas residuais. As células permanecerão firmemente aderidas aos fundos dos poços. Adicionar 100 μl de reagente de detecção de luciferase a cada poço da placa de ensaio. Deixar a placa de ensaio descansar à temperatura ambiente durante pelo menos 5 minutos após a adição de LDR. Ajustar o instrumento (Envision) para executar uma única "agitação de placa" de 5 segundos antes de ler o primeiro poço de ensaio. O tempo de leitura pode ser de 0,5 segundo (500mSec) por poço. EC50 e a eficácia (normalizada para CDCA ajustada como 100%) é determinada por XLFit.

Ensaio In vitro de Atividade de TGR5 (GPBAR1) Humana

[0157] A potência e a eficácia dos compostos da invenção no receptor de TGR5 foram avaliadas usando ensaios in vitro que realizaram usando o kit expresso do DiscoverX (CAMP Hunter ™ eXpress GPBAR1 CHO-K1 GPCR Assay; Número do Catalogador: 95-0049E2CP2S) GPBAR1 (receptor 1 de ácido biliar acoplado a proteína G) codifica um membro da superfamília do receptor acoplado à proteína G (GPCR). A ativação de GPBAR1 após a ligação do ligando inicia uma série de segundas cascatas de mensagens que resultam em uma resposta celular. O tratamento de células CHO que expressam GPBAR1 com ácidos biliares induz a produção de cAMP intracelular e internalização do receptor. A potência e a eficácia do composto para a ativação de GPBAR1 medindo os níveis de monofosfato de adenosina cíclico (AMP cíclico ou cAMP) em células vivas usando um imunoensaio competitivo baseado na Complementação de Fragmento de Enzima (EFC).

[0158] Em breve, após a semeadura das células na microplaca branca de 96 poços, coloque-a em uma incubadora umidificada a 37°C, 5% de CO2 durante 18-24 horas antes do teste. No segundo dia, proceder ao Protocolo cAMP Hunter eXpress apropriado, de acordo com as instruções do fabricante. Dissolver o composto agonista em DMSO na concentração de estoque desejada e preparar diluições em série de 3 vezes do composto agonista no Tampão de Ensaio de Células. A concentração de cada diluição deve ser preparada a 4X da concentração de triagem final (isto é, 15 μL de composto + 45 μL de Ensaio de Célula/Agente de Anticorpo cAMP). Para cada diluição, a concentração final de solvente deve permanecer constante. Transferir 15 μL de composto diluído na placa de ensaio e incubar a placa durante 30 minutos a 37°C. Após a incubação do agonista, adicione 60 μL de reagentes de detecção de cAMP/mistura de solução de cAMP (cAMP Tampão de Lise, Reagente de Substrato 1, Solução de cAMP D) nos poços apropriados. Incubar durante 1 hora à temperatura ambiente (23°C), protegido da luz. Adicione 60 μl de Solução A de cAMP aos poços apropriados. Incubar durante 3 horas à temperatura ambiente (23°C), protegidos da luz. Ler amostras no leitor de placas de luminescência padrão Envision. Cálculo da média EC50 após a transformação de logaritmo.

[0159] Para avaliar a potência agonística de FXR dos compostos exemplo e dos compostos de referência, intervalos de potência foram determinados no Ensaio de FXR Humana (NR1H4), conforme listado abaixo na tabela 12. A eficácia foi normalizada para CDCA definida como 100%. (A=EC50 < 0,1 μM; B= 0,1 μM < EC50 < 1,0 μM; C=1,0 μM < EC50 < 10 μM; D= EC50 > 10 μM). Tabela 12

[0160] Enquanto esta invenção tem sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferenciais da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas neste, sem se desviar do escopo da invenção englobado pelas reivindicações anexas.

Claims (20)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: em que Ra é hidrogênio ou alquil -C1-C8; Rb é -C(O)NHSO2RI ou -SO2R1; R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Halogênio; 2) Hidroxil; 3) Alquil -C1-C8; 4) Halo-alquil -C1-C4; 5) Alquenil -C2-C8; 6) Alquinil -C2-C8; 7) Cicloalquil -C3-C8; 8) Aril; 9) Arilalquil; 10) Alquilaril; 11) Heterocicloalquil; 12) Heteroaril; 13) Heteroarilalquil; 14) 15) 16) 17) 18) e 19) -NR10R11; R2 é hidrogênio ou Alquil -C1-C8; m é selecionado dentre 0, 1, 2 e 3; R3 é hidrogênio ou hidroxil; R4 é hidrogênio ou hidroxil; R5 e R6 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou um grupo protetor de hidroxil; R7 é hidrogênio selecionado ou alquil -C1-C8; e R10 e R11 são, cada um, independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquil -C1-C8, alquenil -C2-C8, alquinil -C2-C8, cicloalquil -C3-C8, heterocicloalquil -C3-C8, ou R10 e R11 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formando um anel heterocíclico.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula II ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: em que Ra, Rb, R2, R3, R4, R7 e m são conforme definidos na reivindicação 1.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula III ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma: em que Ra, Rb, R2, R3, R7 e m são conforme definidos na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser representado por uma dentre as fórmulas (III-1 a III-12) ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas: em que R1, R7, R10 e m são conforme definidos na reivindicação 3.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser representado pelas Fórmulas IV-A e IV-B, ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas: em que R1 e m são conforme definidos na reivindicação 1.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: (A) Compostos, de acordo com a Fórmula IV-A, em que R1 e m são delineados para cada composto abaixo: e (B) Compostos, de acordo com a Fórmula IV-B, em que R1 e m são delineados para cada composto abaixo: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: (A) Compostos, de acordo com a Fórmula V-A, em que R1 e m são delineados para cada composto abaixo: e (B) Compostos, de acordo com a Fórmula V-B, em que R1 e m são delineados para cada composto abaixo: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre os compostos listados abaixo: ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

15. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma doença ou condição mediada por FXR.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato da doença ou condição mediada por FXR ser selecionada a partir do grupo que consiste em doença hepática crônica, doença gastrointestinal, doença renal, doença cardiovascular e doença metabólica.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato da doença ou condição mediada por FXR ser uma doença hepática crônica selecionada a partir do grupo que consiste em cirrose biliar primária (PBC), xantomatose cerebrotendinosa (CTX), colangite esclerosante primária (CPS), colestase induzida por drogas, colestase intra-hepática da gravidez, colestase associada à nutrição parenteral (PNAC), colestase associada a supercrescimento bacteriano ou a sepsia, hepatite autoimune, hepatite viral crônica, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), esteatohepatite não alcoólica (NASH), doença do hospedeiro versus enxerto associada a transplante de fígado, regeneração de fígado de transplante de doador vivo, fibrose hepática congênita, coledocolitíase, doença hepática granulomatosa, malignidade intra ou extra-hepática, sindrome de Sjogren, sarcoidose, doença de Wilson, doença de Gaucher, hemocromatose, e deficiência de alfa 1-antitripsina.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato da doença ou condição mediada por FXR ser (a) uma doença renal selecionada a partir do grupo que consiste em nefropatia diabética, glomeruloesclerose segmentar e focal (FSGS), nefrosclerose hipertensiva, glomerulonefrite crônica, glomerulopatia crônica de transplante, nefrite intersticial crônica e doença renal policística; (b) uma doença cardiovascular selecionada a partir do grupo que consiste em aterosclerose, arteriosclerose, dislipidemia, hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia; ou (c) uma doença metabólica selecionada a partir do grupo que consiste em resistência à insulina, diabetes tipo I e tipo II e obesidade.

19. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato da doença ou condição mediada por FXR ser doença hepática gordurosa não alcoólica, esteatohepatite não alcoólica ou cirrose biliar primária.

20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender o composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 e um carreador farmaceuticamente aceitável.