ES2782336T3

ES2782336T3 - Revestimiento para una superficie

Info

Publication number: ES2782336T3
Application number: ES14721092T
Authority: ES
Inventors: Paul Drumheller; Charles Claude
Original assignee: WL Gore and Associates Inc
Current assignee: WL Gore and Associates Inc
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2020-09-14
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: US20160355688A1; US20140271774A1; JP2016513545A; JP6591959B2; EP2968670A1; WO2014152378A1; US9447304B2; AU2016277640A1; CA2903485A1; AU2014239835A1; US20160032145A1; HK1219439A1; CN105263535A; EP2968670B1

Abstract

Una superficie que tiene un revestimiento que comprende una mezcla de componentes A y B, en donde el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es (i) una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A; o (ii) un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A; o una mezcla de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

Revestimiento para una superficie

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un revestimiento para una superficie, especialmente un revestimiento de imprimación, y a métodos para preparar tal revestimiento.

Antecedentes de la invención

Un revestimiento de imprimación es un revestimiento preparatorio que se aplica a una superficie antes de aplicar un revestimiento posterior. Los revestimientos de imprimación se usan en un amplio abanico de aplicaciones, entre otras, para mejorar la adherencia entre el revestimiento posterior y la superficie, para aumentar la durabilidad del revestimiento posterior y para proporcionar una protección adicional para la superficie que se está revistiendo. El uso de polidopamina como imprimador ha atraído gran interés desde el descubrimiento de que la simple inmersión de un sustrato en una solución acuosa diluida de dopamina, tamponada a pH alcalino, da como resultado la deposición espontánea de una película de polidopamina sobre el sustrato. Messersmith et al. (Science, 2007, 318, 426-430) demostraron que un revestimiento de polidopamina es capaz de formarse sobre una diversidad de superficies de sustrato, lo que incluye metales, óxidos metálicos, materiales cerámicos, polímeros sintéticos y un amplio abanico de otros materiales hidrófilos e hidrófobos. Los revestimientos de polidopamina se han usado como plataforma para la conjugación de polímeros sintéticos o biomoléculas a una superficie, como se ilustra en WO2011/005258, que describe la fijación de polietilenglicol funcionalizado con amina (“PEG-NH²”) a un revestimiento de dopamina, para proporcionar una capa exterior hidrófila para la prevención de la formación de biopelícula. El documento US2008/0149566 describe que un sustrato tratado con un agente modificador de la superficie (SMA) tal como polidopamina se puede tratar con un resto de reactivo secundario para otorgar funcionalidades específicas al sustrato. El resto secundario se describe como una “capa adicional” y se puede aplicar mediante diversos medios, lo que incluye mediante adición nucleofílica y mediante polimerización por injerto de radicales libres.

Sin embargo, el uso de polidopamina como revestimiento, tal como un revestimiento de imprimación, tiene ciertos inconvenientes. Se sabe que la polidopamina se degrada en condiciones oxidantes y también es susceptible de degradación en condiciones esterilizantes, lo que reduce de ese modo su utilidad para el revestimiento de productos sanitarios. Aunque la naturaleza exacta de la interacción entre un revestimiento de polidopamina y la superficie que reviste es desconocida y es probable que sea dependiente de la superficie, se admite que la capa de polidopamina no se une covalentemente a la superficie. Esto tiene implicaciones para la durabilidad de cualquier revestimiento posterior que se aplique a la capa de polidopamina. Asimismo, se ha observado que cuando un sustrato se sumerge en una solución de polidopamina, a lo largo del tiempo se observan partículas de polidopamina en la solución. La particulación no es deseable en la mayoría de aplicaciones de revestimiento que requieren un revestimiento estable a largo plazo o permanente.

En resumen, sigue habiendo una necesidad de revestimientos mejorados para superficies, particularmente revestimientos de imprimación. Preferiblemente, tales revestimientos son duraderos, esterilizables, de particulación baja, biocompatibles y se aplican fácilmente a una superficie.

Compendio de la invención

En un aspecto, la invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende una mezcla de componentes A y B, en donde

el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y

el componente B es

(i) una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A; o

(ii) un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A;

o una mezcla de los mismos.

En otro aspecto, la invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende un copolímero reticulado de componentes A y B, en donde

el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y

el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A en el copolímero.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto la superficie con una mezcla que comprende los componentes A y B, en donde el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y

el componente B es

(i) una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A; o

(ii) un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A;

o una mezcla de los mismos;

de tal manera que el componente A se autopolimeriza en presencia del componente B y en el caso de (ii) forma una red interpenetrante con el componente B; y

(b) activar los restos fotosensibles o termosensibles del componente B de tal manera que al menos algunos de dichos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

En un aspecto adicional más, la invención proporciona un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

(a) poner en contacto la superficie con una mezcla que comprende los componentes A y B, en donde el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y

el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A de tal manera que se forma un copolímero de los componentes A y B; y

(b) activar los restos fotosensibles o termosensibles del componente B en el copolímero de tal manera que al menos algunos de dichos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

Como se explica en los Ejemplos, se ha encontrado que los revestimientos de la presente invención, en al menos algunas realizaciones, son duraderos, resistentes a la degradación oxidativa, erosión y despolimerización, estables a la esterilización y de particulación baja, y se aplican fácilmente a la superficie requerida de un sustrato de manera independiente de la superficie. Tales revestimientos, cuando se usan como revestimientos de imprimación que se van a revestir con un revestimiento posterior, en al menos algunas realizaciones, forman revestimientos exteriores que también son sumamente duraderos y son estables frente a la esterilización y el envejecimiento.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: muestra diversas estructuras propuestas para la polidopamina.

Figura 2: muestra la Realización 1a de la invención, en donde el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A.

Figura 3: muestra la Realización 1b de la invención, en donde el componente B es un polímero que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A. Figura 4: muestra la Realización 2 de la invención, en donde el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende un resto fotosensible o termosensible capaz de formar enlaces covalentes con el componente A de tal manera que se forma un copolímero de los componentes A y B.

Figura 5: muestra la Realización 2 de la invención, en donde el revestimiento resultante está unido covalentemente a la superficie.

Figura 6: muestra la Realización 2 de la invención, en donde un revestimiento posterior está unido covalentemente al revestimiento de imprimación de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un revestimiento, especialmente un revestimiento de imprimación, que se aplica a una superficie. En una realización, la superficie es la superficie de un sustrato.

Sustrato

Los sustratos adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, artículos industriales y del consumidor tales como membranas y tejidos, productos sanitarios, dispositivos analíticos, dispositivos de separación. La presente invención también tiene aplicaciones en dispositivos de diagnóstico tales como nanomatrices y micromatrices.

Productos sanitarios

Para los fines de esta invención, el término “producto sanitario” se refiere a dispositivos intracorpóreos o extracorpóreos, pero más habitualmente a productos sanitarios intracorpóreos.

Por tanto, en una realización, la superficie es la superficie de un sustrato que comprende un producto sanitario. En otra realización, la superficie es la superficie de un sustrato que comprende un producto sanitario intracorpóreo. En una realización adicional, la superficie es la superficie de un sustrato que comprende un producto sanitario extracorpóreo. En otra realización, la superficie es la superficie de un sustrato que es un componente de un producto sanitario.

Los ejemplos de productos sanitarios intracorpóreos que pueden ser productos sanitarios intracorpóreos permanentes o temporales incluyen endoprótesis, lo que incluye endoprótesis bifurcadas, endoprótesis expandibles de balón, endoprótesis autoexpandibles, injertos de endoprótesis, lo que incluye injertos de endoprótesis bifurcadas, injertos, lo que incluye injertos vasculares, injertos bifurcados, dilatadores, oclusores vasculares, filtros embólicos, dispositivos de embolectomía, vasos sanguíneos artificiales, dispositivos permanentes de monitorización sanguínea, válvulas cardíacas artificiales (valva, armazón y/o manguito), electrodos de marcapasos, guías, derivaciones cardíacas, circuitos de derivación cardiopulmonar, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, balones, dispositivos de parche tisular, bombas sanguíneas, parches, derivaciones cardíacas, vías de infusión crónica, vías arteriales, dispositivos para infusiones subaracnoideas continuas, tubos de alimentación, derivaciones del SNC (p. ej., una derivación ventriculopleural, una derivación VA o una derivación VP), derivaciones ventriculoperitoneales, derivaciones ventriculoatriales, derivaciones portosistémicas y derivaciones para ascitis.

Los ejemplos adicionales de productos sanitarios intracorpóreos que pueden ser permanentes o temporales son los catéteres. Los ejemplos de catéteres incluyen, pero no se limitan a, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos, catéteres de hemodiálisis, catéteres tales como catéteres revestidos, lo que incluye catéteres venosos implantables, catéteres venosos tunelizados, catéteres coronarios útiles para procedimientos de angiografía, angioplastia o ultrasonidos en el corazón o en venas y arterias periféricas, catéteres de infusión de la arteria hepática, CVC (catéteres venosos centrales), catéteres intravenosos periféricos, catéteres venosos centrales insertados periféricamente (vías PIC), catéteres de la arterial pulmonar de flujo dirigido con balón en la punta, catéteres de nutrición parenteral total, catéteres permanentes crónicos (p. ej., catéteres gastrointestinales permanentes crónicos y catéteres genitourinarios permanentes crónicos) catéteres de diálisis peritoneal, catéteres CPB (derivación cardiopulmonar), catéteres y microcatéteres urinarios (p. ej., para aplicación intracraneal).

Los productos sanitarios incluyen sistemas de implantación de dispositivos endovasculares tales como endoprótesis, oclusores, válvulas, etc., catéteres de diagnóstico que contienen funciones espectroscópicas o de adquisición de imágenes, guías de posicionamiento, catéteres o vainas.

En una realización específica, la superficie es la superficie de un sustrato que comprende un producto sanitario seleccionado del grupo que consiste en endoprótesis, lo que incluye endoprótesis bifurcadas, endoprótesis expandibles de balón y endoprótesis autoexpandibles, injertos de endoprótesis, lo que incluye injertos de endoprótesis bifurcadas, injertos, lo que incluye injertos vasculares e injertos bifurcados, dilatadores, oclusores vasculares, filtros embólicos, dispositivos de embolectomía, catéteres, lo que incluye microcatéteres, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos y catéteres de hemodiálisis, vasos sanguíneos artificiales, vainas, lo que incluye vainas retráctiles, dispositivos permanentes de monitorización sanguínea, válvulas cardíacas artificiales, electrodos de marcapasos, guías, derivaciones cardíacas, circuitos de derivación cardiopulmonar, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, balones, dispositivos de parche tisular y bombas sanguíneas.

Los ejemplos de productos sanitarios extracorpóreos son los dispositivos no implantables tales como dispositivos extracorpóreos de tratamiento de la sangre y dispositivos de transfusión. Los dispositivos pueden tener aplicación neurológica, cardíaca, ortopédica, dérmica y ginecológica, entre otras.

En otra realización, las endoprótesis antes mencionadas se pueden usar en aplicaciones cardíacas, periféricas o neurológicas. En otra realización, dichos injertos de endoprótesis se pueden usar en aplicaciones cardíacas, periféricas o neurológicas.

En otra realización, las vainas antes mencionadas pueden ser una vaina intervencionista diagnóstica o terapéutica, vainas de implantación endovascular de diámetro grande y estándar, vainas de introductor arterial con y sin control hemostático y con y sin guía, vainas de microintroductor, vainas de acceso de diálisis, vainas guía y vainas percutáneas; todas ellas para acceso a la carótida, renal, transradial, transeptal, pediátrico y microaplicaciones.

En otra realización, dicho producto sanitario se puede usar en aplicaciones neurológicas, periféricas, cardíacas, ortopédicas, dérmicas o ginecológicas.

Dispositivos analíticos

Un dispositivo analítico puede ser, por ejemplo, un soporte sólido para llevar a cabo un procedimiento analítico tal como cromatografía o un ensayo inmunológico, químicas reactiva o catálisis. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen portaobjetos, perlas, placas de pocillos y membranas.

Dispositivos de separación

Un dispositivo de separación puede ser, por ejemplo, un soporte sólido para llevar a cabo un procedimiento de separación tal como purificación de proteínas, cromatografía de afinidad o intercambio iónico. Los ejemplos de tales dispositivos incluyen filtros, perlas, partículas, lechos empaquetados, matrices, nanomatrices, canales, canales microfluídicos y columnas.

La superficie que se va a revestir puede ser toda la superficie del sustrato o solo una porción de la superficie del sustrato. Ciertos sustratos pueden tener una superficie exterior y una superficie interior, cualquiera de ellas o ambas se pueden revestir. Por ejemplo, los sustratos tubulares tales como los vasos sanguíneos artificiales tienen una superficie interior, o lumen, que se puede revestir independientemente de la superficie exterior. Una superficie que comprende una superficie interna y externa puede requerir solo que se revista la superficie interna. A la inversa, solo la superficie externa puede requerir el revestimiento. Usando el método de la invención, es posible aplicar un revestimiento diferente a, p. ej., las superficies externa e interna del sustrato.

En una realización, hasta 99 %, por ejemplo, hasta 95 %, 90 %, 75 %, 50 % o 25 % de la superficie del sustrato se reviste con el revestimiento. En una realización, se revisten ambas superficies externa e interna del sustrato. En una realización, solo se reviste la superficie externa del sustrato. En una realización, el sustrato que se va a revestir es de forma tubular y tiene una superficie interna o lumen que se puede revestir independientemente de la superficie exterior. La superficie del sustrato puede ser porosa o no porosa.

Materiales de sustrato útiles en esta invención

El sustrato puede comprender, o estar formado por, un metal o un polímero orgánico o inorgánico sintético o de origen natural o un material cerámico, entre otros.

Por tanto, por ejemplo, se puede formar a partir de un polímero o material orgánico o inorgánico sintético o de origen natural, lo que incluye, pero no se limita a, materiales tales como poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, poliéter-amida en bloque, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, polihidroxietilmetacrilato, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, caucho, caucho de silicona, polihidroxiácidos, polialilamina, polialilalcohol, poliacrilamida y ácido poliacrílico, polímeros estirénicos, politetrafluoroetileno y copolímeros de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros tanto termoestables como termoplásticos. Como se emplea en la presente memoria, el término “copolímero” se debe usar para hacer referencia a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p. ej., 2, 3, 4, 5, etc., etc. Los biorreabsorbibles, tales como la poli(D,L-lactida) y los poliglicólidos y copolímeros de los mismos, también son útiles. Los materiales de películas continuas bioabsorbibles no tejidos que comprenden un copolímero tribloque tal como el copolímero tribloque poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno) (PGA:TMC) también son útiles (como se describe en el documento US 7,659,219; Biran et. al). Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las poliéter-amidas en bloque, disponibles en Elf Atochem North America en Filadelfia, Pa., bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles en DuPont in Wilmington, Del., bajo el nombre comercial de HYTREL. Los elastómeros de copolímeros de bloques tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc., se pueden emplear en la presente memoria. Otros copolímeros de bloques estirénicos incluyen los copolímeros de bloques de acetonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Asimismo, los copolímeros de bloques en donde los elastómeros termoplásticos del copolímero de bloques particular en los que el copolímero de bloques está compuesto por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter también se pueden emplear en la presente memoria. Otros sustratos útiles son los poliestirenos, poli(metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli(vinilacetatos), poli(alcoholes vinílicos), polímeros que contienen cloro tales como cloruro de poli(vinilo), polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino-epoxi, poliésteres, siliconas, plásticos a base de celulosa y plásticos similares al caucho.

Se pueden emplear combinaciones de estos materiales con y sin reticulación.

Los sustratos poliméricos se pueden mezclar opcionalmente con cargas y/o colorantes.

En una realización, dicho sustrato es biocompatible y comprende, o consta de, una poliéter-amida en bloque, tal como PEBAX®.

Los polímeros fluorados tales como fluoropolímeros, p. ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p. ej., copolímeros de tetrafluoroetileno y perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometil vinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden grupos funcionales acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato y similares, así como combinaciones de los mismos, y combinaciones de los anteriores con y sin reticulación entre las cadenas de polímero, polietileno expandido, polivinilcloruro, poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas, elastómeros y sus mezclas, combinaciones y copolímeros o derivados de los mismos pueden ser útiles.

Otros materiales de sustrato adecuados incluyen proteínas, tales como seda y lana, agarosa y alginato. Materiales bioderivados, tales como celulosa, celulosa oxidada, colágeno, gelatina, albúmina, elastina, queratina, agar y similares. Los sustratos que comprenden, o consisten en, tejido también se contemplan. Los tejidos adecuados pueden incluir materiales naturales y/o sintéticos, y pueden estar en forma tejida, no tejida o entrelazada, y combinaciones de los mismos, y se pueden seleccionar en base a los requisitos de uso finales contemplados. Los tejidos se pueden revestir con hidrorrepelente duradero (DWR) u otros revestimientos adecuados, de nuevo en función de los requisitos de uso finales contemplados.

Asimismo, los sustratos que comprenden, o constan de, ciertos metales y materiales cerámicos se pueden usar en la presente invención. Los metales adecuados incluyen, pero no se limitan a, metales biocompatibles, titanio, acero inoxidable, acero inoxidable con alto contenido de nitrógeno, oro, plata, rodio, zinc, platino, rubidio, cobre y magnesio, y combinaciones de los mismos. Las aleaciones adecuadas incluyen aleaciones de cobalto-cromo tales como L-605, MP35N, Elgiloy, aleaciones de níquel-titanio (tales como Nitinol), tántalo, y aleaciones de niobio, tales como Nb-1 % de Zr, y otras. Los sustratos cerámicos incluyen, pero no se limitan a, óxidos de silicona, óxidos de aluminio, alúmina, sílice, hidroxiapatitas, vidrios, óxidos de calcio, polisilanoles y óxido de fósforo.

En una realización, dicho metal biocompatible es una aleación de níquel-titanio, tal como Nitinol.

Revestimiento de la invención

La presente invención se refiere al descubrimiento de que los problemas asociados a los revestimientos de dopamina descritos anteriormente se pueden, al menos en algunas realizaciones, superar mediante la adición de un aditivo durante la formación del revestimiento. El aditivo es una molécula que está funcionalizada con un resto fotosensible o termosensible y comprende también una funcionalidad que le permite incorporarse covalentemente dentro del revestimiento. El revestimiento resultante comprende entonces grupos fotosensibles o termosensibles dentro del volumen del revestimiento que, cuando se activan, forman enlaces covalentes dentro del revestimiento. Como tal, al menos en algunas realizaciones, el revestimiento de la invención es más duradero que un revestimiento de polidopamina puro. En algunas realizaciones, el revestimiento de la invención es más estable a la esterilización y a condiciones oxidativas que un revestimiento de dopamina puro. En algunas realizaciones, el revestimiento de la invención es menos susceptible a la particulación que un revestimiento de dopamina puro.

El revestimiento de la invención comprende grupos fotosensibles o termosensibles sobre la superficie del revestimiento, así como dentro y en todo el volumen del revestimiento. Si la superficie que se está revistiendo tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, entonces, en algunas realizaciones, el revestimiento de la invención se unirá covalentemente a la superficie. Por ejemplo, si el grupo fotosensible o termosensible es capaz de abstraer hidrógeno y formar posteriormente un enlace covalente, y si la superficie que se está revistiendo tiene átomos de hidrógeno abstraíbles, entonces el revestimiento resultante se unirá covalentemente a la superficie. Asimismo, si un revestimiento posterior que se aplica sobre la superficie tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, entonces, en algunas realizaciones, el revestimiento de la invención se unirá covalentemente al revestimiento posterior que se aplica posteriormente a la superficie. En ambos casos, la durabilidad del revestimiento se puede mejorar. En el segundo caso, la durabilidad del revestimiento posterior se puede mejorar.

Componente A

En términos generales, el componente A es un polímero que se forma a partir de un monómero que puede autopolimerizar. En ciertas realizaciones, el componente A se define como polímero, mientras que, en otras realizaciones, el componente A se define como un monómero que forma dicho polímero mediante autopolimerización. Por tanto, en una realización, el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo. En otra realización, el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo.

“Funcionalidad catecol” se refiere a cualquier funcionalidad que comprende un 1,2-dihidroxibenceno. “Funcionalidad amina” se refiere a aminas primarias, aminas secundarias, aminas terciarias y aminas cuaternarias. “Funcionalidad amida” se refiere a cualquier funcionalidad que comprende grupos -NH-(CO)- o -N(R)-CO- en (donde R es un sustituyente distinto del hidrógeno). “Funcionalidad hidroxilo” se refiere a un grupo -OH.

En una realización, el componente A es una molécula de fórmula (I):

en donde, Ra, Rb, Rc, Rd y Re se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, -Oh , -CO²H, -C(O)-(alquilo C¹-C⁸), -C(O)-(alquenilo C²-C⁸), -C(O)-(alquinilo C²-C⁸); y X es alquilo C¹-C⁸opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de los grupos que consisten en alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, -OH, -CO²H, -C(O)-(alquilo C¹-C⁸), -C(O)-(alquenilo C²-C⁸), -C(O)-(alquinilo C²-C⁸); en donde opcionalmente uno o más átomos de carbono de la funcionalidad C¹-C⁸están sustituidos con un grupo seleccionado entre -O-, -S-, -NH-, -N(alquilo C¹-C⁸)-, -NHC(O)- y -N(alquilo C¹-C⁸)C(O)-. Adecuadamente, uno o más de Ra, Rb, Rc, Rd y Re son H.

En una realización, el componente A es una molécula de fórmula (II):

en donde, Ra’, Rb’, Rc’, Rd’, Re’, Rf, Rg, Rh y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en: H, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, -Oh , -CO²H, -C(O)-(alquilo C¹-C⁸), -C(O)-(alquenilo C²-C⁸), -C(O)-(alquinilo C²-C8). Adecuadamente, uno o más de R1-R9 no son H.

Adecuadamente, el componente A comprende al menos un átomo de hidrógeno abstraíble.

En una realización, el componente A es una catecolamina. La catecolamina es un compuesto que comprende catecol y una amina de cadena lateral.

En una realización, el componente A es dopamina. La dopamina es una catecolamina de fórmula:

Dopamina

En otra realización, el componente A es un análogo de la dopamina. Los análogos de la dopamina incluyen moléculas implicadas en las mismas, o similares, rutas metabólicas que la dopamina y/o aquellas que son de estructura similar a la dopamina, lo que incluye derivados oxidados de la tirosina.

Los análogos de la dopamina de origen natural incluyen:

En una realización, el componente A está basado en melanina. En otra realización, el componente A está basado en eumelanina.

En las realizaciones donde se hace referencia al componente A como que es un polímero, en lugar de una molécula (es decir, un monómero), se contempla el componente A que es un polímero de cualquiera de los monómeros/moléculas anteriores.

En una realización, el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo En otra realización, el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y amina. En una realización adicional, el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una catecolamina. Adecuadamente, el componente A es polidopamina.

En una realización, el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o funcionalidad amida y/o hidroxilo. En otra realización, el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina. En una realización adicional, el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse. Adecuadamente, el componente A es dopamina.

La estructura exacta de la polidopamina no se comprende bien, y se han propuesto varias estructuras, como se ilustra en la Figura 1.

La polimerización de la dopamina se produce en condiciones alcalinas y oxidativas, y la mera exposición al aire (es decir, oxígeno) es suficiente para iniciar la polimerización en condiciones alcalinas. Generalmente, se admite que la oxidación inicial de la dopamina se produce sobre el resto de catecol, que a continuación reacciona con otra molécula de dopamina, o puede experimentar una ciclación intermolecular (a través de la amina primaria colgante) para formar un biciclo que contiene nitrógeno. La Estructura A de la polidopamina (como se describe en WO2010/006196) sugiere que la polidopamina consiste en unidades repetidas de 5,6-dihidroxi-3H indol, reticuladas a través de las posiciones 4 y 7. La Estructura B (como describen Zhao eta l. Polym. Chem., 2010, 1, 1430-1433) sugiere un polímero similar, pero, en unidades alternas, una unidad de 5,6-dihidroxi-3H-indol está sustituida con una unidad de 5,6-dihidroxiindolina. La Estructura C es propuesta por los presentes inventores como otra posible estructura para la polidopamina, que de nuevo es similar a la Estructura A, pero, en unidades alternas, una unidad de 5,6-dihidroxi-3H-indol está sustituida con una molécula de dopamina no ciclada. Esta estructura de la polidopamina comprende por lo tanto funcionalidades amina primaria. La Estructura D (descrita en Kang et al. Langmuir, 2009, 25, 9656-9659) también es propuesta por los presentes inventores y sugiere la fijación entre moléculas de dopamina en el anillo de nitrógeno de cinco miembros, así como entre los anillos de catecol. Esta estructura sugiere también que los anillos de quinona, así como los anillos de catecol, están presentes en la estructura polimérica. Por último, la Estructura E (descrita por Dreyer et al. Langmuir, 2012, 28, 6428-6435) ilustra una estructura completamente diferente en la que la polidopamina no es un polímero covalente, sino que en su lugar es un agregado supramolecular de monómeros, que consiste principalmente en 5,6-dihidroxiindolina y su derivado de diona. Cabe señalar que, a pesar de la disparidad en las estructuras propuestas para la polidopamina, todas las estructuras comparten la característica común de tener una pluralidad de átomos de hidrógeno abstraíbles.

El componente A polimerizará en presencia de aire o una fuente de O².

Componente B

En términos generales, el componente B es una molécula o polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles y es capaz de formar enlaces covalentes con el componente A.

Por tanto, en una realización, el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

En otra realización, el componente B es un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A.

En una realización adicional, el componente B es una mezcla de una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A, y un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A.

En una realización adicional, el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A en el copolímero.

En una realización, el componente B es un monómero. En otra realización, el componente B es un polímero.

Restos fotosensibles y termosensibles

Los restos fotosensibles son restos que experimentan un cambio tras la exposición a ciertas longitudes de onda de la luz. En una realización, el resto fotosensible experimenta un cambio tras la exposición a luz UV. Los restos termosensibles son restos que experimentan un cambio tras la exposición al calor. En el contexto de la presente invención, cuando los restos fotosensibles o termosensibles se exponen a la luz o el calor, respectivamente, esto da como resultado la formación de enlaces covalentes con el componente A.

En una realización, el componente B comprende uno o más restos fotosensibles. En otra realización, el componente B comprende uno o más restos termosensibles.

En ciertas realizaciones, la superficie que se va a revestir tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, lo que da como resultado que el revestimiento se une covalentemente a la superficie.

En ciertas realizaciones, un revestimiento posterior que se aplica sobre la superficie tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, lo que da como resultado que el revestimiento de la invención se une covalentemente al revestimiento posterior que se aplica posteriormente a la superficie.

En una realización, el resto fotosensible es un fotoiniciador. Un fotoiniciador es un compuesto que produce radicales libres cuando se expone a luz UV o visible. En base al mecanismo de formación de radicales, los fotoiniciadores se dividen generalmente en dos clases: los fotoiniciadores de Tipo I experimentan una escisión unimolecular del enlace tras la irradiación para producir radicales libres. Los fotoiniciadores de Tipo II experimentan una reacción bimolecular donde el estado excitado del fotoiniciador interactúa con una segunda molécula (un coiniciador, normalmente un donante de H) para generar radicales libres mediante mecanismos de abstracción de hidrógeno. La polimerización posterior normalmente es iniciada por los radicales producidos a partir del coiniciador. Se dispone de fotoiniciadores UV tanto de Tipo I como de Tipo II. Sin embargo, los fotoiniciadores de luz visible pertenecen casi exclusivamente a la clase de fotoiniciadores de Tipo II. Por tanto, en una realización, el uno o más restos fotosensibles es un iniciador de Tipo I o Tipo II. En otra realización, el uno o más restos fotosensibles es un iniciador de Tipo I. En una realización adicional, el uno o más restos fotosensibles es un iniciador de Tipo II.

En una realización, el uno o más restos fotosensibles es capaz de abstraer hidrógeno.

En una realización, el uno o más restos fotosensibles es una aril cetona.

En una realización, el uno o más restos fotosensibles es una diaril cetona. Adecuadamente, la diaril cetona es una diaril cetona sustituida. Como se sabe en la técnica, la diaril cetonas tienden a reaccionar mediante mecanismos de Tipo II, es decir, tras excitación con luz UV, la diaril cetona entra en un estado excitado y puede interactuar con una segunda molécula mediante abstracción de hidrógeno para formar un enlace covalente con la segunda molécula mediante la recombinación de radicales libres como se muestra en el Esquema 1, más adelante. En una realización, el uno o más restos fotosensibles es benzofenona. Adecuadamente, la benzofenona es una benzofenona sustituida. La benzofenona puede estar sustituida o funcionalizada sobre un anillo de fenilo o ambos anillos de fenilo, en diversas posiciones. En una realización, el uno o más restos fotosensibles es una benzofenona de fórmula (III):

en donde, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente entre -H, -OH, -NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, F, Cl, Br y I, o R1, R2, R3 y R4 tomados conjuntamente forman un anhídrido cíclico; donde R1, R2, R3 y R4 están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de -OH, -NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, Ofenilo, S-fenilo, F, Cl, Br o I.

En una realización, R1, R2, R3 y R4 no son capaces de participar en la polimerización del componente A.

Los ejemplos de restos de benzofenona incluyen, pero no se limitan a, benzofenona, dianhídrido benzofenona-3,3’-4,4’-tetracarboxílico, 4-benzoilbifenilo, 4,4’-bis(dietilamino)benzofenona, 4,4'-bis[2-(1-propenil)fenoxi]benzofenona, 4-(dietilamino)benzofenona, 4,4'-dihidroxibenzofenona,4-(dimetilamino)benzofenona, 3,4-dimetilbenzofenona, 4-aminobenzofenona, 4,4’-diaminobenzofenona, 3-hidroxibenzofenona, 4-hidroxibenzofenona, 4,4’-dihidroxibenzofenona, 3,4-diaminobenzofenona, 2-metilbenzofenona, 3-metilbenzofenona, 4-metilbenzofenona y

cetona de Michler.

La benzofenona puede formar parte del componente B mediante fijación (en uno o más puntos) a través de un anillo

de fenilo o ambos anillos de fenilo. Alternativamente, el componente B puede ser la propia molécula de benzofenona.

En una realización, el componente B comprende, o consiste en, un iniciador polimérico. Los iniciadores poliméricos comprenden una cadena principal de polímero y múltiples grupos iniciadores colgantes. Por ejemplo, un iniciador polimérico puede comprender múltiples restos de diaril cetona, p. ej., benzofenona (polibenzofenona). Por tanto, en

una realización, el componente B comprende, o consiste en, una polidiaril cetona, p. ej., polibenzofenona. Omnipol y Omnirad son nombres comerciales para una clase de benzofenonas que comprenden poli(alquilenglicol)-dibenzofenona.

En una realización, el resto fotosensible es ftalimida.

En una realización, el resto fotosensible es una aril azida, por ejemplo, una aril azida de fórmula (IV):

en donde, R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, -OH, -NO2, -CO²H, -CO²(alquilo

C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-Cs)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alqui fenilo, O-fenilo, S-fenilo, F, Cl, Br y I; en donde R5 y R6 están opcional e independientemente sustituidos con uno o

más de -OH, -No 2, -CO²H, -CO²(alquilo C1-C8), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo

C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, O-fenilo, S-fenilo, F, Cl, Br y I.

En una realización, R5 y R6 no son capaces de participar en la polimerización del componente A.

La aril azida puede formar parte del componente B mediante fijación (en uno o más puntos) a través del anillo de fenilo.

Alternativamente, el componente B puede ser la propia aril azida.

En una realización, el resto fotosensible es una diazirina, por ejemplo, una diazirina de fórmula (V):

en donde, tanto R7 como R8 son puntos de fijación a través de los cuales la diazirina forma parte del componente B, o

uno de R7 y R8 es un punto de fijación a través del cual la diazirina forma parte del componente B, y el R7 o R8 restante

se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C¹-C⁸.

En una realización alternativa, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C¹-C⁸, -(alquil C¹-C⁸)-CO²-(succinimida), -(alquil C¹-C⁸)-C(O)NH-(alquil C¹-C⁸)-(succinimida) y -(alquil C¹-C⁸)-C(O)NH-(alquil

C¹-C⁸)-S-S-(alquil C¹-C⁸)-(succinimida), en donde la succinimida está opcionalmente sustituida con -SOaNa. En esta realización, el componente B es la propia molécula de diazirina.

En una realización, el resto fotosensible es una furocumarina, por ejemplo, psoraleno.

En una realización, el resto fotosensible es alquenilo C²-C⁸o alquinilo C²-C⁸.

En una realización, el uno o más restos fotosensibles se seleccionan del grupo que consiste en aril cetona, diaril cetona, aril azida, alquenilo y alquinilo. En otra realización, el uno o más restos fotosensibles es una diaril cetona o alquenilo. En una realización adicional, el uno o más restos fotosensibles es benzofenona o alquenilo C²-C⁸.

Reactividad de los restos fotosensibles y termosensibles

Los restos fotosensibles o termosensibles del componente B, cuando se activan, reaccionarán de tal manera que formarán un enlace covalente con el componente A.

En una realización, el resto fotosensible o termosensible, una vez activado, es capaz de abstraer hidrógeno. Por ejemplo, las diaril cetonas tales como la benzofenona pueden reaccionar mediante un mecanismo de reacción de Tipo II para abstraer átomos de hidrógeno. Un esquema de reacción representativo de la activación de un componente B que comprende benzofenona se ilustra en el Esquema 1 a continuación:

Como se muestra en el Esquema 1, cuando se expone a luz UV, se forma el estado excitado de triplete de la benzofenona, que puede abstraer un hidrógeno de otra molécula (representada como H-R) para formar un radical cetilo y un radical R*. El radical intermedio colapsa a continuación para formar un enlace covalente entre la molécula de benzofenona y R de la molécula. Por tanto, el componente B y R están unidos covalentemente. El mecanismo de abstracción de H ilustrado en el Esquema 1 es un mecanismo fotoquímico ampliamente conocido que tiene utilidad en los procedimientos de injerto.

H-R en el Esquema 1 representa el componente A. En algunas realizaciones, H-R también representa la superficie que se va a revestir. En esta realización, el revestimiento resultante está unido covalentemente a la superficie. En algunas realizaciones, H-R también representa un revestimiento posterior que se aplica sobre la superficie. En esta realización, el revestimiento de la invención está unido covalentemente al revestimiento posterior.

Ciertos restos fotosensibles o termosensibles, una vez activados, forman carbenos o nitrenos. Por tanto, en una realización, el componente B comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar un carbeno o nitreno. Un carbeno es una molécula que contiene un átomo de carbono neutro con una valencia de dos y dos electrones de valencia no compartidos, de fórmula general R-(C:)-R’ o R=C:. Alternativamente, un carbeno se puede definir como una molécula que contiene un átomo de carbono con un electrón libre no apareado, es decir, un radical libre. Un nitreno es un análogo de nitrógeno de un carbeno. Los carbenos y nitrenos puede iniciar reacciones de adición con dobles enlaces y experimentar inserción en enlaces C-H y N-H, lo que conduce a la formación de un enlace covalente y en algunos casos a la expansión del anillo.

Grupos capaces de participar en la polimerización de la catecolamina

En una realización, el componente B comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A. En esta realización, cuando los componentes A y B se mezclan en solución, polimerizarán para formar un copolímero de los componentes A y B.

En una realización, el uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A se seleccionan independientemente del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehido, carboxilo, imino, amido, alquenilo (tal como alquenilo C²-C⁸) y alquinilo (tal como alquinilo C²-C⁸). Adecuadamente, el uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A se seleccionan del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, amido y alquenilo C²-C⁸.

Ejemplos del componente B

En una realización, el componente B es de fórmula (VI), fórmula (VII), fórmula (VIII), fórmula (IX), fórmula (X) o fórmula (XI):

en donde,

cada Z es independientemente un grupo fotosensible o termosensible, como se describió anteriormente;

cada X es un resto que comprende un grupo funcional capaz de participar en la polimerización del componente A; y cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C8, alquinilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)-, -NH-C(O)-alquil (C¹-C⁸)-C(O)-NH-, -NH-alquil C¹-C⁸-NH(CO)-, -N(alquil C¹-C⁸-NH(CO)-)², -N(alquil C¹-C⁸-NH(CO)-)3, fenilo y -(alquil C¹-C⁸)-fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸);

q es 1-4;

r es 1-4;

m es 1-5000; y

n es 1-100; en donde la relación de m:n es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:0,02.

En una realización, cada Z se selecciona independientemente del grupo que consiste en benzofenona y alquenilo C²-C8. Adecuadamente, cada Z es benzofenona, tal como una benzofenona de fórmula (III).

En una realización, cada X se selecciona independientemente del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo C²-C⁸y alquinilo C²-C⁸. Adecuadamente, cada X se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, amido y alquenilo C²-C⁸.

En una realización, cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)- y fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸).

En una realización, q es 1 -3, 1-2, 4, 3, 2 o 1.

En una realización, r es 1 -3, 1-2, 4, 3, 2 o 1.

En una realización, m es 1 -4500, por ejemplo, 100-4000 o 1000-3000.

En una realización, n es 10-100, por ejemplo, 10-80, 20-80 o 50-80.

En una realización, la relación de m:n es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:0,05, por ejemplo, 1:1 a aproximadamente 1:0,1, por ejemplo, 1:1 a aproximadamente 1:0,5.

Fórmula (VI)

En una realización, el componente B es una molécula de fórmula (VI):

en donde, Z, X, Y y q son como se definieron anteriormente.

En una realización, el componente B es de fórmula (VI), en donde Z es benzofenona o alquenilo C²-C⁸; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)-, o-NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-C(O)-NH-, fenilo y -(alquil C¹-C⁸)-fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); X se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo C²-C⁸y alquinilo C²-C⁸; y q es 1-4. En una realización, el componente B es de fórmula (VI), en donde Z es benzofenona de fórmula (III) o alquenilo C²-C8; Y es un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)-, o -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-C(O)-NH-, fenilo o -(alquil C¹-C⁸)-fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); X se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo C²-C⁸y alquinilo C²-C⁸; y q es 1 -4.

En otra realización, el compuesto B es de fórmula (VI), en donde Z es una benzofenona de fórmula (III) o alquenilo C²-C8; Y es un enlace covalente o -(alquil C¹-C⁸)-fenilo, en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); X se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, alquenilo C²-C⁸y catecol; y q es 1 -4, adecuadamente 1 -2.

En una realización, el componente B se selecciona del grupo que consiste en:

dopamina benzoil benzamida (“dopa-BBA” ; véase el Ejemplo 2a)

3-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida (“ABBPMA” ; véase el Ejemplo 2c)

En una realización, el componente B es dopamina benzoil benzamida.

Fórmula VII

En una realización, el componente B es de fórmula (VII):

en donde, Z, Y y r son como se definieron anteriormente.

En una realización, el componente B es de fórmula (VII), en donde Z es una benzofenona de fórmula (III) o alquenilo C²-C⁸; Y se selecciona del grupo que consiste en alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)-, -NH-C(O)-alquil (C¹-C⁸)-C(O)-NH-, -NH-alquil C¹-C⁸-NH(CO)-, -N(alquil C¹-C⁸-NH(CO)-)², -N(alquil C1-C8-NH(CO)-)3, fenilo y -(alquil C¹-C⁸)-fenilo; y r es 1-4.

En otra realización, el componente B es de fórmula (VII), en donde Z es una benzofenona de fórmula (III), Y es N(alquil C1-C8-NH(CO)-)3; y r es 3.

En una realización, el componente B es tris[amino(etilbenzoilbenzamida)] (“tris-BBA”; síntesis descrita en el Ejemplo 2b).

En una realización, el componente B es de fórmula (VII), en donde Z e Y son como se definieron anteriormente y r es 2. En esta realización, el componente B forma reticulaciones dentro del componente A.

Fórmula (VIII)

En una realización, el componente B es de fórmula (VIII):

en donde, X, Y y Z son como se definieron anteriormente.

Fórmula (IX)

En una realización, el componente B es de fórmula (IX):

en donde, X, Y, Z, m y n son como se definieron anteriormente.

En una realización, el componente B es de fórmula (IX), en donde Z es un grupo fotosensible como se describió anteriormente; cada X es un resto que comprende un grupo funcional capaz de participar en la polimerización del componente A; y cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸y alquinilo C²-C⁸, en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); m es 1-5000; y n es 1-100.

En otra realización, el componente B es de fórmula (IX), en donde Z es una benzofenona, X es un resto que comprende un resto de amida, y es adecuadamente pirrolidona; cada Y es alquilo C¹-C⁸, opcionalmente sustituido con alquilo C¹-C8; m es 100-4000; y n es 10-80.

En una realización, el componente B es poli(vinilpirrolidona-co-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilato (“VP-co-BBA” ; véase el Ejemplo 2d).

En una realización, el componente B es de fórmula (X):

en donde, X, Y, Z y m son como se definieron anteriormente.

Fórmula (XI)

En una realización, el componente B es de fórmula (XI):

en donde, Y, Z y m son como se definieron anteriormente.

Ejemplos adicionales del componente B

En una realización, el componente B es de fórmula (XII):

en donde, Rx se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, -O-fenilo, -S-fenilo Ry se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, -O-fenilo, -S-fenilo, en donde Rx y Ry están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de -OH, -NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C8), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, fenilo, -O-fenilo o -S-fenilo; Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo

C²-C⁸y -C(O)-(alquil C¹-C⁸)-; y W es un enlace covalente o fenilo, en donde el fenilo está opcionalmente sustituido con uno o más Ry.

En una realización, el componente B es de fórmula (XII), en donde Rx se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -CO²H, -CÜ²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)²y alquilo C¹-C⁸. En una realización, Ry se selecciona del grupo que consiste en -H, -OH, -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)², alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸y fenilo.

En una realización, Rx y Ry están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de -OH, NO², -CO²H, -CO²(alquilo C¹-C⁸), -O(alquilo C¹-C⁴), -NH², -NH(alquilo C¹-C⁸), -N(alquilo C¹-C⁸)²o alquilo C¹-C⁸.

En una realización, Q se selecciona del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C²-C⁴, alquenilo C²-C⁸y -C(O)-(alquil C1-C4)-.

En una realización, W es un enlace covalente.

En una realización, el componente B se selecciona del grupo que consiste en dopamina benzoil benzamida (“dopa-BBA”), 3-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida (“ABBp MA”), tris-[amino(etilbenzoilbenzamida)] (“tris-BBA”), 4-aminobenzofenona, eugenol, 4,4’-diaminobenzofenona, 4,4’-dihidroxibenzofenona, 3,4-diaminobenzofenona y un fotoiniciador polimérico tal como una polidiaril cetona, p. ej., una polibenzofenona.

En una realización, el componente B tiene un peso molecular de 1 -1000 kDa, tal como 1 -500 kDa, 20-450 kDa o 50 400 kDa.

En un aspecto, la presente invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende una mezcla de componentes A y B, en donde

el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

En otro aspecto, la presente invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende una mezcla de componentes A y B, en donde

el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende A una mezcla de componentes A y B, en donde

el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es una mezcla de:

(iii) una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A; y

(iv) un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A. En un aspecto, la presente invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende un copolímero reticulado de componentes A y B, en donde

el componente A es una catecolamina capaz de autopolimerizarse; y

el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo y alquinilo, en donde dicha molécula comprende también uno o más restos fotosensibles seleccionados del grupo que consiste en aril cetona, diaril cetona, aril azida, alquenilo y alquinilo.

En un aspecto, la presente invención proporciona una superficie que tiene un revestimiento que comprende un copolímero reticulado de componentes A y B, en donde

el componente A es una catecolamina capaz de autopolimerizarse; y

el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxilo, amido y alquenilo, en donde dicha molécula comprende también uno o más grupos benzofenona. En una realización, el revestimiento comprende catecolamina y benzofenona en todo su volumen.

Métodos de la invención

La presente invención proporciona un método para revestir una superficie, para el cual hay tres realizaciones principales 1a, 1b y 2, en función de la naturaleza del componente B. Cabe señalar que todas las realizaciones relativas a los componentes A y B descritos anteriormente con referencia a la superficie que tiene un revestimiento de la invención también se aplican a los métodos de la invención.

Realizaciones 1a y 1b

En un aspecto de la invención se proporciona un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto la superficie con una mezcla que comprende los componentes A y B, en donde el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es

En la Realización 1a, el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A. La realización 1 a se ilustra en la Figura 2, que muestra que, cuando los componentes A y B se mezclan conjuntamente en la etapa (a), el componente A polimeriza en solución, pero el componente B no. En la etapa (b), una vez activado, el componente B forma enlaces covalentes con el componente A y forma reticulaciones dentro del volumen del componente A porque está funcionalizado con dos restos fotosensibles o termosensibles.

Un ejemplo de un componente B que es adecuado para la Realización 1a es un compuesto de fórmula (VII), en donde Z e Y son como se definieron anteriormente y r es 2.

En la Realización 1b, el componente B es un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A; y cuando el componente A se autopolimeriza en presencia del componente B, el componente A forma una red interpenetrante con el componente B. La Realización 1b se ilustra en la Figura 3, que muestra que, cuando los componentes A y B se mezclan conjuntamente en la etapa (a), el componente A polimeriza en solución y da como resultado el entrelazamiento con el componente B (que también es un polímero). En la etapa (b), tras la activación, el componente B forma enlaces covalentes con el componente A para producir un polímero reticulado de los componentes A y B.

Un ejemplo de un componente B que es adecuado para la Realización 1b es un compuesto de fórmula (XI):

en donde, Y, Z y m son como se definieron anteriormente.

Realización 2

En otro aspecto de la invención se proporciona un método para revestir una superficie que comprende las etapas de: (a) poner en contacto la superficie con una mezcla que comprende los componentes A y B, en donde el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o hidroxilo; y

En la Realización 2, el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A de tal manera que se forma un copolímero de los componentes A y B. La Realización 2 se ilustra en la Figura 4, que muestra que, cuando los componentes A y B se mezclan conjuntamente en la etapa (a), los componentes A y B polimerizarán para formar un copolímero. En la etapa (b), tras la activación, el componente B forma enlaces covalentes con el componente A, lo que da como resultado un polímero reticulado de los componentes A y B.

Los ejemplos de moléculas adecuadas que son adecuadas para la Realización 2 incluyen, pero no se limitan a, los compuestos de fórmula (VI), (VIII), (IX), (X):

en donde, Z, Y, X, m y n son como se definieron anteriormente.

Activación de restos fotosensibles y termosensibles

En la etapa (b), la activación del uno o más restos fotosensibles o termosensibles del componente B da como resultado que al menos algunos de los restos del componente B forman enlaces covalentes con el componente A. Los restos fotosensibles, por ejemplo, aril cetonas, se activan por la exposición a longitudes de onda particulares de la luz. En una realización, el uno o más restos fotosensibles se activan mediante la exposición de la superficie revestida a luz UV. Los restos termosensibles, por ejemplo, aril azidas, se activan por la exposición al calor. En una realización, el componente B comprende uno o más restos que son tanto fotosensibles como termosensibles.

Realizaciones particulares del método de la invención

En un aspecto, la presente invención proporciona un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A;

En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

el componente B es un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A;

de tal manera que el componente A se autopolimeriza en presencia del componente B y forma una red interpenetrante con el componente B; y

Un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

el componente B es una mezcla de

(i) una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A; y

(a) poner en contacto la superficie con una mezcla que comprende los componentes A y B, en donde el componente A es una catecolamina capaz de autopolimerizarse; y

el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo y alquinilo, en donde dicha molécula comprende también uno o más restos fotosensibles seleccionados del grupo que consiste en aril cetona, diaril cetona, aril azida, alquenilo y alquinilo; de tal manera que se forma un copolímero de los componentes A y B; y

(b) activar los restos fotosensibles del componente B en el copolímero de tal manera que al menos algunos de dichos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

Propiedades del revestimiento

El revestimiento de la invención comprende los componentes A y B, en donde el componente B es una molécula de aditivo que está funcionalizada con un resto fotosensible o termosensible y comprende también una funcionalidad que le permite unirse covalentemente al componente A.

Como se muestra en los Ejemplos, la adición del componente B mejora la durabilidad del revestimiento y evita la despolimerización del revestimiento en condiciones oxidativas (tales como por exposición a peróxido, clorito o hipoclorito). Como se describe en el Ejemplo 3, un tubo de Pebax/BaS04 se puso en contacto con mezclas de diversos compuestos que comprenden un resto fotosensible (como componente B) y dopamina (como componente A) para formar un revestimiento de un copolímero de los componentes A y B (etapa (a); Realización 2, como se describió anteriormente). El tubo revestido se activó/curó a continuación como se describe en el Ejemplo 4, exponiendo el revestimiento a luz UV. Es evidente, a partir de la comparación de las Tablas 1 y 2 del Ejemplo 5, que los revestimientos que experimentaron curado UV (es decir, etapa (b)) fueron más resistentes a condiciones oxidativas que aquellos que no lo hicieron, como se demuestra por el hecho de que los revestimientos que experimentaron curado UV (etapa (b)) retuvieron su coloración del revestimiento, mientras que los revestimientos que no experimentaron curado UV perdieron coloración, lo que indica degradación y erosión del revestimiento.

Durante este experimento, se observó que los revestimientos de la invención presentaban diversos colores que variaban de gris oscuro, marrón oscuro, amarillo pardo, marrón amarillento, naranja amarillento y amarillo. Se observó que el revestimiento retenía su coloración a lo largo del tiempo. Esto es sorprendente, ya que la técnica anterior enseña que las soluciones de polimerización de dopamina se tornan grises o negras durante la polimerización de la dopamina y producen revestimientos grises o negros, en lugar de coloreados (E Herlinger, J Chem Soc Perkin Trans, vol. 2, pág.

259, 1995). En una realización, el revestimiento de la invención refleja la radiación electromagnética de longitudes de onda del rojo al amarillo.

Como se comentó anteriormente, el revestimiento de la invención es duradero y resistente a la degradación, erosión y despolimerización en condiciones oxidativas tales como peróxido, clorito e hipoclorito. Por tanto, en una realización, el revestimiento de la invención no despolimeriza de manera evidente en condiciones oxidativas, tales como la exposición a un compuesto de clorito. En otra realización, el revestimiento de la invención que comprende los componentes A y B es más duradero que el revestimiento correspondiente que consiste únicamente en el componente A.

Como se muestra en los Ejemplos 6 y 7, el revestimiento de la invención se aplicó a muchas superficies diferentes, todas las cuales se encontró que eran resistentes a la despolimerización oxidativa.

Unión covalente a la superficie

Como el revestimiento de la invención comprende grupos fotosensibles o termosensibles sobre la superficie del revestimiento, así como dentro del volumen del revestimiento, si la superficie que se va a revestir tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, entonces, en algunas realizaciones, el revestimiento de la invención se unirá covalentemente a la superficie. La Figura 5 ilustra una variante de la Realización 2, en donde la superficie que se va a revestir tiene una funcionalidad complementaria (CZ) al grupo fotosensible o termosensible del componente B (Z). Tras la activación del grupo Z, el componente B formará enlaces covalentes con el componente A para formar reticulaciones dentro del volumen del revestimiento, y los grupos Z que están próximos a la superficie formarán enlaces covalentes con la superficie. Cabe señalar que lo anterior también se aplica a las Realizaciones 1a y 1b. Esta variante del revestimiento de la invención se espera que sea particularmente duradera debido a la reticulación dentro del revestimiento y debido a la unión covalente a la superficie. En algunas realizaciones, el componente A también es capaz de reaccionar con la superficie.

Por ejemplo, si el resto fotosensible o termosensible es capaz de abstraer hidrógeno y formar posteriormente un enlace covalente, y si la superficie que se está revistiendo tiene átomos de hidrógeno abstraíbles, entonces el revestimiento resultante se unirá covalentemente a la superficie. Alternativamente, el resto fotosensible o termosensible, una vez activado, podría generar un nitreno o carbeno. Los grupos reactivos complementarios adecuados para nitrenos y carbenos incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo y alquinilo.

Por tanto, en una realización, el revestimiento de la invención se une covalentemente a la superficie. En otra realización, la superficie comprende átomos de hidrógeno abstraíbles y el revestimiento se une covalentemente a la superficie mediante abstracción de átomos de hidrógeno de la superficie por al menos algunos de los restos fotosensibles o termosensibles del componente B.

La superficie puede tener una funcionalidad “intrínseca” complementaria (CZ) al grupo fotosensible o termosensible del componente B (Z), lo que significa que el material del que está hecha la superficie (antes de cualquier procedimiento de revestimiento) comprende la funcionalidad complementaria. Alternativamente, la superficie se puede pretratar para colocar una población de CZ, p. ej., un tratamiento superficial tal como plasma, corona, tratamiento térmico, ozonación, silanización, implantación de iones, adsorción de tensioactivo, etc. (conforme se indica más adelante).

En una realización, la superficie que se va a revestir comprende átomos de hidrógeno abstraíbles.

Los “átomos de hidrógeno abstraíbles” se definen como átomos de hidrógeno unidos covalentemente que pueden ser abstraídos o retirados por una entidad, estando en un estado excitado, y de ese modo generan un radical libre (al menos inicialmente) en el átomo que anteriormente estaba unido covalentemente al átomo de hidrógeno (véase el Esquema 1, arriba).

Los ejemplos de materiales superficiales que tienen una superficie intrínseca que comprende átomos de hidrógeno abstraíbles incluyen, pero no se limitan a, polímeros alifáticos, polímeros vinílicos, polímeros de condensación; copolímeros fluorados (aunque no perfluoropolímeros), metales y materiales cerámicos silanados, biopolímeros.

Las superficies que carecen de tal funcionalidad complementaria se pueden cubrir, al menos en parte, con un material de revestimiento polimérico que tiene una multiplicidad de grupos químicos reactivos sobre el mismo a los que dicho componente B (y opcionalmente el componente A) puede reaccionar. Los sustratos poliméricos también se pueden modificar a lo largo de su superficie, o a lo largo de su cadena principal de polímero usando una diversidad de métodos, que incluyen hidrólisis, aminólisis, fotólisis, ataque químico, modificación por plasma, polimerización por plasma, inserción de carbeno, inserción de nitreno, etc. En los revestimientos resultantes de la invención, el componente B (y opcionalmente el componente A) están fijados, o unidos, covalentemente al material de recubrimiento polimérico a través de los grupos químicos reactivos del material de recubrimiento o directamente a un sustrato que ha sido modificado. El material de recubrimiento polimérico puede formar al menos una capa sobre al menos una porción de un sustrato. Por tanto, en una realización, antes de aplicar el revestimiento de la invención, la superficie se reviste con un material de recubrimiento polimérico que comprende una funcionalidad complementaria.

Revestimientos posteriores

El revestimiento de la invención es adecuadamente un revestimiento de imprimación sobre el que se pueden aplicar revestimientos posteriores. Por tanto, en una realización, la superficie tiene un revestimiento posterior. En otra realización, el método de la invención comprende además la etapa de (c) aplicar un revestimiento posterior a la superficie.

Los revestimientos posteriores que se pueden aplicar a la superficie incluyen, pero no se limitan a, polímero o material orgánico o inorgánico sintético o de origen natural, que incluye, pero no se limita a, materiales tales como poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, poliéter-amidas en bloque, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, polihidroxietilmetacrilato, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, caucho, caucho de silicona, polihidroxiácidos, polialilamina, polialilalcohol, poliacrilamida y ácido poliacrílico, polímeros estirénicos, politetrafluoroetileno y copolímeros de los mismos, derivados de los mismos y mezclas de los mismos. Algunas de estas clases están disponibles como polímeros tanto termoestables como termoplásticos. Como se emplea en la presente memoria, el término “copolímero” se debe usar para hacer referencia a cualquier polímero formado a partir de dos o más monómeros, p. ej., 2, 3, 4, 5, etc., etc. Los biorreabsorbibles, tales como la poli(D,L-lactida) y los poliglicólidos y copolímeros de los mismos también son útiles. Los materiales de película continua bioabsorbibles no tejidos que comprenden un copolímero tribloque tal como el copolímero tribloque de poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno) (PGA:TMC) también son útiles (como se describe en US 7,659,219; Biran et. al). Las poliamidas útiles incluyen, pero no se limitan a, nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6. Los ejemplos de algunos copolímeros de tales materiales incluyen las poliéter-amidas en bloque, disponibles en Elf Atochem North America en Filadelfia, Pa., bajo el nombre comercial de PEBAX®. Otro copolímero adecuado es una polieteresteramida. Los copolímeros de poliéster adecuados incluyen, por ejemplo, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster y copolímeros de elastómero de poliéster tales como los disponibles de DuPont in Wilmington, Del., bajo el nombre comercial de HYTREL®. Los elastómeros de copolímeros de bloques tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, etc., se pueden emplear en la presente memoria. Otros copolímeros de bloques estirénicos incluyen los copolímeros de bloques de acetonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno. Asimismo, los copolímeros de bloques en donde los elastómeros termoplásticos del copolímero de bloques particular en los que el copolímero de bloques está compuesto por segmentos duros de un poliéster o poliamida y segmentos blandos de poliéter también se pueden emplear en la presente memoria. Otros sustratos útiles son los poliestirenos, poli(metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli(vinilacetatos), poli(alcoholes vinílicos), polímeros que contienen cloro tales como cloruro de poli(vinilo), polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino-epoxi, poliésteres, siliconas, plásticos a base de celulosa y plásticos similares al caucho.

El revestimiento posterior que se puede aplicar sobre la superficie también incluye, pero no se limita a, polímeros fluorados tales como fluoropolímeros, p. ej., politetrafluoroetileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p. ej., copolímeros de tetrafluoroetileno y perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometil vinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden grupos funcionales acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato y similares, así como combinaciones de los mismos, y combinaciones de los anteriores con y sin reticulación entre las cadenas poliméricas, polietileno expandido, polivinilcloruro, poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas, elastómeros y sus mezclas, combinaciones y copolímeros o derivados de los mismos pueden ser útiles.

Este aspecto de la invención se ilustra en el Ejemplo 8, en donde una endoprótesis, a la que se había aplicado un revestimiento de la invención (capa de imprimación de dopa-BBA) se revistió posteriormente con un fluorocopolímero. La adherencia de la endoprótesis revestida (imprimada según la invención) se encontró que era muy superior a la de una endoprótesis que estaba revestida directamente con el fluoropolímero, como se describe en el Ejemplo 9.

La Figura 6 ilustra una variante de la Realización 2, en donde un revestimiento posterior tiene una funcionalidad complementaria (CZ) al grupo fotosensible o termosensible del componente B (Z). Tras la activación del grupo Z, el componente B forma enlaces covalentes con el componente A para formar reticulaciones dentro del volumen del revestimiento, y los grupos Z que están próximos al revestimiento posterior formarán enlaces covalentes con el revestimiento posterior. Cabe señalar que lo anterior también se aplica a las Realizaciones 1a y 1b. Esta variante del revestimiento de la invención se espera que sea particularmente duradera debido a la reticulación dentro del revestimiento y debido a la unión covalente al revestimiento posterior. En algunas realizaciones, el componente A también es capaz de reaccionar con el revestimiento posterior.

Por tanto, en ciertas realizaciones, un revestimiento posterior que se aplica sobre la superficie tiene una funcionalidad complementaria a los grupos fotosensibles o termosensibles, lo que da como resultado que el revestimiento de la invención se une covalentemente a un revestimiento que se aplica posteriormente a la superficie.

Por tanto, en las realizaciones en donde el revestimiento de la invención se une covalentemente al revestimiento posterior, el revestimiento posterior se puede esperar que tenga una durabilidad mejorada (en comparación con la durabilidad del mismo revestimiento que se aplica directamente a la superficie). En ciertas realizaciones, la uniformidad del revestimiento posterior también puede estar mejorada (en comparación con la uniformidad del mismo revestimiento que se aplica directamente a la superficie).

En una realización, el revestimiento posterior comprende un agente terapéutico. Adecuadamente, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en un agente antitrombogénico, un agente hemostático, un agente antiangiogénico, un agente angiogénico, un agente antimicrobiano, un agente antiproliferativo, un agente proliferativo y un agente antiinflamatorio, o una combinación de los mismos.

Otros aspectos del revestimiento

En una realización, la relación másica de componente A:componente B es entre 100:1 y 1:100, tal como 100:1 a 1:5, tal como 10:1 a 1:5, tal como 5:1 a 1:2, tal como 1:1.

Las relaciones antes mencionadas se refieren a la relación másica de los componentes A y B presente en la mezcla de reacción antes del que el componente B se una al componente A. La relación de los componentes A y B presente en el revestimiento resultante se puede esperar razonablemente sea sustancialmente similar a la relación másica de los componentes individuales en la mezcla de componentes antes de que se forme el revestimiento.

El espesor en seco del revestimiento sobre el sustrato se puede controlar limitando las cantidades de los componentes A y B y/o limitando el tiempo para la etapa (a). Adecuadamente, el revestimiento es de al menos 100 nm de espesor cuando está seco, por ejemplo, al menos 50 nm, 25 nm, 10 nm, 5 nm, 1 nm, 0,5 nm o 0,1 nm. En una realización, el revestimiento es de 0,1-80 nm de espesor, por ejemplo, 0,1-50 nm o 0,5-25 nm.

Cabe señalar que todos los aspectos de la invención como se describieron anteriormente y en la presente memoria se refieren por igual a la superficie de la invención y el método de la invención.

El revestimiento de la invención se forma poniendo en contacto la superficie con una solución que comprende los componentes A y B. Adecuadamente, el disolvente de la reacción es una mezcla acuosa de disolvente tal como una mezcla de agua-alcohol o una solución de agua-tampón. Los alcoholes adecuados incluyen, pero no se limitan a, metanol, etano, propanol e isopropanol. Otros disolventes adecuados incluyen DMSO, DMF, acetona, acetonitrilo, dioxano, THF y similares. Los tampones adecuados incluyen, pero no se limitan a, tampón tris y base Trizma (tampón tris y HCl).

La superficie que se va a revestir se pone primero en contacto con una solución de los componentes A y B durante un periodo de tiempo determinado antes de retirarla, y se seca adecuadamente (etapa (a)). Si el componente A es hidrosoluble, pero el componente B no (o viceversa), entonces los componentes A y B se disuelven por separado en agua y disolvente orgánico, respectivamente, antes de combinarlos para formar una emulsión. Los restos fotosensibles o termosensibles del componente B se activan a continuación mediante cualquier medio adecuado. Ciertos restos fotosensibles se pueden activar mediante exposición a luz UV. Cuando se usa luz UV para iniciar la fotoactivación, se puede usar cualquier fuente UV adecuada, por ejemplo, una lámpara UV Fusion o lámpara UV Oriel que proporciona radiación UV-A y/o UV-B y/o UV-C, o una fuente de lámpara UV pulsada (Xenon, XC-500) con emisión de UVA y UVB amplia. Los restos termosensibles se pueden activar usando calor proporcionado por cualquier medio adecuado tal como un horno o un elemento calefactor o convención forzada de aire. Cuando el componente B comprende un resto fotosensible, adecuadamente la etapa (b) se lleva a cabo a temperatura ambiente.

La etapa (a) del método (reacción de polimerización) se lleva a cabo adecuadamente a pH 7-10, por ejemplo, pH 7,5 9, o pH 8,5. Como se comentó anteriormente, se puede añadir un tampón tal como tampón tris a la solución para mantener la solución o emulsión a un pH particular. Otros posibles tampones incluyen MES, ACES, PIPES, MOPSO, bis-tris propano, BES, MOPS, TES y HEPES. El pH de la solución se puede ajustar alternativamente usando cualquier ácido o base adecuados, tal como HCl o NaOH, respectivamente.

En la etapa (a), la mezcla de reacción debe estar expuesta al aire (o tener una fuente de O²), ya que el componente A generalmente se autopolimeriza mediante un proceso de oxidación. Los presentes inventores han encontrado que, inusualmente, cuando el componente B comprende un resto de benzofenona como resto fotosensible, la etapa (b) (activación y formación de enlaces covalentes con el componente A) se llevará a cabo en presencia de componente A polimerizado. Como la presencia de dopamina y polidopamina normalmente depura los radicales libres, lo que puede conducir a una reticulación insuficiente, esto resulta particularmente sorprendente. Véase Ju et al., Biomacromolecules, 2011, Vol. 12, páginas 625-632, que enseña que la dopamina y polidopamina son depuradoras de radicales libres.

La velocidad de formación del revestimiento de componentes A y B en la etapa (a) se puede aumentar mediante la adición de un oxidante a la solución. Los oxidantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gas oxígeno, persulfato de amonio y persulfato de sodio.

El tiempo necesario para formar un revestimiento de componentes A y B en la etapa (a) variará en función de las condiciones de reacción específicas usadas. El revestimiento de la etapa (a) se forma preferiblemente en el plazo de un periodo de tiempo que es viable para una fabricación eficiente. Por ejemplo, en un plazo de 48 horas, 24 horas, 12 horas, 6 horas, 5 horas, 4 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora o 30 min. Como principio general, cuanto más largo es el tiempo de polimerización, más grueso es el revestimiento. El tiempo necesario para activar los restos fotosensibles o termosensibles del componente B con el fin de formar enlaces covalentes con el componente A (etapa (b) del método) también variará en función de las condiciones de reacción específicas usadas, pero el tiempo necesario para la etapa (b) normalmente será más corto que el tiempo necesario para la etapa (a). Por ejemplo, cuando el componente B comprende restos fotosensibles que se activan mediante luz UV, la superficie revestida de la etapa (a) solo necesita irradiación UV durante alrededor de 6 minutos.

Aspectos adicionales del método de la invención

La velocidad de la reacción de autopolimerización en la etapa (a) de los métodos de la invención se puede aumentar mediante la adición de un oxidante tal como una corriente de O², persulfato de amonio o persulfato de amonio. Antes de revestirla, la superficie del sustrato se puede limpiar o pretratar con el fin de mejorar la adherencia del revestimiento (ya sea el revestimiento de la invención o un revestimiento que comprende grupos CZ). La limpieza o pretratamiento previo de la superficie también puede mejorar la uniformidad del revestimiento.

Los agentes limpiadores o agentes de pretratamiento adecuados incluyen disolventes como etanol o isopropanol (IPA), soluciones con pH alto tales como soluciones que comprenden una mezcla de un alcohol y una solución acuosa de un compuesto de hidróxido (p. ej., hidróxido de sodio), solución de hidróxido de sodio por sí misma, soluciones que contienen hidróxido de tetrametilamonio (TMAH), piraña básica (amonio y peróxido de hidrógeno), piraña ácida (una mezcla de ácido sulfúrico y peróxido de hidrógeno), y otros agentes oxidantes que incluyen ácido sulfúrico y permanganato de potasio o diferentes tipos de soluciones de ácido peroxisulfúrico o ácido peroxidisulfúrico (también como sales de amonio, sodio y potasio, p. ej., persulfato de amonio), o combinaciones de los mismos.

Propiedades del revestimiento

Los revestimientos según la invención, en al menos algunas realizaciones, se espera que tengan una o más ventajas de:

• tener alta durabilidad;

• tener buena uniformidad de revestimiento;

• ser estables a la degradación, erosión y despolimerización por oxidación;

• ser estables a la esterilización;

• amplia aplicabilidad, ya que el revestimiento es independiente de la superficie.

Definiciones y abreviaturas

“Alquilo C¹-C⁸” se define como una cadena carbonada alifática lineal o ramificada que contiene 1 -8 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, heptilo y octilo y los correspondientes radicales de alquileno tales como metileno, etileno, etc.

“Alquenilo C²-C⁸” se define como una cadena carbonada alifática lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, acrilato, acrilamida, metacrilato, metacrilamida y similares.

“Alquinilo C²-C⁸” se define como una cadena carbonada alifática lineal o ramificada que contiene 2-8 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono.

ABBPMA 3-amido-(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida

AIBN 2,2’-azobis(2-metilpropionitrilo)

BP benzofenona

BBA-Cl cloruro de 4-benzoilbenzoilo

dopa-BBa dopamina benzoil benzamida

DMSO dimetilsulfóxido

d.i. desionizada

GPC cromatografía en fase gas

h hora

IPA isopropanol

min minuto

MES ácido 2-(N-morfolino)etanosulfónico

ePTFE politetrafluoretileno expandido

PEG polietilenglicol

TFE-co-Vac copolímero que comprende tetrafluoroetileno-co-acetato de vinilo

tris tris(hidroximetil)aminometano

tris-BBA tris-[amino(etilbenzoilbenzamida)]

QCM microbalanza de cristal de cuarzo

VP-co-BBA poli(vinilpirrolidona-co-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida

Ejemplos

Procedimientos generales

Productos químicos

El clorhidrato de dopamina, ácido 4-benzoilbenzoico, cloruro de tionilo, N-vinilpirrolidona y AIBN se adquirieron de Sigma. La tris(2-aminoetil)amina, 4-aminobenzofenona, 4,4’-diaminobenzofenona, 4,4’-dihidroxibenzofenona, 3,4-diaminobenzofenona y el eugenol se adquirieron de Aldrich. La 3-aminopropilmetacrilamida se adquirió de Polysciences.

Materiales

Las endoprótesis de nitinol de un único alambre interconectadas mediante una estructura de ePTFE se obtuvieron de W.L. Gore & Associates, Inc., Flagstaff, Ariz. con el nombre comercial de GORE® TIGRIS Vascular Stent. Los portaobjetos de vidrio de sílice (72250-03) se adquirieron de Electron Microscopy Sciences, Hatfield, PA. La membrana de ePTFE (GMM-406, GORE® Microfiltration Media) fue suministrada por W.L. Gore & Associates, Inc., Flagstaff, AZ. El tubo de Pebax (72D) se adquirió de Arkema, King of Prussia, PA). El tubo de FEP (600036-05) se adquirió de Zeus, Orangeburg, SC.

Métodos de evaluación

El parámetro que se va a evaluar mediante cada método se proporciona entre paréntesis.

Espectrometría de masas iónica secundaria de tiempo de vuelo (TOF-SIMS: composición de revestimiento) La TOF-SIMS usa un haz iónico primario pulsado para desorber e ionizar especies de una superficie de la muestra. Los iones secundarios resultantes se aceleran en un espectrómetro de masas, en donde se analiza su masa midiendo su tiempo de vuelo de la superficie de la muestra al detector. Para los revestimientos de la presente invención, se esperaría detectar fragmentos de componente B, especialmente grupos hidroxilo terciarios (un producto de reacción en las realizaciones donde el componente B abstrae hidrógeno mediante la activación de un grupo cetona, Esquema 1, arriba).

Ensayos nanomecánicos (cubrición y adherencia del revestimiento)

Estos ensayos implicaron ensayos de nanorayado, adquisición de imágenes de la región de rayado y ensayos de nanoindentación, para registrar valores de módulo cuasiestáticos reducidos, que a continuación se convirtieron en valores de carga crítica de rotura adhesiva (un procedimiento de ensayo rutinario que es bien conocido por el experto en la técnica). Los ensayos se llevaron a cabo usando un Hysitron 950 Triboindenter (Hysitron Inc., Eden Prairie, MN). Se ensayaron 5 endoprótesis de cada formulación de revestimiento en posiciones aleatorias. Esta técnica se puede usar para investigar el grado de reticulación (formada por el componente B que forma enlaces covalentes con el componente A) en todo el espesor del revestimiento. Si solo están reticuladas las secciones más externas (o más internas) del revestimiento, entonces estas secciones tendrán un módulo y/o una fuerza de adherencia diferentes, mientras que un revestimiento que esté reticulado en todo su espesor total tendrá un módulo y/o una fuerza de adherencia uniformes.

Espectroscopia fotoelectrónica de rayos X con obtención de perfiles de profundidad (XPS) (composición de revestimiento)

Las muestras se irradiaron con rayos X monoenergéticos que provocaron que los electrones se emitieran desde los últimos 1-10 nm de la superficie de la muestra. Un analizador de energía electrónica determinó la energía de unión de los fotoelectrones. Fue posible el análisis cualitativo y cuantitativo de todos los elementos excepto hidrógeno y helio, a límites de detección de ~0,1-0,2 por ciento atómico. Los tamaños del punto de análisis variaron de 10 pm a 1,5 mm. También es posible generar imágenes superficiales de las características usando el mapeo del estado elemental y químico. La obtención de perfiles de profundidad fue posible usando mediciones dependientes del ángulo para obtener análisis no destructivos en los últimos 10 nm de una superficie, o en toda la profundidad del revestimiento usando análisis destructivos tales como el ataque iónico o bombardeo iónico de C60. Los espectros de rayos X del carbono, oxígeno y nitrógeno se normalizaron al pico de 285 eV del carbono. Para los revestimientos de la presente invención que comprenden restos de aril cetona, en particular benzofenona, los grupos aromáticos fueron detectables en el espectro de carbono a 290-293 eV.

Inspección visual (cubrición y adherencia del revestimiento)

Los revestimientos de la invención, al menos en algunas realizaciones, fueron coloreados. Los revestimientos en donde el componente A era dopamina pueden variar en su color de gris oscuro a amarillo. La coloración del revestimiento se usó para evaluar la durabilidad del revestimiento, ya que, si el revestimiento se degradaba, erosionaba o despolimerizaba, entonces el color cambiaba. La degradación, erosión y despolimerización se puso de manifiesto por un revestimiento de un color más claro, un color menos intenso o la ausencia del color original.

Microscopía electrónica de barrido (SEM) (cubrición y adherencia del revestimiento)

Las imágenes de SEM de muestras revestidas se capturaron usando un SEM Supra 35 VP de Zeiss. La adquisición de imágenes de SEM y la EDS (espectroscopía de rayos X dispersiva de energía) se usaron para proporcionar información sobre el grado, la distribución y la uniformidad del revestimiento.

Microbalanza de cristal de cuarzo (QCM) (cubrición, espesor y adherencia del revestimiento)

Las técnicas de microbalanza de cristal de cuarzo (QCM) se pueden usar para evaluar el espesor de la capa de revestimiento. La comparación del espesor antes y después de someter la superficie a condiciones de oxidación proporciona un indicio de la adherencia del revestimiento.

Particulación (adherencia del revestimiento)

La particulación sobre la superficie del revestimiento puede ser indicativa se erosión y degradación del revestimiento, y se puede observar después de la abrasión intencionada de la superficie revestida en un protocolo de ensayo, destinado a simular el uso en servicio. Las partículas en el medio de recogida se pueden analizar mediante un analizador del tamaño de partícula AccuSizer (780/SIS PSS NICOMP, Santa Barbara, CA USA) según un método de ensayo descrito por la monografía 788 de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para inyectables de pequeño volumen. Los revestimientos más duraderos presentarán menos particulación después de la abrasión.

Ejemplo 1a: Evaluación de la polimerización de dopamina en tampón de agua en comparación con una emulsión de agua/alcohol

La capacidad de la dopamina para revestir un sustrato se examinó usando sistemas que implican un tampón acuoso o una emulsión de agua/alcohol. El sustrato comprendió un tubo de Pebax 72D cargado con 20 % p/p de polvo de BaS04, que se había limpiado mediante sonicación en isopropanol durante 10 min y secado al aire.

Se formó un tampón tris acuoso disolviendo tris a 10 mM en agua desionizada y ajustando el pH a 8,5 con HCl. Se formó una emulsión de agua/alcohol mezclando 1 parte de tampón tris acuoso (50 mM) con 4 partes de metanol, para proporcionar una concentración final de Trizma 10 mM, y ajustando el pH a 8,5 con HCl. El clorhidrato de dopamina se disolvió a 2 mg por 5 ml en el tampón acuoso y en la emulsión de agua/alcohol. Una muestra de 4 cm del tubo de Pebax/BaS04 se sumergió en 5 ml de cada solución de dopamina para impregnar completamente la muestra. Si hizo burbujear aire a través de cada solución durante 20 segundos. Las soluciones se dejaron reposar durante 72 h.

Los substratos de muestra se lavaron enérgicamente en agua desionizada y se secaron en un horno a 50 °C. El tubo de Pebax/BaS04 normalmente blanco brillante fue de un gris claro a gris oscuro para ambas soluciones, lo que indica la deposición de un revestimiento de polidopamina estable al lavado con agua.

Ejemplo 1b: Análisis por XPS de revestimientos que comprenden polidopamina polimerizada en agua en comparación con emulsión agua/alcohol

Las muestras revestidas del Ejemplo 1a se examinaron mediante espectroscopía fotoelectrónica de rayos X. Los espectros de rayos X del carbono, oxígeno y nitrógeno se normalizaron al pico de 285 eV del carbono. En las regiones de 280-298 eV (carbono), 524-540 eV (oxígeno) y 392-410 eV (nitrógeno), el espectro de la dopamina/tampón se solapó con el espectro de la dopamina/emulsión, lo que indica que el revestimiento de polidopamina no se ve alterado por el uso de tampón acuoso o emulsión de agua-alcohol.

Ejemplo 2a: Síntesis de dopamina benzoil benzamida (“dopa-BBA”)

Primero se preparó cloruro de 4-benzoilbenzoilo mediante la reacción de ácido 4-benzoilbenzoico con cloruro de tionilo en exceso en dimetilformamida anhidra a reflujo (nota: todas las reacciones que implican reactivos fotosensibles se realizaron en una campana extractora protegida de la luz UV/azul. El producto cloruro de 4-benzoilbenzoilo (“BBA-CI”) se recuperó mediante rotaevaporación y recristalización de hexano/tolueno (4:1).

El producto BBA-Cl se disolvió en piridina:cloroformo (1:4). El clorhidrato de dopamina se disolvió en cloroformo. Las dos soluciones se hicieron reaccionar (BBA-Cl en exceso) en argón durante aproximadamente 24 horas con agitación. La suspensión resultante se lavó con ácido acuoso y con agua, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente orgánico se retiró mediante rotaevaporación. El producto dopamina benzoil benzamida (“dopa- BBA”) se recristalizó de tolueno:cloroformo (4:1). La caracterización mediante RMN de protón demostró 85 % de pureza, comprendiendo el resto ácido 4-benzoilbenzoico y dopamina.

Ejemplo 2b: Síntesis de tris-[amino(etilbenzoilbenzamida)] (“tris-BBA”)

El BBA-Cl del Ejemplo 2a se disolvió en cloroformo. La tris(2-aminoetil)amina se disolvió en base acuosa. La solución de BBA-Cl se añadió (en exceso) a la solución de tris(2-aminoetil)amina, gota a gota con formación de vórtice, y se hizo reaccionar 30 min adicionales con formación de vórtice. Se permitió que la emulsión se separara, la capa orgánica se lavó con base acuosa, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente orgánico se retiró mediante rotaevaporación. El producto final, tris(benzoilbenzamidaetil)amina (“tris-BBA”), se caracterizó mediante RMN de protón.

Ejemplo 2c: Síntesis de 3-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida “ABBPMA”

Se preparó un monómero que comprendía un resto de benzofenona y un resto de metacrilamida.

El BBA-Cl del Ejemplo 2a se hizo reaccionar con 3-aminopropilmetacrilamida en cloroformo/trietilamina (5:1) durante 4,5 h. La solución se lavó con HCl acuoso diluido y a continuación agua, y la fracción orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El producto, 3-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida (“ABBPMA”), se recuperó mediante rotaevaporación y recristalización de tolueno/cloroformo (4:1).

Ejemplo 2d: Síntesis de poli(vinilpirrolidona-co-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida (“VP-co-BBA”)

El copolímero de polibenzofenona del título VP-co-BBA se preparó mediante polimerización por radicales libres del ABBPMA del Ejemplo 2c con N-vinilpirrolidona (recién destilada al vacío), usando iniciador de AIBN, a una relación másica de 92,3:7,5:0,2, respectivamente, en dimetilsulfóxido, en argón, 65 °C, 3 días. El producto de copolímero se recuperó mediante diálisis secuencial (MWCO 10 KDa) contra tolueno, etanol, a continuación agua, y se liofilizó. El producto de copolímero se caracterizó mediante RMN de protón y GPC. El producto final, poli(vinilpirrolidona-coamido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilato) (“VP-co-BBA”), contuvo grupos que llevaban benzofenona de fracción molar 2,7 % y un peso molecular medio numérico de 284 KDa.

Ejemplo 3: Revestimiento de dopamina con compuestos UV funcionalizados sobre diversos sustratos

Los compuestos UV funcionalizados siguientes se examinaron para determinar su capacidad de injertarse y reticular mediante UV en un revestimiento de polidopamina:

dopa-BBA (Ejemplo 2a)

tris-BBA (Ejemplo 2b)

monómero de ABBPMA (Ejemplo 2c)

VP-co-BBA (Ejemplo 2d)

4-aminobenzofenona (“4NH2”)

Eugenol

4,4’-diaminobenzofenona (“44’NH2”)

4,4’-dihidroxibenzofenona (“44’OH”)

3,4-diaminobenzofenona (“34NH2”)

Brevemente, el compuesto UV funcionalizado se disolvió en metanol, el clorhidrato de dopamina se disolvió en tampón Trizma y los dos se combinaron con formación de vórtice. Las concentraciones finales fueron Trizma 10 mM, 2 mg de dopamina y 10 mg de compuesto UV funcionalizado por 5 ml de solución. Una muestra de 4 cm de tubo de Pebax/BaS04 sonicado y seco se sumergió en 5 ml de cada solución para impregnar completamente la muestra. Se hizo burbujear aire a través de cada solución durante 20 s. Las soluciones se dejaron reposar durante 48 h. Los sustratos de muestra se lavaron enérgicamente en agua desionizada, metanol, agua:metanol y por último agua, y a continuación se secaron en un horno a 50 °C.

Ejemplo 4: Curado UV del Ejemplo 1a y 3.

Las muestras de tubo revestido del Ejemplo 3 se expusieron a luz UV para lograr la reticulación covalente del revestimiento de polidopamina. Las muestras de tubo revestido del Ejemplo 1 a también se expusieron a luz UV como comparación.

Las muestras de tubo revestido del Ejemplo1a y 3 se expusieron a una fuente de lámpara UV pulsada (Xenon, XC-500) con emisión de UVA y UVB amplia. Se expusieron a luz de intensidad 15 mW/cm2 (a 254 nm) durante 6 minutos con rotación axial a 60 rpm para garantizar una exposición uniforme a lo largo de la circunferencia exterior de la muestra de tubo revestido, para una dosis total de 2,7 J/cm2.

Ejemplo 5: Estabilidad a la oxidación de los Ejemplos 1a, 3 y 4

Se sabe que la oxidación, tal como la inmersión en hipoclorito, puede degradar los revestimientos de polidopamina (Del Frari, Polym Degrad Stab, 97, 1844, 2012; BP Lee, Ann Rev Mater Res, 41, 99, 2011). Para evaluar la estabilidad frente a la oxidación como una dependencia tras la incorporación del compuesto UV funcionalizado, las muestras de tubo no curado por UV de los Ejemplos 1a y 3 y las muestras de tubo curado por UV del Ejemplo 4 se sumergieron en NaClO (Clorox) disuelto en agua (6 % p/v), durante 15 s, se lavaron enérgicamente en agua desionizada, a continuación se secaron al aire en un horno a 50 °C. Se observó el color del revestimiento frente al fondo blanco del tubo.

Tabla 1 - Sin curado UV

Los resultados de la Tabla 1 demuestran que los revestimientos de dopamina y los revestimientos de dopamina que comprenden un compuesto UV funcionalizado que no fueron irradiados con UV para inducir la reticulación covalente del revestimiento no eran resistentes a la oxidación por hipoclorito.

Tabla 2 - Curado UV

Los resultados de la Tabla 2 demuestran que los revestimientos de dopamina que fueron irradiados con UV no eran resistentes a la oxidación por hipoclorito. Los resultados demuestran además que los revestimientos de dopamina que comprenden un compuesto UV funcionalizado que fueron irradiados con UV para inducir la reticulación covalente del revestimiento eran resistentes a la oxidación por hipoclorito, como indica la ausencia de cambio en su coloración.

Se observó que los revestimientos retenían su color original a lo largo de periodos de tiempo al menos tan largos como 8 meses, incluso después de la exposición a lejía. Como se comentó en la descripción detallada, según el leal saber y entender de los inventores, este Ejemplo es la primera demostración de revestimientos de polidopamina con colores estables distintos del gris o negro.

Ejemplo 6: Revestimiento de otros sustratos.

Se revistieron otros sustratos con dopamina en emulsión y con dopamina que comprendía compuestos UV funcionalizados. Estos sustratos revestidos se revistieron conforme a los Ejemplos 1a y 3 y se curaron por UV conforme al Ejemplo 4.

Se revistieron una diversidad de sustratos, que incluían portaobjetos de vidrio de sílice, membrana de ePTFE, tubo de Pebax (72D), tubo de FEP (600036-05, Zeus, Orangeburg, SC) y tubo de polietileno de baja densidad (LDPE).

Después del revestimiento y curado UV, los sustratos presentaron colores diferentes, lo que indica la deposición de la dopamina o la dopamina que comprende compuestos UV funcionalizados. Las muestras se expusieron a hipoclorito conforme al Ejemplo 5. Las muestras revestidas que comprendían dopamina preparadas conforme al Ejemplo 1a fueron inestables a la oxidación como se indica mediante una pérdida de color. Las muestras revestidas que comprendían dopamina que comprendía compuestos UV funcionalizados, y expuestas a UV, fueron estables a la oxidación, como se indica mediante un color estable.

Ejemplo 7: Imprimación de una endoprótesis con una capa de imprimador de dopa-BBA

La dopa-BBA del Ejemplo 2a se imprimó sobre una endoprótesis de nitinol de un único alambre interconectada mediante una estructura de ePTFE. La dopa-BBA se disolvió (3,5 mg por 5 ml) en un tampón acuoso conforme al Ejemplo 2a. La endoprótesis se sumergió a continuación en la solución de dopa-BBA con agitación suave, durante aproximadamente 24 h. La endoprótesis se lavó múltiples veces con agua desionizada y se secó a 60 °C durante aproximadamente 1 h. La endoprótesis revestida se expuso a UV conforme al Ejemplo 4.

Ejemplo 8: Revestimiento de una endoprótesis que comprende una capa de imprimador de dopa-BBA con una capa de acabado que comprende un fluorocopolímero

La endoprótesis imprimada con dopa-BBA del Ejemplo 7 se revistió con un fluorocopolímero que comprendía tetrafluoroetileno-co-acetato de vinilo. Como tal, primero se preparó un copolímero que comprendía tetrafluoroetilenoco-acetato de vinilo (“TFE-co-VAc”), en una relación molar de 20:80. A un reactor de presión de 1 L purgado con nitrógeno al vacío se añadieron agua d.i. (500 g), 20 % de perfluorooctanoato de amonio acuoso (2 g), acetato de vinilo destilado (30 ml), n-butanol (10 g) y persulfato de amonio (0,2 g). Se alimentó monómero de tetrafluoroetileno en el reactor hasta que la presión del reactor alcanzó 1500 kPa. La mezcla se agitó y calentó a 50 °C. Cuando se observó un descenso de presión, se alimentó lentamente acetato de vinilo (25 ml) en el reactor. La reacción se detuvo cuando la presión descendió otros 150 kPa después de la adición de aceto de vinilo. El copolímero se obtuvo a partir de la coagulación por congelación-descongelación de la emulsión de látex, se lavó con extracción de metanol/agua y se secó al vacío. El copolímero de TFE-co-VAc se disolvió a 1,5 mg/ml en una solución de metilpentanona/ciclohexanona/acetona (1:15:7,5).

La endoprótesis imprimada del Ejemplo 7 se revistió con la solución de TFE-co-VAc, pulverizando uniformemente una niebla fina de la solución de TFE-co-VAc sobre la endoprótesis imprimada con rotación. El disolvente se retiró calentando a 120 °C durante 10 min. Se revistió un promedio de 1,5 mg de copolímero sobre las endoprótesis a un espesor promedio de 0,7 um.

Para realizar la comparación, una endoprótesis no imprimada que no comprendía el imprimador de dopa-BBA se revistió con la solución de TFE-co-VAc. Se observó que la niebla fina no se adhería en gran medida a la superficie de la endoprótesis y producía un revestimiento sumamente discontinuo que se exfoliaba fácilmente de la superficie de la endoprótesis.

Ejemplo 9: Adherencia de una endoprótesis imprimada con dopa-BBA y revestida con TFE-co-VAc

Los ensayos de adherencia de las endoprótesis imprimadas y no imprimadas y revestidas con TFE-co-VAc se realizaron mediante ensayos nanomecánicos (Hysitron, Eden Prairie, MN).

Para las endoprótesis imprimadas con dopa-BBA, expuestas a radiación UV y revestidas con TFE-co-VAc, la carga de rotura crítica promedio fue 26,1 mN con una desviación estándar de aproximadamente 10 % entre las posiciones ensayadas. Para las endoprótesis no imprimadas con dopa-BBA y revestidas con TFE-co-VAc, no fue posible realizar ensayos nanomecánicos debido a la mala calidad del revestimiento.

Estos resultados demuestran que la capacidad de abstracción de H de la capa de imprimador de dopa-BBA mejoraba la consistencia del revestimiento de la solución de capa de acabado pulverizada, mejoraba la fuerza adhesiva de la capa de acabado y generaba un revestimiento homogéneo con poca desviación en la fuerza adhesiva a lo largo del área superficial de la endoprótesis.

En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, a menos que el contexto lo requiera de otro modo, la palabra “comprender”, y variaciones tales como “comprende” y “que comprende”, se entenderá que implica la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecido, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una superficie que tiene un revestimiento que comprende una mezcla de componentes A y B, en donde el componente A es un polímero formado mediante autopolimerización de una molécula que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es

o una mezcla de los mismos.

2. Una superficie que tiene un revestimiento que comprende un copolímero reticulado de componentes A y B, en donde el componente A es una molécula capaz de autopolimerizarse que comprende la funcionalidad catecol y la funcionalidad amina y/o amida y/o hidroxilo; y el componente B es una molécula que comprende uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A, en donde dicha molécula comprende uno o más restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A en el copolímero.

3. Un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

el componente B es

(ii) un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles capaces de formar enlaces covalentes con el componente A,

o una mezcla de los mismos;

4. Un método para revestir una superficie, que comprende las etapas de:

5. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un método según la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde el componente A es una catecolamina capaz de autopolimerizarse, por ejemplo, el componente A es dopamina.

6. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 2, o un método según la reivindicación 4, en donde el uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A se seleccionan entre grupo amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo y alquinilo, en donde adecuadamente al menos uno del uno o más grupos capaces de participar en la polimerización del componente A se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, amido y alquenilo C²-C⁸.

7. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 1, o un método según la reivindicación 3, en donde el componente B es una molécula reticulante que comprende dos o más restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A.

8. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 1, o un método según la reivindicación 3, en donde el componente B es un polímero que comprende restos fotosensibles o termosensibles, al menos algunos de estos restos forman enlaces covalentes con el componente A y este polímero forma una red interpenetrante con el componente A.

9. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 2, o un método según la reivindicación 4, en donde el componente B es de fórmula (VI):

en donde,

Z es independientemente un grupo fotosensible o termosensible;

cada X es un resto que comprende un grupo funcional capaz de participar en la polimerización del componente A; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸, alquinilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C8)-NH-C(O)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-C(O)-NH-, -NH-alquil C¹-C⁸-NH(CO)-, -N(alquil C¹-C⁸-NH(CO)-)², -N(alquil C1-C8-NH(CO)-)3, fenilo y -(alquil C¹-C⁸)-fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); y

q es 1-4;

por ejemplo, el componente B es de fórmula (VI), en donde Z es benzofenona o alquenilo C²-C⁸; cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en un enlace covalente, alquilo C1-C8, alquenilo C²-C⁸, -(CH²CH²O)¹-²⁰-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-, -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-, -C(O)-NH-(alquil C¹-C⁸)-NH-C(O)-, o -NH-C(O)-(alquil C¹-C⁸)-C(O)-NH-, fenilo y (alquil C¹-C⁸)-fenilo; en donde cada Y está opcional e independientemente sustituido con alquilo C¹-C⁸, alquenilo C²-C⁸u -O(alquilo C¹-C⁸); X se selecciona del grupo que consiste en amino, hidroxilo, catecol, tiol, hidrazina, hidrazona, oxima, ceto, aldehído, carboxilo, imino, amido, alquenilo C²-C⁸y alquinilo C²-C⁸; y q es 1-4;

en donde adecuadamente el componente B es de fórmula (VI) y se selecciona del grupo que consiste en dopamina benzoil benzamida, 3-amido(4-benzoilbenzoil)propil metacrilamida, 4-aminobenzofenona, 4,4’-diaminobenzofenona, 4,4’-dihidroxibenzofenona, 3,4-diaminobenzofenona y eugenol, en particular el componente B es dopamina benzoil benzamida.

10. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones, 1,2 o 5 a 9, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 9, en donde el revestimiento está unido covalentemente a la superficie.

11. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5 a 10, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10, en donde el uno o más restos fotosensibles o termosensibles del componente B son capaces de abstraer hidrógeno, y en donde adecuadamente la superficie comprende átomos de hidrógeno abstraíbles y el revestimiento se une covalentemente a la superficie mediante abstracción de átomos de hidrógeno de la superficie por al menos alguno de los restos fotosensibles o termosensibles del componente B.

12. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones, 1,2 o 5 a 11, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en donde el componente B comprende uno o más restos fotosensibles tales como aril cetona, diaril cetona, aril azida, alquenilo y alquinilo.

13. Una superficie que tiene un revestimiento o un método según la reivindicación 12, en donde el uno o más restos fotosensibles es un fotoiniciador de Tipo II, y es adecuadamente una diaril cetona, tal como benzofenona.

14. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones, 1,2 o 5 a 13, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 13, en donde el uno o más restos fotosensibles se activan mediante exposición a luz UV.

15. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un método según la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde el componente B se selecciona entre dopamida benzoilbenzoica, amidobenzoilbenzoil metacrilamida, tris-[amino(etilbenzoilbenzamida)], 4-aminobenzofenona, eugenol, 4,4’-diaminobenzofenona, 4,4’-dihidroxibenzofenona, 3,4-diaminobenzofenona y un fotoiniciador polimérico tal como una polidiaril cetona, p. ej., una polibenzofenona.

16. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5 a 15, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 15, en donde la superficie tiene un revestimiento posterior, por ejemplo, un revestimiento posterior seleccionado del grupo que consiste en un polímero o material orgánico o inorgánico sintético o de origen natural, tal como poliolefinas, poliésteres, poliuretanos, poliamidas, poliéter-amidas en bloque, poliimidas, policarbonatos, sulfuros de polifenileno, óxidos de polifenileno, poliéteres, siliconas, policarbonatos, polihidroxietilmetacrilato, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, caucho, caucho de silicona, polihidroxiácidos, polialilamina, polialilalcohol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, polímeros estirénicos, politetrafluoroetileno y copolímeros de los mismos, biorreabsorbibles, tales como poli(D,L-lactida), poliglicólidos y copolímeros de los mismos, materiales de película continua bioabsorbibles no tejidos que comprenden un copolímero tribloque tal como copolímero tribloque de poli(glicolida-co-carbonato de trimetileno) (PGA:TMC), nailon 12, nailon 11, nailon 9, nailon 6/9 y nailon 6/6, polieteresteramida, tereftalato de polietileno y tereftalato de polibutileno, éteres de poliéster, copolímeros de elastómero de poliéster, elastómeros de copolímero de bloques tales como los copolímeros que tienen bloques terminales de estireno y bloques intermedios formados a partir de butadieno, isopreno, etileno/butileno, etileno/propeno, copolímeros de bloques estirénicos, lo que incluye copolímeros de bloques de acrilonitrilo-estireno y acrilonitrilo-butadieno-estireno, poliestirenos, poli(metil)metacrilatos, poliacrilonitrilos, poli(vinilacetatos), poli(alcoholes vinílicos), polímeros que contienen cloro tales como cloruro de poli(vinilo), polioximetilenos, policarbonatos, poliamidas, poliimidas, poliuretanos, fenólicos, resinas amino-epoxi, poliésteres, siliconas, plásticos a base de celulosa, plásticos similares al caucho, polímeros fluorados tales como fluoropolímeros, p. ej., politetrafluoretileno expandido (ePTFE), politetrafluoroetileno (PTFE), etileno-propileno fluorado (FEP), copolímeros de perfluorocarbono, p. ej., copolímeros de tetrafluoroetileno y perfluoroalquilvinil éter (TFE/PAVE), copolímeros de tetrafluoroetileno (TFE) y perfluorometilvinil éter (PMVE), copolímeros de TFE con monómeros funcionales que comprenden grupos funcionales acetato, alcohol, amina, amida, sulfonato, polietileno expandido, polivinilcloruro, poliuretano, silicona, polietileno, polipropileno, poliuretano, ácido poliglicólico, poliésteres, poliamidas, elastómeros y sus mezclas, combinaciones y copolímeros o derivados, en donde el revestimiento está opcionalmente unido covalentemente al revestimiento posterior; y en donde el revestimiento posterior comprende opcionalmente un agente terapéutico tal como un agente antitrombogénico, un agente hemostático, un agente antiangiogénico, un agente angiogénico, un agente antimicrobiano, un agente antiproliferativo, un agente proliferativo o un agente antiinflamatorio, o una combinación de los mismos.

17. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5 a 16, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 16, en donde la superficie es la superficie de un sustrato que comprende un producto sanitario, por ejemplo un producto sanitario seleccionado del grupo que consiste en endoprótesis, lo que incluye endoprótesis bifurcadas, endoprótesis de balón y endoprótesis autoexpandibles, injertos de endoprótesis, lo que incluye injertos de endoprótesis bifurcadas, injertos, lo que incluye injertos vasculares e injertos bifurcados, dilatadores, oclusores vasculares, filtros embólicos, dispositivos de embolectomía, catéteres, lo que incluye microcatéteres, catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos y catéteres de hemodiálisis, vasos sanguíneos artificiales, vainas, lo que incluye vainas retráctiles, dispositivos permanentes de monitorización sanguínea, válvulas cardíacas artificiales, electrodos de marcapasos, guías, derivaciones cardíacas, circuitos de derivación cardiopulmonar, cánulas, tapones, dispositivos de administración de fármacos, balones, dispositivos de parche tisular y bombas sanguíneas.

18. Una superficie que tiene un revestimiento según la reivindicación 1 o reivindicación 2, o un método según la reivindicación 3 o reivindicación 4, en donde el revestimiento de la superficie comprende catecolamina y benzofenona en todo su volumen.

19. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 18, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un oxidante tal como persulfato de amonio o persulfato de sodio.

20. Una superficie con un revestimiento obtenible según el método de una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 19.

21. Una superficie que tiene un revestimiento según una cualquiera de las reivindicaciones, 1,2 o 5 a 18, o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 20, en donde el revestimiento refleja la radiación electromagnética de las longitudes de onda del rojo al amarillo;

y/o el revestimiento no despolimeriza de manera evidente en condiciones oxidativas tales como la exposición del revestimiento a un compuesto de clorito.