BR112017016342B1

BR112017016342B1 - revestimento de entrega de fármacos

Info

Publication number: BR112017016342B1
Application number: BR112017016342-0A
Authority: BR
Inventors: Joram Slager; Toni M. Heyer; David E. Babcock
Original assignee: Surmodics, Inc
Priority date: 2015-01-29
Filing date: 2016-01-29
Publication date: 2021-05-11
Also published as: CN107405424A; JP2023052960A; IL253612A0; CA2974962A1; JP2018507025A; RU2733375C2; WO2016123480A1; CA2974962C; EP3250249A1; JP7285272B2; BR112017016342A2; JP2021058678A; IL253612B; RU2017129933A; MX2017009688A; EP3250249B1; RU2017129933A3

Abstract

entrega de partículas de agentes ativos hidrofóbicos. modalidades da invenção incluem revestimentos de entrega de fármacos e dispositivos incluindo os mesmos. em uma modalidade, a invenção inclui um revestimento de entrega de fármacos incluindo uma camada polimérica. a camada polimérica pode incluir uma superfície externa hidrofílica. o revestimento também pode incluir uma matriz que contata com a superfície externa hidrofílica. a matriz pode incluir um agente terapêutico hidrofóbico particulado e um agente catiônico. a camada polimérica pode ainda incluir um polímero hidrofílico com grupos fotorreativos pendentes e um fotorreticulador que inclui duas funcionalidades arilcetona. também aqui são incluídas outras modalidades.

Description

[001]Este pedido está sendo depositado como Revestimento de entrega de fármacos um pedido de Patente Internacional PCT a 29 de janeiro de 2016, em nome de SurModics, Inc., uma empresa nacional dos E.U.A., requerente em todos os países designados e Joram Slager, um Cidadão dos Países Baixos, Toni M. Heyer, um Cidadão dos E.U.A., e David E. Babcock, um Cidadão dos E.U.A., inventores em todos os países designados, e reivindica prioridade sobre o Pedido de Patente U.S. N° 14/609,270, depositado a 29 de janeiro de 2015, cujo conteúdo aqui é incorporado como referência na sua integridade.

Área da Invenção

[002]A presente invenção se refere a dispositivos e revestimentos para dispositivos tais como dispositivos médicos. Mais especificamente, a presente invenção se refere a dispositivos e a revestimentos para dispositivos incluindo partículas de agentes ativos hidrofóbicos.

Antecedentes da Invenção

[003]O sistema vascular do ser humano está sujeito a bloqueio devido a placas no interior das artérias. O bloqueio parcial e mesmo completo das artérias pela formação de uma placa aterosclerótica é um problema médico bem conhecido e frequente. Frequentemente, esse bloqueio ocorre nas artérias coronárias. Os bloqueios também podem ocorrer devido a tratamento anterior de sítios específicos (reestenose - tal como a resultante da divisão rápida das células musculares lisas). Para além disso, os bloqueios também podem ocorrer no contexto das artérias periféricas.

[004]Os bloqueios podem ser tratados usando dispositivos de aterectomia, que removem mecanicamente a placa; lasers quentes ou frios que vaporizam a placa; endopróteses que mantêm a artéria aberta; e outros dispositivos e procedimentos concebidos para aumentar o fluxo sanguíneo através da artéria.

[005]Um procedimento comum para o tratamento de artérias bloqueadas é a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), também referida como angioplastia de balão. Neste procedimento se introduz na artéria coronária um cateter com um balão inflável na sua extremidade distal, o balão deflacionado e dobrado é posicionado no sítio estenótico, e de seguida se infla o balão. A inflação do balão desfaz e achata a placa contra a parede arterial, e estica a parede arterial, resultando no alargamento da passagem intraluminal e no aumento do fluxo sanguíneo. Após essa expansão, o balão é deflacionado e o cateter-balão removido. É utilizado um procedimento semelhante, denominado angioplastia transluminal percutânea (PTA), em artérias que não as coronárias no sistema vascular. Em outros procedimentos relacionados, se implanta no sítio estenótico um pequeno tubo de malha, referido como uma endoprótese para ajudar a manter a patência da artéria coronária. Em procedimentos de rotoblação, também denominados aterectomia rotacional transluminal percutânea (PCRA), se insere na artéria afetada um pequeno dispositivo semelhante a uma broca e com ponta de diamante, por meio de um procedimento de cateterização, para remover depósitos de gordura ou placa. Em um procedimento de balão de corte, se infla um cateter-balão com pequenas lâminas para posicionar as lâminas, marcar a placa e comprimir a matéria gorda para o interior da parede arterial. Durante um ou mais destes procedimentos, pode ser desejável entregar um agente terapêutico ou fármaco à área onde o tratamento está a ocorrer para prevenir a reestenose, reparar dissecações de vasos ou pequenos aneurismas ou proporcionar outra terapia desejada.

[006]Adicionalmente, pode ser desejável transferir agentes terapêuticos para outras localizações em um mamífero, tal como para a pele, neurovasculatura, zona nasal, oral, pulmões, mucosas, seios, trato GI ou vasculatura renal periférica.

Resumo da Invenção

[007]Modalidades da invenção incluem revestimentos de entrega de fármacos e dispositivos incluindo os mesmos. Em uma modalidade, a invenção inclui um revestimento de entrega de fármacos que inclui uma camada polimérica. A camada polimérica pode incluir uma superfície externa hidrofílica. O revestimento também pode incluir uma matriz que contata com a superfície externa hidrofílica. A matriz pode incluir um agente terapêutico hidrofóbico particulado e um agente catiônico. A camada polimérica pode ainda incluir um polímero hidrofílico com grupos fotorreativos pendentes e um fotorreticulador incluindo dois grupos funcionais arilcetona. Também aqui são incluídas outras modalidades.

[008]Em uma modalidade, a invenção inclui um dispositivo de entrega de fármacos incluindo um substrato; uma camada polimérica hidrofílica disposta sobre o substrato; e partículas de agente terapêutico revestido dispostas sobre a camada polimérica hidrofílica, compreendendo as partículas de agente terapêutico revestido um agente terapêutico hidrofóbico particulado; e um agente catiônico disposto sobre o agente terapêutico hidrofóbico particulado.

[009]Em uma modalidade, a invenção inclui um revestimento de entrega de fármacos que inclui uma camada polimérica, compreendendo a camada polimérica uma superfície hidrofílica; partículas de agente terapêutico revestido dispostas sobre a superfície hidrofílica, compreendendo as partículas de agente terapêutico revestido um núcleo de agente terapêutico hidrofóbico particulado; e um agente catiônico que rodeia o núcleo do agente terapêutico hidrofóbico particulado, apresentando o agente catiônico afinidade pela superfície de uma membrana celular.

[010]Em uma modalidade, a invenção inclui um método de formar um revestimento de entrega de fármacos que inclui a aplicação de uma camada de base hidrofílica sobre um substrato; de formar partículas de agente terapêutico revestido, compreendendo as partículas de agente terapêutico revestido um agente terapêutico hidrofóbico particulado e um agente catiônico disposto sobre o núcleo do agente terapêutico hidrofóbico particulado; e de aplicar as partículas de agente terapêutico revestido ao substrato.

[011] Este resumo é uma visão geral de alguns dos ensinamentos do presente pedido e não pretende ser um tratamento exclusivo ou exaustivo do presente assunto. Outros detalhes são encontrados na descrição detalhada e reivindicações em anexo. Outros aspectos serão evidentes para os peritos na matéria após a leitura e compreensão da descrição detalhada que se segue e a visualização das figuras que formam uma parte da mesma, não devendo cada uma das quais ser tomada em sentido limitativo. O escopo da presente invenção é definido pelas reivindicações em anexo e seus equivalentes legais.

Breve Descrição das Figuras

[012]A invenção pode ser mais completamente compreendida em conexão com as seguintes figuras, nas quais:

[013]A FIG. 1 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com uma modalidade do presente documento.

[014]A FIG. 2 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com uma modalidade do presente documento.

[015]A FIG. 3 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com uma modalidade do presente documento.

[016]A FIG. 4 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com uma modalidade do presente documento.

[017]A FIG. 5 é um diagrama esquemático de um dispositivo de acordo com uma modalidade do presente documento.

[018]A FIG. 6 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com várias modalidades do presente documento.

[019]A FIG. 7 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com várias modalidades do presente documento.

[020]A FIG. 8 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com várias modalidades do presente documento.

[021]A FIG. 9 é um diagrama esquemático transversal de um revestimento de acordo com várias modalidades do presente documento.

[022]A Fig. 10 é um gráfico da adesão de micropartículas a placas de MATRIGEL® sem excipiente e usando polietilenoimina (PEI) como excipiente e ácido poliacrílico (PAA).

[023]Embora a invenção seja suscetível de várias modificações e formas alternativas, se mostrou especificações da mesma a título exemplificativo e sob a forma de figuras, e descrever-se-ão em detalhe. Deve se entender, no entanto, que a invenção não se limita às modalidades particulares descritas. Pelo contrário, a intenção é cobrir modificações, equivalentes e alternativas que se enquadrem no espírito e escopo da invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

[024]As modalidades da presente invenção aqui descritas não pretendem ser exaustivas ou limitar a invenção às formas precisas divulgadas na descrição detalhada que se segue. Preferencialmente, as modalidades são escolhidas e descritas de forma a que outros peritos na técnica possam apreciar e compreender os princípios e práticas da presente invenção.

[025]Todas as publicações e patentes aqui mencionadas são por este meio incorporadas como referência. As publicações e patentes aqui divulgadas são fornecidas apenas para a sua divulgação. Nada aqui é para ser interpretado como uma admissão de que os inventores não têm o direito de antecipar qualquer publicação e/ou patente, incluindo qualquer publicação e/ou patente aqui citadas.

[026]Tal como descrito acima, em associação com procedimentos tais como a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), angioplastia transluminal percutânea (PTA), e semelhantes, pode ser desejável entregar um agente terapêutico ou fármaco à área onde o tratamento está a ocorrer para prevenir a reestenose, reparar dissecações de vasos ou pequenos aneurismas, ou proporcionar outra terapia desejada. Uma abordagem para alcançar isto, consiste em entregar um agente terapêutico (ou agente ativo) ao sítio do tecido desejado usando um dispositivo de entrega de fármacos tal como um cateter-balão de eluição de fármaco ou um cateter-balão contendo um fármaco.

[027]Os revestimentos de entrega de fármacos para certas aplicações médicas apresentam desejavelmente várias propriedades. A título exemplificativo, no contexto de um cateter-balão de eluição de fármaco ou de um cateter-balão contendo um fármaco, o revestimento deve manter a integridade estrutural durante as etapas associadas à preparação do dispositivo do cateter-balão, que incluem a plissagem, dobra e cura (tal como um tratamento térmico). Para além disso, é desejável que o revestimento mantenha a integridade estrutural durante o processo de passagem através da vasculatura, através de um cateter e/ou através do fio-guia, com perda limitada do agente ativo. É ainda desejável também que, após inflação do balão no sítio desejado, se transfira uma quantidade substancial do agente ativo do balão para a parede do vaso. Para além disso, é desejável maximizar a absorção do agente ativo para o interior do tecido da parede do vaso e reduzir a quantidade de agente ativo que é arrastada para o fluxo sanguíneo através do sítio de tratamento na vasculatura.

[028]As modalidades do presente documento podem ser úteis para potenciar uma ou mais propriedades desejáveis de revestimentos de entrega de fármacos, tais como aquelas propriedades desejáveis no contexto de cateteres-balão de eluição de fármacos, cateteres-balão contendo fármacos e dispositivos semelhantes. Em várias modalidades, é fornecido um dispositivo de entrega de fármacos que inclui um substrato e partículas de agente terapêutico revestido dispostas sobre o substrato. As partículas de agente terapêutico revestido podem incluir um agente terapêutico hidrofóbico particulado e um agente catiônico disposto sobre o agente terapêutico hidrofóbico particulado.

[029]Fazendo agora referência à FIG. 1, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de um revestimento de acordo com uma modalidade do presente documento. Nesta modalidade, partículas de agente terapêutico revestido 104 são dispostas sobre um substrato 102. Substratos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. As partículas de agente terapêutico revestido 104 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 108 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 106. As partículas de agente terapêutico revestido 104 podem ser contiguamente revestidas com agentes catiônicos 108. Em outras modalidades, o agente catiônico 108 que reveste as partículas de agente terapêutico 104 pode ser descontínuo. Adicionalmente, os agentes hidrofóbicos particulados 106 podem coexistir em uma matriz com agentes catiônicos 108, em que o agente catiônico 108 não reveste o agente hidrofóbico particulado 106. Podem ser encontradas várias combinações das modalidades descritas acima em um substrato específico 102. Por exemplo, mas de forma não limitativa, um revestimento sobre um substrato pode incluir partículas de agente terapêutico revestido 104 contiguamente revestidas com agentes catiônicos 108, e agentes hidrofóbicos particulados 106 em uma matriz com agentes catiônicos 108 em que o agente catiônico 108 não reveste o agente hidrofóbico particulado 106. É de assinalar que, tal como realmente aplicado, existirão muitas partículas de agente terapêutico hidrofóbico em um dado revestimento, mas que apenas se mostra uma única partícula na FIG. 1 por questões de facilidade de ilustração. Os agentes catiônicos e os agentes terapêuticos hidrofóbicos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 108 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 110 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 110.

[030]Em algumas modalidades, também podem ser incluídos ácidos nucleicos em revestimentos do presente documento. A título exemplificativo, os ácidos nucleicos, incluindo, mas não se limitando a siRNA, podem estar associados ao agente catiônico. Ácidos nucleicos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. Fazendo agora referência à FIG. 2, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de uma outra modalidade do presente documento. Nesta modalidade, partículas de agente terapêutico revestido 204 são dispostas sobre um substrato 202. As partículas de agente terapêutico revestido 204 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 208 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 206. Os ácidos nucleicos 212 podem estar associados ao agente catiônico. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 208 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 210 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 210.

[031]Em algumas modalidades, pode ser incluído um aditivo juntamente com as partículas de agente terapêutico revestido 304 em revestimentos do presente documento. Fazendo agora referência à FIG. 3, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de uma outra modalidade. Nesta modalidade, partículas de agente terapêutico revestido 304 são dispostas sobre um substrato 302. Um aditivo 314 pode ser disposto juntamente com as partículas de agente terapêutico revestido 304. A quantidade de aditivo 314 pode ser superior, inferior, ou igual à quantidade das partículas de agente terapêutico revestido 304. Em algumas modalidades, o aditivo 314 pode formar uma matriz ou camada na qual as partículas de agente terapêutico revestido 304 são dispostas. Em várias modalidades, o aditivo pode ser hidrofílico. Componentes aditivos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. As partículas de agente terapêutico revestido 304 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 308 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 306. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 308 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 310 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 310.

[032]Em algumas modalidades, pode ser disposta uma camada polimérica hidrofílica sobre a superfície do substrato, entre as partículas de agente terapêutico revestido e a superfície do substrato. Polímeros exemplificativos para a camada polimérica hidrofílica são descritos mais em detalhe abaixo. Fazendo agora referência à FIG. 4, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de uma outra modalidade do presente documento. Nesta modalidade, partículas de agente terapêutico revestido 404 são dispostas sobre uma camada polimérica hidrofílica 416, que por sua vez é disposta sobre um substrato 402. As partículas de agente terapêutico revestido 404 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 408 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 406. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 408 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 410 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 410.

[033]Fazendo agora referência à FIG. 5, se mostra uma vista esquemática de um dispositivo exemplificativo de acordo com uma modalidade. O dispositivo 500 pode ser, por exemplo, um cateter-balão de angioplastia ou um cateter-balão de eluição de fármaco ou um cateter-balão contendo um fármaco. Porém, são descritos mais em detalhe abaixo outros exemplos de dispositivos exemplificativos. O dispositivo 500 inclui um eixo de cateter 502 e uma extremidade de um tubo de distribuição 505. O dispositivo 500 inclui também um balão inflável 504 disposto em torno do eixo do cateter 502. Na FIG. 5, o balão 504 é apresentado em uma configuração inflada. O eixo do cateter 502 pode incluir um canal para transportar fluido através do eixo do cateter 502 e para o, ou do, balão 504, de tal modo que o balão 504 pode passar seletivamente de uma configuração deflacionada para a configuração inflada e vice-versa.

[034]A fabricação de balões expansíveis é bem conhecida na técnica, e qualquer processo adequado pode ser levado a cabo para fornecer a parte de substrato expansível do dispositivo médico inserível tal como aqui descrito. A construção de balões-cateter é descrita em várias referências, por exemplo, nas Patentes U.S. N° 4,490,421, 5,556,383, 6,210,364, 6,168,748, 6,328,710, e 6,482,348. São tipicamente efetuados processos de moldagem para a construção de balões. Em um processo de moldagem exemplificativo, um tubo polimérico extrudido é expandido radial e axialmente a temperaturas elevadas dentro de um molde com o formato desejado do balão. O balão pode ser sujeito a tratamentos adicionais após o processo de moldagem. Por exemplo, o balão formado pode ser sujeito a etapas adicionais de aquecimento para reduzir a contração do balão.

[035]Fazendo de novo referência à FIG. 5, o dispositivo médico inserível 500 também, pode ter uma ou mais partes não expansíveis (ou inelásticas). Por exemplo, em um cateter-balão, a parte do eixo do cateter 502 pode ser a parte não expansível. A parte não expansível pode ser parcial ou completamente fabricada em polímero. Os polímeros incluem os formados por polímeros sintéticos, incluindo oligômeros, homopolímeros, e copolímeros resultantes de polimerizações de adição ou de condensação. Exemplos de polímeros de adição adequados incluem, mas não se limitam a, acrílicos tais como os polimerizados a partir de acrilato de metila, metacrilato de metila, metacrilato de hidroxietila, acrilato de hidroxietila, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de glicerila, metacrilato de glicerila, metacrilamida e acrilamida; vinilas tais como etileno, propileno, cloreto de vinila, acetato de vinila, vinilpirrolidona, difluoreto de vinilideno, e estireno. Exemplos de polímeros de condensação incluem, mas não se limitam a, poliamidas tais como policaprolactama, polilauril-lactama, polihexametileno adipamida, e polihexametileno dodecanodiamida, e também poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, polissulfonas, poli(etilenotereftalato), polidimetilsiloxanos, e polietercetona. A parte não expansível também pode ser parcial ou completamente fabricada em metal.

[036]Fazendo agora referência à FIG. 6, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de um revestimento de entrega de fármacos de acordo com várias modalidades do presente documento. Nesta modalidade, agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 606 são dispostos sobre um substrato 602. Substratos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. Uma pluralidade de agentes catiônicos 608 é também disposta sobre o substrato. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 606 e os agentes catiônicos 608 podem formar uma matriz. É de assinalar que, tal como realmente aplicado, podem existir muitas mais partículas de agente terapêutico hidrofóbico em uma dada matriz. Agentes catiônicos e agentes terapêuticos hidrofóbicos exemplificativos são descritos mais em detalhe abaixo. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 608 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 610 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 610.

[037]Fazendo agora referência à FIG. 7, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de um revestimento de entrega de fármacos de acordo com várias modalidades do presente documento. Nesta modalidade, agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 706 são dispostos sobre um substrato 702. Uma pluralidade de agentes catiônicos 708 é também disposta sobre o substrato. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 706 e os agentes catiônicos 708 podem formar uma matriz. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 706 e os agentes catiônicos 708 podem estar associados uns aos outros, e em alguns casos podem formar partículas de agente terapêutico revestido 704 dispostas sobre o substrato 702. As partículas de agente terapêutico revestido 704 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 708 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 706. É de assinalar que, tal como realmente aplicado, podem existir muitas partículas de agente terapêutico hidrofóbico em um dado revestimento e que as partículas mostradas na FIG. 7 se destinam apenas a fins de facilidade de ilustração. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 708 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 710 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 710.

[038]Em algumas modalidades, uma camada polimérica hidrofílica pode estar disposta sobre a superfície do substrato, entre o agente terapêutico, agente catiônico, e/ou partículas de agente terapêutico revestido e a superfície do substrato. Polímeros exemplificativos para a camada polimérica hidrofílica são descritos mais em detalhe abaixo. Fazendo agora referência à FIG. 8, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de um revestimento de entrega de fármacos de acordo com várias modalidades do presente documento. Uma camada polimérica hidrofílica 816 é disposta sobre um substrato 802. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 806 são dispostos sobre a camada polimérica hidrofílica 816. Uma pluralidade de agentes catiônicos 808 pode também ser disposta sobre a camada polimérica hidrofílica 816. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 806 e os agentes catiônicos 808 podem estar associados uns aos outros. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 806 e os agentes catiônicos 808 podem formar uma matriz. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 808 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 810 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 810.

[039]Fazendo agora referência à FIG. 9, é fornecido um diagrama esquemático transversal (sem ser à escala) de um revestimento de entrega de fármacos de acordo com várias modalidades do presente documento. Uma camada polimérica hidrofílica 916 é disposta sobre um substrato 902. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 906 são dispostos sobre a camada polimérica hidrofílica 916. Uma pluralidade de agentes catiônicos 908 pode também ser disposta sobre a camada polimérica hidrofílica 916. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 906 e os agentes catiônicos 908 podem formar uma matriz. Os agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados 906 e os agentes catiônicos 908 podem estar associados uns aos outros e em alguns casos podem formar partículas de agente terapêutico revestido 904 dispostas sobre a camada polimérica hidrofílica 916. As partículas de agente terapêutico revestido 904 podem incluir uma pluralidade de agentes catiônicos 908 dispostos sobre um agente terapêutico hidrofóbico particulado 906. A carga fornecida pelos agentes catiônicos 908 pode ser atraída eletrostaticamente por cargas negativas e/ou grupos polares associados à bicamada lipídica 910 de uma membrana celular e componentes celulares na bicamada lipídica 910. Agentes Catiônicos

[040]Os agentes catiônicos usados em modalidades do presente documento podem incluir compostos contendo uma parte com uma carga positiva em solução aquosa a pH neutro, juntamente com uma parte que pode apresentar afinidade por superfícies hidrofóbicas (tais como propriedades hidrofóbicas ou anfifílicas) e podem, por conseguinte, interagir com agentes ativos hidrofóbicos. Em algumas modalidades, os agentes catiônicos usados em modalidades do presente documento podem incluir os que têm a fórmula geral X-Y, em que X é um radical que inclui um grupo carregado positivamente em solução aquosa a pH neutro e Y é um radical que apresenta propriedades hidrofóbicas. Em algumas modalidades, o agente catiônico pode incluir uma cabeça hidrofílica e uma cauda hidrofóbica, juntamente com um ou mais grupos carregados positivamente, tipicamente na área da cabeça hidrofílica.

[041]Os agentes catiônicos da presente divulgação podem incluir sais de agentes catiônicos em vários intervalos de pH, tais como, mas não se limitando a, sais de haletos, sais de sulfato, sais de carbonato, sais de nitrato, sais de fosfato, sais de acetato e misturas dos mesmos.

[042]Os agentes catiônicos podem incluir especificamente lipídeos catiônicos e lipídeos globalmente neutros que tenham um grupo catiônico (lipídeos neutros com grupos catiônicos). Lipídeos exemplificativos podem incluir, mas não se limitam a, cloridrato de 3β-[N-(N',N'-dimetilaminoetano)-carbamoil]colesterol (DC-colesterol); 1,2-dioleoil-3-trimetilamônio-propano (DOTAP); dimetildioctadecilamônio (DDAB); 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-etilfosfocolina (EPC); 1,2-di-O-octadecenil-3-trimetilamônio propano (DOTMA); 1,2-di-(9Z-octadecenoil)-3-dimetilamônio-propano (DODAP); 1,2- dilinoleiloxi-3-dimetilaminopropano (DLinDMA) e derivados dos mesmos. Lipídeos adicionais podem incluir, mas não se limitam a, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3- fosfoetanolamina (DOPE); colesterol; 1,2-dioctadecanoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC); 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DSPE). Outros agentes catiônicos podem incluir mono ou poliaminoalcanos tais como a espermina e a espermidina.

[043]Os agentes catiônicos podem incluir especificamente polímeros catiônicos. Os agentes catiônicos também podem incluir ciclodextrinas contendo policátions (por exemplo, mas não se limitando a, aminociclodextrina e derivados da mesma), aminodextrana, histonas, protaminas, albumina de soro humano cationizada, aminopolissacarídeos tais como quitosana, peptídeos tais como poli-L- lisina, poli-L-ornitina, e poli(éster de 4-hidroxi-L-prolina), e poliaminas tais como polietilenimina (PEI; disponível na Sigma Aldrich), polialilamina, polipropilenimina, dendrímeros de poliamidoamina (PAMAM; disponíveis na Sigma Aldrich), polioxazolina catiônica e poli(beta-aminoésteres). Os agentes catiônicos também podem incluir especificamente lipidoides catiônicos (como descrito por K.T. Love na publicação PNAS 107, 1864-1869 (2010)). Outros polímeros catiônicos exemplificativos incluem, mas não se limitam a, copolímeros em bloco tais como copolímeros de PEG-PEI e PLGA-PEI. Outros agentes catiônicos exemplificativos incluem gelatina carregada positivamente (por exemplo, gelatina tratada com uma base), e a família das cucurbit[n]urilas aminadas (em que n = 5, 6, 7, 8, 10).

[044]Em outras modalidades da presente divulgação, agentes catiônicos contendo uma parte com uma carga positiva em soluções aquosas a pH neutro incluem os seguintes Compostos (A-I):

[045]Adicionalmente, outros agentes catiônicos incluem estruturas de

Tabela 1. Valores das Variáveis x + z, y e R para os Compostos J-R da Fórmula I.

[046]Os agentes catiônicos, tais como os listados acima, podem geralmente ser preparados pela reação de um epóxido hidrofóbico apropriado (p.ex. oleilepóxido) com uma amina multifuncional (p.ex. propilenodiamina). Os detalhes da síntese de agentes catiônicos relacionados são descritos por K.T. Love na publicação PNAS 107, 1864-1869 (2010) e Ghonaim et al., Pharma Res 27, 17-29 (2010).

[047]É de assinalar que os derivados de poliamida da PEI (PEI-amidas) também podem ser aplicados como agentes catiônicos. As PEI-amidas podem geralmente ser preparadas reagindo PEI com um ácido ou um derivado de um ácido tal como um cloreto de ácido ou um éster para formar várias PEI-amidas. Por exemplo, a PEI pode reagir com oleato de metila para formar PEI-amidas.

[048]Ainda em outras modalidades, os agentes catiônicos podem incluir unidades usadas para condensar ácidos nucleicos (por exemplo lipídeos, peptídeos e outros polímeros catiônicos). Em alguns casos, estes agentes catiônicos podem ser usados para formar lipoplexos e poliplexos.

[049]Modalidades exemplificativas de agentes catiônicos podem incluir também, mas não se limitam a, derivados de agentes catiônicos que são fotorreativos. São descritos abaixo grupos fotorreativos. Esses derivados de agentes catiônicos incluem derivados poliméricos de PEI da benzofenona e derivados poliméricos de PAMAM da benzofenona.

[050]Em algumas modalidades, o peso molecular do agente catiônico pode ser cerca de 1,2 kDa, 2,5 kDa, 10 kDa, 25 kDa, 250 kDa ou mesmo, em alguns casos, 750 kDa. Em outras modalidades ainda, o peso molecular do agente catiônico pode estar no intervalo de 50 - 100 kDa, 70 - 100 kDa, 50 - 250 kDa, 25 - 100 kDa, 2,5 - 750 kDa ou mesmo, em alguns casos, 2,5 - 2.000 kDa. Outras modalidades incluem pesos moleculares superiores a 1,2 kDa, 2,5 kDa, 10 kDa, 25 kDa, 250 kDa ou mesmo, em alguns casos, superiores a 750 kDa. Outras modalidades podem incluir agentes catiônicos até 2.000 kDa.

[051]Os monômeros de agentes catiônicos de baixo peso molecular ou oligômeros catiônicos de baixo peso molecular podem ser combinados com agentes ativos hidrofóbicos para produzir um revestimento reativo. Estes revestimentos reativos podem depois revestir um substrato e ser termicamente polimerizados ou polimerizados com radiação UV. Monômeros exemplificativos incluem, mas não se limitam a, aziridina, vinilamina, alilamina e oligômeros de 80 g/mol a 1200 g/mol. Podem ser usados reticuladores (p.ex., 1,2-dicloroetano, epicloridrina, 1,6- diisocianatohexano) para reticular oligômeros. Componentes Aditivos

[052]Em algumas modalidades da presente divulgação, os componentes aditivos podem ser de natureza hidrofílica. Polímeros hidrofílicos exemplificativos incluem, mas não se limitam a, PEG, PVP e PVA.

[053]Componentes aditivos exemplificativos podem incluir sacarídeos. Os sacarídeos podem incluir monossacarídeos, dissacarídeos, trissacarídeos, oligossacarídeos e polissacarídeos. Os polissacarídeos podem ser polissacarídeos lineares ou ramificados. Sacarídeos exemplificativos podem incluir, mas não se limitam a, dextrose, sacarose, maltose, manose, trealose, e outros semelhantes. Sacarídeos exemplificativos podem incluir ainda, mas não se limitam a, polissacarídeos que incluem subunidades de pentose, e/ou hexose, incluindo especificamente glucanas tais como glicogênio e amilopectina, e dextrinas incluindo maltodextrinas, frutose, manose, galactose e semelhantes. Os polissacarídeos também podem incluir gomas tais como pululana, arabinose, galactana, etc.

[054]Os sacarídeos também podem incluir derivados de polissacarídeos. É de assinalar que os polissacarídeos incluem uma variedade de grupos funcionais que podem servir como pontos de ligação ou que podem por outro lado ser quimicamente modificados de modo a alterar as características do sacarídeo. Como um exemplo apenas, é de assinalar que os esqueletos dos sacarídeos incluem geralmente números substanciais de grupos hidroxila que podem ser utilizados para derivatizar o sacarídeo.

[055]Os sacarídeos também podem incluir copolímeros e/ou terpolímeros, e outros semelhantes, que incluem sacarídeos e/ou subunidades de sacarídeos e/ou blocos.

[056]Os polissacarídeos usados com modalidades do presente documento podem ter vários pesos moleculares. A título exemplificativo, o glicogênio usado com modalidades do presente documento pode ter um peso molecular superior a cerca de 250.000. Em algumas modalidades, o glicogênio usado com modalidades do presente documento pode ter um peso molecular entre cerca de 100.000 e 10.000.000 Daltons.

[057]O refinamento do peso molecular dos polissacarídeos pode ser levado a cabo usando a diafiltração. A diafiltração de polissacarídeos tais como a maltodextrina pode ser levada a cabo usando membranas de ultrafiltração com diferentes tamanhos de poro. Como exemplo, pode se usar em um processo de diafiltração uma ou mais cassetes com membranas de corte de peso molecular no intervalo de cerca de 1 K a cerca de 500 K para fornecer preparações de polissacarídeos com pesos moleculares médios na gama de menos de 500 kDa, na gama de cerca de 100 kDa a cerca de 500 kDa, na gama de cerca de 5 kDa a cerca de 30 kDa, na gama de cerca de 30 kDa a cerca de 100 kDa, na gama de cerca de 10 kDa a cerca de 30 kDa, ou na gama de cerca de 1 kDa a cerca de 10 kDa.

[058]É de assinalar que os polissacarídeos tais como a maltodextrina e a amilose de vários pesos moleculares estão comercialmente disponíveis a partir de um certo número de diferentes fontes. Por exemplo, o Glucidex™ 6 (peso molecular médio ~95.000 Da) e o Glucidex™ 2 (peso molecular médio ~300.000 Da) estão disponíveis na Roquette (França); e as maltodextrinas MALTRIN™ de vários pesos moleculares, incluindo pesos moleculares de cerca de 12.000 Da a 15.000 Da estão disponíveis na GPC (Muscatine, Iowa). Exemplos de outros derivados de polissacarídeos hidrofóbicos são divulgados na Publicação da Patente US 2007/0260054 (Chudzik), que aqui é incorporada como referência.

[059]Componentes aditivos exemplificativos podem incluir compostos anfifílicos. Os compostos anfifílicos incluem os que possuem uma parte relativamente hidrofóbica e uma parte relativamente hidrofílica. Compostos anfifílicos exemplificativos podem incluir, mas não se limitam a, polímeros incluindo, pelo menos blocos de polivinilpirrolidona, álcool polivinílico, polietilenoglicol, polioxazolinas (tais como poli(2-alquiloxazolina) e derivados) e outros semelhantes. Compostos anfifílicos exemplificativos podem incluir especificamente poloxâmeros. Os poloxâmeros são copolímeros tribloco não iônicos compostos por uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de polioxietileno. Os poloxâmeros são frequentemente referidos pelo nome comercial PLURONIC®. É de assinalar que muitos aspectos do copolímero podem ser variados de forma a customizar as características. Um poloxâmero exemplificativo é o PLURONIC® F68 (não iônico, copolímero de etileno e óxido de propileno, comercialmente disponível na Empresa BASF; também designado como F68 e poloxâmero F68), que se refere a um poloxâmero com uma forma sólida à temperatura ambiente, uma massa molecular de polioxipropileno de aproximadamente 1.800 g/mol e um teor mais ou menos de 80% de polioxietileno, com um peso molecular total de aproximadamente 8.400 g/mol, terminando o copolímero em grupos hidroxila primários.

[060]Componentes aditivos exemplificativos podem ainda incluir compostos que estabilizam agentes farmacêuticos pouco solúveis em água. Componentes exemplificativos aditivos que proporcionam essa estabilização incluem polímeros biocompatíveis, por exemplo albuminas. Componentes aditivos adicionais são descritos em US 7,034,765 (De et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência. A estabilização de suspensões e emulsões também pode ser fornecida por compostos, por exemplo, tais como tensoativos (p.ex. F68).

[061]Podem ser adicionados sobre a camada contendo o agente hidrofóbico ativo, vários componentes aditivos como camada superior opcional. Em algumas modalidades, a camada superior pode ser aplicada de modo a modificar as características de liberação do agente hidrofóbico ativo. Podem ser adicionadas outras camadas superiores como camada protetora para reduzir a perda inadvertida do agente hidrofóbico ativo através de fricção ou desgaste em geral. Por exemplo, a camada superior pode atuar como camada protetora para fins de manuseamento durante o empacotamento, ou para proteção do agente hidrofóbico ativo até que o agente hidrofóbico ativo possa ser entregue ao sítio-alvo no corpo, ou ambos. Por exemplo, a camada superior opcional pode incluir polivinilpirrolidona (PVP), ácido poliacrílico (PAA) e poliuretano. Agentes Hidrofóbicos Ativos

[062]É de assinalar que os agentes hidrofóbicos ativos de modalidades do presente documento (p.ex. agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados), podem incluir agentes com muitos tipos diferentes de atividades. Os termos “agente ativo” e “agente terapêutico”, tal como aqui utilizados, devem ser coincidentes, salvo se o contexto ditar o contrário. Os agentes hidrofóbicos ativos podem incluir especificamente os que têm solubilidade em água inferior a cerca de 100 μg/mL a 25 graus Celsius e pH neutro. Em várias modalidades, os agentes hidrofóbicos ativos podem incluir especificamente os que têm solubilidade em água inferior a cerca de 10 μg/mL a 25 graus Celsius e pH neutro. Em algumas modalidades, os agentes hidrofóbicos ativos podem incluir especificamente os que têm solubilidade em água inferior a cerca de 5 μg/mL a 25 graus Celsius e pH neutro.

[063]Em algumas modalidades exemplificativas, os agentes ativos podem incluir, mas não se limitam a, antiproliferativos como o paclitaxel, sirolímus (rapamicina), zotarolímus, everolímus, temsirolímus, pimecrolímus, tacrolímus, e ridaforolímus; agentes analgésicos e anti-inflamatórios tais como aloxiprina, auranofina, azapropazona, benorilato, diflunisal, etodolac, fenbufeno, fenoprofeno cálcico, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, oxifenbutazona, fenilbutazona, piroxicam, sulindac; agentes antiarrítmicos tais como amiodarona HCl, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina; agentes antibacterianos tais como penicilina benetamina, cinoxacina, ciprofloxacina HCl, claritromicina, clofazimina, cloxacilina, demeclociclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipeneme, ácido nalidíxico, nitrofurantoína, rifampicina, espiramicina, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, trimetoprima; anticoagulantes tais como dicumarol, dipiridamol, nicumalona, fenindiona; agentes anti-hipertensivos tais como a amlodipina, benidipina, darodipina, diltazem HCl, diazóxido, felodipina, acetato de guanabenz, isradipina, minoxidil, nicardipina HCl, nifedipina, nimodipina, fenoxibenzamina HCl, prazosina HCL, reserpina, terazosina HCl; agentes antimuscarínicos: atropina, benzhexol HCl, biperideno, etopropazina HCl, hiosciamina, brometo de mepenzolato, oxifencilcimina HCl, tropicamida; agentes antineoplásicos e imunossupressores tais como a aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, bussulfano, clorambucil, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposídeo, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina HCl, citrato de tamoxifeno, testolactona; bloqueadores beta tais como acebutolol, alprenolol, atenolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol, propranolol; agentes inotrópicos cardíacos tais como a amrinona, digitoxina, digoxina, enoximona, lanatosídeo C, medigoxina; corticosteroides tais como beclometasona, betametasona, budesonida, acetato de cortisona, desoximetasona, dexametasona, acetato de fludrocortisona, flunisolida, flucortolona, propionato de fluticasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triancinolona; agentes reguladores dos lipídeos tais como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, probucol; nitratos e outros agentes antianginosos tais como nitrato de amila, trinitrato de glicerila, dinitrato de isossorbida, mononitrato de isossorbida, tetranitrato de pentaeritritol.

[064]Outras modalidades exemplificativas de agentes ativos incluem, mas não se limitam a, agentes ativos para o tratamento da hipertensão (HTN), tais como a guanetidina.

[065]Em uma modalidade particular, os agentes hidrofóbicos ativos são selecionados do grupo que consiste em paclitaxel, sirolímus (rapamicina) e misturas dos mesmos.

[066]Em algumas modalidades, um agente hidrofóbico ativo pode ser conjugado a um agente catiônico. A conjugação pode incluir um agente hidrofóbico ativo covalentemente ligado ao agente catiônico. Em algumas modalidades em que o agente hidrofóbico está conjugado ao agente catiônico, pode ser usado um agente de ligação para ligar o agente hidrofóbico ao agente catiônico. Agentes de ligação adequados incluem, mas não se limitam a, polietilenoglicol, óxido de polietileno e polipeptídeos de aminoácidos que ocorrem naturalmente e que não ocorrem naturalmente. Em algumas modalidades, os agentes de ligação podem ser biodegradáveis ou cliváveis in vivo para ajudar na liberação dos agentes hidrofóbicos ativos. Agentes de ligação exemplificativos podem incluir ainda alcanos ou compostos aromáticos com substituições com heteroátomos tais como N, S, Si, Se ou O.

[067]O tamanho de partícula e a distribuição de tamanhos de uma preparação de partículas podem ser determinados usando qualquer uma de várias técnicas conhecidas na técnica. Em um modo de prática, pode ser usada a difração a laser para medir o tamanho e a distribuição das partículas. Na difração a laser, um feixe de laser passa através de uma amostra de partículas dispersas e se mede a variação angular da intensidade da luz dispersa. O ângulo de dispersão da luz é maior para partículas grandes e menor para partículas mais pequenas, e os dados da intensidade de dispersão angular podem ser colhidos e analisados para gerar um perfil de tamanhos de partícula.

[068]A análise do tamanho e distribuição das partículas pode ser efetuada usando equipamento de dispersão de luz laser tal como o Sistema Malvern 4700, (para partículas de 1 nm a 3 μm) ou Horiba LA-930 (p.ex., para partículas de 100 nm a 2 mm). Os resultados desses analisadores podem fornecer informação sobre os tamanhos das partículas individuais e a quantidade global de partículas destes tamanhos reflete a distribuição de partículas em termos de tamanhos. A análise que fornece os dados sobre a distribuição de tamanhos pode ser fornecida na forma de histograma, representando graficamente o tamanho e a distribuição de tamanhos de todas as partículas em uma preparação.

[069]Agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados exemplificativos podem ter diferentes características morfológicas. Em algumas modalidades, o agente terapêutico hidrofóbico particulado pode ser cristalino. Em outras modalidades ainda da presente divulgação, o agente terapêutico hidrofóbico particulado pode ser amorfo. Adicionalmente, podem ser desejáveis combinações de agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados cristalinos e amorfos, de modo a se conseguir, por exemplo, solubilidades desejadas dos agentes terapêuticos hidrofóbicos particulados.

[070]Em algumas modalidades, o agente terapêutico hidrofóbico particulado pode ter um diâmetro médio (“dn”, número médio) inferior a cerca de 30 μm ou inferior a cerca de 10 μm. Do mesmo modo, em algumas modalidades, o agente terapêutico hidrofóbico particulado pode ter um diâmetro médio de cerca de 100 nm ou mais. Por exemplo, as micropartículas associadas à parte elástica expansível podem ter um diâmetro médio no intervalo de cerca de 100 nm a cerca de 10 μm, cerca de 150 nm a cerca de 2 μm, cerca de 200 nm a cerca de 5 μm, ou mesmo cerca de 0,3 μm a cerca de 1 μm. Ácidos Nucleicos

[071]Os ácidos nucleicos usados com modalidades da invenção podem incluir vários tipos de ácidos nucleicos que podem funcionar de modo a proporcionar um efeito terapêutico. Tipos exemplificativos de ácidos nucleicos podem incluir, mas não se limitam a, ácidos ribonucleicos (RNA), ácidos desoxirribonucleicos (DNA), pequeno RNA de interferência (siRNA), micro RNA (miRNA), RNA que interage com proteínas piwi (piRNA), RNA com a forma de pequeno grampo de cabelo (shRNA), ácidos nucleicos antissenso, aptâmeros, ribozimas, ácidos nucleicos bloqueados e DNA catalítico. Em uma modalidade particular, o ácido nucleico usado é o siRNA e/ou derivados do mesmo.

[072]Em algumas modalidades exemplificativas da presente divulgação, o intervalo da razão porcentual entre o agente hidrofóbico ativo e o agente catiônico (p.ex. % PTX/% PEI ou % PTX/% DOTAP; p/p) varia de cerca de 99,9/0,1 a cerca de 70/30. Em outras modalidades ainda, é de salientar que o intervalo da razão percentual entre agentes hidrofóbicos ativos varia de cerca de 99/1 a cerca de 73/27; de cerca de 98/2 a cerca de 75/25; de cerca de 98/2 a cerca de 86/14; de cerca de 97/3 a cerca de 88/12; de cerca de 95/5 a cerca de 90/10; e ainda em algumas modalidades exemplificativas, de cerca de 93/7 a cerca de 91/9. Revestimentos de Base Hidrofílica

[073]Uma classe de polímeros hidrofílicos úteis como materiais poliméricos para a formação de camadas de base hidrofílicas é a dos polímeros hidrofílicos sintéticos. Os polímeros hidrofílicos sintéticos que são bioestáveis (isto é, que não apresentam degradação apreciável in vivo) podem ser preparados a partir de qualquer monômero adequado, incluindo monômeros acrílicos, monômeros vinílicos, monômeros de éteres, ou combinações de qualquer um ou mais destes tipos de monômeros. Os monômeros acrílicos incluem, por exemplo, metacrilato, metacrilato de metila, metacrilato de hidroxietila, acrilato de hidroxietila, ácido metacrílico, ácido acrílico, acrilato de glicerol, metacrilato de glicerol, acrilamida, metacrilamida, dimetilacrilamida (DMA), e derivados e/ou misturas de quaisquer destes. Os monômeros vinílicos incluem, por exemplo, acetato de vinila, vinilpirrolidona, álcool vinílico, e derivados de quaisquer destes. Os monômeros de éteres incluem, por exemplo, óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno, e derivados de quaisquer destes. Exemplos de polímeros que podem ser formados a partir destes monômeros incluem poli(acrilamida), poli(metacrilamida), poli(vinilpirrolidona), poli(ácido acrílico), poli(etilenoglicol), poli(álcool vinílico), e poli(HEMA). Exemplos de copolímeros hidrofílicos incluem, por exemplo, copolímeros de metilviniléter/anidrido maleico e copolímeros de vinilpirrolidona/(met)acrilamida. Podem ser usadas misturas de homopolímeros e/ou copolímeros.

[074]Exemplos de alguns polímeros à base de acrilamida, tais como poli(N,N-dimetilacrilamida-co-aminopropilmetacrilamida) e poli(acrilamida-co-N,N- dimetilaminopropilmetacrilamida) são descritos no exemplo 2 da Patente U.S. N° 7,807,750 (Taton et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência.

[075]Outros polímeros hidrofílicos que podem ser úteis na presente divulgação são derivados de polímeros de acrilamida com grupos fotorreativos. Um desses polímeros hidrofílicos representativos pode resultar da copolimerização de N- [3-(4-benzoilbenzamido)propil]metacrilamida (Fórmula I) com N-(3- aminopropil)metacrilamida (Fórmula II) para produzir o polímero poli(N-3- aminopropil)metacrilamida-co-N-[3-(4-benzoilbenzamido)propil]metacrilamida (Fórmula III). A preparação do polímero é divulgada no Exemplo 1 da Publicação da Patente US 2007/0032882 (de Lodhi, et al.), cujo conteúdo integral aqui é incorporado como referência.

[076]Em algumas modalidades, o polímero hidrofílico pode ser um polímero de vinilpirrolidona, ou um copolímero de vinilpirrolidona/(met)acrilamida tal como poli(vinilpirolidona-co-metacrilamida). Se se utilizar um copolímero de PVP, ele pode ser um copolímero de vinilpirrolidona e um monômero selecionado do grupo de monômeros de acrilamida. Monômeros de acrilamida exemplificativos incluem a (met)acrilamida e derivados da (met)acrilamida, tais como alquil(met)acrilamida, tal como exemplificado pela dimetilacrilamida, e aminoalquil(met)acrilamida, tal como exemplificado pela aminopropilmetacrilamida e a dimetilaminopropilmetacrilamida. Por exemplo, a poli(vinilpirrolidona-co-N,N-dimetilaminopropilmetacrilamida) é descrita no exemplo 2 da Patente U.S. N° 7,807,750 (Taton et a/.).

[077]Em uma modalidade, os polímeros e copolímeros como descritos são derivatizadas com um ou mais grupo(s) fotoativável/fotoativáveis. Grupos fotorreativos exemplificativos que podem estar pendentes de polímeros hidrofílicos bioestáveis incluem arilcetonas tais como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, quinona, e heterociclos do tipo antrona. As arilcetonas do presente documento podem incluir especificamente diarilcetonas. Os polímeros do presente documento podem fornecer um polímero hidrofílico com um fotogrupo pendente ativável que pode ser aplicado à estrutura expansível e flexível, e pode depois ser tratado com radiação de actínio suficiente para ativar os fotogrupos e efetuar ligação covalente a um alvo, tal como o material da estrutura expansível e flexível. Os polímeros foto-hidrofílicos podem ser usados para fornecer um revestimento durável de uma matriz flexível de hidrogel, com os materiais hidrofílicos poliméricos covalentemente ligados ao material da estrutura expansível e flexível.

[078]Pode se usar um polímero hidrofílico com grupos fotorreativos pendentes para preparar o revestimento de hidrogel flexível. São conhecidos na técnica métodos de preparação de polímeros hidrofílicos com grupos fotorreativos. Por exemplo, os métodos para a preparação de foto-PVP são descritos na Patente U.S. N° 5,414,075, cuja divulgação aqui se incorpora como referência. Polímeros hidrofílicos de fotopoliacrilamida tais como a poli(acrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacilamida), “Foto-PAA”, e derivados da mesma podem ser usados para formar camadas de base hidrofílica em modalidades exemplificativas da presente divulgação. Os métodos para a preparação de fotopoliacrilamida são descritos na Patente U.S. N° 6,007,833, cuja divulgação aqui se incorpora como referência.

[079]Outras modalidades de camadas de base hidrofílica incluem derivados de polímeros de fotopoliacrilamida que incorporam unidades reativas adicionais. Algumas unidades reativas exemplificativas incluem a N-oxissuccinimida e o metacrilato de glicidila. Derivados de fotopoliacrilamida representativos que incorporam unidades reativas adicionais incluem a poli(acrilamida-co-ácido maleico- 6-aminocaproico-N-oxissuccinimida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida) e o poli(acrilamida-co-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida)-co-glicidilmetacrilato. Polímeros adicionais de fotoacrilamida que incorporam unidades reativas são descritos nas Patentes US N° 6,465,178 (de Chappa, et al.), 6,762,019 (de Swan, et al.) e 7,309,593 (de Ofstead, et al.), cujas divulgações aqui são incorporadas como referência.

[080]Outras modalidades de camadas de base hidrofílica exemplificativas incluindo derivados de polímeros de fotopoliacrilamida que incorporam unidades reativas adicionais podem ser encontradas na Patente US N° 6,514, 734 (de Clapper, et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência na sua integridade.

[081]Em outras modalidades ainda, a camada de base hidrofílica pode incluir derivados de polímeros de fotopoliacrilamida que incorporam unidades carregadas. As unidades carregadas incluem tanto espécies carregadas positiva como negativamente. Espécies carregadas exemplificativas incluem, mas não se limitam a, sulfonatos, fosfatos e derivados de aminas quaternárias. Alguns exemplos incluem as espécies carregadas negativamente monometacrilato de poli(acrilamida-co-sódio- 2-acrilamido-2-metilpropanossulfonato-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida)-co-metoxipoli(etilenoglicol) N-acetilado. Outras espécies carregadas negativamente que podem ser incorporadas na camada de base hidrofílica são descritas na Patente US N° 4,973,993, cuja divulgação aqui é incorporada como referência na sua integridade. As espécies carregadas positivamente podem incluir o cloreto de poli(acrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida)-co-(3- (metacriloilamino)propil)trimetilamônio. Outras espécies carregadas positivamente que podem ser incorporadas na camada de base hidrofílica são descritas na Patente US N° 5,858,653 (de Duran et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência na sua integridade.

[082]Em uma outra modalidade, os polímeros e copolímeros como descritos são derivatizadas com um ou mais grupo(s) polimerizável/polimerizáveis. Os polímeros com grupos polimerizáveis pendentes são comumente referidos como macrómeros. O(s) grupo(s) polimerizável/polimerizáveis pode(m) estar presente(s) nas partes terminais (extremidades) da cadeia polimérica ou pode(m) estar presente(s) ao longo do comprimento do polímero. Em uma modalidade, os grupos polimerizáveis estão localizados aleatoriamente ao longo do comprimento do polímero.

[083]Revestimentos poliméricos hidrofílicos exemplificativos podem ser preparados usando técnicas de enxertia de polímeros. As técnicas de enxertia de polímeros podem incluir a aplicação de um agente de enxertia não polimérico e monômeros à superfície de um substrato, conduzindo então a polimerização dos monômeros à superfície do substrato por ativação apropriada (por exemplo, mas não se limitando a, radiação UV) do agente de enxertia. Métodos de enxertia que produzem superfícies poliméricas hidrofílicas são exemplificados nas Pat. US N° 7,348,055; 7,736,689 e 8,039,524 (todas de Chappa et al.), cujas divulgações completas aqui são incorporadas como referência.

[084]Opcionalmente, o revestimento pode incluir um agente reticulador. Um agente reticulador pode promover a associação de polímeros no revestimento, ou a ligação de polímeros à superfície revestida. A escolha de um agente reticulador particular pode depender dos ingredientes da composição de revestimento.

[085]Os agentes reticuladores adequados podem incluir dois ou mais grupos ativáveis, os quais podem reagir com os polímeros na composição. Grupos ativáveis adequados podem incluir grupos fotorreativos como aqui descritos, como arilcetonas, tais como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, quinona, e heterociclos do tipo antrona. Um agente reticulador incluindo um grupo fotorreativo pode ser referido como um fotorreticulador ou agente reticulador fotoativável. O agente reticulador fotoativável pode ser iônico, e pode ter boa solubilidade em uma composição aquosa. Assim, em algumas modalidades, pode ser usado pelo menos um agente reticulador fotoativável iônico para formar o revestimento. O agente reticulador iônico pode incluir um grupo acídico ou um sal do mesmo, tal como selecionado de ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos, ácidos fosfônicos, sais dos mesmos, e outros semelhantes. Contra-íons exemplificativos incluem metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, amônio, aminas protonadas, e outros semelhantes.

[086]Agentes reticuladores fotoativáveis iônicos exemplificativos incluem o ácido 4,5-bis(4-benzoilfenilmetilenoxi)benzeno-1,3-dissulfônico ou um sal; ácido 2,5- bis(4-benzoilfenilmetilenoxi)benzeno-1,4-dissulfônico ou um sal; ácido 2,5-bis(4- benzoilmetilenoxi)benzeno-1-sulfônico ou um sal; ácido N,N-bis[2-(4- benzoilbenziloxi)etil]-2-aminoetanossulfônico ou um sal, e outros semelhantes. Ver Patentes U.S. N° 6,077,698 (Swan et al.), 6,278,018 (Swan), 6,603,040 (Swan) e 7,138,541 (Swan), cujas divulgações aqui são incorporadas como referência.

[087]Outros agentes reticuladores fotoativáveis iônicos exemplificativos incluem o dibrometo de etilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio) e o dibrometo de hexametilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio), e outros semelhantes. Ver a Patente U.S. N° 5,714,360 (Swan et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência.

[088]Em outras modalidades ainda, podem ser usados reagentes multifuncionais estereoquimicamente impedidos com grupos reticuladores fotoativáveis. Em alguns exemplos, estes reagentes multifuncionais estereoquimicamente impedidos incluem o tetraquis(4-benzoilbenziléter) do pentaeritritol e o tetraquis(éster de 4-benzoilbenzoato) do pentaeritritol. Ver as Patentes U.S. N° 5,414,075 (Swan et al.) e 5,637,460 (Swan et al.), cujas divulgações aqui são incorporadas como referência.

[089]Agentes reticuladores adicionais podem incluir os que têm a formula Foto1-LG-Foto2, em que Foto1 e Foto2 representam independentemente pelo menos um grupo fotorreativo e LG representa um grupo de ligação compreendendo pelo menos um átomo de silício ou pelo menos um átomo de fósforo, em que o agente de ligação degradável compreende uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo de ligação, em que a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo de ligação é interrompida pelo menos por um heteroátomo. Ver a Patente U.S. N° 8,889,760 (Kurdyumov, et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência. Outros agentes reticuladores podem incluir os que têm uma molécula central com um ou mais grupos carregados e um ou mais grupos fotorreativos covalentemente ligandos à molécula central por meio de um ou mais ligantes degradáveis. Ver o Pedido de Pat. Publ. U.S. N° 2011/0144373 (Swan, et al.), cuja divulgação aqui é incorporada como referência.

[090]Os agentes reticuladores usados de acordo com modalidades do presente documento podem incluir os que têm pelo menos dois grupos fotorreativos. Agentes reticuladores exemplificativos são descritos na Patente U.S. N° 8,889,760, cujo conteúdo aqui é incorporado como referência na sua integridade.

[091]Em algumas modalidades, o primeiro e/ou o segundo agente reticulador podem ter um peso molecular de menos de cerca de 1500 kDa. Em algumas modalidades, o agente reticulador pode ter um peso molecular de menos de cerca de 1200, 1100, 1000, 900, 800, 700, 600, 500 ou 400.

[092]Em algumas modalidades, em pelo menos um dos primeiro e segundo agentes reticuladores compreendendo um agente de ligação com a fórmula Foto1- LG-Foto2, em que Foto1 e Foto2 representam independentemente pelo menos um grupo fotorreativo e LG representa um grupo de ligação compreendendo pelo menos um átomo de silício ou pelo menos um átomo de fósforo, existe uma ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo de ligação, em que a ligação covalente entre pelo menos um grupo fotorreativo e o grupo de ligação é interrompida pelo menos por um heteroátomo.

[093]Em algumas modalidades, pelo menos um dos primeiro e segundo agentes reticuladores compreendendo um agente de ligação tem a formula selecionada de:

em que R1, R2, R8 e R9 são qualquer substituição; R3, R4, R6 e R7 são alquila, arila, ou uma combinação das mesmas; R5 é qualquer substituição; e cada X, independentemente, é O, N, Se, S, ou alquila, ou uma combinação dos mesmos;

em que R1 e R5 são qualquer substituição; R2 e R4 podem ser qualquer substituição, exceto OH; R3 pode ser alquila, arila, ou uma combinação das mesmas; e x, independentemente, são O, N, Se, S, alquileno, ou uma combinação dos mesmos;

em que R1, R2, R4 e R5 são qualquer substituição; R3 é qualquer substituição; R6 e R7 são alquila, arila, ou uma combinação das mesmas; e cada X pode ser independentemente O, N, Se, S, alquileno, ou uma combinação dos mesmos; e

[094]Em uma modalidade particular, o agente reticulador pode ser o bis(4- benzoilfenil)fosfato.

[095]Em algumas modalidades, o agente reticulador fotoativável pode ser iônico, e pode ter boa solubilidade em uma composição aquosa, tal como a primeira e/ou a segunda composição de revestimento. Assim, em algumas modalidades, é usado pelo menos um agente reticulador fotoativável iônico para formar o revestimento. Em alguns casos, um agente reticulador fotoativável iônico pode reticular os polímeros na segunda camada de revestimento, o que também pode melhorar a durabilidade do revestimento.

[096]Qualquer agente reticulador fotoativável iônico adequado pode ser usado. Em algumas modalidades, o agente reticulador fotoativável iônico é um composto de fórmula I: X1--Y--X2, onde Y é um radical contendo pelo menos um grupo acídico, um grupo básico, ou um sal de um grupo acídico ou de um grupo básico. X1 e X2 são cada um deles independentemente um radical contendo um grupo fotorreativo latente. Os grupos fotorreativos podem ser os mesmos que os aqui descritos. Espaçadores também podem ser parte de X1 ou X2, conjuntamente com o grupo fotorreativo latente. Em algumas modalidades, o grupo fotorreativo latente inclui uma arilcetona ou uma quinona.

[097]O radical Y na fórmula I proporciona a solubilidade desejada em água ao agente reticulador fotoativável iônico. A solubilidade em água (à temperatura ambiente e pH ótimo) é pelo menos cerca de 0,05 mg/mL. Em algumas modalidades, a solubilidade é de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/mL ou de cerca de 1 a cerca de 5 mg/mL.

[098]Em algumas modalidades da fórmula I, Y é um radical contendo pelo menos um grupo acídico ou um sal do mesmo. Um tal agente reticulador fotoativável pode ser aniônico dependendo do pH da composição de revestimento. Grupos acídicos adequados incluem, por exemplo, ácidos sulfônicos, ácidos carboxílicos, ácidos fosfônicos, e outros semelhantes. Sais adequados desses grupos incluem, por exemplo, sais de sulfonato, carboxilato e fosfato. Em algumas modalidades, o agente reticulador iônico inclui um ácido sulfônico ou um grupo sulfonato. Contra- íons adequados incluem metais alcalinos, alcalinoterrosos, amônio, aminas protonadas e outros semelhantes.

[099]Por exemplo, um composto de fórmula I pode ter um radical Y que contém um ácido sulfônico ou um grupo sulfonato; X1 e X2 podem conter grupos fotorreativos tais como arilcetonas. Esses compostos incluem o ácido 4,5-bis(4- benzoilfenilmetilenoxi)benzeno-1,3-dissulfônico ou um sal; ácido 2,5-bis(4- benzoilfenilmetilenoxi)benzeno-1,4-dissulfônico ou um sal; ácido 2,5-bis(4- benzoilmetilenoxi)benzeno-1-sulfônico ou um sal; ácido N,N-bis[2-(4- benzoilbenziloxi)etil]-2-aminoetanossulfônico ou um sal, e outros semelhantes. Ver a Pat. U.S. N° 6,278,018. O contra-íon do sal pode ser, por exemplo, amônio ou um metal alcalino tal como sódio, potássio ou lítio.

[0100]Em outras modalidades da fórmula I, Y pode ser um radical que contém um grupo básico ou um sal do mesmo. Esses radicais Y podem incluir, por exemplo, um grupo amônio, fosfônio ou sulfônio. O grupo pode ser neutro ou carregado positivamente, dependendo do pH da composição de revestimento. Em algumas modalidades, o radical Y inclui um grupo amônio. Contra-íons adequados incluem, por exemplo, carboxilatos, haletos, sulfato e fosfato. Por exemplo, os compostos de Fórmula I podem ter um radical Y que contém um grupo amônio; X1 e X2 podem conter grupos fotorreativos que incluem arilcetonas. Esses agentes reticuladores fotoativáveis incluem um sal de etilenobis(4- benzoilbenzildimetilamônio); sal de hexametilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio); sal de 1,4-bis(4-benzoilbenzil)-1,4-dimetilpiperazinadiio), sal de bis(4- benzoilbenzil)hexametilenotetraminadiio, sal de bis[2-(4- benzoilbenzildimetilamônio)etil]-4-benzoilbenzilmetilamônio; sal de 4,4-bis(4- benzoilbenzil)morfolínio; sal de etilenobis[(2-(4-benzoilbenzildimetilamônio)etil)-4- benzoilbenzilmetilamônio]; e sal de 1,1,4,4-tetraquis(4-benzoilbenzil)piperazinadiio. Ver Pat. U.S. N° 5,714,360. O contra-íon é tipicamente um íon carboxilato ou um haleto. Em uma modalidade, o haleto é brometo.

[0101]Em outras modalidades, o agente reticulador fotoativável iônico pode ser um composto com a fórmula:

em que X1 inclui um primeiro grupo fotorreativo; X2 inclui um segundo grupo fotorreativo; Y inclui uma molécula central; Z inclui pelo menos um grupo carregado; D1 inclui um primeiro ligante degradável; e D2 inclui um segundo ligante degradável. Agentes reticuladores fotoativáveis iônicos degradáveis exemplificativos adicionais são descritos na Publicação do Pedido de Patente US 2011/0144373 (Swan et al., “Water Soluble Degradable Crosslinker”), cuja divulgação aqui é incorporada como referência.

[0102]Em alguns aspectos, pode ser usado um agente reticulador fotoativável não iônico. Em uma modalidade, o agente reticulador fotoativável não iônico tem a fórmula XR1R2R3R4, onde X é um esqueleto químico, e R1, R2, R3, e R4 são radicais que incluem um grupo fotorreativo latente. Agentes reticuladores não iônicos exemplificativos são descritos, por exemplo, nas Pat. U.S. N° 5,414,075 e 5,637,460 (Swan et al., "Restrained Multifunctional Reagent for Surface Modification"). Quimicamente, o primeiro e o segundo grupo fotorreativos, e respectivos espaçadores, podem ser iguais ou diferentes.

[0103]Em outras modalidades, o agente reticulador fotoativável não iônico pode ser representado pela fórmula: PG2-LE2-X-LE1-PG1 em que PG1 e PG2 incluem, independentemente, um ou mais grupos fotorreativos, por exemplo, um grupo fotorreativo arilcetona, incluindo, mas não limitado a, arilcetonas tais como acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, heterociclos do tipo antrona, seus derivados substituídos ou uma combinação dos mesmos; LE1 e LE2 são, independentemente, elementos de ligação, incluindo, por exemplo, segmentos que incluem ureia, carbamato, ou uma combinação dos mesmos; e X representa uma molécula central, que pode ser polimérica ou não polimérica, incluindo, mas não se limitando a, um hidrocarboneto, incluindo um hidrocarboneto linear, ramificado, cíclico, ou uma combinação dos mesmos; aromático, não aromático, ou uma combinação dos mesmos; monocíclico, policílico, carbocíclico, heterocíclico, ou uma combinação dos mesmos; benzeno ou um derivado do mesmo; ou uma combinação dos mesmos. São descritos outros agentes reticuladores não iônicos, por exemplo, no Pedido US Número 13/316,030 depositado a 9 de dezembro de 2011 (Publ. US N° 2012/0149934) (Kurdyumov, “Photocrosslinker”), cuja divulgação aqui é incorporada como referência.

[0104]Outras modalidades de agentes reticuladores fotoativáveis não iônicos podem incluir, por exemplo, as descritas na Publicação da Pat. US 2013/0143056 (Swan et al., “Photo-Vinyl Primers/Crosslinkers”), cuja divulgação aqui é incorporada como referência. Agentes reticuladores exemplificativos podem incluir agentes reticuladores fotoativáveis não iônicos com a fórmula geral R1 - X - R2, em que R1 é um radical que compreende um grupo vinila, X é um radical que compreende cerca de um a cerca de vinte átomos de carbono, e R2 é um radical que compreende um grupo fotorreativo.

[0105]Pode ser usado um único agente reticulador fotoativável ou uma combinação de agentes reticuladores fotoativáveis na formação do revestimento. Em algumas modalidades, pode ser usado pelo menos um agente reticulador não iônico tal como o tetraquis(4-benzoilbenziléter) de pentaeritritol com pelo menos um agente reticulador iônico. Por exemplo, pode ser usado pelo menos um agente reticulador fotoativável não iônico com pelo menos um agente reticulador fotoativável catiônico tal como um sal de etilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio) ou pelo menos um agente reticulador fotoativável aniônico tal como o ácido 4,5-bis(4- benzoilfenilmetilenoxi)benzeno-1,3-dissulfônico ou um sal. Em um outro exemplo, pode ser usado pelo menos um agente reticulador não iônico com pelo menos um agente reticulador catiônico e pelo menos um agente reticulador aniônico. Em um outro exemplo ainda, pode ser usado pelo menos um agente reticulador catiônico com pelo menos um agente reticulador aniônico, mas sem um agente reticulador não iônico.

[0106]Um agente reticulador exemplificativo é o 4,5-bis[(4-benzoilbenzil)oxi]- 1,3-benzenodissulfonato dissódico (DBDS). Este reagente pode ser preparado combinando 4,5-Dihidroxilbenzil-1,3-dissulfonato (CHBDS) com 4- bromometilbenzofenona (BMBP) em THF e hidróxido de sódio, refluxando depois e resfriando a mistura, se seguindo uma purificação e recristalização (também como descrito na Pat. U.S. N° 5,714,360, aqui incorporada como referência).

[0107]Outros agentes reticuladores podem incluir os agentes reticuladores descritos no Pedido de Pat. Publi. U.S. N° 2010/0274012 (de Guire et al.) e Pat. U.S. N° 7,772,393 (de Guire et a/.), cujos conteúdos aqui são incorporados como referência.

[0108]Em algumas modalidades, os agentes reticuladores podem incluir agentes de ligação contendo boro, incluindo, mas não se limitando aos agentes de ligação contendo boro divulgados na Publicação da Pat. US 2013/0302529 intitulada “Boron-Containing Linking Agents”, de Kurdyumov et al., cujo conteúdo aqui é incorporado como referência. A título exemplificativo, os agentes de ligação podem incluir grupos borato, borazina, ou boronato e revestimentos e dispositivos que incorporam esses agentes de ligação, juntamente com métodos relacionados. Em uma modalidade, o agente de ligação inclui um composto com a estrutura (I):

em que R1 é um radical compreendendo um grupo fotorreativo; R2 é selecionado de OH e de um radical compreendendo um grupo fotorreativo, um grupo alquila e um grupo arila; e R3 é selecionado de OH e de um radical compreendendo um grupo fotorreativo. Em algumas modalidades, as ligações B-R1, B-R2 e B-R3 podem ser escolhidas independentemente de modo a serem interrompidas por um heteroátomo tal como O, N, S, ou misturas dos mesmos.

[0109]Agentes adicionais para uso com modalidades do presente documento podem incluir compostos reativos à base de estilbeno, incluindo, mas não se limitando aos divulgados na Pat. U.S. N° 8,487,137, intitulada “Stilbene-Based Reactive Compounds, Polymeric Matrices Formed Therefrom, and Articles Visualizable by Fluorescence” de Kurdyumov et al., cujo conteúdo aqui é incorporado como referência.

[0110]Agentes fotorreativos adicionais, agentes reticuladores, revestimentos hidrofílicos, e reagentes associados são divulgados na Pat. U.S. N° 8,513,320 (de Rooijmans et al.); 8,809,411 (de Rooijmans); e 2010/0198168 (de Rooijmans), cujos conteúdos aqui são incorporados como referência.

[0111]Também podem ser usados polímeros naturais para formar a camada de base hidrofílica. Polímeros naturais incluem polissacarídeos, por exemplo polidextranas, carboximetilcelulose e hidroximetilcelulose; glicosaminoglicanos, por exemplo ácido hialurónico; polipeptídeos, por exemplo proteínas solúveis tais como colágeno, albumina e avidina; e combinações destes polímeros naturais. Podem ser usadas também combinações de polímeros naturais e sintéticos.

[0112]Em alguns casos, pode ser usada uma camada adesiva para formar a camada de base hidrofílica. Em outros casos ainda, a camada adesiva pode ser adicionada à camada de base hidrofílica. A camada adesiva pode atuar de modo a aumentar a adesão da camada de base hidrofílica ao substrato. Em outras modalidades, a camada adesiva pode atuar de modo a aumentar a adesão do agente hidrofóbico ativo à camada de base hidrofílica. Camadas adesivas exemplificativas incluem, mas não se limitam a, silano, butadieno, poliuretano e parileno. Camadas adesivas de silano são descritas na Publicação da Patente US 2012/0148852 (de Jelle, et al.), cujo conteúdo aqui é incorporado como referência.

[0113]Em modalidades exemplificativas, a camada de base hidrofílica pode incluir ácido tânico, polidopamina ou outros materiais contendo catecol. Substratos

[0114]O substrato pode ser formado por qualquer material ou combinação de materiais desejável, adequado/adequada para uso no corpo. Em algumas modalidades, o substrato é formado por materiais compatíveis e flexíveis, tais como elastômeros (polímeros com propriedades elásticas). Elastômeros exemplificativos podem ser formados a partir de vários polímeros, incluindo poliuretanos e copolímeros de poliuretano, polietileno, copolímeros de estireno-butadieno, poliisopreno, copolímeros de isobutileno-isopreno (borracha butílica), incluindo borracha butílica halogenada, copolímeros de butadieno-estireno-acrilonitrila, polímeros de silicone, polímeros de fluorossilicone, policarbonatos, poliamidas, poliésteres, cloreto de polivinila, copolímeros de poliéter-poliéster, copolímeros de poliéter-poliamida, e outros semelhantes. O substrato pode ser feito de um único material elastomérico, ou de uma combinação de materiais.

[0115]Outros materiais para o substrato podem incluir os formados por polímeros, incluindo oligómeros, homopolímeros, e copolímeros resultantes de polimerizações de adição ou condensação. Exemplos de polímeros de adição adequados incluem, mas não se limitam a, acrílicos tais como os polimerizados a partir de acrilato de metila, metacrilato de metila, metacrilato de hidroxietila, acrilato de hidroxietila, ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de glicerila, metacrilato de glicerila, metacrilamida e acrilamida; vinilas tais como etileno, propileno, cloreto de vinila, acetato de vinila, vinilpirrolidona, difluoreto de vinilideno, e estireno. Exemplos de polímeros de condensação incluem, mas não se limitam a, nylons tais como policaprolactama, polilauril-lactama, polihexametileno adipamida, e polihexametileno dodecanodiamida e também poliuretanos, policarbonatos, poliamidas, polissulfonas, poli(etilenotereftalato), polidimetilsiloxanos e polietercetona.

[0116]Para além dos polímeros, e dependendo do tipo de dispositivo, o substrato também pode ser formado por outros materiais inorgânicos tais como metais (incluindo folhas de metal e ligas metálicas), vidro e cerâmica.

[0117]Os processos para modificar os substratos descritos acima podem incluir modificações químicas para melhorar as características de desempenho do substrato. Processos químicos específicos que podem ser usados incluem tratamento com ozônio, oxidação química, condicionamento químico com ácidos, condicionamento químico com bases, tratamento com plasma e tratamento corona, enxertia da superfície, processos de revestimento ativado termicamente (tanto covalente como não covalente) e modificações da superfície incluindo revestimentos contendo dopamina, ácido tânico, polifenóis de plantas e outros catecóis ou derivados contendo catecol de unidades hidrofílicas. Adicionalmente, os processos para formar os substratos descritos acima podem incluir modificações físicas por exemplo, mas não limitadas a, jateamento de areia e texturização de superfície (por exemplo durante ou após o processo de moldagem de polímeros).

[0118]Em algumas modalidades, a modificação dos substratos como aqui descrito pode permitir a omissão de uma camada de revestimento de base (tal como uma camada hidrofílica), uma vez que as superfícies dos substratos que foram modificados permitirão uma melhoria da adesão de um agente terapêutico hidrofóbico e do agente catiônico em comparação com a de uma camada hidrofílica. Dispositivos

[0119]É de assinalar que as modalidades do presente documento incluem, e podem ser usadas em conjunto com, vários tipos de dispositivos incluindo, mas não se imitando a, dispositivos de entrega de fármacos tais como cateteres-balão de eluição de fármaco, cateteres-balão contendo fármacos, endopróteses, enxertos e outros semelhantes.

[0120]Algumas modalidades aqui descritas podem ser usadas em conjunto com desviadores de fluxo de balão expansível, e desviadores de fluxo autoexpansíveis. Outras modalidades podem incluir usos em contato com balões de angioplastia (por exemplo, mas não se limitando a, angioplastia coronária transluminal percutânea e angioplastia transluminal percutânea). Outras modalidades ainda podem incluir usos em conjunto com balões de sinoplastia para tratamentos de ENT, balões uretrais e endopróteses uretrais para tratamentos urológicos e tratamentos gastrointestinais (por exemplo, dispositivos usados para colonoscopia). O agente hidrofóbico ativo pode ser transferido para um tecido a partir de um dispositivo inflável do tipo balão ou a partir de um dispositivo do tipo emplastro. Outras modalidades da presente divulgação podem ainda ser usadas em conjunto com dispositivos de cateteres de microinfusão. Em algumas modalidades, os dispositivos de cateteres de microinfusão podem ser usados para direcionar agentes ativos para os nervos simpáticos renais para tratar, por exemplo, a hipertensão.

[0121]As modalidades aqui incluídas também podem ser usadas em conjunto com a aplicação de vários agentes ativos à pele (por exemplo, mas não se limitando a, entrega transdérmica de fármacos).

[0122]Outras aplicações médicas exemplificativas em que as modalidades da presente divulgação podem ser usadas englobam ainda tratamentos da estenose do colo da bexiga (p.ex. após ressecção transuretral da próstata), estenose laringotraqueal (p.ex. em conjunto com dilatação endoscópica em série para tratar a estenose subglótica, tratamento de cânceres orais e aftas, e da estenose do ducto biliar (p.ex. após câncer pancreático, hepatocelular de ducto biliar). A título de exemplo adicional, podem ser usadas modalidades do presente documento em conjunto com aplicadores de fármacos. Aplicadores de fármacos podem incluir os que são para ser usados com vários procedimentos, incluindo procedimentos cirúrgicos, em que os agentes ativos têm de ser aplicados a localizações específicas nos tecidos. Exemplos podem incluir, mas não se limitam a, aplicadores de fármacos que podem ser usados em cirurgia ortopédica para a aplicação de agentes ativos a superfícies específicas de ossos, cartilagens, ligamentos, ou outros tecidos através do contato físico do aplicador de fármaco com esses tecidos. Os aplicadores de fármacos podem incluir, sem limitação, aplicadores de fármacos manuais, emplastros medicamentosos, adesivos medicamentosos, discos de aplicação de fármacos, e outros semelhantes.

[0123]Em algumas modalidades, os aplicadores de fármacos podem incluir uma superfície com uma camada polimérica hidrofílica disposta sobre a mesma e partículas de agente terapêutico revestido dispostas sobre a camada de polímero hidrofílico, compreendendo as partículas de agente terapêutico revestido um agente terapêutico hidrofóbico particulado; e um agente catiônico disposto sobre o agente terapêutico hidrofóbico particulado.

[0124]Ao serem usadas, várias modalidades aqui incluídas podem permitir a rápida transferência de agentes terapêuticos para tecidos específicos visados. Por exemplo, em algumas modalidades, um prestador de cuidados pode criar um contato físico entre uma parte do dispositivo de entrega de fármacos incluindo um agente terapêutico e o tecido visado, e o agente terapêutico será rapidamente transferido do dispositivo de entrega de fármacos para esse tecido. Como tal, pode se conseguir um controle preciso sobre os tecidos aos quais o agente terapêutico é fornecido.

[0125]Um aspecto vantajoso de várias modalidades aqui descritas é o fato do agente terapêutico poder ser transferido muito rapidamente do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido visado. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 30 minutos ou menos. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 15 minutos ou menos. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 10 minutos ou menos. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 5 minutos ou menos. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 2 minutos ou menos. Em algumas modalidades, ocorre uma transferência substancial do agente terapêutico do dispositivo de entrega de fármacos ou revestimento para o tecido em 1 minuto ou menos. Modalidades Adicionais

[0126]Tal como descrito acima, algumas modalidades podem incluir uma camada ou revestimento de base hidrofílica. Em algumas modalidades, se forma uma solução de polímero hidrofílico combinando um polímero hidrofílico com um ou mais solventes. Polímeros hidrofílicos exemplificativos são descritos mais em detalhe acima. A solução de polímero hidrofílico pode então ser aplicada a um substrato adequado, tal como a um balão expansível disposto em um eixo de um cateter. Podem ser usadas muitas técnicas diferentes para aplicar a solução de polímero hidrofílico ao substrato. A título exemplificativo, técnicas exemplificativas podem incluir o revestimento por pincel, revestimento com gotas, revestimento por lâmina, revestimento por imersão, revestimento por pulverização, microdispersão e outras semelhantes.

[0127]Em algumas modalidades, tais como quando um fotopolímero é usado para formar a camada hidrofílica, pode ser efetuada uma etapa de aplicação de radiação actínica para ativar grupos fotorreativos latentes no polímero hidrofílico ou em um reticulador para ligar covalentemente o polímero hidrofílico à superfície do substrato. A título exemplificativo, após a aplicação da solução de polímero hidrofílico ao substrato, o dispositivo pode ser sujeito a exposição a UV a um comprimento de onda desejável por um certo período de tempo.

[0128]De seguida, um agente hidrofóbico ativo pode ser obtido e processado para o preparar para deposição. Em algumas modalidades, o processamento do agente hidrofóbico ativo pode incluir etapas tais como a trituração do agente ativo. Em algumas modalidades, o processamento do agente hidrofóbico ativo pode incluir etapas tais como recristalização do agente ativo. Em algumas modalidades, o processamento do agente hidrofóbico ativo pode incluir a liofilização do agente ativo.

[0129]Em várias modalidades, o agente hidrofóbico ativo, na forma particulada, pode ser suspenso em água. Usando o agente hidrofóbico ativo e um agente catiônico, pode se formar partículas de agente terapêutico revestido. A título exemplificativo, um agente catiônico, em água ou em um solvente diferente, pode ser adicionado à suspensão de agente hidrofóbico ativo. Em várias modalidades, pode ser levada a cabo uma etapa de mistura ou agitação para permitir que o agente hidrofóbico ativo interaja com o agente catiônico. Em algumas modalidades, o agente catiônico irá rodear o agente hidrofóbico ativo particulado.

[0130]Em algumas modalidades, pode ser adicionada à mistura uma solução de ácidos nucleicos, antes ou depois da adição do agente catiônico e das etapas de mistura/agitação. Em algumas modalidades, pode ser adicionado à mistura um componente aditivo tal como os descritos acima. A mistura pode ser aplicada ao substrato de um dispositivo, diretamente ou no cimo de uma camada de base hidrofílica. A título de exemplo, técnicas exemplificativas de aplicação podem incluir o revestimento por pincel, revestimento com gotas, revestimento por lâmina, revestimento por imersão, revestimento por pulverização, microdispersão, e outras semelhantes.

[0131]Após aplicação, pode se deixar a composição secar. No contexto dos cateteres-balão de eluição de fármaco ou de um cateter-balão contendo um fármaco, por exemplo, os balões podem ser dobrados, plissados e enrolados em um invólucro. Em algumas modalidades, os balões podem ser colocados em um forno durante um certo período de tempo.

[0132]Em algumas modalidades da presente divulgação, um agente ativo que não seja hidrofóbico, pode ser modificado de modo a ser essencialmente hidrofóbico para deposição sobre a camada polimérica hidrofílica. Modificações exemplificativas podem incluir a preparação de pró-fármacos, por meio da qual a hidrofobicidade do agente ativo pode ser modificada através de ligação covalente a um polímero. Outros pró-fármacos exemplificativos podem incluir um agente ativo formado in situ por clivagem de ligação do pró-fármaco. Outras modificações exemplificativas podem incluir, mas não se limitam a, partículas (p.ex. nanopartículas ou micropartículas) contendo o agente ativo encapsulado em um polímero hidrofóbico. Em algumas modalidades, o polímero hidrofóbico pode ser biodegradável, liberando o agente ativo por entrega ao tecido visado. Outras modificações exemplificativas podem incluir, mas não se limitam a, micelas ou outros construtos do tipo com hidrofobicidade alterada, formadas/formados como resultado da interação entre o agente ativo e um aditivo lipídico.

[0133]Preparações de micropartículas da presente divulgação podem incluir excipientes adicionais para modificar a superfície das micropartículas para uma aplicação particular. Por exemplo, podem ser vantajosas modificações da superfície das micropartículas resultantes em micropartículas com um potencial zeta positivo ou negativo. Materiais exemplificativos que podem ser usados para modificar o potencial zeta da superfície das micropartículas incluem, mas não se limitam a ácido poliacrílico (PAA), ácido poliglutâmico, ácido poliaspártico, heparina, alginato, ácido hialurónico e ácido polivinilssulfônico. Os polímeros catiônicos descritos acima podem ser também materiais exemplificativos usados para modificar o potencial zeta da superfície das micropartículas.

[0134]A presente invenção pode ser melhor compreendida com referência aos exemplos que se seguem. Estes exemplos pretendem ser representativos de modalidades específicas da invenção, e não pretendem ser limitativos do escopo da invenção. EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação do Paclitaxel e Procedimento de Revestimento do Balão

[0135]“Paclitaxel Triturado em um Recipiente”: Suspendeu-se paclitaxel (LC Laboratories) em água a 65 mg/mL e se triturou usando esferas cilíndricas de 5x5 mm de zircônia estabilizada de 5 mm (Stanford Materials Corp). Depois de se triturar durante 18 horas, a suspensão foi removida das esferas e liofilizada.

[0136]“Paclitaxel Sonicado”: Obteve-se cristais de paclitaxel por suspensão de paclitaxel (LC Laboratories) em água a 50 mg/mL. O paclitaxel foi micronizado usando uma sonda sônica durante 30 segundos, e deixando a suspensão resultante durante três dias à temperatura ambiente em um agitador orbital com um tratamento de 1 hora de sonicação por dia, em um banho sônico durante três dias. A mistura foi liofilizada.

[0137]Salvo indicação em contrário, se usou os seguintes balões de NYLON em todos os estudos: 20 x 3,5 mm.

[0138]Depositou-se camadas de base hidrofílica (R) sobre as superfícies dos balões de nylon. A solução da camada de base hidrofílica incluiu polivinilpirrolidona a 6,25 g/L (PVP) com grupos de ácido benzoilbenzoico; poliacrilamida a 1,25 g/L; PVP (K90) a 2,5 g/L; e fotorreticulador a 0,05 g/L; em uma solução de solvente água/isopropanol 85:15. Para os exemplos 1-15, os reticuladores foram preparados como descrito em US 6,278,018, Swan. Para os exemplos 16-24, os reticuladores foram preparados como descrito na Publicação do Pedido de Patente US 2012/0046384, Kurdyumov et al. e US 6,278,018, Swan. Após revestimento, o material da camada de base foi seco à temperatura ambiente durante 15 minutos e depois irradiado com luz UV durante 3 minutos. Tipicamente, para qualquer dada formulação, se experimentou uma quantidade de 3 μg/mm2 de paclitaxel para revestir os balões (o que corresponde a 600 μg de paclitaxel por balão). A mistura do revestimento contendo paclitaxel foi aplicada no cimo da camada de base hidrofílica curada (R) por meio de uma pipeta de deslocamento positivo e seca usando uma pistola de ar quente.

[0139]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0140]Os reagentes químicos foram obtidos da Sigma Aldrich, salvo indicação em contrário. As quantidades (μg) de agente ativo transferido para o tecido e os desvios-padrão para os Exemplos 2-15 estão listados na Tabela 3. As quantidades (μg) de agente ativo transferido para o tecido e os desvios-padrão para os Exemplos 16-24 estão listados na Tabela 9. Exemplo 2: Formulações com DOTAP e siRNA

[0141]Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel liofilizado triturado em um recipiente. A 100 μL de suspensão se adicionou 31 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol (Avanti Polar Lipids) e sonicou durante 10 minutos em um banho sônico. De seguida, se adicionou 4,4 μL de siRNA não codificador 1 mM, 0,065 mg. Três balões receberam uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. Usou-se 8 μL da mistura contendo paclitaxel para a camada superior.

[0142]A 130 μL da mistura contendo paclitaxel/DOTAP/siRNA se adicionou 3,7 mg de glicogênio (disponível na VWR) (74 μL de uma solução a 50 mg/mL em água). Quatro balões receberam uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel com glicogênio, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (8 μL) foi usada para a camada superior.

[0143]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0144]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento que se segue. Preparou-se artérias coronárias excisadas de porcos (Pel-Freez Biologicals) e se manteve a 37 °C. Após remoção dos invólucros dos balões, os balões foram embebidos em PBS a 37 °C durante 30 segundos e depois removidos do PBS. De seguida, o balão foi expandido no tecido arterial a 6080 psi durante 30 segundos a 37 °C, e após deflação e remoção do balão, o tecido arterial foi enxaguado com PBS a 37 °C. Após a remoção do balão do tecido e enxaguamento, o tecido foi colocado em uma solução de metanol/ácido acético a 0,1%. A solução de metanol e ácido acético resultante foi testada quanto ao teor de paclitaxel usando HPLC (“Transferência de Fármaco para o Tecido”). Exemplo 3: Formulações com DOTAP e siRNA Formulação 1 - “PAX + DOTAPIx”

[0145]Suspendeu-se em água, a 65 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se tratou com uma sonda sônica durante 30 segundos. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,35 mg de paclitaxel) e se adicionou 32 μL de solução de DOTAP a 20 mg/mL em etanol. A mistura foi sonicada durante 10 minutos. O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 2 - “PAX + DOTAP2x”

[0146]Suspendeu-se em água, a 65 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se tratou com uma sonda sônica durante 30 segundos. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,35 mg de paclitaxel) e se adicionou 64 μL de solução de DOTAP a 20 mg/mL em etanol. A mistura foi sonicada durante 10 minutos. O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 3 - “PAX + DOTAPIx + si”

[0147]À formulação 1, se adicionou 60 μg de siRNA (4,2 μL de solução 1 mM). O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 4 - “PAX + DOTAP2x + si”

[0148]À formulação 2, se adicionou 120 μg de siRNA: 8,4 μL de solução 1 mM. O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 5 - “PAX + DOTAPIx + si + F68”

[0149]À formulação 3, se adicionou 4 μL de F68 @ 100 mg/mL em água (400 μg, ~6% p/p da formulação total). O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 6 - “PAX + DOTAP2x + si + F68”

[0150]À formulação 4, se adicionou 4 μL de F68 @ 100 mg/mL em água (400 μg, ~6% p/p da formulação total). O balão recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (10 μL) foi usada para a camada superior.

[0151]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0152]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 4: Formulações com DOTAP

[0153]Usou-se paclitaxel triturado em um recipiente (como acima). Alternativamente, o paclitaxel foi micronizado usando um micronizador Netsch e liofilizado.

[0154]As partículas de paclitaxel trituradas com o micronizador Netsch foram suspensas a 67 mg/mL em água e sonicadas durante 10 minutos.

[0155]As partículas de paclitaxel trituradas em um recipiente foram suspensas a 67 mg/mL em água e sonicadas durante 10 minutos. Formulação 1

[0156]Pesou-se 100 mg da suspensão de paclitaxel triturado com um micronizador Netsch @ 67 mg/mL em DDW (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se solução de DOTAP a 20 mg/mL em etanol (31,4 μL) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (14 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 2

[0157]Pesou-se 100 mg da suspensão de paclitaxel triturado com um micronizador Netsch @ 67 mg/mL em DDW (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 0,628 mg de DOTAP (31,4 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida se adicionou 0,063 mg de siRNA: 4,4 μL de siRNA @ 1 mM, 14,2 mg/mL, e vortexou bem; se sonicou durante 5 minutos. Adicionou-se 4 μL de F68 a 10 mg/mL em água. Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (15 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 3

[0158]Pesou-se 100 mg da suspensão de paclitaxel triturado em um recipiente @ 67 mg/mL em DDW (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 31,4 μL de solução de DOTAP a 20 mg/mL em etanol e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (14 μL) foi usada para a camada superior. Apenas um balão foi testado. Formulação 4

[0159]Pesou-se 200 mg da suspensão de paclitaxel triturado em um recipiente @ 67 mg/mL em DDW (12,56 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 2,51 mg de DOTAP (126 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (17,5 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 5

[0160]Pesou-se 100 mg da suspensão de paclitaxel triturado em um recipiente @ 67 mg/mL em DDW (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 0,628 mg de DOTAP (31,4 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Adicionou-se 4 μL de F68 a 10 mg/mL em água (0,6% vs paclitaxel, ou total). Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (15 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 6

[0161]Transferiu-se 130 μL de formulação 4 para um novo tubo e se adicionou 4 μL de F68 a 100 mg/mL em água (0,5%). Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (17,5 μL) foi usada para a camada superior. Formulação 7

[0162]Pesou-se 200 mg da suspensão de paclitaxel triturado em um recipiente @ 67 mg/mL em DDW (12,56 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP: 63 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida se adicionou 0,126 mg de siRNA: 8,8 μL de siRNA a 1 mM, 14,2 mg/mL, e vortexou bem; se sonicou durante 5 minutos. Adicionou-se 8 μL de F68 a 10 mg/mL em água. Cada um de dois balões recebeu uma camada de base hidrofílica (R) e uma camada superior contendo paclitaxel, de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. A mistura contendo paclitaxel (15 μL) foi usada para a camada superior.

[0163]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora. A liberação do pactlitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 5: Transferência do Revestimento de Varetas

[0164]A superfície superior de varetas de 5 cm de comprimento e um diâmetro de 5 mm foi revestida com a camada de base hidrofílica (R) como descrito acima. O revestimento foi aplicado limpando as superfícies das varetas com a solução, secando durante 15 minutos à temperatura ambiente e irradiando posteriormente durante 3 minutos com UV. Preparou-se três formulações: Formulação 1:

[0165]Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Formulação 2:

[0166]Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou F68 correspondente a 5% p/p da formulação total como uma solução a 100 mg/mL em água. Formulação 3:

[0167]Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou 62,8 μL de dextrana (100 mg/mL em água).

[0168]Em triplicado, as varetas receberam a camada superior contendo paclitaxel se pipetando 5 μL de uma das formulações e deixando secar à temperatura ambiente durante a noite.

[0169]Separou-se tecido de pele de porco ex vivo da gordura, se excisou com uma ferramenta de excisão de tecidos de 8 mm (Sklar) e manteve a 37 °C. As varetas foram embebidas durante 30 segundos em PBS a 37 °C. Posteriormente, as varetas foram impressas no tecido excisado durante 30 segundos. As amostras de tecido foram colocadas em uma solução de metanol/ácido acético a 0,1% em um frasco com meio de rutura de tecidos. O tecido foi rompido para se extrair o paclitaxel transferido. Exemplo 6: Razões Variáveis de Componentes

[0170]As pontas de 10 balões de NYLON receberam uma camada de base hidrofílica (R) de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1.

[0171]Suspendeu-se em água, a 65 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Adicionou-se DOTAP dissolvido em etanol, a 25 mg/mL, à formulação de paclitaxel a 20 ou 40% p/p e se sonicou em banho sônico durante 10 minutos. A algumas das misturas resultantes se adicionou gelatina B, glicogênio ou dextrana como uma solução a 100 mg/mL em água a 33% ou 50% p/p da matriz total. As formulações foram aplicadas como uma camada superior ao balão (seguindo o procedimento no Exemplo 1), visando atingir aproximadamente um total de 700 μg de paclitaxel no revestimento. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0172]A liberação do pactlitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 7: Formulações com PLURONIC® F68

[0173]As formulações foram preparadas suspendendo paclitaxel triturado em um recipiente em água a 65 mg/mL. Adicionou-se DOTAP dissolvido em etanol a 25 mg/mL à formulação de paclitaxel a 20% p/p. Adicionou-se às misturas resultantes PLURONIC® F68 (Empresa BASF) como uma solução a 10 ou 100 mg/mL em água, se atingindo 0,6-5% p/p da matriz total. Os balões com camadas de base hidrofílica (R) foram revestidos na parte superior como descrito no experimento 1.

[0174]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0175]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 8: Nanopartículas Amorfas de Paclitaxel com DOTAP ou Polietilenoimina (i)Preparação de partículas amorfas de paclitaxel:

[0176]Em triplicado, se dissolveu uma média de 6,2 mg de paclitaxel em 50 μL de clorofórmio. A solução foi dispersa em 1 mL de BSA a 50 mg/mL em água usando uma sonda sônica durante 20 segundos. As emulsões obtidas foram centrifugadas em uma centrífuga durante 15 minutos a 5000 rpm. O sobrenadante límpido foi aspirado, o resíduo congelado e liofilizado. Os resíduos pesavam em média 9,8 mg. Para remover a BSA restante, os sólidos foram dispersos em 1 mL de água fresca usando um banho sônico e posteriormente centrifugados durante 10 minutos a 10.000 rpm. Aspirou-se o sobrenadante. (ii)Preparação da dispersão de DOTAP em água:

[0177]Colocou-se 5 mL de uma solução de DOTAP a 25 mg/mL em etanol em um recipiente de vidro de fundo redondo e se evaporou sob vácuo para se obter um filme. O DOTAP foi disperso em 12,5 mL de água por adição de lotes de 4,2 mL de água ao recipiente de vidro e sonicação rápida em um banho sônico. Os lotes foram combinados, sonicados durante 10 minutos em um banho sônico e filtrados através de um filtro de 0,45 μm.

[0178]Os balões foram revestidos na base e na parte superior seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1. Para se obter as formulações para as camadas superiores contendo paclitaxel, se adicionou DOTAP disperso em água ou uma solução aquosa de PEI às partículas de paclitaxel amorfas obtidas, tal como se segue: 1 .Adicionou-se 114 μL de uma dispersão de DOTAP em água, a 10 mg/mL, a 5,7 μg de paclitaxel. Usou-se 15 μL para revestir o material do balão, 2 .Adicionou-se 62 μL de polietilenoimina de baixo peso molecular (PEI- LMW) a 20 mg/mL com 31 μL de água a 6,2 μg de paclitaxel. Usou-se 10 μL para revestir o material do balão, 3.Adicionou-se 67 μL de polietilenoimina de 750 kDa (PEI-HMW) a 20 mg/mL com 33 μL de água a 6,7 μg de paclitaxel. Usou-se 10 μL para revestir o material do balão.

[0179]Todos os balões foram secos durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0180]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 9: Medições do Potencial Z

[0181]Dissolveu-se paclitaxel (5 mg) em 10 μL de álcool benzílico. A solução foi dispersa em 1 mL de BSA a 50 mg/mL em água usando uma sonda sônica durante 20 segundos. A emulsão obtida foi dividida em 5 porções de 200 μL, que foram centrifugadas em uma centrífuga durante 10 minutos a 10000 rpm (resíduos A - E). Aspirou-se o sobrenadante límpido. A.O resíduo foi novamente suspenso em 1 mL de DDW. Esta mistura foi diluída 10 vezes. B.Adicionou-se 10 μL de solução de quitosana a 10 mg/mL em ácido acético a 1% com 10 μL de DDW. A suspensão resultante foi diluída 10 vezes em DDW. C.Adicionou-se 1 mL de uma solução de protamina a 1 mg/mL. A suspensão resultante foi diluída 10 vezes em DDW. D.Os sólidos foram dispersos em 500 μL de DDW usando um banho sônico e posteriormente centrifugados durante 10 minutos a 10.000 rpm. Aspirou-se o sobrenadante. Colocou-se 5 mL de uma solução de DOTAP a 25 mg/mL em etanol em um recipiente de vidro de fundo redondo e se evaporou sob vácuo para se obter um filme. O DOTAP foi disperso em 12,5 mL de água por adição de lotes de 4,2 mL de água ao recipiente de vidro e sonicação rápida em um banho sônico. Os lotes foram combinados, sonicados durante 10 minutos em um banho sônico e filtrados através de um filtro de 0,45 μm. Adicionou-se ao resíduo de paclitaxel amorfo 25 μL de uma dispersão de DOTAP em água a 10 mg/mL e se sonicou em um banho sônico. A dispersão resultante foi diluída 10 vezes em DDW.

[0182]As medições da calibração de Z foram feitas com um calibrador Z (disponível na Malvern), mostrando a formação de gotículas carregadas negativamente após dispersão de PTX dissolvido em uma solução de BSA. As partículas carregadas positivamente foram obtidas por adição de soluções de quitosana, protamina ou DOTAP. Tabela 2. Temperatura (°C) e va ores de ZP (mV) para o Exemplo 9.

Exemplo 10: F68 na Formulação de PTX/DOTAP

[0183]As formulações foram preparadas suspendendo em água, a 65 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Adicionou-se DOTAP dissolvido em etanol, a 25 mg/mL, à formulação de paclitaxel a 20% p/p. Às misturas resultantes se adicionou 2-16 μL de uma solução de F68 a 100 mg/mL em água, se atingindo 534% p/p da matriz total (50% p/p de PTX). As pontas dos balões foram revestidas na base e na parte superior seguindo o procedimento descrito no exemplo 1. Adicionalmente, se testou uma formulação de PTX/DOTAP 80:20% p/p. As pontas dos balões com camada de base hidrofílica F foram revestidas na parte superior com as formulações (n=2 por formulação).

[0184]Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0185]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 11: Uso de PTX Amorfo e de Diferentes Unidades Catiônicas

[0186]Revestiu-se quatro balões na base e na parte superior seguindo o procedimento descrito no experimento 1. As pontas dos balões com camada de base hidrofílica R foram revestidas na parte de cima com as seguintes formulações (n=1 por formulação).

[0187]Em cada um de 4 tubos se dissolveu 5-7 mg de paclitaxel em 50 μL de clorofórmio. A solução foi dispersa em 1 mL de BSA a 50 mg/mL em água usando uma sonda sônica durante 20 segundos. As emulsões obtidas foram centrifugadas em uma centrífuga durante 10 minutos a 5000 rpm. O sobrenadante límpido foi aspirado, o resíduo congelado em gelo seco e posteriormente liofilizado (“resíduo de paclitaxel”). A.Começou-se com 4,8 μg de paclitaxel. O resíduo de paclitaxel foi reconstituído em 96 μL de DDW. Usou-se 14 μL para revestir o material do balão. B.Começou-se com 7,1 μg de paclitaxel. A BSA residual foi removida por dispersão dos sólidos em 1 mL de água fresca usando um banho sônico, e posteriormente centrifugada durante 10 minutos a 10.000 rpm. Aspirou-se o sobrenadante. Colocou-se 5 mL de uma solução de DOTAP a 25 mg/mL em etanol em um recipiente de vidro de fundo redondo e se evaporou sob vácuo para se obter um filme. O DOTAP foi disperso em 12,5 mL de água por adição de lotes de 4,2 mL de água ao recipiente de vidro e sonicação rápida em um banho sônico. Os lotes foram combinados, sonicados durante 10 minutos em um banho sônico e filtrados através de um filtro de 0,45 μm. Adicionou-se 142 μL da dispersão de DOTAP em água a 10 mg/mL ao resíduo de paclitaxel. Usou-se 14 μL para revestir o material do balão. C.Começou-se com 7,1 μg de paclitaxel. Dissolveu-se quitosana em ácido acético a 1%, a 100 mg/mL, e se adicionou 57 μL ao resíduo de paclitaxel. De seguida, se adicionou 57 μL de DDW. Dispersou-se as partículas usando um banho sônico. Revestiu-se o balão com 14 μL deste material. D.Começou-se com 5,1 μg de paclitaxel. Dissolveu-se protamina em DDW a 10 mg/mL. Adicionou-se 51 μL da solução de protamina com mais 51 μL de DDW ao resíduo de paclitaxel. Dispersou-se as partículas usando um banho sônico. Revestiu- se o balão com 14 μL deste material.

[0188]Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0189]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 12: Estudo experimental de Fluxo IV

[0190]Cateteres-balão de comprimento total receberam camadas de base hidrofílica como descrito no experimento 1. Revestiu-se com formulações contendo paclitaxel cateteres-balão de comprimento total e se testou em artérias coronárias de porco ex vivo no experimento de fluxo. 1 .)Sistemas de fluxo: Usou-se dois loops abertos de fluxo de PBS no sistema. Um, circulando a 70 mL/min, 2 L no total e a 37 °C foi para a artéria na qual o balão é testado. O outro, a 280 mL/min, 1 L no total e a 37 °C, foi para o tubo de distribuição que sustentava quatro artérias de uma vez (o fluxo à saída era assim de 70 mL/min). 2 .)Conexões arteriais: Preparou-se artérias coronárias de porco para testes por corte e colagem (com uma cola de gel de cianoacrilato (“super-cola”)) a uma ponta de pipeta de 200 μL. A ponta foi cortada na extremidade curta de forma a que a abertura na ponta tivesse um diâmetro de ~2-3 mm. Depois da colagem, as artérias foram cortadas de forma a que as extremidades livres das artérias estivessem a 30 mm da extremidade da ponta da pipeta. As artérias foram mantidas em PBS à temperatura ambiente antes de serem testadas.

[0191]Cada pedaço de tubagem terminava em uma ponta de pipeta de 1 mL que servia como meio para afixar as artérias. No sítio de teste, a ponta foi cortada de modo a encaixar na tubagem na extremidade grande e a ser mais larga do que o diâmetro do cateter-guia 7F na extremidade pequena. No tubo de distribuição, as pontas foram cortadas de modo a se encaixarem perfeitamente nos conectores Y na extremidade grande, mas não foram cortadas na extremidade pequena. A resistência proporcionada pelo pequeno orifício da ponta assegurou um fluxo igual através das quatro portas.

[0192]Para o teste, as artérias foram colocadas na extremidade da tubagem de fluxo encaixando por meio de pressão a ponta amarela mais pequena da pipeta na ponta azul maior.

[0193]Extraiu-se 10 mL de PBS para a seringa (no conector hemostático Y) e se injetou através do cateter-guia para assegurar que o cateter estava cheio com PBS. A artéria coronária de porco preparada foi colocada no loop de teste pressionando-a na extremidade da pipeta. O cateter-balão revestido foi então introduzido quando o hemóstato foi completamente aberto. O cateter foi empurrado para o ponto em que o guia saía do cateter, e o fio-guia foi removido. O hemóstato foi fechado um pouco para reduzir o refluxo. De seguida, o cateter-balão foi empurrado para o sítio de tratamento no interior da artéria coronária preparada, e o hemóstato foi fechado firmemente. O balão foi inflado a 6 ATM e assim mantido durante 30 segundos. O hemóstato foi aberto e o cateter-balão deflacionado e removido. A artéria foi então removida do loop de teste e colocada no segundo tudo de distribuição do fluxo (um de quatro espaços), e deixada no tubo de distribuição do fluxo durante 13 minutos, contados desde o momento da deflação do balão. A artéria foi cortada da ponta da pipeta, colocada em uma solução de metanol/ácido acético a 0,1%. A solução resultante de metanol e ácido acético foi testada quanto ao seu teor em paclitaxel usando HPLC (“Transferência de Fármaco para o Tecido”). Exemplo 13: Liberação de Paclitaxel de Cateteres-Balão de Comprimento Total

[0194]Um cateter-balão de comprimento total e pontas de 2 balões receberam uma camada de base hidrofílica (R) de acordo com o exemplo 1, e foram revestidos com as formulações que se seguem: (A)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou 62,8 μL de dextrana (100 mg/mL em água). Revestiu-se o balão com 22,5 μL deste material. (B)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou 62,8 μL de glicogênio (100 mg/mL em água). Revestiu-se o balão com 22,5 μL deste material. (C)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Aqueceu-se a 37 °C uma solução de gelatina do tipo A (100 mg/mL em água). De seguida, se adicionou 62,8 μL à mistura. Revestiu-se o balão com 22,5 μL deste material. (D)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se a suspensão (100 mg; 6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se uma mistura de 953 μg de DOTAP e 318 μg de colesterol em 51 μL de etanol, e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Revestiu-se o balão com 15,5 μL deste material.

[0195]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0196]O cateter de comprimento total foi testado de acordo com o procedimento no exemplo 12.

[0197]A liberação do paclitaxel do revestimento nas pontas dos dois balões foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 14: Liberação do Paclitaxel dos Balões

[0198]Três cateteres-balão de comprimento total por formulação receberam uma camada de base hidrofílica (R) de acordo com o exemplo 1 e foram revestidas na parte superior com as formulações que se seguem: A)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou 62,8 μL de dextrana (100 mg/mL em água). Revestiu-se o balão com 22,5 μL deste material. B)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. De seguida, se adicionou 62,8 μL de glicogênio (100 mg/mL em água). Revestiu-se o balão com 22,5 μL deste material. C)Suspendeu-se em água, a 67 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente. Pesou-se 100 mg da suspensão (6,28 mg de paclitaxel) e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1,26 mg de DOTAP (62,8 μL de DOTAP a 20 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Adicionou-se à mistura resultante PLURONIC® F68 (disponível na Empresa BASF) como uma solução a 100 mg/mL em água, se atingindo 5% p/p da formulação de revestimento total.

[0199]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0200]Os cateteres de comprimento total foram testados de acordo com o procedimento no exemplo 12. Exemplo 15: Liberação de Paclitaxel dos Balões

[0201]Três cateteres-balão de comprimento total por formulação receberam a camada de base hidrofílica (R) de acordo com o exemplo 1 e foram revestidos na parte superior com as formulações que se seguem:

[0202]Dissolveu-se, por formulação, 5-6 mg de paclitaxel em 50 μL de clorofórmio. Dispersou-se a solução em 1 mL de BSA a 50 mg/mL em água usando uma sonda sônica durante 20 segundos. Centrifugou-se as emulsões obtidas em uma centrífuga durante 15 minutos a 5000 rpm. Aspirou-se o sobrenadante límpido; o resíduo foi congelado e liofilizado. Os resíduos pesavam em média 9,8 mg. Para remover a restante BSA, os sólidos foram dispersos em 1 mL de água fresca usando um banho sônico e posteriormente centrifugados durante 10 minutos a 10.000 rpm. Aspirou-se o sobrenadante (“resíduo de paclitaxel”).

[0203]Colocou-se 5 mL de uma solução de DOTAP a 25 mg/mL em etanol em um recipiente de vidro de fundo redondo e se evaporou sob vácuo para se obter um filme. Dispersou-se o DOTAP em 12,5 mL de água por adição de lotes de 4,2 mL de água ao recipiente de vidro e sonicação rápida em um banho sônico. Os lotes foram combinados, sonicados durante 10 minutos em um banho sônico e filtrados através de um filtro de 0,45 μm.

[0204]Diluiu-se em DDW polietilenoimina de alto peso molecular a 50% p/p em água (Sigma) de modo a se obter uma solução a 2% p/p ou a 20 mg/mL.

[0205]Aos resíduos de paclitaxel amorfo, se adicionou DOTAP ou PEI em água tal como se segue: 1 .(5 μg de paclitaxel) adicionou-se 100 μL de uma dispersão de DOTAP em água, a 10 mg/mL, ao resíduo de paclitaxel. Usou-se 15,8 μL para revestir o material do balão. 2 .(6 μg de paclitaxel) adicionou-se 60 μL de polietilenoimina de alto peso molecular (PEI-HMW),a 20 mg/mL, com 30 μL de água. Usou-se 11,8 μL para revestir o material do balão. 3 .(5 μg de paclitaxel) adicionou-se 100 μL de uma dispersão de DOTAP em água, a 10 mg/mL, ao resíduo de paclitaxel. De seguida, se adicionou 50 μL de dextrana (100 mg/mL em água). O balão foi revestido com 23,8 μL deste material. 4 .suspendeu-se 5 mg de paclitaxel triturado em um recipiente em 75 μL de água e se sonicou até se verificar uma boa dispersão. Adicionou-se 1 mg de DOTAP (40 μL de DOTAP a 25 mg/mL em etanol) e se sonicou em um banho sônico durante 10 minutos. Usou-se 18,2 μL para revestir o material do balão.

[0206]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0207]Os cateteres de comprimento total foram testados de acordo com o procedimento no exemplo 12. Tabela 3. Transferência para o Tecido (μg) e Desvios-Padrão para os Exemplos 2-15.

Exemplo 16: Dendrímeros de PAMAM e PEI

[0208]Revestiu-se pontas de doze balões com camada de base hidrofílica (R) como descrito no Exemplo 1. Aplicou-se as seguintes formulações na parte superior da camada de base:

[0209]Pontas #1 e #2: aplicou-se o revestimento de uma solução de 25% de etanol/75% de metanol contendo paclitaxel a 75 mg/mL e polietilenoimina de 750 kDa a 6,25 mg/mL (PEI-HMW). Estimou-se o fármaco total em 660 μg.

[0210]Pontas #3 e #4: aplicou-se o revestimento de uma solução de 25% de etanol/75% de metanol contendo paclitaxel a 75 mg/mL e dendrímero de poliamidoamina a 6,25 mg/mL (PAMAM, Ger. 4). Estimou-se o fármaco total em 660 μg.

[0211]Pontas #5, #6 e #7: Dissolveu-se paclitaxel em clorofórmio a 100 mg/mL. Emulsionou-se 400 μL desta solução em 10 mL de solução aquosa de BSA a 50 mg/mL usando uma sonda sônica durante 60 segundos. Liofilizou-se a emulsão resultante. Removeu-se a BSA do paclitaxel amorfo lavando o sólido três vezes com água bidestilada. Adicionou-se a 6,5 mg de paclitaxel amorfo 33 μL de água e 65 μL de solução aquosa de PEI-HMW a 20 mg/mL. A solução de revestimento foi vortexada e sonicada em um banho sônico. Estimou-se o fármaco total no revestimento das pontas em 660 μg.

[0212]Pontas #8, #9 e #10: A uma mistura de 7 mg de paclitaxel triturado em um recipiente em 70 μL de água se adicionou 70 μL de uma solução aquosa de PEI- HMW a 20 mg/mL. Estimou-se o fármaco total em 660 μg.

[0213]Pontas #11 e #12: Mistura de paclitaxel triturado em um recipiente a 50 mg/mL em DDW com PAMAM a 10 mg/mL em etanol. Adicionou-se PAMAM à suspensão de paclitaxel até se atingir uma razão p/p de 17:83 de PAMAM versus paclitaxel. Estimou-se o fármaco total em 660 μg.

[0214]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0215]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 17: Liberação de Paclitaxel de Cateteres-Balão de Comprimento Total

[0216]Nove cateteres-balão de comprimento total receberam uma camada de base hidrofílica (R) de acordo com o exemplo 1 e foram revestidos na parte superior com as formulações que se seguem (n=3 por formulação): 1)Combinou-se 19 mg de paclitaxel triturado em um recipiente com 283,6 μL de água destilada e se sonicou duas vezes usando uma sonda sônica durante 20 segundos regulada para a potência “3”. Pesou-se 99,5 mg da mistura e se adicionou 62,9 μL de uma solução de PEI de 750 kD a 20 mg/mL em água destilada. Revestiu- se a parte superior de cada um de três cateteres com 20,5 μL da formulação. 2)Pesou-se 103,4 mg do paclitaxel em suspensão em água. Adicionou-se 65,4 μL de solução aquosa de PEI de 750 kDa a 20 mg/mL e 65,4 μL de uma solução de dextrana a 100 mg/mL em água. Revestiu-se a parte superior de cada um de três cateteres com 28 μL da formulação. 3)Obteve-se paclitaxel amorfo de acordo com o procedimento descrito no exemplo 8, partindo de 8 mg de paclitaxel. Adicionou-se ao resíduo de paclitaxel 80 μL de PEI de uma solução aquosa de PEI de 750 kDa a 20 mg/mL e 80 μL de uma solução de Dextrana a 100 mg/mL em água. Revestiu-se a parte superior de três cateteres com 15,8 μL da formulação.

[0217]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0218]Testou-se os cateteres de comprimento total de acordo com o procedimento no exemplo 12.

[0219]A liberação do paclitaxel do revestimento nas pontas foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 18A: Balão Revestido na Parte Superior com Oleilamina

[0220]Revestiu-se as pontas de 15 mm de comprimento de oito balões com a camada de base hidrofílica (R) como descrito no Exemplo 1. Aplicou-se as formulações que se seguem no topo da camada de base. 1.Suspendeu-se em 495 μL de água destilada 49,5 mg de paclitaxel triturado em um recipiente, se vortexou e sonicou duas vezes com uma sonda sônica durante 20 segundos. De seguida, se adicionou 495 μL de PEI de 750 kDa a 20 mg/mL, neutralizou a pH 7 com HCl 6N. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 10 μL da formulação por ponta. 2.Dissolveu-se paclitaxel em metanol a 100 mg/mL. Adicionou-se a 50 μL da solução de paclitaxel 50 μL de uma solução de PEI de 750 kDa a 25 mg/mL em etanol. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 10 μL da formulação por ponta. 3.Dissolveu-se oleilamina em etanol a 20 mg/mL. Adicionou-se 25 μL a 75 μL da solução de paclitaxel a 100 mg/mL em metanol. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 7 μL da formulação por ponta.

[0221]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0222]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 18B: Balão Revestido na Parte Superior com Poliuretanodiol, Cloreto de tricaprililmetilamônio, Etoxilato de Trimetilolpropano, Etoxilato de pentaeritritol e Jefamina ED-900

[0223]Revestiu-se as pontas de 15 mm de comprimento de dez balões com a camada de base hidrofílica (R) e se revestiu a parte superior como descrito no Exemplo 1. Aplicou-se as formulações que se seguem no topo da camada de base. Suspendeu-se 100 mg de paclitaxel triturado em um recipiente em 1 mL de água destilada e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e uma sonda sônica. 1)Dissolveu-se poliuretanodiol a 88%p em água a 25 mg/mL. Pesou-se 55,7 mg da suspensão de paclitaxel e se adicionou 40,7 μL da solução de poliuretanodiol. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 12,6 μL da formulação por ponta. 2)Dissolveu-se cloreto de tricaprililmetilamônio em etanol a 25 mg/mL. Pesou-se 77,4 mg da suspensão de paclitaxel e se adicionou 56 μL da solução de tricaprililmetilamônio. Revestiu-se a parte superior de uma ponta com 12,6 μL da formulação. 3)Dispersou-se etoxilato de trimetilolpropano 20/3 EO/OH em água a 25 mg/mL. Pesou-se 57,4 mg da suspensão de paclitaxel e se adicionou 41,7 μL do etoxilato de trimetilolpropano. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 12,6 μL da formulação por ponta. 4)Dissolveu-se etoxilato de pentaeritritol 15/4 EO/OH em água a 25 mg/mL. Pesou-se 67,9 mg da suspensão de paclitaxel e se adicionou 49,4 μL da solução de etoxilato de pentaeritritol. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 12,6 μL da formulação por ponta. 5)Dissolveu-se Jefamina ED-900 em água a 25 mg/mL. Pesou-se 59,8 mg da suspensão de paclitaxel e se adicionou 43,5 μL da solução de Jefamina. Revestiu-se a parte superior de duas pontas com 12,6 μL da formulação por ponta.

[0224]Os balões foram então dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0225]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 2. Exemplo 19: PEI Linear e Ramificada Sintetizada

[0226]Sintetizou-se os seguintes compostos com base na epoxilação do dodecano da espermina, trietilaminoglicol, 1-metilpropildiamina ou outros derivados de aminas

[0227]Revestiu-se pontas de balões (22) com a camada de base hidrofílica (R) e as mesmas receberam uma camada superior como descrito no Exemplo 1.

[0228]Preparação das formulações para as camadas superiores: Suspendeu-se em água, a 100 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e dupla sonicação da sonda durante 20 segundos, configurada para “2,5”. Todas as formulações que se seguem foram preparadas pesando suspensão de paclitaxel e adicionando uma solução de um aditivo de forma a que a razão p/p de paclitaxel versus aditivo fosse de 83:17% p/p. As misturas resultantes foram vortexadas cuidadosamente e colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de se aplicar o revestimento. As formulações (12,6 μL) foram aplicadas no topo da camada de base de cada uma das 2 pontas e em um cupom metálico por formulação. Seguiu-se os procedimentos para o revestimento das pontas como descrito no exemplo 1. Os revestimentos dos cupons metálicos foram pesados depois do revestimento estar completamente seco. Tabela 4. Valores Variáveis para o Exemplo 19.

[0229]Os números 5-10 na Tabela 4 (polímeros de PEI) foram adquiridos à Polysciences, Inc.

[0230]As pontas revestidas dos balões foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0231]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento que se segue. Preparou-se artérias coronárias excisadas de porcos (Pel-Freez Biologicals), se colocou em um tubo de plástico e manteve a 37 °C. Após remoção dos invólucros das pontas dos balões, as pontas foram fixadas a um motor, rodadas a uma velocidade de 125 rpm e imersas em Soro Fetal Bovino (FBS) a 37 °C durante 30 segundos. Removeu-se os balões do PBS (se adicionou então metanol ao FBS em uma razão por volume de 1:3 de FBS/metanol para dissolver o paclitaxel). De seguida, o balão foi expandido no tecido arterial a 60-80 psi durante 30 segundos enquanto se manteve imerso em PBS regular a 37 °C, e após deflação e remoção do balão, o tecido arterial foi removido do tubo de plástico e enxaguado com PBS a 37 °C. Após remoção do balão do tecido e enxaguamento do tecido, se colocou em solução de metanol/ácido acético a 0,1%. A solução resultante de metanol e ácido acético foi testada quanto ao teor de paclitaxel usando HPLC (“Transferência de Fármaco para o Tecido”). O balão também foi colocado em solução de metanol e ácido acético a 0,1%. Exemplo 20: Paclitaxel Cristalino (Triturado em um Recipiente vs Sonicado) vs Amorfo

[0232]Revestiu-se pontas de balões (22) com a camada de base hidrofílica (R) e as mesmas receberam uma camada superior contendo paclitaxel como descrito no Exemplo 1. Revestiu-se as pontas dos balões com camada de base hidrofílica R com as formulações que se seguem (n=2 por formulação). a)Dissolveu-se paclitaxel (75 mg) em 750 μL de metanol. Misturou-se a solução de paclitaxel (75 μL) com 25 μL de uma solução de PEI de 750 kDa a 25 mg/mL em etanol. Aplicou-se 8,8 μL da solução resultante como camada superior em duas pontas. b)Suspendeu-se em água, a 100 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e dupla sonicação da sonda durante 20 segundos, configurada para “2,5”. Todas as formulações que se seguem foram preparadas pesando suspensão de paclitaxel e adicionando uma solução de um aditivo de forma a que a razão p/p de paclitaxel versus aditivo fosse de 83:17% p/p. As misturas resultantes foram vortexadas cuidadosamente e colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de se aplicar o revestimento. Aplicou-se 13,9 μL da solução resultante como camada superior em duas pontas. Tabela 5. Valores Variáveis para o Exemplo 20.

[0233]As pontas revestidas dos balões foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0234]A liberação do paclitaxel do revestimento foi então avaliada de acordo com o procedimento que se segue. Preparou-se artérias coronárias excisadas de porcos (disponíveis na Pel-Freez Biologicals), se colocou em um tubo de plástico e manteve a 37 °C. Após remoção dos invólucros das pontas dos balões, as pontas foram fixadas a um motor, rodadas a uma velocidade de 125 rpm e imersas em Soro de Cavalo (HS) a 37 °C durante 30 segundos. Removeu-se os balões do HS. De seguida, o balão foi expandido no tecido arterial a 60-80 psi durante 30 segundos enquanto se manteve imerso em PBS regular a 37 °C, e após deflação e remoção do balão, o tecido arterial foi removido do tubo de plástico e enxaguado com PBS a 37 °C. Após remoção do balão do tecido e enxaguamento do tecido, se colocou em solução de metanol/ácido acético a 0,1%. A solução resultante de metanol e ácido acético foi testada quanto ao teor de paclitaxel usando HPLC (“Transferência de Fármaco para o Tecido”). O balão também foi colocado em solução de metanol e ácido acético a 0,1%. Exemplo 21: PEI, L-citrulina, Poli-L-ornitina e Ácido Poli-L-glutâmico

[0235]Revestiu-se as pontas de nove balões com a camada de base hidrofílica (R) e estas receberam uma camada superior como descrito no Exemplo 1.

[0236]Preparação para as camadas superiores: Suspendeu-se em água, a 100 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e dupla sonicação da sonda durante 20 segundos, configurada para “2,5”. Todas as formulações que se seguem foram preparadas pesando 50 mg da suspensão de paclitaxel e adicionando 45,5 μL de uma solução aquosa a 20 mg/mL dos aditivos de de forma a que a razão p/p de paclitaxel versus aditivos fosse de 83:17 %p/p. As misturas resultantes foram vortexadas cuidadosamente e colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de se aplicar o revestimento. Usou-se os seguintes aditivos: (1)PEI de 750 kDa; HCl adicionado até pH 7,0 (2)L-citrulina (3)poli-L-ornitina (4)ácido poli-L-glutâmico

[0237]Aplicou-se a formulação resultante (13,9 μL) como camada superior nas pontas (n=3 para a PEI, n=2 por formulação para os outros aditivos).

[0238]As pontas revestidas foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0239]A liberação do paclitaxel do revestimento foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 20. Exemplo 22: PEI Ramificada com Enxertos de Ácido Oleico e Ésteres Metílicos de Aminoácidos

[0240]Revestiu-se as pontas de oito balões com a camada de base hidrofílica (R) e as mesmas receberam uma camada superior como descrito no Exemplo 1. Suspendeu-se em água, a 100 mg/mL, paclitaxel triturado em um recipiente e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e dupla sonicação da sonda durante 20 segundos, configurada para “2,5”. Todas as formulações que se seguem foram preparadas pesando suspensão de paclitaxel e adicionando uma solução de um aditivo de forma a que a razão p/p de paclitaxel versus aditivo fosse de 83:17 %p/p. Tabela 6. Valores Variáveis para o Exemplo 22.

[0241]As misturas resultantes foram vortexadas cuidadosamente e colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de se aplicar o revestimento. Aplicou-se a solução resultante (13,8 μL) como camada superior em cada uma de duas pontas. As pontas revestidas foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0242]A liberação do paclitaxel do revestimento foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 20. Exemplo 23: Derivados da PAMAM

[0243]Neste estudo se investigou várias PAMAM diferentes com grupos terminais ácidos (COOH) ou grupos terminais amina de geração 4 semelhantes com blocos de construção diferentes.

[0244]A formula química do dendrímero de poliamidoamina PAMAM de geração 4, com base em um núcleo de etilenodiamina é tal como se segue:

[0245]Revestiu-se as pontas de quinze balões com a camada de base hidrofílica (R) como descrito no Exemplo 1.

[0246]Preparação para as camadas superiores:

[0247]Pesou-se aproximadamente 10 mg de paclitaxel sonicado (ver experimento 1) e se suspendeu em água a 100 mg/mL. Adicionou-se uma solução de uma PAMAM à suspensão de paclitaxel de forma a que a razão p/p de paclitaxel versus aditivos fosse de 83:17 %p/p. As misturas resultantes foram vortexadas cuidadosamente e submetidas a dupla sonicação da sonda durante 20 segundos na configuração “2,5”, tendo sido colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de uso para aplicação da camada superior (aplicada de acordo com o procedimento no Exemplo 1). Revestiu-se três pontas por formulação. Tabela 7. Valores Variáveis para o Exemplo 23

[0248]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora.

[0249]A liberação do paclitaxel do revestimento foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 20. Exemplo 24: PAMAM com Diferentes Pesos Moleculares

[0250]A PAMAM é um dendrímero de poliamidoamina (isto é, contém grupos tanto amida como amina, ver a estrutura química exemplificativa abaixo).

[0251]A PAMAM é um polímero de globulina, e é sintetizada em gerações: cada geração seguinte, à medida que o peso molecular aumenta, é acompanhada por um aumento exponencial no número de ramificações. Neste exemplo, se testou uma série de gerações a 90:10 e 75:25 de PTX/PAMAM.

[0252]Revestiu-se as pontas de vinte e oito balões com a camada de base hidrofílica (R) e as mesmas receberam uma camada superior como descrito no Exemplo 1. Preparações para as camadas superiores:

[0253]Obteve-se soluções de PAMAM de geração 0, 1, 2, 3, 4, 5, e 7 com um núcleo de etilenodiamina (disponíveis na Sigma) e se diluiu em metanol até 50 mg/mL. Suspendeu-se em água, a 50 mg/mL, paclitaxel sonicado (ver experimento 1) e se dispersou cuidadosamente usando um vórtice e dupla sonicação da sonda durante 20 segundos, configurada para “2,5”. Tabela 8. N°s CAS para os Derivados da PAMAM.

A.Formulações de Paclitaxel/PAMAM a uma razão 90:10 p/p.

[0254]Pesou-se suspensão de paclitaxel (50 mg) e se adicionou 5,3 μL de uma solução de PAMAM a 50 mg/mL em metanol. As formulações foram colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de utilização para aplicação da camada superior. Revestiu-se duas pontas por formulação. B.Formulações de Paclitaxel/PAMAM a uma razão 75:25 p/p. Pesou-se suspensão de paclitaxel (50 mg) e se adicionou 15,9 μL de uma solução de PAMAM a 50 mg/mL em metanol. As formulações foram colocadas em um banho sônico durante 10 minutos antes de utilização para aplicação da camada superior. Revestiu-se cada uma de duas pontas por formulação.

[0255]As camadas superiores foram secas sob ar quente e deixadas ainda a secar durante a noite à temperatura ambiente. Os balões foram dobrados, plissados e enrolados em um invólucro de nylon. Os balões foram posteriormente colocados em um forno a 55 °C durante 1 hora. A liberação do paclitaxel do revestimento foi avaliada de acordo com o procedimento descrito no exemplo 20. Tabela 9. Transferência para o Tecido (μg) e Desvios-Padrão para os Exemplos 16-24.

Exemplo 25: Micropartículas com Potencial Zeta Modificado

[0256]Preparou-se micropartículas com rapamicina dissolvendo rapamicina (100 mg; disponível nos LC Laboratories, Woburn, MA) e polímero SYNBIOSYSTM (200 mg; GAPEGCL-GALA; disponível na InnoCore Pharmaceuticals, Groningen, Países Baixos) em acetato de etila. Saturou-se a fase aquosa contínua (ácido poliacrílico a 1% ou 0,1%; disponível na Sigma Chemicals; em água a pH 7) com acetato de etila. Homogeneizou-se 3 mL da solução de rapamicina-polímero SYNBIOSYS TM -acetato de etila (a 5000 rpm durante 1 minuto) em 100 mL de uma das fases contínuas. Verteu-se a mistura resultante para dentro de 500 mL de água desionizada, se isolou micropartículas por centrifugação e lavou 3x com água desionizada.

[0257]Condicionou-se placas de 96 poços revestidas com MATRIGEL® (Corning) com 100 μL de meio celular ECM durante 1 hora a 37 oC. Preparou-se suspensões de microesferas a 11 mg/mL em uma solução aquosa de PEI de 70 kDa (Polysciences) a 1 mg/mL ou 2 mg/mL, se ajustou o pH das soluções a pH 7 com HCl. Pipetou-se 5 μL das formulações para dentro dos 100 μL de meio em poços da placa de poços revestida com MATRIGEL® e se deixou repousar durante 3 minutos. Todos os poços foram então enxaguados 3 vezes com 200 μL de PBS. Dissolveu-se em acetonitrila/AcOH a 0,1% a rapamicina adsorvida à superfície dos 96 poços e se quantificou por HPLC. A Fig. 10 mostra a adesão das micropartículas às placas de MATRIGEL® sem qualquer excipiente, e usando PEI como excipiente a razões partícula/excipiente de 92:8 ou 83:17 p/p, e ácido poliacrílico (PAA) a 1,0% p/p e 0,1% p/p na fase contínua.

[0258]Note-se que, tal como usado nesta especificação e nas reivindicações em anexo, as formas singulares “um”, “uma”, e “o/a” incluem referentes plurais, salvo se o conteúdo claramente ditar o contrário. Assim, por exemplo, referência a uma composição contendo “um composto” inclui uma mistura de dois ou mais compostos. Note-se também que o termo “ou” é geralmente empregado no seu sentido de inclusão de “e/ou”, salvo se o conteúdo claramente ditar o contrário.

[0259]Note-se também que, tal como usado nesta especificação e reivindicações em anexo, a frase “configurado/configurada” descreve um sistema, aparelho, ou outra estrutura construída ou configurada para desempenhar uma função particular ou adotar uma configuração particular. A frase “configurado/configurada” pode ser usada indistintamente com outras frases semelhantes tais como arranjado/arranjada e configurado/configurada, construído/construída e arranjado/arranjada, construído/construída, fabricado/fabricada e arranjado/arranjada, e outras semelhantes.

[0260]Todas as publicações e pedidos de patentes nesta especificação são indicativos do nível de vulgar competência na técnica à qual esta invenção pertence. Todas as publicações e pedidos de patentes são incorporados no presente documento como referência, tal como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse específica e individualmente indicado como referência. Se surgirem inconsistências entre as publicações e pedidos de patentes incorporados como referência e a presente divulgação, a informação na presente divulgação prevalecerá.

[0261]A invenção foi descrita com referência a várias modalidades e técnicas específicas e preferidas. Porém, deve se entender que podem ser feitas muitas variações e modificações, mantendo-nos dentro do espírito e escopo da invenção.

Claims

1. Revestimento de entrega de fármacos CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma camada polimérica, a camada polimérica compreendendo uma superfície externa hidrofílica, a camada polimérica compreendendo um polímero hidrofílico tendo grupos fotorreativos pendentes, o polímero hidrofílico compreendendo uma fotopoliacrilamida; e um fotorreticulador que compreende pelo menos dois grupos funcionais arilcetona; uma camada de agente terapêutico exposto disposto no exterior da camada polimérica, a camada de agente terapêutico exposto contatando a superfície externa hidrofílica, a camada de agente terapêutico exposto compreendendo um agente terapêutico hidrofóbico particulado; e um agente catiônico selecionado do grupo consistindo em polietilenoimina e 1,2-dioleoil-3-trimetilamônio-propano (DOTAP); em que a camada do agente terapêutico exposto é configurada para contatar diretamente um ambiente in vivo quando o revestimento de entrega de fármaco é disposto dentro de um tecido de um sujeito.

2. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a fotopoliacrilamida é escolhida de poli(N-3-aminopropil)metacrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida; poli(acrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacilamida), poli(acrilamida-co-ácido maleico-6- aminocaproico-N-oxisuccinimida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida) e poli(acrilamida-co-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida)-co-glicidilmetacrilato.

3. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a fotopoliacrilamida é poli(N-3-aminopropil)metacrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida.

4. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o fotorreticulador é escolhido de dibrometo de etilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio) e sal de bis(4-benzoil)fosfato de sódio.

5. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a fotopoliacrilamida é poli(N-3-aminopropil)metacrilamida-co-N-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida e o fotorreticulador é dibrometo de etilenobis(4-benzoilbenzildimetilamônio).

6. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico hidrofóbico particulado e o agente catiônico formam partículas de agente terapêutico revestidas.

7. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico hidrofóbico compreende rapamicina.

8. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico hidrofóbico compreende paclitaxel.

9. Revestimento de entrega de fármacos, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que as funcionalidades de aril cetona do agente terapêutico hidrofóbico compreendendo acetofenona, benzofenona, antraquinona, antrona, quinona e heterociclos do tipo antrona.

10. Revestimento de entrega de fármacos CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: uma camada polimérica, a camada polimérica compreendendo uma superfície externa hidrofílica; uma camada de matriz disposta externamente à camada polimérica, a camada de matriz contatando a superfície externa hidrofílica, a matriz compreendendo um agente terapêutico hidrofóbico particulado; e um agente catiônico; em que a camada polimérica compreende ainda uma fotopoliacrilamida selecionada de poli(N-3- aminopropil)metacrilamida-co-N-(3-(4-benzoilbenzamido)propil)metacrilamida; poli(acrilamida-co-N-(3-(4-benzoilbenzamido)propil)metacilamida), poli(acrilamida-co-ácido maleico-6-aminocaproico-N-oxisuccinimida-co-N-(3- (4-benzoilbenzamido)propil)metacrilamida) e poli(acrilamida-co-(3-(4- benzoilbenzamido)propil)metacrilamida)-co-glicidilmetacrilato; e um fotoreticulador escolhido de dibrometo de etilenobis(4- benzoilbenzildimetilamônio) e sal de bis(4-benzoil)fosfato de sódio; em que a camada de matriz contata diretamente um ambiente in vivo quando o revestimento de entrega do fármaco é disposto dentro de um tecido de um sujeito e libera pelo menos cerca de 42,05 μg do agente terapêutico hidrofóbico em partículas dentro de 30 segundos após o contato com a parede do vaso.