ES2666550T3 - Anticuerpos monoclonales humanos específicos para glipicano 3 y uso de los mismos - Google Patents

Anticuerpos monoclonales humanos específicos para glipicano 3 y uso de los mismos Download PDF

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ES2666550T3 ES16166924.7T ES16166924T ES2666550T3 ES 2666550 T3 ES2666550 T3 ES 2666550T3 ES 16166924 T ES16166924 T ES 16166924T ES 2666550 T3 ES2666550 T3 ES 2666550T3
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Mingqian FENG
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Abstract

Un receptor de antígeno quimérico (CAR), anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado, que comprende un anticuerpo monoclonal de dominio único pesado variable (VH) humano que se une a glipicano 3 (GPC3), en el que el anticuerpo monoclonal comprende las secuencias de la región determinante de complementariedad (CDR) 1, CDR2 y CDR3 de la SEQ ID NO: 2.

Description

DESCRIPCIÓN
Anticuerpos monoclonales humanos específicos para glipicano 3 y uso de los mismos 5 CAMPO
Esta divulgación se refiere a anticuerpos específicos para glipicano 3 (GPC3) o heparán sulfato en GPC3, y su uso para el tratamiento del cáncer.
10 ANTECEDENTES
El cáncer de hígado es la quinta neoplasia más prevalente en el mundo y la tercera causa más común de mortalidad relacionada con el cáncer (Bosch et al., Gastroenterology 127: S5-S16, 2004; El-Serag et al., Gastroenterology 132: 2557-76, 2007). Según la American Cancer Society, el carcinoma hepatocelular (HCC) representa aproximadamente 15 el 75 por ciento de los casos de cáncer de hígado. A menudo no hay síntomas de cáncer de hígado hasta los estadios posteriores. La cirugía es el tratamiento estándar para el cáncer de hígado ya que este tipo de cáncer no responde bien a la mayoría de los medicamentos de quimioterapia. Por lo tanto, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevos medicamentos con diferentes mecanismos de acción. La inmunoterapia representa un nuevo enfoque, pero sigue siendo un desafío principalmente debido a la falta de bunas dianas específicas de tumor.
20 La familia de glipicano de proteoglicanos de heparán sulfato se ancla a la superficie celular a través de un enlace covalente a glicosilfosfatidilinositol (GPI). En vertebrados, se han identificado seis miembros de la familia (GPC1-6). Las proteínas glipicano son capaces de modificar las vías de señalización celular y contribuir a la proliferación celular y al crecimiento tisular. El glipicano 3 (GPC3) está altamente expresado en HCC y algunos otros cánceres humanos incluyendo melanoma, carcinomas de células escamosas del pulmón y carcinomas de células claras del ovario, pero 25 no se expresa en tejidos normales (Ho y Kim, Eur J Cancer 47(3): 333-338, 2011). El gen GPC3 codifica una proteína central precursora de 70 kDa, que puede escindirse mediante furina para generar un fragmento amino (N) terminal de 40 kDa y un fragmento carboxilo unido a la membrana (C) terminal de 30 kDa. El término C tiene dos cadenas de glicano de sulfato de heparina (HS). La proteína GPC3 está unida a la membrana celular mediante un anclaje de glicosilfosfatidilinositol. GPC3 se une a las proteínas de señalización Wnt y Hedgehog (Capurro et al., Dev 30 Cell 14: 700-711, 2008; Capurro et al., Cancer Res 65: 6245-6254, 2005), y también puede unirse a factores de crecimiento básicos tales como factor de crecimiento de fibroblastos 2 a través de sus cadenas de glicano de HS (Song et al., JBiol Chem 272: 7574-7577, 1997).
Las mutaciones de pérdida de función de GPC3 causan el síndrome de Simpson-Golabi-Behmel, una rara 35 enfermedad de sobrecrecimiento ligado a X (Pilia et al., Nat Genet 12: 241-247, 1996). Los ratones deficientes en GPC3 tienen síntomas similares (Cano-Gauci et al., J Cell Biol 146: 255-264, 1999). En ratones transgénicos, la sobreexpresión de GPC3 suprime la proliferación de hepatocitos y la regeneración hepática (Liu et al., Hepatology 52(3): 1060-1067, 2010). Además, Zittermann et al. mostraron recientemente que las células de HCC infectadas con lentivirus que expresaban GPC3 soluble (sGPC3) tienen una tasa de proliferación celular más baja (Zittermann et al., 40 Int J Cancer 126: 1291-1301, 2010). Este hallazgo puede indicar que la proteína sGPC3 secretada por las células infectadas inhibe la proliferación celular de manera autocrina. Un estudio reciente que usa sGPC3 recombinante (GPC3AGPI, restos de aminoácidos Q25-H559) que carece del dominio de anclaje a GPI en células HEK-293 humanas proporcionó evidencia directa de que la proteína sGPC3 puede inhibir el crecimiento de HCC in vitro (Feng et al., Int J Cancer 128(9): 2246-2247, 2011). Sin embargo, las funciones biológicas precisas de GPC3 y su papel en 45 la tumorogénesis siguen siendo desconocidos.
Los proteoglicanos de HS (HSPG) son efectores moleculares clave y tienen múltiples funciones en el cáncer y la angiogénesis por su capacidad para interactuar con muchas moléculas importantes. La mayor parte de la actividad de unión a proteínas de HSPG se debe a las cadenas de HS (Kim et al., J Endocrinol 209(2): 139-151, 2011). La 50 cadena de HS promedio es de 50-200 unidades repetidas de disacárido de longitud. La metástasis tumoral es la principal causa de muerte relacionada con el cáncer, pero los mecanismos moleculares subyacentes a la metástasis tumoral siguen siendo poco conocidos. Se ha aceptado ampliamente que la metástasis del cáncer se ve facilitada por la actividad proteolítica de las proteasas tales como las metaloproteinasas de matriz. Recientemente, la evidencia emergente muestra que la metástasis del cáncer también está acompañada por las actividades de las 55 enzimas (por ejemplo, Heparanasa) capaces de escindir las cadenas laterales de HS de los proteoglicanos de HS (Arvatz et al., Cancer Metastasis Rev 30(2): 253-268, 2011). <Los documentos EP1674111 y WO 2009/012394 desvelan anticuerpos que se dirigen a GPC3>.
RESUMEN
La invención se define en las reivindicaciones
5 Se proporcionan en el presente documento anticuerpos monoclonales humanos que se unen, por ejemplo, se unen específicamente, a GPC3 o cadenas de HS en GPC3. Los anticuerpos proporcionados incluyen moléculas de inmunoglobulina, tales como anticuerpos IgG, así como fragmentos de anticuerpos, tales como anticuerpos VH de un solo dominio o fragmentos variables monocatenarios (scFv). Se proporcionan adicionalmente composiciones que incluyen los anticuerpos que se unen, por ejemplo específicamente, a GPC3 o cadenas de HS en GPC3, moléculas 10 de ácido nucleico que codifican estos anticuerpos, vectores de expresión que comprenden las moléculas de ácido nucleico, y células huésped aisladas que expresan las moléculas de ácido nucleico. También se proporcionan inmunoconjugados que comprenden los anticuerpos desvelados en el presente documento y una molécula efectora, tal como una toxina.
15 Los anticuerpos y composiciones que se proporcionan en el presente documento pueden usarse para una diversidad de propósitos, tales como para confirmar el diagnóstico de un cáncer que expresa GPC3, por ejemplo HCC, en un sujeto. Por lo tanto, en el presente documento se proporciona un método para confirmar el diagnóstico de cáncer en un sujeto poniendo en contacto una muestra del sujeto diagnosticado con cáncer con un anticuerpo monoclonal humano que se une a GPC3 o cadenas de HS en GPC3 y detectando la unión del anticuerpo a la muestra. Un 20 aumento en la unión del anticuerpo a la muestra en relación con la unión del anticuerpo a una muestra de control confirma el diagnóstico de cáncer. En algunas realizaciones, el método comprende además poner en contacto un segundo anticuerpo que reconoce específicamente el anticuerpo específico de GPC3 con la muestra, y detectar la unión del segundo anticuerpo.
25 De forma similar, en el presente documento se proporciona un método para detectar un cáncer que expresa GPC3, tal como HCC, en un sujeto que incluye poner en contacto una muestra del sujeto con un anticuerpo monoclonal humano descrito en el presente documento, y detectar la unión del anticuerpo a la muestra. Un aumento en la unión del anticuerpo a la muestra en relación con una muestra de control detecta cáncer en el sujeto. En algunas realizaciones, los métodos comprenden además poner en contacto un segundo anticuerpo que reconoce 30 específicamente el anticuerpo específico de GPC3 con la muestra, y detectar la unión del segundo anticuerpo.
Se proporciona además un método para tratar un sujeto con cáncer, por ejemplo HCC, seleccionando un sujeto con un cáncer que expresa GPC3 y administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un anticuerpo monoclonal específico para GPC3 o cadenas de HS en GPC3, o un inmunoconjugado que comprende el anticuerpo. 35
En otras realizaciones, el cáncer se trata o se diagnostica mediante la administración de un anticuerpo monoclonal que incluye los residuos de aminoácidos 26-33, 51-57 y 96-105 de SEQ ID NO: 2; o mediante la administración de un anticuerpo monoclonal que incluye los residuos de aminoácidos 26-33, 51-58 y 97-105 de SEQ ID NO: 14 y los residuos 27-32, 50-52 y 89-97 de sEq ID NO: 16 o SEQ ID NO: 31. En realizaciones específicas, se proporciona un 40 método para inhibir el crecimiento tumoral o metástasis en un sujeto seleccionando un sujeto con un cáncer que expresa GPC3 y administrando al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones desveladas en el presente documento.
Los anteriores y otros objetos, características y ventajas de la invención serán más evidentes a partir de la siguiente 45 descripción detallada, que procede con referencia a las figuras adjuntas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Las FIGS. 1A y 1B muestran la producción de proteínas GPC3 recombinantes. (A) SDS-PAGE de la 50 proteína GPC3 de tipo salvaje y GPC3 mutante sin las cadenas de HS. (B) Análisis de transferencia
Western. wt = sGPC3-hFc de tipo salvaje; mu = sGPC3(AA)-hFc mutante sin cadena de HS.
La FIG. 2 muestra un alineamiento de secuencia del clon HN3 VH con VH humana conocida de bases de datos públicas (SEQ ID NOs: 2-10).
La FIG. 3A es un gel que muestra el análisis de SDS-PAGE de HN3-hFc. Carril 1, 5 |jg sin reducción; Carril 55 2, 5 jg de reducción. La FIG. 3B es una serie de gráficos de citometría de flujo que muestran que HN3 se
une a las células G1 positivas para GPC3, pero no a las células A431 negativas para GPC3. hN3 también se une a un panel de las líneas celulares de HCC (Hep3B, HepG2, Hush-1, Huh-4, Huh7 y SK-Hep1).
Las FIGS. 4A y 4B son gráficos que muestran una alta afinidad de unión de HN3 para GPC3. (A) Ensayo ELISA que usa proteínas GPC3 purificadas recubiertas en una placa de 96 pocillos. (B) Citometría de flujo
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en la línea celular G1.
La FIG. 5A es un diagrama esquemático de las estructuras primarias de diversas proteínas GPC3 recombinantes. His, etiqueta de seis histidinas; hFc, etiqueta Fc de IgG1 humana; HS, glicosaminoglicano de heparán sulfato. Se usó IAB-hFc como un control de isotipo hFc. La FIG. 5B es un gráfico que muestra los resultados de un ELISA de fagos que demuestra que el clon HN3 se une al GPC3 de longitud completa independientemente de sus etiquetas (Fc o His), pero no a los fragmentos de GPC3 (extremos N o C en solitario).
Las FIGS. 6A-6D son una serie de figuras que muestran que HN3 inhibe la proliferación de células de HCC in vitro. (A) Análisis de inmunotransferencia de los niveles de proteína GPC3 en la línea celular Hep3B 72 h después de la exposición a ARNsh dirigido a lentivirus transfectado con GPC3 o ARNsh codificado (scr). Los ARNsh dirigidos a GPC3 lentivirales sh-1 y sh-2 inhibieron eficazmente la expresión de la proteína GPC3. (B) y (C) Las células de HCC tratadas con GPC3-ARNsh o ARNsh codificado (scr) se evaluaron mediante ensayo WST-8. (D) Se trataron cuatro líneas celulares de HCC (Huh-7, Huh-4, Hep3B y A431) con el mAb HN3 humano o HN125 durante 5 días. La proliferación celular se midió mediante el método WST-8. Se usó HN125 como un control irrelevante de hFc.
Las FIGS. 7A-7D son una serie de figuras que muestran la detención del ciclo celular inducida por HN3, apoptosis e inactivación de yap. (A) Análisis del ciclo celular. Las células se trataron con HN3 o HN125 durante 48 horas, el perfil del ciclo celular se realizó mediante FACS. p <0,05 en comparación con células no tratadas (medio). (B) Análisis de apoptosis. Las células se trataron con HN3 o IAB-hFc durante 72 horas, seguido de doble tinción con anexina V/PI. p <0,05 en comparación con las células no tratadas. (C) HN3 indujo la escisión de PARP en células Hep3B. Las células se incubaron con HN3 o IAB-hFc durante el tiempo indicado. Carril 1, HN3; Carril 2, HN125; Carril 3, solo medio. Se usó HN125 como un control irrelevante de hFc. (D) Transferencia Western que muestra la inactivación de yap y regulación descendente de ciclina D1 en células de HCC tratadas con HN3 in vitro. Ctrl = HN125
La FIG. 8A es una transferencia de Western de proteínas GPC3 recombinantes purificadas. GPC3-hFc, fusión GPC3-Fc humano; GPC3(AA)-hFc, Fusión GpC3-Fc humano sin las cadenas de HS. La FIG. 8B es un gráfico que muestra los resultados de un ELISA. Se recubrió un |jg de las proteínas recombinantes purificadas en placas de 96 pocillos y se sondaron con el mAb anti-GPC3 1G12. rFc-GPC3, fusión Fc-GPC3 de conejo.
Las FIGS. 9A y 9B son gráficos que muestran el enriquecimiento de Fv de fagos frente a GPC3. (A) Las colonias de salida se contaron después de cada ronda de barrido con 2 x 1012 fagos de entrada. (B) Cada clon de fago se ensayó de nuevo a diferentes fuentes de GPC3 por ELISA. Se usaron rFc-MSLN (control Fc de conejo) y BSA como controles negativos.
La FIG. 10 muestra un alineamiento de la secuencia de aminoácidos de scFvs seleccionados y los dominios HS20 variables pesado (SEQ ID NO: 14) y ligero (SEQ ID NO: 16). Las CDR están sombreadas. Se muestran las secuencias de ABQ50854.1 (un mimotopo peptídico del polisacárido de Streptococcus tipo III del grupo B, SEQ ID NO: 17); ADP21081.1 (células dendríticas caninas; SEQ ID NO: 18); ABD59019.1 (transcrito de tipo TREM 1, SEQ ID NO: 19) y ABQ50855.1 (un mimotopo peptídico del polisacárido de Streptococcus tipo III del grupo B, SEQ ID NO: 20). Las regiones CDR se determinaron según Kabat (subrayado) e IMGT (sombreado).
La FIG. 11A es una transferencia de Western que muestra la unión de HS20 en GPC3 recombinante y nativo en lisados celulares. La FIG. 11B es un gráfico que muestra los resultados del análisis de citometría de flujo de HS20 en las células. Las células (A431, G1 y HepG2) se sondaron con HS20 con diversas concentraciones. La unión se visualizó con un anticuerpo secundario conjugado con PE IgG antihumano de cabra mediante citometría de flujo.
La FIG. 12 es una serie de imágenes que muestran el análisis inmunohistoquímico de HS20 en tejidos de HCC.
Las FIGS. 13A-13D son figuras que muestran las propiedades de unión de HS20. (A) El mAb HS20 se ensayó para su unión a GPC3-hFc, GPC3(AA)-hFc y GpC3 en solitario. Se usó 1G12 como control positivo. Se usaron 1AB-hFc (el control Fc humano) y BSA como controles negativos. (B) Especificidad de unión de HS20 en GPC3 y HS en solitario. HS20 se une al GPC3 al menos 1000 veces más fuerte que el HS en solitario. (C) Inmunoprecipitación. Las células G1 (A431.GPC3 +) o las células Hep3B se lisaron y disminuyeron mediante HS20 o control de isotipo y luego se detectaron mediante el anticuerpo anti-GPC3 de ratón (izquierda). La flecha indica la proteína central GPC3 y el paréntesis indica GPC3 glucosilado. Las células inactivadas de GPC3 también se examinaron por la misma estrategia (derecha). (D) ELISA de competición. La concentración indicada de heparán sulfato o heparina se preincubó con mAb HS20 (5 jg/ml). Después, se realizó un ensayo de ELISA para detectar la afinidad de unión a HS20/GPC3.
Las FIGS. 14A-14E son una serie de figuras que muestran que HS20 inhibió la migración celular en células de HCC al alterar la interacción entre GPC3 y Wnt3a. (A) Se trataron células Hep3B y células Huh-4 con
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100 pg/ml de HS20 o control de isotipo. Las imágenes muestran los resultados del ensayo de cicatrización de heridas usando células Hep3B (arriba) y Huh4 (abajo). (B) Los gráficos que muestran una respuesta a la dosis (izquierda) y un transcurso temporal (derecha) de ensayos de cicatrización de heridas en células Hep3B. Los datos se representan como el porcentaje de área de herida abierta, como media ± d.e. de tres repeticiones (*p <0,05). (C) Las células Hep3B se pretrataron con 50 pg/ml de control de IgG o HS20 durante 3 días y luego se inmunoprecipitó GPC3 con anticuerpo anti-GPC3 de ratón. La interacción entre GPC3 y Wnt3a se detectó. (D) Las células Hep3B se pretrataron con 50 pg/ml de control de IgG o HS20 durante 3 días y se realizó una RT-PCR para medir los niveles de expresión de ARN de los genes de Wnt- diana indicados. (E) Las células Hep3B se pretrataron con 50 pg/ml de control de IgG o HS20 durante 3 días y luego se midió la expresión de p-catenina mediante transferencia Western.
La FIG. 15A muestra SdS-PAGE de mAb de tipo silvestre HS20 (Wt) tratado con (+) o sin (-) la PNGasa endoglicosidasa. Se usaron cinco pg de proteína purificada para cada muestra. NR = sin reducción; R = reducción. La FIG. 15B es una transferencia Western para mAb HS20 Wt tratado con (+) o sin (-) PNGasa. La cadena ligera de HS20 se detectó usando anticuerpo de cadena kappa anti-humano de cabra. La FIG. 15C muestra la secuencia Vl de HS20 (SEQ ID NO: 16) en comparación con la Vl de ABD59019.1 (transcrito 1 de tipo TREM; SEQ ID NO: 19) y ABQ50855.1 (un mimotopo peptídico del polisacárido de Streptococcus tipo III del grupo B, SEQ ID NO: 20). El mutante de HS20 (Mt) se generó mutando un residuo de asparagina (N) con un residuo de alanina (A) en CDR2 del dominio Vl.
La FIG. 16A muestra SDS-PAGE de HS20 Wt y HS20 Mt en condiciones reductoras (R) y no reductoras (NR). Se usaron cinco pg de proteína purificada para cada muestra. M = marcador de peso molecular. La FIG. 16B es un gráfico que muestra los resultados de un ELISA para evaluar la afinidad de unión de HS20 Wt y HS20 Mt para GPC3. La placa de ELISA se revistió con 5 pg/ml de GPC3-hFc o GPC3(AHS)-hFc y se incubó con 1 pg/ml de HS20 Wt o HS20 Mt. Se usó HRP de cadena kappa anti-humana de cabra como el anticuerpo secundario a una dilución de 1:5000. La FIG. 16C es una transferencia Western que muestra la unión de HS20 Wt o HS20 Mt a extractos de una diversidad de líneas celulares (30 pg de proteína total para cada muestra). Se usaron cinco pg/ml de HS20 Wt o HS20 Mt como anticuerpo primario y se uso HRP de cadena kappa anti-humana de cabra como el anticuerpo secundario a una dilución de 1:5000.
Las FIGS. 17A-17C son una serie de figuras que muestran que HS20 inhibe el crecimiento tumoral en un modelo de ratón de xenoinjerto de HCC. (A) Se implantaron 10 millones de células HepG2 en ratones sin pelo mediante inyección subcutánea. Cuando el tumor alcanzó un volumen de 100 mm3, los ratones se trataron con 20 mg/kg de HS20 por inyección intravenosa dos veces por semana. El volumen tumoral (V) se cuantificó usando la fórmula V = ab2/2 (donde a y b representan la longitud y el ancho del tumor, respectivamente). (B) Detección de la interacción entre GPC3 y Wnt3A por ensayo de co-IP con los tejidos tumorales. (C) RT-PCR para detectar los genes aguas abajo de la señalización de Wnt.
Las FIGS. 18A-18B muestran que HN3 inhibe el crecimiento tumoral en ratones usando células Huh-7 como xenoinjerto. (A) Gráfico que muestra los resultados usando el modelo de xenoinjerto de HCC en ratones sin pelo. Las flechas indican la inyección de HN3 (60 mg/kg). (B) Inactivación de yap y regulación por disminución de ciclina D1 en tumores de HCC tratados con HN3 en ratones. Ctrl: vehículo.
La FIG. 19A es un esquema de la inmunotoxina HN3(VH)-PE38. Para fabricar una inmunotoxina anti- GPC3, el VH de HN3 se fusionó a un PE38 truncado. La FIG. 19B es un gráfico que muestra que la proteína de inmunotoxina HN3(VH)-PE38 eluida de una columna mono-Q se procesó por una columna de exclusión por tamaño de filtración en gel TSK. La FIG. 19C muestra el análisis de SDS-PAGE. Las fracciones de la inmunotoxina HN3(VH)-PE38 recogida de una columna TSK se cargaron en el gel.
La FIG. 20 es una serie de gráficos que muestran la inhibición de la proliferación celular en líneas celulares de HCC por la inmunotoxina HN3(VH)-PE38. Células cancerosas incubadas con diversas concentraciones de las inmunotoxinas anti-GPC3 que contienen HN3(VH)-PE38 o BL22 durante 72 h. La proliferación celular se determinó mediante un ensayo de WST. La línea discontinua indica una inhibición del 50 % de la proliferación celular, que es la concentración de toxinas que reduce la viabilidad celular en un 50 % en comparación con las células que no se trataron con la toxina. BL22: una inmunotoxina específica para CD22 usada como control no específico.
La FIG. 21 es un gráfico que muestra la actividad antitumoral de la inmunotoxina HN3(VH)-PE38 en el modelo de xenoinjerto. Los ratones BALB/c nu/nu se inocularon s.c. con 3 millones de células G1. Cuando los tumores alcanzaron un volumen promedio de 100 mm3, a los ratones se les administraron 0,4 mg/kg de la inmunotoxina HN3(VH)-PE38 cada dos días durante aproximadamente una semana. Flecha: Inyección de HN3(VH)-PE38. Cuantificación del tamaño del tumor por la fórmula V = ab2/2 (donde a y b representan la longitud y el ancho del tumor, respectivamente). * p <0,05.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un receptor de antígeno quimérico (CAR), anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado, que comprende un anticuerpo monoclonal de dominio único pesado variable (VH) humano que se une a glipicano 3
    5 (GPC3), en el que el anticuerpo monoclonal comprende las secuencias de la región determinante de complementariedad (CDR) 1, CDr2 y CDR3 de la SEQ iD NO: 2.
  2. 2. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de la reivindicación 1, en el que la CDR1, CDR2 y CDR3 se determinan usando el esquema de numeración IMGT o Kabat.
    10
  3. 3. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el anticuerpo monoclonal comprende los residuos 26-33, 51-57 y 96-105 de la SEQ ID NO: 2, o los residuos 3135, 50-65 y 96-105 de la SEQ ID NO: 2.
    15 4. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en
    el que el anticuerpo monoclonal comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 2.
  4. 5. El CAR de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un endodominio.
    20 6. El CAR de la reivindicación 5, en el que el endodominio comprende "CD3Z" o "FceRIy".
  5. 7. El anticuerpo biespecífico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un anticuerpo monoclonal o fragmento de unión a antígeno del mismo, que se une a un componente del receptor de linfocitos T.
    25
  6. 8. El anticuerpo biespecífico de la reivindicación 7, en el que el segundo anticuerpo monoclonal o
    fragmento de unión a antígeno se une específicamente a un componente del receptor de linfocitos T.
  7. 9. El inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende además un agente
    30 terapéutico.
  8. 10. El inmunoconjugado de la reivindicación 9, en el que el agente terapéutico comprende un fármaco.
  9. 11. Una composición que comprende el CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de una 35 cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  10. 12. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en un método para tratar un sujeto con un cáncer que expresa GPC3, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado al sujeto.
    40
  11. 13. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para su uso en un método de inhibición del crecimiento tumoral o metástasis de un cáncer que expresa GPC3, que comprende seleccionar un sujeto con un cáncer que expresa GPC3 y administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado al sujeto.
    45
  12. 14. El CAR, anticuerpo biespecífico o inmunoconjugado de la reivindicación 12 o la reivindicación 13, en el que el cáncer que expresa GpC3 es carcinoma hepatocelular (HCC), melanoma, cáncer de pulmón o cáncer de ovario.
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