RU2813373C1

RU2813373C1 - Антитело против lilrb1 и его применения

Info

Publication number: RU2813373C1
Application number: RU2023104238A
Authority: RU
Inventors: Йоон Аа ЧОЙ; Хан Биул КИМ; Синйоунг КАНГ; Дзунг А КИМ; Хееханг КИМ; Минсоон КИМ; Дзунхаенг ЧО
Original assignee: ЭлДжи КЕМ, ЛТД.
Priority date: 2020-07-28
Filing date: 2021-07-27
Publication date: 2024-02-12

Abstract

Изобретение относится к области биотехнологии. Предложены антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент. Также предложены фармацевтические композиции, включающие указанные антитела, для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток и лечения онкологического заболевания. Кроме того, изобретение относится к нуклеиновой кислоте, кодирующей анти-LILRB1 антитело, рекомбинантному вектору экспрессии и рекомбинантной клетке, содержащим указанную нуклеиновую кислоту, способу получения анти-LILRB1 антитела. Изобретение обеспечивает антитела против LILRB1, обладающие высокой специфичностью в отношении LILRB1. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 22 табл., 6 пр.

Description

Область техники

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет в отношении KR 10-2020-0094053, поданной 28 июля 2020 г. в Ведомство интеллектуальной собственности Кореи, полное описание которой включено сюда посредством ссылки.

Настоящее изобретение относится к антителу против LILRB1 и его применению. Более конкретно, предложено антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент и его применение для лечения онкологического заболевания.

Предшествующий уровень техники

Член 1 подсемейства B лейкоцитарного иммуноглобулиноподобного рецептора (LILRB1; также известный как ILT2, CD85j или LIR-1) представляет собой ингибирующий рецептор, который экспрессируется в клетках, таких как B-клетки, T-клетки, NK-клетки, дендритные клетки, макрофаги, и другие иммунные клетки. LILRB1 участвует в механизме передачи сигнала ингибирования активности иммунных клеток путем связывания классических и неклассических молекул MHC класса I.

Следовательно, необходимо разработать вещество, нацеленное на LILRB1.

Описание

Техническая проблема

В одном варианте осуществления предложено антитело против LILRB1, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие. Противоопухолевый эффект может быть направлен против опухолевых клеток, экспрессирующих или сверхэкспрессирующих МНС класса I на поверхности.

Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, содержащей антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента. Другой вариант осуществления относится к способу лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающему введение пациенту фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента. Другой вариант осуществления относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания или для производства фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.

Другой вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, содержащей антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент. Другой вариант осуществления относится к способу ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, включающему введение фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту, нуждающемуся в ингибировании иммунной эвазии опухолевых клеток. Другой пример относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток или для изготовления фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.

Техническое решение

В одном варианте осуществления предложено антитело против LILRB1, которое связывается с LILRB1, или его антигенсвязывающий фрагмент. Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие.

Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может содержать следующие области, определяющие комплементарность, (CDR):

На основании определения CDR в соответствии с нумерацией Kabat (Kabat, E.A., Wu, T.T., Perry, H., Gottesman, K. and Foeller, C. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition. NIH Publication No. 91-3242; http://www.abysis.org/),

CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1, 13, 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145, 157, 169, 181, 193, 205, или 217,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2, 14, 26, 38, 50, 62, 74, 86, 98, 110, 122, 134, 146, 158, 170, 182, 194, 206, или 218,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 3, 15, 27, 39, 51, 63, 75, 87, 99, 111, 123, 135, 147, 159, 171, 183, 195, 207, или 219,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4, 16, 28, 40, 52, 64, 76, 88, 100, 112, 124, 136, 148, 160, 172, 184, 196, 208 или 220,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 5, 17, 29, 41, 53, 65, 77, 89, 101, 113, 125, 137, 149, 161, 173, 185, 197, 209 или 221, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, 18, 30, 42, 54, 66, 78, 90, 102, 114, 126, 138, 150, 162, 174, 186, 198, 210 или 222.

В конкретном варианте осуществления комбинации 6 CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), которые могут быть включены в антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем описании, проиллюстрированы в Таблице 1:

Таблица 1
Клон	CDR	Аминокислотная последовательность (N_→C) (Kabat)	SEQ ID NO
5	CDR-L1	RASQSIANYLN	1
	CDR-L2	ATSTLQS	2
	CDR-L3	QQSYSFPWT	3
	CDR-H1	AYGIH	4
	CDR-H2	WIIPLSGGAHYAQKFQG	5
	CDR-H3	LYGWAEYFDV	6
6	CDR-L1	RASQSISNYLN	13
	CDR-L2	AASTLQS	14
	CDR-L3	QQSYSFPWT	15
	CDR-H1	SYTIS	16
	CDR-H2	WISPELGTSNYAQKFQG	17
	CDR-H3	LRYGQTLYGFDI	18
7	CDR-L1	RASQSISNWLN	25
	CDR-L2	GTSSLQS	26
	CDR-L3	QQSYSFPFT	27
	CDR-H1	SYGMH	28
	CDR-H2	WIIPVSGGATYAQKFQG	29
	CDR-H3	GSWAYYAEFDY	30
8	CDR-L1	RASQSISSYLN	37
	CDR-L2	AASTLQS	38
	CDR-L3	QQSYSFPYT	39
	CDR-H1	SYGIH	40
	CDR-H2	WIIPISGTTNYAQKFQG	41
	CDR-H3	VGGVGLYVFDV	42
9	CDR-L1	RASQSISNYLN	49
	CDR-L2	AASSLQS	50
	CDR-L3	QQSYSFPWT	51
	CDR-H1	SYAIH	52
	CDR-H2	WIVPGLGVTNYAQKFQG	53
	CDR-H3	QATLYQTEYMDV	54
10	CDR-L1	RASQSISNYLN	61
	CDR-L2	AASNLQS	62
	CDR-L3	QQSYSFPFT	63
	CDR-H1	SHYMH	64
	CDR-H2	WISPYLGSTNYAQKFQG	65
	CDR-H3	DETGSTYGAFDY	66
11	CDR-L1	RASQSISNYLN	73
	CDR-L2	DASTLQS	74
	CDR-L3	QQSYSFPWT	75
	CDR-H1	SYYVH	76
	CDR-H2	WISPYSGGTNYAQKFQG	77
	CDR-H3	DYYVSAYGAFDY	78
12	CDR-L1	RASQDISNYLN	85
	CDR-L2	ATSSLQS	86
	CDR-L3	QQSYSFPWT	87
	CDR-H1	SYDIH	88
	CDR-H2	RIVPYLGVTNYAQKFQG	89
	CDR-H3	RQSQSSVYAFDI	90
13	CDR-L1	RASQSISNYLN	97
	CDR-L2	AASRLQS	98
	CDR-L3	QQSYSFPFT	99
	CDR-H1	GYYIH	100
	CDR-H2	WISPSSGGTIYAQKFQG	101
	CDR-H3	DISVRVVQAFDY	102
14	CDR-L1	RASQSISNYLN	109
	CDR-L2	ATSNLQS	110
	CDR-L3	QQSYSFPWT	111
	CDR-H1	SYYMH	112
	CDR-H2	WISPYLGITNYAQKFQG	113
	CDR-H3	AGYQQAQYWFDY	114
15	CDR-L1	RASQSISNYLN	121
	CDR-L2	ATSSLQS	122
	CDR-L3	QQSYSFPYT	123
	CDR-H1	SYAMS	124
	CDR-H2	WIIPISGTTNYAQKFQG	125
	CDR-H3	QHSVGSVFDY	126
16	CDR-L1	RASQDISSWLN	133
	CDR-L2	AASSLQS	134
	CDR-L3	QQSYSFPWT	135
	CDR-H1	SYYMT	136
	CDR-H2	GISPILGVTNYAQKFQG	137
	CDR-H3	LLVGVSETYFDY	138
17	CDR-L1	RASQSISNYLN	145
	CDR-L2	AASNMHS	146
	CDR-L3	QQSHSFPWT	147
	CDR-H1	TYAMS	148
	CDR-H2	GISPTLGIANYAQKFQG	149
	CDR-H3	VRYAGWTGYFDL	150
18	CDR-L1	RASQSISRWLN	157
	CDR-L2	AASRLQS	158
	CDR-L3	QQSESFPWT	159
	CDR-H1	SYDIN	160
	CDR-H2	WIIPTSGSTNYAQKFQG	161
	CDR-H3	DSQSSYIGYFDV	162
19	CDR-L1	RASQSISNYLN	169
	CDR-L2	DTSSLQS	170
	CDR-L3	QQSYSTPYT	171
	CDR-H1	AYGIS	172
	CDR-H2	RIIPYLGTANYAQKFQG	173
	CDR-H3	LSYGIGYESFDV	174
20	CDR-L1	RASQSISSYLN	181
	CDR-L2	DTSTLQS	182
	CDR-L3	QQSYSFPWT	183
	CDR-H1	SYAMS	184
	CDR-H2	SISSSGGSTYYADSVKG	185
	CDR-H3	ELGGYGFSYFDY	186
21	CDR-L1	RASQSIRNYLN	193
	CDR-L2	ATSSLQS	194
	CDR-L3	QQSYSFPWT	195
	CDR-H1	DYAMS	196
	CDR-H2	GISGSDIYYADSVKG	197
	CDR-H3	AVSYWSYTFDY	198
22	CDR-L1	RASQSIGSYLN	205
	CDR-L2	DASTLQS	206
	CDR-L3	QQSYSFPWT	207
	CDR-H1	SYAMH	208
	CDR-H2	GISSSGGTTYYADSVKG	209
	CDR-H3	ALGVVGGTWFDY	210
23	CDR-L1	RASQSISNYLN	217
	CDR-L2	DTSTLQS	218
	CDR-L3	QQSYSFPWT	219
	CDR-H1	DYAMH	220
	CDR-H2	AISGSGGYTHYADSVKG	221
	CDR-H3	SATFGVWETFDV	222

В одном варианте осуществления антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может содержать:

вариабельную область легкой цепи, содержащую CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3, где CDR являются такими, как описано выше.

вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 7, 19, 31, 43, 55, 67, 79, 91, 103, 115, 127, 139, 151, 163, 175, 187, 199, 211, или 223, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9, 21, 33, 45, 57, 69, 81, 93, 105, 117, 129, 141, 153, 165, 177, 189, 201, 213 или 225.

В конкретном варианте осуществления комбинации вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи, которые могут содержаться в антителе против LILRB1 или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем описании, проиллюстрированы в Таблице 2:

Таблица 2
Клон	вариабельная область	Аминокислотная последовательность(N_→C)	SEQ ID NO
5	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIANYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	7
5	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPLSGGAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLYGWAEYFDVWGQGTLVTVSS	9
6	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	19
6	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGWISPELGTSNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLRYGQTLYGFDIWGQGTLVTVSS	21
7	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLNWYQQKPGKAPKLLIYGTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	31
7	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGMHWVRQAPGQGLEWMGWIIPVSGGATYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGSWAYYAEFDYWGQGTLVTVSS	33
8	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK	43
8	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGVGLYVFDVWGQGTLVTVSS	45
9	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	55
9	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAIHWVRQAPGQGLEWMGWIVPGLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQATLYQTEYMDVWGQGTLVTVSS	57
10	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	67
10	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSHYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDETGSTYGAFDYWGQGTLVTVSS	69
11	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	79
11	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYVHWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYYVSAYGAFDYWGQGTLVTVSS	81
12	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	91
12	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDIHWVRQAPGQGLEWMGRIVPYLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQSQSSVYAFDIWGQGTLVTVSS	93
13	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	103
13	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWISPSSGGTIYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDISVRVVQAFDYWGQGTLVTVSS	105
14	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	115
14	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGITNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAGYQQAQYWFDYWGQGTLVTVSS	117
15	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK	127
15	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQHSVGSVFDYWGQGTLVTVSS	129
16	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	139
16	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMTWVRQAPGQGLEWMGGISPILGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLVGVSETYFDYWGQGTLVTVSS	141
17	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNMHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSFPWTFGQGTKVEIK	151
17	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSTYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPTLGIANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRYAGWTGYFDLWGQGTLVTVSS	153
18	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSESFPWTFGQGTKVEIK	163
18	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDINWVRQAPGQGLEWMGWIIPTSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDSQSSYIGYFDVWGQGTLVTVSS	165
19	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK	175
19	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGISWVRQAPGQGLEWMGRIIPYLGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSYGIGYESFDVWGQGTLVTVSS	177
20	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	187
20	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGSISSSGGSTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARELGGYGFSYFDYWGQGTLVTVSS	189
21	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	199
21	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISGSDIYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAVSYWSYTFDYWGQGTLVTVSS	201
22	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	211
22	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMHWVRQAPGQGLEWMGGISSSGGTTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALGVVGGTWFDYWGQGTLVTVSS	213
23	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	223
23	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMHWVRQAPGQGLEWMGAISGSGGYTHYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSATFGVWETFDVWGQGTLVTVSS	225

В настоящем описании антитело (например, CDR, вариабельная область или тяжелая цепь/легкая цепь), «содержащее конкретную аминокислотную последовательность или состоящее из конкретной аминокислотной последовательности», относится ко всем случаям, когда аминокислотная последовательность по существу включена, и/или когда в аминокислотную последовательность вводят незначительную мутацию (например, замену, делецию и/или добавление аминокислотного(ых) остатка(ов)), которая не влияет на активность антитела.

Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленное в настоящем описании, может иметь аффинность связывания (KD) с LILRB1 (например, LILRB1 человека) 10 мМ или менее, 5 мМ или менее, 1 мМ или менее, 0,5 мМ или менее, 0,2 мМ или менее, 0,15 мМ или менее, например, от 0,001 нМ до 10 мМ, от 0,005 нМ до 10 мМ, от 0,01 нМ до 10 мМ, от 0,05 нМ до 10 мМ, от 0,1 нМ до 10 мМ, от 0,5 нМ до 10 мМ, от 1 нМ до 10 мМ, от 0,001 нМ до 5 мМ, от 0,005 нМ до 5 мМ, от 0,01 нМ до 5 мМ, от 0,05 нМ до 5 мМ, от 0,1 нМ до 5 мМ, от 0,5 нМ до 5 мМ, от 1 нМ до 5 мМ, от 0,001 нМ до 1 мМ, от 0,005 нМ до 1 мМ, от 0,01 нМ до 1 мМ, от 0,05 нМ до 1 мМ, от 0,1 нМ до 1 мМ, от 0,5 нМ до 1 мМ, от 1 нМ до 1 мМ, от 0,001 нМ до 0,5 мМ, от 0,005 нМ до 0,5 мМ, от 0,01 нМ до 0,5 мМ, от 0,05 нМ до 0,5 мМ, от 0,1 нМ до 0,5 мМ, от 0,5 нМ до 0,5 мМ, от 1 нМ до 0,5 мМ, от 0,001 нМ до 0,2 мМ, от 0,005 нМ до 0,2 мМ, от 0,01 нМ до 0,01 нМ мМ, от 0,05 нМ до 0,2 мМ, от 0,1 нМ до 0,2 мМ, от 0,5 нМ до 0,2 мМ, от 1 нМ до 0,2 мМ, от 0,001 нМ до 0,15 мМ, от 0,005 нМ до 0,15 мМ, от 0,01 нМ до 0,15 мМ, от 0,05 нМ до 0,05 нМ, от 0,1 нМ до 0,15 мМ, от 0,5 нМ до 0,15 мМ или от 1 нМ до 0,15 мМ при измерении методом поверхностного плазмонного резонанса (ППР).

В другом варианте осуществления предложена фармацевтическая композиция, содержащая антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент в качестве активного ингредиента. Например, фармацевтическая композиция может представлять собой фармацевтическую композицию для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может обладать активностью по ингибированию иммунной эвазии опухолевой клетки. Опухолевая клетка может быть клеткой, экспрессирующей или сверхэкспрессирующей МНС класса I на клеточной поверхности.

В другом варианте осуществления предложен способ лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающий введение (перорально или парентерально) фармацевтически эффективного количества антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента пациенту (например, млекопитающему, включая человека) для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания.

Способы, предложенные в настоящем описании, могут дополнительно включать стадию выявления пациента, нуждающегося в лечении и/или предотвращении онкологического заболевания, и/или в ингибировании иммунной эвазии опухолевых клеток до стадии введения.

Другой вариант осуществления относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания или для применения в приготовлении фармацевтической композиции для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания. Другой пример относится к применению антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток или к применению в приготовлении фармацевтической композиции для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.

Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей по меньшей мере один полипептид, выбранный из группы, состоящей из CDR (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, комбинации CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3 или комбинации CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3), вариабельной области легкой цепи, содержащей CDR-L1, CDR-L2 и CDR-L3, вариабельной области тяжелой цепи, содержащей CDR-H1, CDR-H2 и CDR-H3; легкой цепи, содержащей вариабельную область легкой цепи, и тяжелой цепи, содержащей вариабельную область тяжелой цепи, антитела против LILRB1, описанного выше.

Другой вариант осуществления относится к рекомбинантному вектору, содержащему молекулу нуклеиновой кислоты. В одном варианте осуществления рекомбинантный вектор может включать вариабельную область легкой цепи или легкую цепь и вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь (например, в двух отдельных векторах), соответственно, или (например, в одном векторе) вместе. Рекомбинантный вектор может представлять собой экспрессирующий вектор для экспрессии вариабельной области легкой цепи или легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи или тяжелой цепи в соответствующей клетке.

Другой вариант осуществления относится к рекомбинантной клетке, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор.

Другой вариант осуществления относится к способу получения антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающему экспрессию антитела в рекомбинантной клетке.

Как описано в настоящем документе, антигенсвязывающий фрагмент антитела против LILRB1 может относиться к фрагменту, полученному из антитела против LILRB1 и сохраняющему антигенсвязывающую аффинность (LILRB1) антитела. В одном варианте осуществления антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой полипептид, содержащий 6 CDR антитела против LILRB1, как описано выше, и, например, может представлять собой scFv, scFv-Fc, scFv-Ck (константная область каппа), scFv-Cλ (константная область лямбда), (scFv)2, Fab, Fab' или F(ab')2, но не ограничиваясь ими.

Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать регуляторной активностью, например, антагонистической или агонистической активностью в отношении белка LILRB1. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может обладать активностью ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток. Кроме того, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент может оказывать противоопухолевое действие.

Белок LILRB1, который представляет собой антиген антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, представленного в настоящем описании, может быть получен из млекопитающего. Например, LILRB1 в качестве антигена может быть человеческим LILRB1 (например, номера доступа GenBank NP_001265328.2, NP_001265327.2, NP_001075108.2, NP_001075107.2, NP_001075106.2, NP_006660.4, NM_3010816, NM_3010816 NM_001081639.3, NM_001278398.2, NM_001278399.2 и т. д.), но не ограничиваться ими.

MHC класса I может относиться к одному из классов молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC). В одном варианте осуществления MHC класса I может представлять собой MHC класса I человека и может представлять собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из HLA (человеческий лейкоцитарный антиген)-A, HLA-B, HLA-C, HLA-E, HLA-F и HLA-G, но не ограничиваясь ими.

Как описано в настоящем документе, термин «антитело» может относиться к белку, который специфически связывается со специфическим антигеном, и может представлять собой белок, продуцируемый иммунной системой в результате антигенной стимуляции, или белок, продуцируемый химическим синтезом или рекомбинантной продукцией, без конкретного ограничения. Антитело может быть не встречающимся в природе, например, полученным рекомбинантным или синтетическим способом. Антитело может быть антителом животного (например, мышиным антителом и т. д.), химерным антителом, гуманизированным антителом или человеческим антителом. Антитело может быть моноклональным или поликлональным антителом.

В антителе против LILRB1 или его антигенсвязывающем фрагменте, представленном в настоящем описании, часть, за исключением частей CDR тяжелой цепи и CDR легкой цепи или вариабельных областей тяжелой цепи и легкой цепи, как определено выше, может быть получена из любого подтипа иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т. п.), и, например, может быть получена из каркасных частей и/или константной области легкой цепи и/или константной области тяжелой цепи. В одном варианте осуществления антитело против LILRB1, представленное в настоящем описании, может представлять собой антитело в форме человеческого IgG, например, IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, но не ограничиваясь этим.

Интактное антитело (например, типа IgG) имеет структуру с двумя полноразмерными легкими цепями и двумя полноразмерными тяжелыми цепями, где каждая легкая цепь связана с соответствующей тяжелой цепью посредством дисульфидной связи. Константная область антитела делится на константную область тяжелой цепи и константную область легкой цепи. Константная область тяжелой цепи относится к типу гамма (γ), мю (μ), альфа (α), дельта (δ) или эпсилон (ε) и имеет гамма1 (γ1), гамма2 (γ2), гамма3 (γ3), гамма4 (γ4), альфа1 (α1) или альфа2 (α2) в качестве его подкласса. Константная область легкой цепи относится к типу каппа (κ) или лямбда (λ).

Используемый в настоящем описании термин «тяжелая цепь» может охватывать полноразмерные тяжелые цепи и их фрагменты, где полноразмерная тяжелая цепь может содержать вариабельную область VH, включающую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, три константные области CH1, CH2 и CH3 и шарнир. Термин «легкая цепь» может охватывать полноразмерные легкие цепи и их фрагменты, где полноразмерная легкая цепь может содержать вариабельную область VL, включающую аминокислотные последовательности, достаточные для обеспечения специфичности к антигенам, и константную область CL.

Термин «область, определяющая комплементарность, (CDR)» может относиться к части, которая придает антигенсвязывающую специфичность вариабельной области антитела, и может относиться к аминокислотной последовательности, обнаруженной в гипервариабельной области тяжелой цепи или легкой цепи иммуноглобулина. Тяжелая и легкая цепи могут соответственно включать три CDR (CDRH1, CDRH2 и CDRH3 и CDRL1, CDRL2 и CDRL3). CDR может обеспечивать контактирующие остатки, которые играют важную роль в связывании антитела с его антигеном или эпитопом антигена. Используемые в настоящем описании термины «специфически связывающий» и «специфически распознающий» могут иметь то же общее значение, которое известно специалистам в данной области, и указывать на то, что антитело и антиген специфически взаимодействуют друг с другом, что приводит к иммунологической реакции.

В настоящем описании, если не указано иное, термин «антитело» может включать антигенсвязывающий фрагмент антитела, обладающий антигенсвязывающей способностью.

Используемый в настоящем описании термин «антигенсвязывающий фрагмент» может относиться к полипептиду любого типа, который содержит часть (например, 6 CDR, как описано в настоящем описании), способную связываться с антигеном, и, например, может представлять собой scFv, (scFv)2, scFv-Fc, Fab, Fab' или F(ab')2, но не ограничиваясь ими. Кроме того, как описано выше, антигенсвязывающий фрагмент может представлять собой scFv, слитый полипептид, в котором scFv слит с Fc-областью иммуноглобулина (например, IgA, IgD, IgE, IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM и т.д.), или константную область (например, каппа или лямбда).

Среди антигенсвязывающих фрагментов Fab имеет структуру, имеющую вариабельные области легкой и тяжелой цепей, константную область легкой цепи и первую константную область (СН1) тяжелой цепи, и имеет один антигенсвязывающий сайт.

Fab' отличается от Fab тем, что Fab' содержит шарнирную область, имеющую по меньшей мере один остаток цистеина на С-конце CH1.

Антитело F(ab')2 образуется за счет образования дисульфидных мостиков из остатков цистеина в шарнирной области Fab'.

Fv представляет собой минимальный фрагмент антитела, состоящий только из вариабельной области тяжелой цепи и вариабельной области легкой цепи. Методы рекомбинации для получения Fv-фрагмента широко известны в данной области.

Двухцепочечный Fv содержит вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом нековалентной связью. Одноцепочечный Fv обычно включает вариабельную область тяжелой цепи и вариабельную область легкой цепи, которые связаны друг с другом ковалентной связью через пептидный линкер или напрямую связаны на С-концах, чтобы иметь димерную структуру, подобную двухцепочечному Fv.

Антигенсвязывающие фрагменты могут быть получены с использованием протеазы (например, Fab может быть получен путем рестриктивного расщепления цельного антитела папаином, а фрагмент F(ab')2 может быть получен путем расщепления пепсином) или может быть получен с помощью метода генетической рекомбинации.

Термин «шарнирная область» может относиться к области между доменами СН1 и СН2 в тяжелой цепи антитела, функция которой заключается в обеспечении гибкости антигенсвязывающего сайта в антителе.

Антитело против LILRB1 может быть моноклональным или поликлональным антителом и, например, моноклональным антителом. Моноклональное антитело может быть получено с использованием метода, широко известного в данной области, например, с использованием метода фагового дисплея. Альтернативно, антитело против LILRB1 может быть сконструировано в виде мышиного моноклонального антитела обычным способом.

Между тем, отдельные моноклональные антитела можно скринировать с использованием типичного формата ИФА (иммуноферментный анализ) на основе связывающего потенциала против LILRB1. Ингибирующую активность можно проверить с помощью функционального анализа, такого как конкурентный ИФА для проверки молекулярного взаимодействия связывающих комплексов, или функционального анализа, такого как клеточный анализ. Затем, что касается представителей моноклональных антител, выбранных на основе их сильной ингибирующей активности, может быть проверена их аффинность (значения Kd) к LILRB1.

Окончательно отобранные антитела могут быть приготовлены и использованы как гуманизированные антитела, а также как иммуноглобулиновые антитела человека, в которых остальные части, за исключением антигенсвязывающей части, являются гуманизированными. Способы получения гуманизированных антител хорошо известны в данной области.

Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к активному ингредиенту (антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент). Фармацевтически приемлемый носитель может быть любым, выбранным из тех, которые обычно используются для приготовления препаратов антител. Например, фармацевтически приемлемый носитель может представлять собой один или более носителей, выбранных из группы, состоящей из лактозы, декстрозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмала, гуммиарабика, фосфата кальция, альгинатов, желатина, силиката кальция, микрокристаллической целлюлозы, поливинилпирролидона, целлюлозы, воды, сиропа, метилцеллюлозы, метилгидроксибензоата, пропилгидроксибензоата, талька, стеарата магния, минерального масла и т. п., но не ограничиваясь ими. Фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из разбавителя, наполнителя, смазывающего вещества, смачивающего агента, подсластителя, усилителя вкуса, эмульгатора, суспендирующего агента, консерванта и т. п., которые могут быть широко использованы для производства фармацевтических композиций.

Фармацевтическую композицию или антитело или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить перорально или парентерально в фармацевтически эффективном количестве. Парентеральное введение может представлять собой внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, инъекцию в мышцу, внутрибрюшинную инъекцию, эндотелиальное введение, интраназальное введение, внутрилегочное введение, ректальное введение или местное введение в очаг поражения. Поскольку белки или пептиды гидролизуются при пероральном введении, активный ингредиент в композициях для перорального введения может иметь покрытие или может быть приготовлен для предотвращения гидролиза в желудке. Кроме того, антитело или композиции можно вводить с помощью необязательного устройства, которое позволяет доставлять активный ингредиент к клеткам-мишеням (например, к опухолевым клеткам).

Содержание антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента или дозировку антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента в фармацевтической композиции можно назначать различными способами в зависимости от различных факторов, таких как способ приготовления, метод введения, возраст, вес, пол, патология, питание, время введения пациенту, интервал введения, путь введения, скорость выделения, чувствительность реакции и т. д. Например, антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент можно вводить в количестве от 0,005 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 75 мг/кг, от 0,005 мкг/кг до 50 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 75 мг/кг, от 0,01 мкг/кг до 50 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 1000 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 500 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 250 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 100 мг/кг, от 0,05 мкг/кг до 75 мг/кг или от 0,05 мкг/кг до 50 мг/кг в день, но не ограничиваться этим. Суточная доза может быть приготовлена в виде одной лекарственной формы в виде единичной лекарственной формы или приготовлена соответствующим образом в виде разделенных лекарственных форм, или она может быть приготовлена так, чтобы содержаться в контейнере для многократной дозировки.

Фармацевтические композиции могут быть приготовлены в виде раствора в масле или в водной среде, суспензии, сиропа, эмульгирующего раствора, экстракта, порошка, гранул, таблетки или капсулы и могут дополнительно содержать диспергирующий или стабилизирующий агент состава.

Объект, к которому применяется антитело, фармацевтическая композиция или способ, представленные в настоящем описании, может быть выбран из млекопитающих, включая млекопитающих, включая приматов, таких как человек и обезьяны, грызунов, таких как крысы и мыши, и т. п.

Онкологическое заболевание может представлять собой солидный рак или гемобластоз. Онкологическое заболевание может представлять собой, помимо прочего, один или более видов рака, выбранных из группы, состоящей из рака легкого (например, плоскоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарцинома легкого), перитонеальной карциномы, рака кожи, плоскоклеточного рака, меланомы кожи или глазного яблока, рака прямой кишки, рака около ануса, рака пищевода, опухоли тонкой кишки, рака эндокринной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, лейкоза (например, хронический или острый лейкоз), лимфоцитарной лимфомы, гепатомы, рака желудка, рака поджелудочной железы, глиобластомы, рака шейки матки, рака яичников, рака печени, рака мочевого пузыря, гепатоцеллюлярной аденомы, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстого кишечника, карциномы эндометрия или рака матки, опухоли слюнной железы, почечно-клеточной карциномы, рака почки, рака предстательной железы, рака вульвы, рака щитовидной железы, рака головы и шеи, рака головного мозга, рака желчевыводящих путей, рака желчного пузыря, остеогенной саркомы и тому подобное. Рак может быть первичным раком или метастатическим раком. Рак может представлять собой рак, характеризующийся экспрессией или сверхэкспрессией MHC класса I на поверхности опухолевой клетки, и, например, может представлять собой аденокарциному толстой кишки, мелкоклеточную карциному легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, злокачественную меланому, остеогенную саркому, почечно-клеточную карциному или рак желудка. Сверхэкспрессия МНС класса I может относиться к сверхэкспрессии в опухолевых клетках, к которым применяют антитело, по сравнению с нормальными клетками. В одном варианте осуществления рак может представлять собой рак, не демонстрирующий противоопухолевого действия иммунотерапии, опосредованной Т-клетками, (резистентный).

Используемый в настоящем описании термин «лечение онкологического заболевания» может относиться ко всем противоопухолевого действиям, которые предотвращают, облегчают или улучшают симптомы онкологического заболевания или частично или полностью удаляют онкологическое заболевание, например, гибель опухолевых клеток, ингибирование пролиферации опухолевых клеток, ингибирование метастазирования опухоли и т. п.

Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, представленные в настоящем описании, можно вводить совместно с другим лекарственным средством, например, по меньшей мере, с одним, выбранным из группы, состоящей из обычно используемых агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов, и т. п. Соответственно, вариант осуществления относится к фармацевтической композиции для комбинированного введения для лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, содержащей (1) антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент и (2) по меньшей мере один агент, выбранный из группы, состоящей из агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов и т. п. Другой вариант осуществления относится к способу лечения и/или предотвращения онкологического заболевания, включающему введение (1) антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента и (2) по меньшей мере одного агента, выбранного из группы, состоящей из агентов для иммунотерапии, противоопухолевых агентов, цитотоксических агентов и т. п., пациенту, нуждающемуся в лечении и/или предотвращении онкологического заболевания. Агенты для иммунотерапии, противоопухолевые агенты и цитотоксические агенты могут включать любые лекарственные средства, которые обычно используются для противоопухолевой терапии и/или обладают цитотоксической активностью, и, например, они могут быть по меньшей мере одним агентов, выбранным из группы, состоящей из белков, таких как клеточные терапевтические средства, антитела, молекулы нуклеиновых кислот, такие как миРНК, и/или низкомолекулярные химические соединения, такие как паклитаксел, доцетаксел и т. п., но не ограничиваясь ими.

Другой вариант осуществления относится к молекуле полипептида, содержащей область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), их комбинацию; или вариабельную область тяжелой цепи, вариабельную область легкой цепи или их комбинацию антитела против LILRB1, как описано выше. Молекула полипептида может быть использована при получении антитела в качестве предшественника антитела или включена в белковый каркас, имеющий антителоподобную структуру (например, пептид-ассоциированное антитело), биспецифическое антитело или полиспецифическое антитело в качестве их компонента. В другом варианте осуществления полипептидная молекула содержит область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), их комбинацию; или вариабельная область тяжелой цепи, вариабельная область легкой цепи или их комбинация антитела против LILRB1, как описано выше, могут быть использованы в качестве домена распознавания мишени (антигена) или секретируемого антитела в клеточной терапии для таргетной терапии, такой как CAR-T. В другом варианте осуществления молекула полипептида может быть использована для конструирования клеток, секретирующих антитело против LILRB1, в качестве клеточных терапевтических средств.

Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей область, определяющую комплементарность, тяжелой цепи (CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3 или их комбинацию), вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь антитела против LILRB1.

Другой вариант осуществления относится к молекуле нуклеиновой кислоты, кодирующей область, определяющую комплементарность, легкой цепи (CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3 или их комбинацию), вариабельную область легкой цепи или легкую цепь антитела против LILRB1.

Другой вариант осуществления относится к рекомбинантному вектору, содержащему молекулу нуклеиновой кислоты, кодирующую вариабельную область тяжелой цепи или тяжелую цепь антитела против LILRB1, и вариабельную область легкой цепи или легкую цепь антитела против LILRB1, соответственно, в двух отдельных векторах или все вместе в одном векторе.

Другой вариант осуществления относится к рекомбинантной клетке, содержащей рекомбинантный вектор.

Термин «вектор» относится к средствам для экспрессии целевого гена в клетке-хозяине, например, плазмидному вектору, космидному вектору и вирусному вектору, такому как бактериофаговый вектор, лентивирусный вектор, аденовирусный вектор, ретровирусный вектор и аденоассоциированный вирусный вектор. Рекомбинантный вектор может быть сконструирован из плазмиды или путем манипулирования ею (например, pSC101, pGV1106, pACYC177, ColE1, pKT230, pME290, pBR322, pUC8/9, pUC6, pBD9, pHC79, pIJ61, pLAFR1, pHV14, pGEX серия, pET серия, pUC19 и т. д.), из фага (например, λgt4λB, λ-Charon, λΔz1, M13 и т. д.) или вирусного вектора (например, SV40 и т. д.), который обычно используется в данной области.

В рекомбинантном векторе молекула нуклеиновой кислоты может быть функционально связана с промотором. Термин «функционально связанный» относится к функциональной связи между интересующей нуклеотидной последовательностью и регуляторной последовательностью экспрессии (например, промоторной последовательностью). Будучи «функционально связанным», регуляторный элемент может контролировать транскрипцию и/или трансляцию интересующего полинуклеотида.

Рекомбинантный вектор может быть сконструирован, как правило, в виде клонирующего вектора или экспрессирующего вектора. Для рекомбинантных экспрессирующих векторов можно использовать вектор, обычно доступный в соответствующей области техники для экспрессии чужеродного белка в растительных, животных или микробных клетках. Для конструирования рекомбинантных векторов можно использовать различные способы, хорошо известные в данной области.

Для применения в хозяевах, таких как прокариотические или эукариотические клетки, рекомбинантный вектор может быть сконструирован соответствующим образом. Например, когда вектор сконструирован как экспрессирующий вектор для применения в прокариотическом хозяине, вектор обычно включает сильный промотор для транскрипции (например, промотор pLλ, промотор trp, промотор lac, промотор tac, промотор T7 и т. д.), сайт связывания рибосом для инициации трансляции и последовательности терминации транскрипции/трансляции. С другой стороны, экспрессирующий вектор для применения в эукариотическом хозяине включает последовательность начала репликации, функционирующую в эукариотической клетке, такую как последовательность начала репликации f1, последовательность начала репликации SV40, последовательность начала репликации pMB1, последовательность начала репликации адено, последовательность начала репликации AAV и последовательность начала репликации BBV, но не ограничиваясь ими. Кроме того, экспрессирующий вектор обычно включает промотор, полученный из геномов клеток млекопитающих (например, промотор металлотионеина) или из вирусов млекопитающих (например, поздний промотор аденовируса, промотор вируса осповакцины 7.5K, промотор SV40, промотор цитомегаловируса, промотор tk HSV и т. д.), и последовательность полиаденилирования в качестве последовательности терминации транскрипции.

Рекомбинантную клетку можно получить путем введения рекомбинантного вектора в подходящую клетку-хозяина. При условии, что это позволяет последовательное клонирование и экспрессию рекомбинантного вектора стабильным образом, в настоящем изобретении можно использовать любую клетку-хозяин, известную в данной области. Примеры прокариотической клетки-хозяина, доступной для настоящего изобретения, могут быть выбраны из E.coli, такой как E.coli JM109, E.coli BL21, E.coli RR1, E.coli LE392, E.coli B, E.coli X 1776, E. coli W3110, Bacillus spp. такие как Bacillus subtilis и Bacillus thuringiensis, и штаммов энтеробактерий, таких как Salmonella typhimurium, Serratia marcescens и различных видов Pseudomonas. Эукариотические клетки-хозяева, которые можно использовать для трансформации, могут быть выбраны, помимо прочего, из Saccharomyces cerevisiae, клеток насекомых и клеток животных, таких как Sp2/0, CHO (яичники китайского хомячка) K1, CHO DG44, CHO S, CHO. DXB11, CHO GS-KO, PER.C6, W138, BHK, COS-7, 293, HepG2, Huh7, 3T3, RIN, MDCK и т. д.

Молекула нуклеиновой кислоты или рекомбинантный вектор, несущий ее, могут быть введены (трансфецированы) в клетку-хозяин с использованием метода, хорошо известного в соответствующей области техники. Например, эту трансфекцию можно проводить с использованием CaCl₂ или метода электропорации, когда клетка-хозяин является прокариотической. Для эукариотических клеток-хозяев генетическая интродукция может быть достигнута с использованием, но не ограничиваясь этим, микроинъекции, преципитации фосфатом кальция, электропорации, трансфекции, опосредованной липосомами, или бомбардировки частицами.

Для отбора трансформированной клетки-хозяина можно воспользоваться преимуществом фенотипа, связанного с маркером селекции, в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. Например, когда маркером селекции является ген, придающий устойчивость к определенному антибиотику, клетки-хозяева можно выращивать в присутствии антибиотика в среде для отбора интересующего трансформанта.

Другой вариант осуществления относится к способу получения антитела против LILRB1 или его антигенсвязывающего фрагмента, включающему экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты или рекомбинантного вектора в клетке-хозяине. Стадия экспрессии может быть проведена путем культивирования рекомбинантной клетки, содержащей молекулу нуклеиновой кислоты (например, в рекомбинантном векторе), в условиях, обеспечивающих экспрессию молекулы нуклеиновой кислоты. Способ может дополнительно включать выделение и/или очистку антитела или его фрагмента из клеточной культуры после стадии экспрессии или культивирования.

Полезные эффекты

Антитело против LILRB1 или его антигенсвязывающий фрагмент, предложенное в настоящем изобретении, может оказывать сильное противоопухолевое действие за счет ингибирования механизма иммунной эвазии опухолевых клеток, что позволяет иммунным клеткам проявлять свое противоопухолевое действие.

Описание чертежей

ФИГ. 1 представляет собой изображения электрофореза, показывающие результаты анализа на SDS-PAGE-геле для антител против LILRB1, очищенных в примере.

Фиг. 2 представляет собой сенсограмму, показывающую результаты анализа SPR (поверхностный плазмонный резонанс) для антитела № 13 против LILRB1 в соответствии с примером.

ФИГ. 3 представляет собой графики, показывающие связывающую способность антител против LILRB1 № 8, № 10, № 11, № 13 и № 18 со сверхэкспрессирующими LILRB1 клетками СНО согласно примеру.

ФИГ. 4 представляет собой график, показывающий результаты анализа активности уничтожения клеток с помощью IncuCyte S3 с использованием клеток HEK293, сверхэкспрессирующих HLA-G, и клеток-натуральных киллеров KHYG-1, где эти клетки обрабатывали антителами против LILRB1 (антитела № 10, № 11 и № 13) или антителом контроля изотипа IgG4 человека (отрицательный контроль) согласно примеру.

ФИГ. 5 представляет собой график, показывающий противоопухолевое действие in vivo антител против LILRB1 № 10, № 11 и № 13 в соответствии с примером.

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано с помощью примеров.

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации изобретения и не предназначены для ограничения изобретения.

Пример 1: Получение человеческих антител против LILRB1

1.1. Отбор человеческих антител против LILRB1 с помощью фагового дисплея

Чтобы выбрать антитела, которые специфически распознают человеческий LILRB1, был проведен скрининг фагового дисплея с использованием библиотеки, состоящей из Fab-антител человека. Пэннинг фагов выполняли до 4 раундов с использованием человеческого LILRB1-Fc (кат. №2017-Т2) (системы RnD) в качестве антигена. Кроме того, поскольку антиген находится в форме слитого Fc, также выполняли контрольный пэннинг Fc для удаления связывающего Fc на стадии пэннинга. Выбранные продукты подтверждали на их связывание с антигеном с помощью поликлонального фагового ИФА.

1.2. Моноклональный фаговый ИФА

Моноклональный фаговый ИФА проводили для отбора клона, который специфически связывается с антигеном, среди фагов, полученных пэннингом в примере 1.1. Для антигена из примера 1.1 определяли отсечку поглощения (А450 нм) 0,4 или более, чтобы подтвердить наличие положительного клона, и анализировали последовательность соответствующего гена. Чтобы подтвердить специфичность антигена, проводили ИФА очищенного фага уникального клона Fab для антигена, чтобы получить значение EC50 (pfu).

1.3. Анализ моноклональных растворимых Fab

Среди 47 уникальных клонов, которые связываются с антигеном, полученных путем пэннинга в примере 1.2, гены, кодирующие Fab 19 лучших клонов на основе ЕС50 в ИФА на фаговую специфичность, амплифицировали с помощью ПЦР для получения экспрессирующих векторов. После экспрессии антитела с использованием среды TB растворимый белок получали периплазматической экстракцией. После очистки с помощью аффинной хроматографии проводили ИФА для подтверждения связывания с антигеном.

Пример 2: Превращение отобранных антител в IgG

Для генов, отобранных из библиотеки фагового дисплея Fab-типа в Примере 1.3, гены, соответствующие каждой вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL), амплифицировали с помощью ПЦР. В случае некоторых клонов с низким уровнем экспрессии гены вариабельной области легкой цепи (VL) амплифицировали таким же образом с помощью ПЦР, а последовательности генов, соответствующие вариабельной области тяжелой цепи (VH), получали путем трансплантации CDR в последовательность, соответствующую каркасной области (FR) клона с высоким уровнем экспрессии. Сконструированные последовательности генов вариабельной области тяжелой цепи (VH) и вариабельной области легкой цепи (VL) встраивали в экспрессирующий вектор (могут использоваться pCB-LIR-mAB помимо тех, которые включают промотор CMV или слитый промотор бета-актина CMV/CHO) (KR10-1038126B1), и гены, кодирующие константную область тяжелой цепи и константную область легкой каппа-цепи IgG4 человека), сконструированный для кодирования человеческого антитела в форме IgG4 (IgG4 Fc: SEQ ID NO: 229, константная область каппа-цепи: SEQ ID NO: 230). Последовательность ДНК полученного экспрессирующего вектора подтверждали секвенированием.

Аминокислотные последовательности CDR-L1, CDR-L2, CDR-L3, CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, вариабельной области легкой цепи, вариабельной области тяжелой цепи, легкой цепи и тяжелой цепи 19 выбранных антител, и последовательности нуклеиновых кислот гена вариабельной области легкой цепи и гена вариабельной области тяжелой цепи показаны в Таблицах 3-21 ниже. Каждому клону был присвоен номер клона. Здесь и далее указаны только номера простых клонов.

Таблица 3
клон	Область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
5	CDR-L1	RASQSIANYLN	1
	CDR-L2	ATSTLQS	2
	CDR-L3	QQSYSFPWT	3
	CDR-H1	AYGIH	4
	CDR-H2	WIIPLSGGAHYAQKFQG	5
	CDR-H3	LYGWAEYFDV	6
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIANYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	7
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCGCAAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAACTTCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	8
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPLSGGAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLYGWAEYFDVWGQGTLVTVSS	9
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTGCATACGGTATCCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTATCCCACTGTCTGGTGGTGCACATTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACTGTACGGTTGGGCAGAATACTTCGATGTTTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	10
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIANYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	11
	Тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPLSGGAHYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLYGWAEYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	12

Таблица 4
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
6	CDR-L1	RASQSISNYLN	13
	CDR-L2	AASTLQS	14
	CDR-L3	QQSYSFPWT	15
	CDR-H1	SYTIS	16
	CDR-H2	WISPELGTSNYAQKFQG	17
	CDR-H3	LRYGQTLYGFDI	18
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	19
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	20
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGWISPELGTSNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLRYGQTLYGFDIWGQGTLVTVSS	21
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACACCATTTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTTCTCCAGAACTGGGTACCTCTAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACTGCGTTACGGTCAGACTCTGTACGGTTTCGATATCTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	22
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	23
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYTISWVRQAPGQGLEWMGWISPELGTSNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLRYGQTLYGFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	24

Таблица 5
клон	Область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
7	CDR-L1	RASQSISNWLN	25
	CDR-L2	GTSSLQS	26
	CDR-L3	QQSYSFPFT	27
	CDR-H1	SYGMH	28
	CDR-H2	WIIPVSGGATYAQKFQG	29
	CDR-H3	GSWAYYAEFDY	30
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLNWYQQKPGKAPKLLIYGTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	31
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTGGCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGGTACTTCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTTTACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	32
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGMHWVRQAPGQGLEWMGWIIPVSGGATYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGSWAYYAEFDYWGQGTLVTVSS	33
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGGTATGCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTATCCCAGTTTCTGGTGGTGCAACCTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGGTTCTTGGGCATACTACGCTGAATTCGATTACTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	34
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNWLNWYQQKPGKAPKLLIYGTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	35
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGMHWVRQAPGQGLEWMGWIIPVSGGATYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGSWAYYAEFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	36

Таблица 6
клон	Область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
8	CDR-L1	RASQSISSYLN	37
	CDR-L2	AASTLQS	38
	CDR-L3	QQSYSFPYT	39
	CDR-H1	SYGIH	40
	CDR-H2	WIIPISGTTNYAQKFQG	41
	CDR-H3	VGGVGLYVFDV	42
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK	43
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTTCTTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTACACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	44
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGVGLYVFDVWGQGTLVTVSS	45
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGGTATCCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTATCCCAATCTCTGGTACCACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGTTGGTGGTGTTGGTCTGTACGTTTTCGATGTTTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	46
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	47
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYGIHWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVGGVGLYVFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	48

Таблица 7
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
9	CDR-L1	RASQSISNYLN	49
	CDR-L2	AASSLQS	50
	CDR-L3	QQSYSFPWT	51
	CDR-H1	SYAIH	52
	CDR-H2	WIVPGLGVTNYAQKFQG	53
	CDR-H3	QATLYQTEYMDV	54
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	55
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	56
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAIHWVRQAPGQGLEWMGWIVPGLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQATLYQTEYMDVWGQGTLVTVSS	57
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGCAATCCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTGTTCCAGGTCTGGGTGTTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACAGGCAACTCTGTACCAGACTGAATACATGGATGTTTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	58
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	59
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAIHWVRQAPGQGLEWMGWIVPGLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQATLYQTEYMDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	60

Таблица 8
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
10	CDR-L1	RASQSISNYLN	61
	CDR-L2	AASNLQS	62
	CDR-L3	QQSYSFPFT	63
	CDR-H1	SHYMH	64
	CDR-H2	WISPYLGSTNYAQKFQG	65
	CDR-H3	DETGSTYGAFDY	66
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	67
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCAATCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTTTACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	68
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSHYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDETGSTYGAFDYWGQGTLVTVSS	69
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTCATTACATGCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTTCTCCATACCTGGGTTCTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGATGAAACTGGTTCTACTTACGGTGCATTCGATTACTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	70
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	71
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSHYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDETGSTYGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	72

Таблица 9
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
11	CDR-L1	RASQSISNYLN	73
	CDR-L2	DASTLQS	74
	CDR-L3	QQSYSFPWT	75
	CDR-H1	SYYVH	76
	CDR-H2	WISPYSGGTNYAQKFQG	77
	CDR-H3	DYYVSAYGAFDY	78
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	79
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGATGCATCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	80
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYVHWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYYVSAYGAFDYWGQGTLVTVSS	81
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACTACGTTCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTTCTCCATACTCTGGTGGTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGATTACTACGTTTCTGCATACGGTGCATTCGATTACTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	82
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	83
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYVHWVRQAPGQGLEWMGWISPYSGGTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDYYVSAYGAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	84

Таблица 10
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
12	CDR-L1	RASQDISNYLN	85
	CDR-L2	ATSSLQS	86
	CDR-L3	QQSYSFPWT	87
	CDR-H1	SYDIH	88
	CDR-H2	RIVPYLGVTNYAQKFQG	89
	CDR-H3	RQSQSSVYAFDI	90
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	91
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGGATATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAACTTCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	92
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDIHWVRQAPGQGLEWMGRIVPYLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQSQSSVYAFDIWGQGTLVTVSS	93
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGATATCCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGCGTATTGTTCCATACCTGGGTGTTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACGTCAGTCTCAGTCTTCTGTTTACGCATTCGATATCTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	94
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	95
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDIHWVRQAPGQGLEWMGRIVPYLGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARRQSQSSVYAFDIWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	96

Таблица 11
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
13	CDR-L1	RASQSISNYLN	97
	CDR-L2	AASRLQS	98
	CDR-L3	QQSYSFPFT	99
	CDR-H1	GYYIH	100
	CDR-H2	WISPSSGGTIYAQKFQG	101
	CDR-H3	DISVRVVQAFDY	102
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIK	103
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCCGTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTTTACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	104
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWISPSSGGTIYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDISVRVVQAFDYWGQGTLVTVSS	105
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTGGTTACTACATCCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTTCTCCATCTTCTGGTGGTACCATCTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGATATCTCTGTTCGTGTTGTTCAGGCATTCGATTACTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	106
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPFTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	107
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSGYYIHWVRQAPGQGLEWMGWISPSSGGTIYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDISVRVVQAFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	108

Таблица 12
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
14	CDR-L1	RASQSISNYLN	109
	CDR-L2	ATSNLQS	110
	CDR-L3	QQSYSFPWT	111
	CDR-H1	SYYMH	112
	CDR-H2	WISPYLGITNYAQKFQG	113
	CDR-H3	AGYQQAQYWFDY	114
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	115
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAACTTCCAATCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	116
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGITNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAGYQQAQYWFDYWGQGTLVTVSS	117
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACTACATGCATTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTTCTCCATACCTGGGTATCACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGCAGGTTACCAGCAGGCACAGTACTGGTTCGATTACTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	118
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSNLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	119
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMHWVRQAPGQGLEWMGWISPYLGITNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAGYQQAQYWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	120

Таблица 13
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
15	CDR-L1	RASQSISNYLN	121
	CDR-L2	ATSSLQS	122
	CDR-L3	QQSYSFPYT	123
	CDR-H1	SYAMS	124
	CDR-H2	WIIPISGTTNYAQKFQG	125
	CDR-H3	QHSVGSVFDY	126
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIK	127
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAACTTCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTACACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	128
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQHSVGSVFDYWGQGTLVTVSS	129
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGCAATGTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTATCCCAATCTCTGGTACCACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACAGCATTCTGTTGGTTCTGTTTTCGATTACTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	130
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	131
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGWIIPISGTTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARQHSVGSVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	132

Таблица 14
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
16	CDR-L1	RASQDISSWLN	133
	CDR-L2	AASSLQS	134
	CDR-L3	QQSYSFPWT	135
	CDR-H1	SYYMT	136
	CDR-H2	GISPILGVTNYAQKFQG	137
	CDR-H3	LLVGVSETYFDY	138
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	139
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGGATATCTCTTCTTGGCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	140
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMTWVRQAPGQGLEWMGGISPILGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLVGVSETYFDYWGQGTLVTVSS	141
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACTACATGACCTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGGGTATTTCTCCAATCCTGGGTGTTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACTGCTGGTTGGTGTTTCTGAAACTTACTTCGATTACTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	142
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	143
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYYMTWVRQAPGQGLEWMGGISPILGVTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLLVGVSETYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	144

Таблица 15
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
17	CDR-L1	RASQSISNYLN	145
	CDR-L2	AASNMHS	146
	CDR-L3	QQSHSFPWT	147
	CDR-H1	TYAMS	148
	CDR-H2	GISPTLGIANYAQKFQG	149
	CDR-H3	VRYAGWTGYFDL	150
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNMHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSFPWTFGQGTKVEIK	151
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCAATATGCACTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTCACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	152
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSTYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPTLGIANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRYAGWTGYFDLWGQGTLVTVSS	153
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTACCTACGCAATGTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGGGTATTTCTCCAACCCTGGGTATCGCAAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGTTCGTTACGCAGGTTGGACTGGTTACTTCGATCTGTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	154
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYAASNMHSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSHSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	155
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSTYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISPTLGIANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVRYAGWTGYFDLWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	156

Таблица 16
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
18	CDR-L1	RASQSISRWLN	157
	CDR-L2	AASRLQS	158
	CDR-L3	QQSESFPWT	159
	CDR-H1	SYDIN	160
	CDR-H2	WIIPTSGSTNYAQKFQG	161
	CDR-H3	DSQSSYIGYFDV	162
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSESFPWTFGQGTKVEIK	163
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTCGTTGGCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAGCATCCCGTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTGAATCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	164
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDINWVRQAPGQGLEWMGWIIPTSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDSQSSYIGYFDVWGQGTLVTVSS	165
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTACGATATCAACTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTGGATTATCCCAACCTCTGGTTCTACCAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGATTCTCAGTCTTCTTACATCGGTTACTTCGATGTTTGGGGTCAGGGTACTCTGGTTACCGTCTCATCG	166
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISRWLNWYQQKPGKAPKLLIYAASRLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSESFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	167
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYDINWVRQAPGQGLEWMGWIIPTSGSTNYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDSQSSYIGYFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	168

Таблица 17
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
19	CDR-L1	RASQSISNYLN	169
	CDR-L2	DTSSLQS	170
	CDR-L3	QQSYSTPYT	171
	CDR-H1	AYGIS	172
	CDR-H2	RIIPYLGTANYAQKFQG	173
	CDR-H3	LSYGIGYESFDV	174
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIK	175
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGATACTTCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTACTCCGTACACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	176
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGISWVRQAPGQGLEWMGRIIPYLGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSYGIGYESFDVWGQGTLVTVSS	177
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTGCATACGGTATCTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGCGTATTATCCCATACCTGGGTACCGCAAACTATGCACAAAAATTCCAAGGCCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGACTGTCTTACGGTATCGGTTACGAATCTTTCGATGTTTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	178
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSTPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	179
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSAYGISWVRQAPGQGLEWMGRIIPYLGTANYAQKFQGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARLSYGIGYESFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	180

Таблица 18
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
20	CDR-L1	RASQSISSYLN	181
	CDR-L2	DTSTLQS	182
	CDR-L3	QQSYSFPWT	183
	CDR-H1	SYAMS	184
	CDR-H2	SISSSGGSTYYADSVKG	185
	CDR-H3	ELGGYGFSYFDY	186
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	187
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTTCTTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGATACTTCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	188
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGSISSSGGSTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARELGGYGFSYFDYWGQGTLVTVSS	189
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTATGCAATGTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGTCTATCTCTTCTTCTGGTGGTTCTACTTACTATGCCGATTCAGTGAAGGGTCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGAACTGGGTGGTTACGGTTTCTCTTACTTCGATTACTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	190
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	191
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMSWVRQAPGQGLEWMGSISSSGGSTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARELGGYGFSYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	192

Таблица 19
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
21	CDR-L1	RASQSIRNYLN	193
	CDR-L2	ATSSLQS	194
	CDR-L3	QQSYSFPWT	195
	CDR-H1	DYAMS	196
	CDR-H2	GISGSDIYYADSVKG	197
	CDR-H3	AVSYWSYTFDY	198
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	199
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCCGTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGCAACTTCCTCTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	200
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISGSDIYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAVSYWSYTFDYWGQGTLVTVSS	201
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTGATTATGCAATGTCTTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGGGTATCTCTGGTTCTGATATCTACTATGCCGATTCAGTGAAGGGTCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGCAGTTTCTTACTGGTCTTACACTTTTGATTACTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	202
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYATSSLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	203
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMSWVRQAPGQGLEWMGGISGSDIYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARAVSYWSYTFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	204

Таблица 20
клон	область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
22	CDR-L1	RASQSIGSYLN	205
	CDR-L2	DASTLQS	206
	CDR-L3	QQSYSFPWT	207
	CDR-H1	SYAMH	208
	CDR-H2	GISSSGGTTYYADSVKG	209
	CDR-H3	ALGVVGGTWFDY	210
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	211
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCGGTTCTTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGATGCATCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	212
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMHWVRQAPGQGLEWMGGISSSGGTTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALGVVGGTWFDYWGQGTLVTVSS	213
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTTCTTATGCAATGCACTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGGGTATCTCTTCTTCTGGTGGTACTACTTACTATGCCGATTCAGTGAAGGGTCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGAGCACTGGGTGTTGTTGGTGGTACTTGGTTCGATTACTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	214
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSIGSYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	215
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSSYAMHWVRQAPGQGLEWMGGISSSGGTTYYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARALGVVGGTWFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	216

Таблица 21
клон	Область	Аминокислотная последовательность (N_→C) или последовательность нуклеиновых кислот (5'_→3')	SEQ ID NO
23	CDR-L1	RASQSISNYLN	217
	CDR-L2	DTSTLQS	218
	CDR-L3	QQSYSFPWT	219
	CDR-H1	DYAMH	220
	CDR-H2	AISGSGGYTHYADSVKG	221
	CDR-H3	SATFGVWETFDV	222
	вариабельная область легкой цепи	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIK	223
	ген, кодирующий вариабельную область легкой цепи	GACATTCAAATGACGCAGAGTCCCTCCTCACTGAGTGCTAGCGTGGGCGATCGTGTGACAATTACTTGTCGCGCTAGCCAGTCTATCTCTAATTACCTGAACTGGTATCAGCAGAAACCGGGCAAGGCGCCAAAATTGCTGATTTACGATACTTCCACTCTGCAGTCTGGTGTACCGTCCCGTTTCTCTGGCAGCGGTTCTGGTACGGATTTTACCCTGACCATCTCAAGCCTCCAGCCTGAAGATTTTGCCACCTATTATTGTCAGCAATCTTACTCTTTTCCGTGGACGTTCGGGCAGGGAACTAAAGTGGAAATTAAA	224
	вариабельная область тяжелой цепи	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMHWVRQAPGQGLEWMGAISGSGGYTHYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSATFGVWETFDVWGQGTLVTVSS	225
	ген, кодирующий вариабельную область тяжелой цепи	CAAGTTCAGCTGGTCCAGAGCGGCGCAGAGGTGAAGAAGCCCGGCAGTTCTGTTAAGGTTTCCTGCAAAGCCTCAGGCGGGACTTTTAGTGATTATGCAATGCACTGGGTGCGGCAGGCGCCCGGCCAGGGTCTCGAATGGATGGGGGCAATCTCTGGTTCTGGTGGTTACACTCACTATGCCGATTCAGTGAAGGGTCGCGTAACTATTACCGCCGACGAATCAACCTCCACCGCCTACATGGAACTCAGCTCTCTGAGGTCAGAAGACACGGCCGTCTATTATTGCGCCAGATCTGCAACTTTCGGTGTTTGGGAAACTTTCGATGTTTGGGGTCAGGGCACTTTAGTGACCGTCTCATCG	226
	легкая цепь (каппа)	DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQSISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDTSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQSYSFPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	227
	тяжелая цепь	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSDYAMHWVRQAPGQGLEWMGAISGSGGYTHYADSVKGRVTITADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSATFGVWETFDVWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG	228

Пример 3. Получение отобранных антител

Векторы, сконструированные в Примере 2, готовили с использованием набора Plasmid Plus Maxi (Qiagen). Эти векторы использовали для экспрессии антител в клетках ExpiCHO-S™. Векторы трансфецировали в клетки ExpiCHO-S™ (Gibco) (1,2×10⁹ клеток/объем культуры 200 мл) путем добавления 640 мкл реагента ExpiFectamine™ CHO (Thermo Fisher). Через один день после трансфекции клетки инкубировали в экспрессионной среде ExpiCHO™ (Thermo Fisher) при температуре 32°C и 5% CO₂ в течение от 7 до 11 дней. В День 1 к культуре добавляли 1200 мкл ExpiCHO™ Enhancer (Thermo Fisher) и 48 мл ExpiCHO™ Feed (Thermo Fisher).

Культивируемые клетки центрифугировали при 3500 об/мин при 4°C в течение 20 минут, а затем фильтровали с использованием системы насадок фильтров 0,22 мкм (Corning). Супернатант культуры собирали и очищали с использованием AKTA Pure L (GE Healthcare). Супернатант культуры загружали в AKTA Pure L, оснащенную колонкой Hitrap MabSelectSure 5 мл (GE Healthcare) со скоростью потока 5 мл/мин, и колонку промывали 10 объемами колонки (CV) 1X PBS. Затем в колонку загружали элюирующий буфер (0,1 М цитрат натрия, pH 3,4) для элюирования интересующего белка. Элюат концентрировали с использованием устройства Amicon Ultra Filter Device (MWCO 10K, Merck), центрифугировали и подвергали замене буфера 1X буфером PBS.

Очищенные образцы антител разбавляли 1X PBS до конечной концентрации примерно 1 мг/мл. Десять (10) мкл восстанавливающего загрузочного буфера (3X) или невосстанавливающего загрузочного буфера (3X) и 20 мкл образца очищенного антитела смешивали и оставляли на бане с нагреванием при 95°C на 2 минуты, а затем снимали и охлаждали. Образец вводили в градиентный гель SDS-PAGE (4-12%), снабженный устройством для электрофореза, в количестве 10 мкг на лунку и проявляли на геле. Для анализа молекулярной массы образца в другую отдельную лунку вводили двухцветные стандарты Precision Plus Protein™ (BIO-RAD). Гель окрашивали красящим раствором Кумасси и обесцвечивали для получения изображений геля (ФИГ. 1).

Пример 4. Анализ аффинности связывания отобранных антител

Аффинность связывания 19 антител, отобранных в Примере 3, с антигеном LILRB1 измеряли с использованием Biacore T200 (GE Healthcare). Антитело против человеческого IgG (Fc) (GE Healthcare, кат. No. BR-1008-39, конечная концентрация 25 мкг/мл) пропускали со скоростью потока 5 мкл/мин в течение 360 секунд для иммобилизации при 5000-7000 RU на сенсорном чипе Series S CM5 (GE Healthcare, кат. No. BR-1005-30) с использованием набора иммобилизации по аминогруппе (GE Healthcare, кат. No. BR-1000-50). Антиген, человеческий белок LILRB1 (LILRB1-His, системы RnD кат. № 8989-T2), вводили туда в 5 различных концентрациях от 25 нМ до 400 нМ при скорости потока 30 мкл/мин для определения значений ka и kd, как показано в Таблице 22, и расчета значения KD на их основе. Антитело № 10 показало аффинность связывания (KD) примерно 24,13 нМ с антигеном LILRB1, а антитело № 13 показало аффинность связывания (KD) примерно 30,27 нМ с антигеном LILRB1 (Таблица 22). Результаты сенсограммы для антитела № 13 показаны на ФИГ. 2.

Таблица 22 Аффинность связывания антигена (KD) антител LILRB1
Номер клона	k_a (x 10⁵) (1/мс)	k_d (x 10^-4) (1/с)	K_D (нM)
8	0,6166	46,37	75,2
10	0,1233	2,977	24,13
11	0,08662	1,061	12,25
13	0,9729	2,945	30,27
14	1,621	663,1	409,1
16	1,157	96,35	83,3
18	1,439	6,221	4,32
22	0,6826	340,8	499,3

Пример 5. Анализ биологической активности отобранных антител in vitro

5.1. Анализ связывания с клеточной поверхностью

Чтобы проверить, связывают ли антитела, отобранные в примере 4, LILRB1, экспрессированный на поверхности клеток, проводили анализ связывания с клеточной поверхностью. Клетки CHO, сверхэкспрессирующие LILRB1, культивировали в среде определенного химического состава и добавляли в 96-луночный планшет для тканевых культур с U-образным дном (BD Falcon) до 2×10⁵ клеток/лунку. Каждое из отобранных антител добавляли в лунку до конечной концентрации 10 мкг/мл на лунку и инкубировали при 4°С в течение 30 минут. Чтобы увидеть уровень LILRB1-специфического связывания отобранных антител, таким же образом обрабатывали контрольное антитело изотипа IgG4 человека (Biolegend). После промывки буфером FACS клетки обрабатывали антителом против Fc-биотин человека (life Technologies) и инкубировали при 4°C в течение 1 часа. После промывки буфером FACS в каждую лунку добавляли стрептавидин PE (BD Pharmigen) и оставляли при 4°C на 30 минут. После промывки буфером FACS содержимое лунок суспендировали и анализировали с помощью скрининга iQue (Sartorius). Как показано на ФИГ. 3, антитела № 8, № 10, № 11, № 13 и № 18 показали более высокий уровень связывания, чем уровень связывания контрольного антитела изотипа IgG4 человека.

5.2. Анализ повышенной способности к уничтожению опухолевых клеток клетками-натуральными киллерами (NK)

Чтобы определить, повышают ли антитела, отобранные в Примере 4, степень лизиса опухолевых клеток NK-клетками, анализировали скорость гибели HLA-G-сверхэкспрессирующих клеток HEK293 под действием NK-клеток KHYG-1. Клетки KHYG-1 (JCRB) добавляли в 96-луночный планшет для тканевых культур (BD Falcon) в количестве 4×10⁵ клеток/лунку (2×10⁴ клеток/мл). Отобранное антитело добавляли в лунку до конечной концентрации 10 мкг/мл и инкубировали при 37°С в течение одного часа. В качестве отрицательного контроля таким же образом обрабатывали контрольное антитело изотипа IgG4 человека (Biolegend). HLA-G-сверхэкспрессирующие клетки HEK293 окрашивали в отдельной пробирке реагентом IncuCyte CytoLight Rapid Red (Sartorius) в соответствии с протоколом производителя. Через один час в планшет добавляли HLA-G-сверхэкспрессирующие клетки HEK293 в количестве 4×10⁵ клеток/лунку (2×10⁴ клеток/мл). Планшет помещали в IncuCyte S3 (Sartorius), оборудованный инкубатором при температуре 37°C и 5% CO₂, и в течение 72 часов делали его изображения.

Для сравнения эффективности каждого антитела нормализованное значение слияния красной области контроля изотипа было преобразовано в 1 для получения относительной жизнеспособности клеток (изотип=1), как показано в уравнении 1 ниже.

[Уравнение 1]

Относительная жизнеспособность клеток=[Нормализованное значение слияния красной области антитела]/[Нормализованное значение слияния красной области изотипа]

Полученные результаты представлены на ФИГ. 4. На Фигуре 4 можно интерпретировать, что чем ниже относительная жизнеспособность клеток, тем выше опосредованная NK-клетками цитотоксичность mAb против LILRB1. Как показано на ФИГ. 4, все протестированные антитела (антитела № 10, № 11 и № 13) увеличивали гибель HLA-G-сверхэкспрессирующих клеток HEK293 по сравнению с контролем изотипа IgG4 человека. Эти результаты показывают, что антитело по настоящему изобретению проявляет высокую цитотоксичность в отношении опухолевых клеток.

Пример 6: Анализ биологической активности тестируемых антител in vivo

Три антитела (антитела № 10, № 11 и № 13), чья связывающая способность с антигеном была подтверждена в Примере 3, тестировали на их противоопухолевую эффективность in vivo. С этой целью проверяли, уменьшает ли введение трех типов антител размер опухоли, если опухоль образовалась путем трансплантации клеток колоректальной карциномы человека (клетки колоректального рака Bioware Brite клеточная линия HCT116 Red-Fluc (PerkinElmer)) и макрофагов, полученные из THP-1, мышам. В качестве отрицательного контроля мышам с ксенотрансплантатом рака толстой кишки человека, полученным, как указано выше, вводили антитело контроля изотипа IgG1 человека (BioXcell, кат. No. BP0297).

6.1. Получение макрофагов, полученных из THP-1

Использованные выше макрофаги, полученные из THP-1, получали путем дифференцировки клеток THP-1 (ATCC) с использованием 150 нМ форбол-12-миристата-13-ацетата (PMA, Sigma), 20 нг/мл гамма-интерферона (Peprotech) и 10 мкг/мл липополисахарида (LPS, Sigma).

6.2. Измерение противоопухолевой эффективности на мышиной модели

Пяти (5)-недельным самкам мышей CIEA NOG (мыши с иммунодефицитом NOG, Центральный институт экспериментальных животных, Япония) подкожно вводили смесь 3х10⁶ клеток колоректального рака HCT116 Red-Fluc, 3х10⁶ макрофагов, полученных из THP-1, и каждое из трех антител (20 мкг на мышь). С 4-го дня после трансплантации клеток каждое антитело вводили дважды в неделю в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно.

Изменение объема опухоли в зависимости от введения антитела было измерено и представлено на ФИГ. 5. Как показано на Фигуре 5, все протестированные антитела (антитела № 10, № 11 и № 13) продемонстрировали статистически значимый эффект ингибирования роста опухоли в мышиной модели, трансплантированной клетками колоректального рака HCT116 и макрофагами, полученными из THP-1.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> ЭлДжи КЕМ, ЛТД.

<120> АНТИТЕЛО ПРОТИВ LILRB1 И ЕГО ПРИМЕНЕНИЯ

<130> OPP20212368KR

<150> KR 10-2020-0094053

<151> 2020-07-28

<160> 230

<170> koPatentIn 3.0

<210> 1

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-L1)

<400> 1

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 2

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-L2)

<400> 2

Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 3

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-L3)

<400> 3

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 4

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-H1)

<400> 4

Ala Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 5

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-H2)

<400> 5

Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_CDR-H3)

<400> 6

Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 7

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 7

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 8

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 8

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatcgca aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 9

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 9

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 10

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 10

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tccattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccac tgtctggtgg tgcacattat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtac 300

ggttgggcag aatacttcga tgtttggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357

<210> 11

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 11

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ala Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 12

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (5_ТяжелаяЦепь)

<400> 12

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Leu Ser Gly Gly Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Tyr Gly Trp Ala Glu Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 13

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-L1)

<400> 13

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 14

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-L2)

<400> 14

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 15

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-L3)

<400> 15

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 16

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-H1)

<400> 16

Ser Tyr Thr Ile Ser

1 5

<210> 17

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-H2)

<400> 17

Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 18

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_CDR-H3)

<400> 18

Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 19

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 19

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 20

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 20

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 21

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 21

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 22

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 22

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacacca tttcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccag aactgggtac ctctaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgcgt 300

tacggtcaga ctctgtacgg tttcgatatc tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 23

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 23

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 24

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (6_ТяжелаяЦепь)

<400> 24

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Glu Leu Gly Thr Ser Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Arg Tyr Gly Gln Thr Leu Tyr Gly Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 25

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-L1)

<400> 25

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp Leu Asn

1 5 10

<210> 26

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-L2)

<400> 26

Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 27

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-L3)

<400> 27

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 28

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-H1)

<400> 28

Ser Tyr Gly Met His

1 5

<210> 29

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-H2)

<400> 29

Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 30

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_CDR-H3)

<400> 30

Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 31

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 31

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 32

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 32

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattggctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacggt acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 33

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 33

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 34

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 34

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tgcattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccag tttctggtgg tgcaacctat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagaggttct 300

tgggcatact acgctgaatt cgattactgg ggtcagggca ctttagtgac cgtctcatcg 360

360

<210> 35

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 35

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Gly Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 36

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (7_ТяжелаяЦепь)

<400> 36

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Val Ser Gly Gly Ala Thr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ser Trp Ala Tyr Tyr Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 37

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-L1)

<400> 37

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 38

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-L2)

<400> 38

Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 39

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-L3)

<400> 39

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 40

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-H1)

<400> 40

Ser Tyr Gly Ile His

1 5

<210> 41

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-H2)

<400> 41

Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 42

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_CDR-H3)

<400> 42

Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val

1 5 10

<210> 43

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 43

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 44

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 44

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 45

<211> 120

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 45

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 46

<211> 360

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 46

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacggta tccattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttggt 300

ggtgttggtc tgtacgtttt cgatgtttgg ggtcagggta ctctggttac cgtctcatcg 360

360

<210> 47

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 47

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 48

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (8_ТяжелаяЦепь)

<400> 48

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Gly Gly Val Gly Leu Tyr Val Phe Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 49

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-L1)

<400> 49

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 50

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-L2)

<400> 50

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 51

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-L3)

<400> 51

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 52

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-H1)

<400> 52

Ser Tyr Ala Ile His

1 5

<210> 53

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-H2)

<400> 53

Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 54

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_CDR-H3)

<400> 54

Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val

1 5 10

<210> 55

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 55

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 56

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 56

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 57

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 57

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 58

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 58

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tccattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attgttccag gtctgggtgt taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacaggca 300

actctgtacc agactgaata catggatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 59

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 59

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 60

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (9_ТяжелаяЦепь)

<400> 60

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Val Pro Gly Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Ala Thr Leu Tyr Gln Thr Glu Tyr Met Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 61

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-L1)

<400> 61

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 62

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-L2)

<400> 62

Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 63

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-L3)

<400> 63

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 64

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-H1)

<400> 64

Ser His Tyr Met His

1 5

<210> 65

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-H2)

<400> 65

Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 66

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_CDR-H3)

<400> 66

Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 67

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 67

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 68

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 68

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 69

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 69

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 70

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 70

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tctcattaca tgcattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggttc taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagatgaa 300

actggttcta cttacggtgc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 71

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 71

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 72

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (10_ТяжелаяЦепь)

<400> 72

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser His

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Thr Gly Ser Thr Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 73

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-L1)

<400> 73

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 74

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-L2)

<400> 74

Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 75

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-L3)

<400> 75

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 76

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-H1)

<400> 76

Ser Tyr Tyr Val His

1 5

<210> 77

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-H2)

<400> 77

Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 78

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_CDR-H3)

<400> 78

Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 79

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 79

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 80

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 80

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 81

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 81

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 82

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 82

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactacg ttcattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat actctggtgg taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagattac 300

tacgtttctg catacggtgc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 83

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 83

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 84

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (11_ТяжелаяЦепь)

<400> 84

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Tyr Val Ser Ala Tyr Gly Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 85

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-L1)

<400> 85

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 86

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-L2)

<400> 86

Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 87

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-L3)

<400> 87

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 88

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-H1)

<400> 88

Ser Tyr Asp Ile His

1 5

<210> 89

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-H2)

<400> 89

Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 90

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_CDR-H3)

<400> 90

Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile

1 5 10

<210> 91

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 91

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 92

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 92

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca ggatatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 93

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 93

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 94

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 94

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tccattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggcgt attgttccat acctgggtgt taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacgtcag 300

tctcagtctt ctgtttacgc attcgatatc tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 95

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 95

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 96

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (12_ТяжелаяЦепь)

<400> 96

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Val Pro Tyr Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gln Ser Gln Ser Ser Val Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 97

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-L1)

<400> 97

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 98

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-L2)

<400> 98

Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser

1 5

<210> 99

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-L3)

<400> 99

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe Thr

1 5

<210> 100

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-H1)

<400> 100

Gly Tyr Tyr Ile His

1 5

<210> 101

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-H2)

<400> 101

Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 102

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_CDR-H3)

<400> 102

Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 103

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 103

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 104

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 104

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtttac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 105

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 105

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 106

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 106

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt ggttactaca tccattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat cttctggtgg taccatctat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagatatc 300

tctgttcgtg ttgttcaggc attcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 107

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 107

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Phe

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 108

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (13_ТяжелаяЦепь)

<400> 108

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Ser Ser Gly Gly Thr Ile Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ile Ser Val Arg Val Val Gln Ala Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 109

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-L1)

<400> 109

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 110

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-L2)

<400> 110

Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 111

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-L3)

<400> 111

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 112

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-H1)

<400> 112

Ser Tyr Tyr Met His

1 5

<210> 113

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-H2)

<400> 113

Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 114

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_CDR-H3)

<400> 114

Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 115

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 115

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 116

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 116

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttccaatc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 117

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 117

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 118

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 118

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgcattgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg atttctccat acctgggtat caccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcaggt 300

taccagcagg cacagtactg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 119

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 119

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 120

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (14_ТяжелаяЦепь)

<400> 120

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ser Pro Tyr Leu Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Gly Tyr Gln Gln Ala Gln Tyr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 121

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-L1)

<400> 121

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 122

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-L2)

<400> 122

Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 123

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-L3)

<400> 123

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr Thr

1 5

<210> 124

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-H1)

<400> 124

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 125

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-H2)

<400> 125

Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 126

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_CDR-H3)

<400> 126

Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 127

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 127

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 128

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 128

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtacac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 129

<211> 119

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 129

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 130

<211> 357

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 130

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa tctctggtac caccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagacagcat 300

tctgttggtt ctgttttcga ttactggggt cagggtactc tggttaccgt ctcatcg 357

<210> 131

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 131

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 132

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (15_ТяжелаяЦепь)

<400> 132

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Ile Ser Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln His Ser Val Gly Ser Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 133

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-L1)

<400> 133

Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp Leu Asn

1 5 10

<210> 134

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-L2)

<400> 134

Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 135

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-L3)

<400> 135

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 136

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-H1)

<400> 136

Ser Tyr Tyr Met Thr

1 5

<210> 137

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-H2)

<400> 137

Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 138

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_CDR-H3)

<400> 138

Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 139

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 139

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 140

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 140

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca ggatatctct tcttggctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 141

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 141

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 142

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 142

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttactaca tgacctgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa tcctgggtgt taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgctg 300

gttggtgttt ctgaaactta cttcgattac tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 143

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 143

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 144

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (16_ТяжелаяЦепь)

<400> 144

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Pro Ile Leu Gly Val Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Leu Val Gly Val Ser Glu Thr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 145

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-L1)

<400> 145

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 146

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-L2)

<400> 146

Ala Ala Ser Asn Met His Ser

1 5

<210> 147

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-L3)

<400> 147

Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 148

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-H1)

<400> 148

Thr Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 149

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-H2)

<400> 149

Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 150

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_CDR-H3)

<400> 150

Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu

1 5 10

<210> 151

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 151

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 152

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 152

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatccaata tgcactctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctcactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 153

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 153

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 154

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 154

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt acctacgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atttctccaa ccctgggtat cgcaaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagttcgt 300

tacgcaggtt ggactggtta cttcgatctg tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 155

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 155

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Asn Met His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser His Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 156

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (17_ТяжелаяЦепь)

<400> 156

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Thr Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Pro Thr Leu Gly Ile Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Val Arg Tyr Ala Gly Trp Thr Gly Tyr Phe Asp Leu Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 157

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-L1)

<400> 157

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp Leu Asn

1 5 10

<210> 158

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-L2)

<400> 158

Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser

1 5

<210> 159

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-L3)

<400> 159

Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 160

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-H1)

<400> 160

Ser Tyr Asp Ile Asn

1 5

<210> 161

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-H2)

<400> 161

Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 162

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_CDR-H3)

<400> 162

Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 163

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 163

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 164

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 164

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct cgttggctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca gcatcccgtc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tctgaatctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 165

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 165

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 166

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 166

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttacgata tcaactgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtgg attatcccaa cctctggttc taccaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagattct 300

cagtcttctt acatcggtta cttcgatgtt tggggtcagg gtactctggt taccgtctca 360

tcg 363

<210> 167

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 167

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Arg Trp

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Glu Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 168

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (18_ТяжелаяЦепь)

<400> 168

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Ile Pro Thr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Ser Gln Ser Ser Tyr Ile Gly Tyr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 169

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-L1)

<400> 169

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 170

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-L2)

<400> 170

Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 171

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-L3)

<400> 171

Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr

1 5

<210> 172

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-H1)

<400> 172

Ala Tyr Gly Ile Ser

1 5

<210> 173

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-H2)

<400> 173

Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln

1 5 10 15

Gly

<210> 174

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_CDR-H3)

<400> 174

Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val

1 5 10

<210> 175

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 175

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 176

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 176

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactcta ctccgtacac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 177

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 177

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 178

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 178

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gcatacggta tctcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggcgt attatcccat acctgggtac cgcaaactat 180

gcacaaaaat tccaaggccg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagactgtct 300

tacggtatcg gttacgaatc tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 179

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 179

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 180

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (19_ТяжелаяЦепь)

<400> 180

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ala Tyr

20 25 30

Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Ile Pro Tyr Leu Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Tyr Gly Ile Gly Tyr Glu Ser Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 181

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-L1)

<400> 181

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 182

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-L2)

<400> 182

Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 183

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-L3)

<400> 183

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 184

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-H1)

<400> 184

Ser Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 185

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-H2)

<400> 185

Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 186

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_CDR-H3)

<400> 186

Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 187

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 187

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 188

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 188

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 189

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 189

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 190

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 190

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggtct atctcttctt ctggtggttc tacttactat 180

gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagaactg 300

ggtggttacg gtttctctta cttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 191

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 191

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 192

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (20_ТяжелаяЦепь)

<400> 192

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Leu Gly Gly Tyr Gly Phe Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 193

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-L1)

<400> 193

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 194

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-L2)

<400> 194

Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser

1 5

<210> 195

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-L3)

<400> 195

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 196

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-H1)

<400> 196

Asp Tyr Ala Met Ser

1 5

<210> 197

<211> 15

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-H2)

<400> 197

Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

1 5 10 15

<210> 198

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_CDR-H3)

<400> 198

Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 199

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 199

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 200

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 200

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatccgt aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgca acttcctctc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 201

<211> 118

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 201

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 202

<211> 354

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 202

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgtcttgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctctggtt ctgatatcta ctatgccgat 180

tcagtgaagg gtcgcgtaac tattaccgcc gacgaatcaa cctccaccgc ctacatggaa 240

ctcagctctc tgaggtcaga agacacggcc gtctattatt gcgccagagc agtttcttac 300

tggtcttaca cttttgatta ctggggtcag ggcactttag tgaccgtctc atcg 354

<210> 203

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 203

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Ala Thr Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 204

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (21_ТяжелаяЦепь)

<400> 204

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Gly Ser Asp Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly

50 55 60

Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu

65 70 75 80

Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg

85 90 95

Ala Val Ser Tyr Trp Ser Tyr Thr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 205

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-L1)

<400> 205

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 206

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-L2)

<400> 206

Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 207

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-L3)

<400> 207

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 208

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-H1)

<400> 208

Ser Tyr Ala Met His

1 5

<210> 209

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-H2)

<400> 209

Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 210

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_CDR-H3)

<400> 210

Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr

1 5 10

<210> 211

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 211

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 212

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 212

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatcggt tcttacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat gcatccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 213

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 213

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 214

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 214

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt tcttatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatggggggt atctcttctt ctggtggtac tacttactat 180

gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagagcactg 300

ggtgttgttg gtggtacttg gttcgattac tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 215

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 215

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Gly Ser Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 216

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (22_ТяжелаяЦепь)

<400> 216

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Ser Ser Ser Gly Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Leu Gly Val Val Gly Gly Thr Trp Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 217

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-L1)

<400> 217

Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn

1 5 10

<210> 218

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-L2)

<400> 218

Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser

1 5

<210> 219

<211> 9

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-L3)

<400> 219

Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp Thr

1 5

<210> 220

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-H1)

<400> 220

Asp Tyr Ala Met His

1 5

<210> 221

<211> 17

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-H2)

<400> 221

Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 222

<211> 12

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_CDR-H3)

<400> 222

Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val

1 5 10

<210> 223

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 223

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 224

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 224

gacattcaaa tgacgcagag tccctcctca ctgagtgcta gcgtgggcga tcgtgtgaca 60

attacttgtc gcgctagcca gtctatctct aattacctga actggtatca gcagaaaccg 120

ggcaaggcgc caaaattgct gatttacgat acttccactc tgcagtctgg tgtaccgtcc 180

cgtttctctg gcagcggttc tggtacggat tttaccctga ccatctcaag cctccagcct 240

gaagattttg ccacctatta ttgtcagcaa tcttactctt ttccgtggac gttcgggcag 300

ggaactaaag tggaaattaa a 321

<210> 225

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть)

<400> 225

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 226

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь_ВариабельнаяОбласть_ген)

<400> 226

caagttcagc tggtccagag cggcgcagag gtgaagaagc ccggcagttc tgttaaggtt 60

tcctgcaaag cctcaggcgg gacttttagt gattatgcaa tgcactgggt gcggcaggcg 120

cccggccagg gtctcgaatg gatgggggca atctctggtt ctggtggtta cactcactat 180

gccgattcag tgaagggtcg cgtaactatt accgccgacg aatcaacctc caccgcctac 240

atggaactca gctctctgag gtcagaagac acggccgtct attattgcgc cagatctgca 300

actttcggtg tttgggaaac tttcgatgtt tggggtcagg gcactttagt gaccgtctca 360

tcg 363

<210> 227

<211> 214

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ЛегкаяЦепь_Каппа)

<400> 227

Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Asp Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Phe Pro Trp

85 90 95

Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

<210> 228

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (23_ТяжелаяЦепь)

<400> 228

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Thr His Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Ala Thr Phe Gly Val Trp Glu Thr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 229

<211> 326

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (IgG4_Fc)

<400> 229

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly

325

<210> 230

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Синтетическая (Каппа_КонстантнаяОбласть)

<400> 230

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<---

Claims

1. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие следующие определяющие комплементарность области (CDR):

(1) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6;

(2) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:13,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:14,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:15,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:16,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:17, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:18;

(3) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:25,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:26,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:27,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:28,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:29, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:30;

(4) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:37,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:38,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:39,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:40,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:41, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:42;

(5) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:49,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:50,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:51,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:52,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:53, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:54;

(6) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:61,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:62,

СDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:63,

СDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:64,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:65, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:66;

(7) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:73,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:74,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:75,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:76,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:77, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:78;

(8) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:85,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:86,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:87,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:88,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:89, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:90;

(9) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:97,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:98,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:99,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:100,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:101, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:102;

(10) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:109,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:110,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:111,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:112,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:113, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:114;

(11) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:121,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:122,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:123,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQID NO:124,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:125, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:126;

(12) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:133,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:134,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:135,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:136,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:137, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:138;

(13) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:145,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:146,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:147,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:148,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:149, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:150;

(14) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:157,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:158,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:159,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:160,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:161, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:162;

(15) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:169,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:170,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:171,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:172,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:173, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:174;

(16) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:181,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:182,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:183,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:184,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:185, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:186;

(17) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:193,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:194,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:195,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:196,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:197, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:198;

(18) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:205,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:206,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:207,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:208,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:209, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:210; или

(19) CDR-L1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:217,

CDR-L2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:218,

CDR-L3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:219,

CDR-H1, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:220,

CDR-H2, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:221, и

CDR-H3, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:222.

2. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, содержащие:

(1) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9;

(2) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:19, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:21;

(3) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:31, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:33;

(4) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:43, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:45;

(5) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:55, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:57;

(6) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:67, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:69;

(7) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:79, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:81;

(8) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:91, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:93;

(9) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:103, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:105;

(10) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:115, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:117;

(11) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:127, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:129;

(12) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:139, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:141;

(13) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:151, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:153;

(14) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:163, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:165;

(15) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:175, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:177;

(16) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:187, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:189;

(17) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:199, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:201;

(18) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:211, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:213; или

(19) вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:223, и

вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:225.

3. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антитело представляет собой антитело IgG1 или IgG4 человека.

4. Анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 1, где антигенсвязывающий фрагмент представляет собой scFv, (scFv)2, Fab, Fab', F(ab')2 антитела против LILRB1, слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с Fc иммуноглобулина, или слитый полипептид, содержащий scFv, слитый с константной областью легкой цепи.

5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики онкологического заболевания, содержащая анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где онкологическое заболевание характеризуется сверхэкспрессией MHC класса I.

7. Фармацевтическая композиция по п. 5, где композиция обладает активностью ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток.

8. Молекула нуклеиновой кислоты, кодирующая антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.

9. Рекомбинантный вектор для экспрессии антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-4, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты по п. 8.

10. Рекомбинантная клетка для получения антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп. 1-4, содержащая молекулу нуклеиновой кислоты по п. 8, или рекомбинантный вектор, содержащий молекулу нуклеиновой кислоты.

11. Способ получения анти-LILRB1 антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, включающий культивирование рекомбинантной клетки по п. 10 и выделение и/или очистку антитела или его фрагмента из клеточной культуры после стадии культивирования.

12. Фармацевтическая композиция для ингибирования иммунной эвазии опухолевых клеток, содержащая анти-LILRB1 антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп. 1-4.