ES2637613T3 - Procedimientos de purificación de polipéptidos - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para purificar un anticuerpo o inmunoadhesina a partir de una composición que comprende el anticuerpo o inmunoadhesina y al menos un contaminante, en el que el procedimiento comprende (i) o (ii): (i) las etapas secuenciales de (a) cargar la composición en un material de intercambio catiónico a una densidad de carga superior a aproximadamente 150 g/l de material de intercambio catiónico y (b) cargar una composición recuperada del material de intercambio catiónico en un material de modo mixto; o (ii) las etapas secuenciales de (a) cargar la composición en un material de modo mixto y (b) cargar una composición recuperada del material de modo mixto en un material de intercambio catiónico a una densidad de carga superior a aproximadamente 150 g/l de material de intercambio catiónico, en el que el material de intercambio catiónico son partículas de resina.

Description

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cadenas polipeptídicas), en el que la cadena o cadenas polipeptídicas comprenden dos o más dominios variables. Por ejemplo, la cadena o cadenas polipeptídicas pueden comprender VD1-(X1)n-VD2-(X2)n-Fc, en la que VD1 es un primer dominio variable, VD2 es un segundo dominio variable, Fc es una cadena polipeptídica de una región Fc , X1 y X2 representan un aminoácido o polipéptido y n es 0 o 1. Por ejemplo, la cadena o cadenas polipeptídicas pueden comprender: VH-CH1-enlazador flexible-VH-CH1-cadena de la región Fc; o VH-CH1-VH-CH1-cadena de la región Fc. El anticuerpo multivalente del presente documento preferentemente comprende además al menos dos (y preferentemente cuatro) polipéptidos de dominio variable de cadena ligera. El anticuerpo multivalente del presente documento puede comprender, por ejemplo, de aproximadamente dos a aproximadamente ocho polipéptidos de dominio variable de cadena ligera. Los polipéptidos de dominio variable de cadena ligera contemplados en el presente documento comprenden un dominio variable de cadena ligera y, opcionalmente, comprenden además un dominio CL.
(ix) Otras modificaciones de anticuerpos
Puede ser deseable modificar el anticuerpo proporcionado en el presente documento con respecto a la función efectora, p.ej., para potenciar la citotoxicidad mediada por células dependiente de antígeno (ADCC) y/o la citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) del anticuerpo. Esto se puede conseguir introduciendo una o más sustituciones de aminoácidos en una región Fc del anticuerpo. Alternativa o adicionalmente, se pueden introducir un residuo o residuos de cisteína en la región Fc, permitiendo de este modo la formación de enlaces disulfuro intercatenarios en esta región. El anticuerpo homodimérico así generado puede tener una capacidad mejorada de internalización y/o un aumento de la muerte celular mediada por complemento y la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Véase Caron et al., J. Exp. Med. 176:1191-1195 (1992) y Shopes, B.J, Immunol. 148:29182922 (1992). También se pueden preparar anticuerpos homodiméricos con actividad antitumoral potenciada usando agentes de reticulación heterobifuncionales como se describe en Wolff et al., Cancer Research 53:2560-2565 (1993). Como alternativa, se puede genomanipular un anticuerpo para tener regiones Fc duales y puede, por lo tanto, tener una capacidad potenciada de lisis mediada por complemento y de ADCC. Véase Stevenson et al., Anti-Cancer Drug Design 3:219-230 (1989).
Para aumentar la semivida sérica del anticuerpo, se pueden hacer alteraciones de aminoácidos en el anticuerpo como se describe en el documento US 2006/0067930.
(B) Variantes y modificaciones de polipéptidos
La modificación o modificaciones de la secuencia de aminoácidos de los polipéptidos, incluyendo anticuerpos, descritos en el presente documento se pueden utilizar en los procedimientos de purificación de polipéptidos (p.ej., anticuerpos) descritos en el presente documento.
(i) Polipéptidos variantes
"Variante de polipéptido" significa un polipéptido, preferentemente un polipéptido activo como se define en el presente documento, que tiene al menos aproximadamente un 80 % de identidad de secuencia de aminoácidos con una secuencia nativa de longitud completa del polipéptido, una secuencia polipeptídica que carece del péptido señal
o un dominio extracelular de un polipéptido, con o sin el péptido señal. Tales variantes de polipéptidos incluyen, por ejemplo, polipéptidos en los que se añaden o eliminan uno o más residuos de aminoácidos en el extremo N o Cterminal de la secuencia de aminoácidos nativa de longitud completa. Normalmente, una variante de polipéptido TAT tendrá al menos aproximadamente un 80 % de identidad de secuencia de aminoácidos, como alternativa al menos cualquier identidad de secuencia de aminoácidos de aproximadamente un 85 %, 90 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % con una secuencia polipeptídica de secuencia nativa de longitud completa, una secuencia polipeptídica que carece del péptido señal o un dominio extracelular de un polipéptido, con o sin el péptido señal. Opcionalmente, los polipéptidos variantes no tendrán más de una sustitución conservadora de aminoácidos en comparación con la secuencia polipeptídica nativa, como alternativa no más de aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 sustituciones conservadoras de aminoácidos en comparación con la secuencia polipeptídica nativa.
El polipéptido variante puede estar truncado en el extremo N-terminal o en el extremo C-terminal, o puede carecer de residuos internos, por ejemplo, cuando se compara con un polipéptido nativo de longitud completa. Ciertos polipéptidos variantes pueden carecer de residuos de aminoácidos que no sean esenciales para una actividad biológica deseada. Estos polipéptidos variantes con truncamientos, deleciones e inserciones se pueden preparar mediante cualquiera de una serie de técnicas convencionales. Los polipéptidos variantes deseados se pueden sintetizar químicamente. Otra técnica adecuada implica aislar y amplificar un fragmento de ácido nucleico que codifica un polipéptido variante deseado por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los oligonucleótidos que definen los extremos deseados del fragmento de ácido nucleico se emplean en los cebadores 5' y 3' en la PCR. Preferentemente, los polipéptidos variantes comparten al menos una actividad biológica y/o inmunológica con el polipéptido nativo divulgado en el presente documento.
Las inserciones en la secuencia de aminoácidos incluyen fusiones amino-y/o carboxiloterminales que varían en longitud desde un residuo a polipéptidos que contienen cien o más residuos, así como inserciones intrasecuenciales
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de residuos de aminoácidos individuales o múltiples. Los ejemplos de inserciones terminales incluyen un anticuerpo con un residuo metionilo N-terminal o el anticuerpo fusionado con un polipéptido citotóxico. Otras variantes de inserción de la molécula de anticuerpo incluyen la fusión en el extremo N o C-terminal del anticuerpo con una enzima o un polipéptido que aumenta la semivida sérica del anticuerpo.
Por ejemplo, puede ser deseable mejorar la afinidad de unión y/u otras propiedades biológicas del polipéptido. Las variantes de secuencia de aminoácidos del polipéptido se preparan introduciendo cambios de nucleótidos apropiados en el ácido nucleico del anticuerpo, o mediante síntesis de péptidos. Dichas modificaciones incluyen, por ejemplo, deleciones y/o inserciones y/o sustituciones de residuos dentro de las secuencias de aminoácidos del polipéptido. Se puede hacer cualquier combinación de deleción, inserción y sustitución para llegar al constructo final, siempre que el constructo final posea las características deseadas. Los cambios de aminoácidos también pueden alterar los procesos postraduccionales del polipéptido (p.ej., anticuerpo) tales como cambiar el número o posición de sitios de glicosilación.
Se pueden encontrar directrices para determinar qué residuo de aminoácido puede ser insertado, sustituido o suprimido sin afectar negativamente a la actividad deseada comparando la secuencia del polipéptido con la de moléculas polipeptídicas conocidas homólogas y minimizando el número de cambios en la secuencia de aminoácidos realizados en regiones de alta homología.
Un procedimiento útil para la identificación de ciertos residuos o regiones de un polipéptido (p.ej., anticuerpo) que son localizaciones preferentes para la mutagénesis se denomina "mutagénesis por barrido de alanina" como se describe en Cunningham y Wells, Science 244:1081-1085 (1989). En este procedimiento, un residuo o grupo de residuos diana (p.ej., residuos cargados tales como Arg, Asp, His, Lys y Glu) se identifican y se remplazan por un aminoácido neutro o cargado negativamente (lo más preferentemente, alanina o polialanina) para afectar a la interacción de los aminoácidos con el antígeno. Aquellas localizaciones de aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las sustituciones se refinan entonces introduciendo variantes adicionales o diferentes en, o para, los sitios de sustitución. Así, aunque el sitio para introducir una variación en la secuencia de aminoácidos está predeterminado, la naturaleza de la mutación per se no necesita estar predeterminada. Por ejemplo, para analizar el rendimiento de una mutación en un sitio dado, se realiza un barrido de Ala o una mutagénesis aleatoria en el codón
o región diana y se realiza un cribado en las variantes de anticuerpo expresadas para la actividad deseada.
Otro tipo de variante es una variante de sustitución de aminoácidos. Estas variantes tienen al menos un residuo de aminoácido de la molécula de anticuerpo reemplazado por un residuo diferente. Los sitios de mayor interés para la mutagénesis sustitutiva incluyen las regiones hipervariables, pero también se contemplan alteraciones en FR. Las sustituciones conservadoras se muestran en la Tabla 1 bajo el encabezamiento de "sustituciones preferentes". Si tales sustituciones dan como resultado un cambio en la actividad biológica, entonces se pueden introducir cambios más sustanciales, denominados "sustituciones ejemplares" en la Tabla 1, o como se describe adicionalmente más adelante con referencia a las clases de aminoácidos, y cribar los productos.
Tabla 1.
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La capacidad de unión a AcM de Poros HS50 se evaluó a diversas conductividades de carga (3 mS/cm, 5 mS/cm, 8 mS/cm, 13 mS/cm y 18 mS/cm) a pH 5,5 y 18 CV/h usando una cantidad variable del producto cargado hasta 1000 mg/ml de CV. Como se muestra en la Figura 24, una mayor conductividad de carga se correlacionaba con una menor capacidad de unión a AcM.
Se obtuvieron los cromatogramas de Poros HS50 a diversas conductividades de carga (5 mS/cm, 8 mS/cm, 13 mS/cm, y 18 mS/cm) a pH 5,5. P1 muestra el pico de elución con NaAC 350 mM y P2 muestra el pico de limpieza con NaOH 0,5 N. Véase la Figura 25. Como se muestra en la Figura 25, existía una unión típica a Poros HS50 con las conductividades de carga de 5 mS/cm y 8 mS/cm. Además, existía unión parcial a 13 mS/cm. Véase la Figura 25. A 18 mS/cm, existía flujo directo típico. Véase la Figura 25.
La capacidad de Poros HS50 para retirar CHOP se examinó a pH 5,5 bajo diversas condiciones de conductividad (3 mS/cm, 5 mS/cm, 5 mS/cm cargada con CHOP diluido ~2 veces, 8 mS/cm, 13 mS/cm y 18 mS/cm) con una cantidad variable del producto cargado hasta 1000 mg/ml de CV a 18 CV/h. Como se muestra en la Figura 26, la retirada de CHOP era más eficaz con una menor conductividad de carga.
La capacidad de Poros HS50 para retirar HMW se evaluó a pH 5,5 bajo diversas conductividades de carga (3 mS/cm, 5 mS/cm, 5 mS/cm y AcM diluido ~2 veces a 2,37 mg/ml, 8 mS/cm, 13 mS/cm, y 18 mS/cm) con una cantidad variable del producto cargado hasta 1000 g/l de CV y 18 CV/h. Como se muestra en la Figura 27, a 3 mS/cm, existía una menor cantidad de HMW unida a Poros HS50 al comienzo del procedimiento. A 13 mS/cm, la cantidad de HMW unida a Poros HS50 al comienzo del procedimiento era mayor y disminuía con el tiempo. Véase la Figura 27.
La capacidad de Poros HS50 para retirar ADN con una cantidad variable del producto cargado hasta 1000 mg/ml de CV se evaluó con varias conductividades de carga y caudales (3 mS/cm y 18 CV/h, 5 mS/cm y 18 CV/h, 5 mS/cm y 36 CV/h, 8 mS/cm y 18 CV/h, 13 mS/cm y 18 CV/h y 18 mS/cm y 18 CV/h) a pH 5,5. Las cantidades de ADN en la carga eran de aproximadamente 1000 pg/mg, 1000 pg/mg, 7000 pg/mg, 16821 pg/mg y 18566 pg/mg para las condiciones de conductividad de carga de 3 mS/cm, 5 mS/cm, 8 mS/cm, 13 mS/cm, y 18 mS/cm, respectivamente. Como se muestra en las Figuras 28 (A) y (B), Poros HS50 era capaz de unirse a ADN con las conductividades de carga ensayadas.
La capacidad de Poros HS50 para unirse a ADN con el producto cargado a 300 mg/ml de CV se evaluó también a pH 5,5 con elución en gradiente. Como se muestra en la Figura 29, el ADN se unía a la columna a pH 5,5 y 5 mS/cm y se eluía de la columna durante la elución en gradiente de sal lineal.
La capacidad de Poros HS50 (1,88 ml de resina) para retirar la gentamicina se evaluó a pH 5,5, 5 mS/cm y 18 CV/h con una cantidad variable del producto cargado hasta aproximadamente 990 g/l de CV. Como se muestra en la Tabla 4, Poros HS50 era capaz de retirar la gentamicina en el procedimiento sobrecargado.
Tabla 4.
ID de muestra
Producto recogido (g/l) Gentamicina (pg/ml) Gentamicina (pg/mg)
Carga
- 32,875 7,15
F5
65 <0,37 <0,08
F15
331 <0,37 <0,08
F30
727 <0,37 <0,08
F35
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Eluato
- 321,25 20
La capacidad de Poros HS50 (1,88 ml de resina) para retirar la proteína A se evaluó a pH 5,5, 5 mS/cm y 18 CV/h con una cantidad variable del producto cargado hasta aproximadamente 990 g/l de CV. Como se muestra en la Tabla 5, Poros HS50 era capaz de eliminar el lixiviado de proteína A en el procedimiento sobrecargado. La proteína A avanzaba por la columna a entre 727 y 860 g recogidos/l de CV. Véase la Tabla 5.
Tabla 5.
ID de muestra
Producto recogido (g/l) Proteína A (ng/ml) Proteína A (ng/mg)
Carga
- 22,17 4,82
F5
65 <9,8 <2,18
F15
331 <9,8 <2,17
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517 <9,8 <2,18
F30
727 <9,8 <2,20
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