ES2637338T3 - Métodos y composiciones para disuadir del abuso de formas de dosificación que contienen opioides - Google Patents

Métodos y composiciones para disuadir del abuso de formas de dosificación que contienen opioides Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica terapéutica que comprende: (a) un analgésico; (b) un polímero formador de gel; (c) un irritante de los tejidos nasal o mucoso que comprenden un tensioactivo; (d) un emético en cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere más de una cantidad prescrita del analgésico de la composición terapéutica; y (e) al menos un disgregante.

Description

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DESCRIPCION
Metodos y composiciones para disuadir del abuso de formas de dosificacion que contienen opioides Campo de la invencion
La presente invencion pertenece a composiciones de disuasion del abuso que contienen un analgesico. Adicionalmente, la invencion se refiere a un metodo para fabricar una composicion terapeutica para disuadir del abuso de farmacos.
Antecedentes de la invencion
La clase de farmacos que exhiben propiedades tipo opio o morfina se denominan opioides, o agonistas de opioides. Ciertos opioides actuan como agonistas, interactuando con sitios de union estereoespeclficos y saturables en el cerebro y otros tejidos. Los peptidos tipo opioides endogenos estan presentes en areas del sistema nervioso central que se presume estan relacionadas con la perception del dolor; con el movimiento, el humor y el comportamiento y con la regulation de funciones neuroendocrinologicas. Se han estudiado extensamente tres tipos de receptores de opioides clasicos, mu (p), delta (5) y kappa (k). Cada uno de estos receptores tiene una distribution anatomica unica en el cerebro, la medula espinal y la periferia. La mayorla de los opioides usados cllnicamente son relativamente selectivos para los receptores p, reflejando su similitud a la morfina. Sin embargo, es importante notar que los farmacos que contienen opioides que son relativamente selectivos a dosis convencionales normalmente interactuaran con subtipos de receptores adicionales cuando se dan a dosis suficientemente altas, dando lugar a posibles cambios en su efecto farmacologico. Esto es especialmente cierto ya que las dosis de opioides se escalan para superar la tolerancia.
El potencial para el desarrollo de la tolerancia, la dependencia flsica y/o psicologica (es decir, la adiccion) con el uso repetido de opioides es un rasgo caracterlstico de la mayorla de farmacos que contienen opioides. La posibilidad de desarrollar adiccion es una de las preocupaciones principales en el uso de opioides para el tratamiento del dolor. Otra preocupacion principal asociada al uso de opioides es la desviacion de estos farmacos a partir de un paciente con dolor legltimo a otros individuos (no pacientes) para fines recreativos.
Los que abusan y/o los adictos a los farmacos normalmente pueden tomar una forma de dosificacion que contiene uno o mas opioides analgesicos y aplastar, triturar, moler, masticar, disolver y/o calentar, extraer o danar el producto de otra manera de tal manera que una cantidad significativa o incluso una cantidad entera del farmaco se vuelve disponible para la absorcion inmediata por 1) inyeccion, 2) inhalation y/o 3) consumo oral.
Hay tres patrones basicos de comportamiento que dan lugar al abuso de opioides. El primero implica individuos cuyo uso de farmacos opioideos empieza en el contexto del tratamiento medico y quienes obtienen sus suministros de farmacos a traves de prescripciones de los medicos. El segundo comienza con el uso experimental o “recreativo” de farmacos y avanza a un uso mas intensivo. Un tercer patron de abuso implica usuarios quienes comienzan en una u otra de las formas precedentes pero mas tarde cambian a los opioides orales tales como metadona, obtenida de programas de tratamiento de adiccion organizados.
Hay diversas rutas de administration que un abusador puede intentar comunmente para abusar de una formulation farmacologica que contenga opioides. Los metodos mas comunes incluyen 1) parenteral (por ejemplo inyeccion intravenosa), 2) intranasal (por ejemplo, soplido) y 3) ingestion oral repetida de cantidades excesivas de comprimidos o capsulas oralmente administrados. Otro modo de abuso de farmacos solidos orales implica la extraction del componente opioide de la forma de dosificacion mezclando primero la forma de dosificacion con un disolvente adecuado (por ejemplo, agua) y despues extraer posteriormente el componente opioide de la mezcla para su uso en una solution adecuada para la inyeccion intravenosa del opioide para lograr una “subida”.
Se han realizado intentos para disminuir el abuso de farmacos opioides administrados oralmente. Estos intentos generalmente se han centrado en la inclusion de la forma de dosificacion oral de un antagonista opioide que no es oralmente activo pero que sustancialmente bloquea los efectos analgesicos del opioide si uno intenta disolver el opioide y administrarlo parenteralmente.
Por ejemplo, los comprimidos disponibles en el mercado Talwin®NX de Sanofi-Winthrop contienen una combination de pentazocina y naloxona. La pentazocina es un agonista parcial de los receptores p y tambien tiene afinidad por los receptores k, mientras que la naloxona es un antagonista de los receptores p. Talwin®Nx contiene clorhidrato de pentazocina equivalente a 50 mg de ase y clorhidrato de naloxona equivalente a 0,5 mg de base. Talwin®Nx esta indicado para el alivio del dolor moderado a grave. La cantidad de naloxona presente en esta combinacion no tiene action cuando se toma oralmente y no interferira con la action farmacologica de la pentazocina. Sin embargo, esta cantidad de naloxona dada por inyeccion tiene una accion antagonlstica profunda a los analgesicos opioides. De esta manera, la inclusion de naloxona se destina a frenar una forma de mal uso de la pentazocina oral, que se da cuando la forma de dosificacion se solubiliza y se inyecta. Por lo tanto, esta dosificacion tiene un potencial menor para el mal uso parenteral que las formulaciones de pentazocina orales previas.
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La Patente de EE.UU. N.° 6.559.159 (Carrol et al.) describe el uso de antagonistas de los receptores kappa para el tratamiento de adicciones relacionadas con opioides. Un componente tal es la naltrexona, que esta disponible en el mercado en forma de comprimidos Revia® para el tratamiento de la dependencia de alcohol y para el bloqueo de opioides administrados de forma exogena.
(Physicians Desk Reference 57a ed., Montvale, NJ.).
La Patente de EE.UU. N.° 6.375.957 (Kaiko et al.) describe en detalle la combinacion de agonista opioide, AINE y un antagonista opioide oralmente activo. El fin de anadir el antagonista opioide es el mismo que el analizado anteriormente.
La Patente de EE.UU. N.° 4.457.933 (Gordon et al.) describe con detalle un metodo para disminuir tanto el abuso potencial oral como parenteral de agentes analgesicos tales como oxicodona, propoxifeno y pentazocina combinando una dosis analgesica de los agentes analgesicos con naloxona en intervalos especlficos, relativamente estrechos.
La Patente de EE.UU. N.° 6.228.863 B1 (Palermo et al.) describe un metodo para reducir el abuso potencial de una forma de dosificacion oral de un analgesico opioide, en el que se combina un agonista opioide oralmente activo con un antagonista opioide en una forma de dosificacion oral que requiere al menos un proceso de extraccion en dos etapas para separarse del agonista opioide, siendo la cantidad de antagonista opioide suficiente para contrarrestar efectos opioides si se extrae junto con el agonista opioide y se administra parenteralmente.
La tecnica anterior describe varios metodos y composiciones distintos para minimizar el abuso de un farmaco que contiene opioides. Un metodo tal se analiza en la Patente de EE.UU. N.° 6.593.367 (Dewey et al.), que describe un metodo por el que el comportamiento relacionado con la adicion de un mamlfero que padece tal adiccion podrla cambiarse por una combinacion de farmacos. El metodo incluye administrar al mamlfero una cantidad eficaz de gamma vinil GABA (GVG) o una sal farmaceuticamente aceptable, o un enantiomero o una mezcla racemica, donde la cantidad eficaz es suficiente para disminuir, inhibir o eliminar el comportamiento asociado al ansia o el uso de la combinacion de farmacos abusados.
Las Patentes de EE.UU. N.° 4.175.119 y 4.459.278 (Porter et al.) describen composiciones y metodos utiles para la prevencion de sobredosis accidentales y/o intencionales orales de un farmaco.
En resumen, se han realizado diversos intentos y se describen en la tecnica anterior para desarrollar formas de dosificacion disuasorias del abuso. Claramente existe una necesidad de un sistema de administracion para las formulaciones de dosificacion oral comunmente usadas (por ejemplo, de liberation inmediata, de liberation sostenida o extendida y de liberacion retrasada) de farmacos y en particular analgesicos tales como analgesicos opioides, para pacientes que buscan la terapia de farmacos y que disuada el abuso y minimice o reduzca el potencial de la dependencia flsica o psicologica.
Sumario de la invencion
La presente invencion es como se describe en las reivindicaciones adjuntas. Se desvela en el presente documento una composition farmaceutica terapeutica que incluye un analgesico, un pollmero formador de gel, un tensioactivo presente en una cantidad suficiente para provocar la irritation nasal y un excipiente inerte en una cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere mas de una cantidad prescrita del analgesico incluido en la composicion terapeutica. La presente invencion tambien incluye una composicion farmaceutica terapeutica que incluye un analgesico, un pollmero formador de gel, un tensioactivo presente en una cantidad suficiente para provocar la irritacion nasal, un emetico en cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere mas de una cantidad prescrita del analgesico incluido en la composicion terapeutica y al menos un disgregante.
En una realization, la composicion farmaceutica terapeutica puede formarse en una dosis unitaria incluyendo un analgesico opioide, un pollmero formador de gel, una cantidad irritante del tejido nasal de un tensioactivo, un emetico en cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere mas de una cantidad prescrita del analgesico incluido en la composicion terapeutica y al menos un disgregante. En una realizacion, el pollmero incluye uno o mas de oxido de polietileno (por ejemplo, que tiene un peso molecular promedio que varla de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000), alcohol polivinllico (por ejemplo, que tiene un peso molecular de aproximadamente
20.000 a 200.000), hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo, que tiene un peso molecular de aproximadamente
10.000 a 1.500.000) y un carbomero (por ejemplo, que tiene un peso molecular que varla de aproximadamente
700.000 a 4.000.000.000), el irritante nasal incluye de aproximadamente el 1 al 5 por ciento en peso de lauril sulfato sodico y el emetico incluye menos de aproximadamente 0,6 a 2,0 g de sulfato de cinc.
La presente invencion tambien proporciona metodos para fabricar una composicion farmaceutica adecuada para disuadir el abuso de farmacos incluyendo una o mas etapas para proporcionar un analgesico, un pollmero formador de gel que tiene una viscosidad adecuada, un irritante del tejido nasal y emetico, controlar el peso molecular o la viscosidad del pollmero formador de gel, controlar la cantidad de irritante del tejido nasal de manera que la irritacion
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del tejido nasal ocurra si se inhala, controlar la cantidad de emetico de manera que la emesis ocurra solamente si se consume mas de una cantidad prescrita del analgesico y combinar el analgesico, el pollmero formador de gel, el irritante del tejido nasal y el emetico para formar una composition terapeutica.
La presente invention incluye una composicion farmaceutica terapeutica que incluye un analgesico, un pollmero formador de gel, un tensioactivo presente en una cantidad suficiente para provocar la irritation del tejido mucoso, un emetico en cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere mas de una cantidad prescrita del analgesico incluido en la composicion terapeutica y al menos un disgregante.
Las composiciones y los metodos de la presente invencion pueden disuadir el abuso del analgesico formando un gel viscoso tras el contacto con un disolvente de tal manera que el gel y el analgesico no puedan extraerse facilmente en una jeringa y/o induciendo la irritacion nasal si la composicion se inhala y/o induciendo la emesis si se consume mas de una cantidad de dosificacion prescrita del analgesico.
Breve descripcion de los dibujos
La presente invencion se entendera mejor examinando las siguientes figuras que ilustran ciertas propiedades de la presente invencion en las que:
La Figura 1 muestra una cantidad en porcentaje de ciertos farmacos opioides disponibles en solution para la inyeccion despues de que las formas de dosificacion convencionales se aplasten y se expongan a un disolvente;
La Figura 2 muestra una cantidad en porcentaje de ciertos farmacos opioides disponibles en solucion para la inyeccion despues de que las formas de dosificacion de la presente invencion se aplasten y se expongan a un disolvente;
La Figura 3 muestra una cantidad de farmaco recuperable a partir de un disolvente puesto en contacto con cinco realizaciones de la presente invencion en comparacion con una formulation convencional;
La Figura 4 muestra un perfil de disolucion de seis realizaciones de la presente invencion;
La Figura 5a muestra diversos metodos usados para formular las formas de dosificacion que tienen una o mas propiedades disuasorias del abuso de la presente invencion;
La Figura 5b muestra una forma de dosificacion particular que tiene una o mas propiedades disuasorias del abuso de la presente invencion;
La Figura 5c muestra una forma de dosificacion particular que tiene una o mas propiedades disuasorias del abuso de la presente invencion y un disgregante;
La Figura 6 muestra un diagrama de flujo para la fabrication de una forma de dosificacion de la presente invencion; y
La Figura 7 muestra un perfil de disolucion de tres formulaciones de liberation extendida de la presente invencion.
Con referencia a las Figuras, los rasgos que son los mismos a traves de las Figuras se denotan con los mismos numeros de referencia.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion incluye una formulacion disuasoria del abuso para reducir el potencial de uno o mas de a) abuso parenteral, b) inhalation (por ejemplo, abuso intranasal) y/o c) abuso oral de un farmaco, normalmente un farmaco de tipo analgesico opioide, para la satisfaction de una dependencia flsica o fisiologica. En una realization, la presente invencion disuade del abuso parenteral proporcionando una composicion farmaceutica que incluye un analgesico con uno o mas agentes formadores de gel de tal manera que tras el contacto con un disolvente (por ejemplo, agua), el agente se hincha absorbiendo el disolvente de esta manera 1) atrapando el farmaco en una matriz de gel y/o 2) reduciendo o previniendo que una cantidad significativa del analgesico opioide se extraiga a una jeringa. En una realizacion, la presente invencion disuade el abuso por inhalacion proporcionando una composicion farmaceutica que incluye un producto farmaceutico terapeuticamente activo (por ejemplo, un analgesico) con uno o mas irritantes del tejido de membrana mucoso, de la mucosa o del tejido mucoso (denominados colectivamente irritantes de la membrana mucosa). En una realizacion, el tejido mucoso es el tejido de pasaje nasal.
Tras el contacto con una membrana mucosa, los irritantes inducen el dolor y/o la irritacion temporales de las membranas y/o los tejidos para de esta manera disuadir el abuso. Por ejemplo, si se inhala por resoplido, la membrana mucosa en el pasaje nasal se irritara y resultara en dolor al individuo. En una realizacion, la presente
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invencion proporciona una composicion farmaceutica que incluye un analgesico con uno o mas emeticos, de tal manera que despues del consumo oral de mas de una cantidad normalmente prescrita de la forma de dosificacion, se induce la emesis.
En una realizacion, dos o mas de los disuasorios del abuso pueden combinarse en una composicion de acuerdo con la presente invencion.
La presente invencion describe formulaciones que tienen propiedades disuasorias del abuso como se describe en el presente documento. Los ejemplos de formas de dosificacion solidas orales especlficas que contienen morfina, hidrocodona y oxicodona se evaluaron usando metodos de ensayo anallticos adecuados, tales como espectrofotometrla UV/VIS. En la evaluacion, las formas de dosificacion se aplastaron y se pusieron en contacto con una pequena cantidad de agua (aproximadamente una cuchara de cafe o una cuchara de postre). Despues de intentar disolver la forma de dosificacion, el material resultante se extrajo en una jeringa, se midio el volumen y se cuantifico el contenido de opioide. Como se muestra en la Figura 1, casi el 100 % del opioide puede extraerse de las formulaciones convencionales. Comparativamente, como se muestra en la Figura 2, una formulacion disuasoria del abuso de la presente invencion para los mismos opioides, proporciona un porcentaje significativamente menor de opioide extralble. Como se muestra en la Figura 1, aproximadamente el 93 %, el 103 % y el 99 % de los farmacos analgesicos opioides contenidos en una forma de dosificacion eran recuperables usando las tecnicas descritas anteriormente. Comparativamente, como se muestra en la Figura 2, usando un pollmero disuasorio de la presente invencion, solamente fueron recuperables el 9 %, el 5 % y el 6 % de los farmacos analgesicos opioides.
Se desvela en el presente documento una composicion farmaceutica que incluye un analgesico opioide, uno o mas agentes formadores de gel y uno o mas irritantes de la membrana mucosa o irritantes del tejido del pasaje nasal.
Se desvela en el presente documento una composicion farmaceutica, que incluye un analgesico, uno o mas agentes formadores de gel y uno o mas emeticos como se describe en el presente documento. Ademas, se desvela en el presente documento una composicion farmaceutica, que incluye un analgesico opioide, uno o mas irritantes de la membrana mucosa o irritantes del tejido del pasaje nasal y uno o mas emeticos como se describe en el presente documento. Tambien se desvela una composicion farmaceutica que incluye un analgesico, uno o mas agentes formadores de gel, uno o mas irritantes de la membrana mucosa o irritantes del tejido del pasaje nasal y uno o mas emeticos.
Cada uno de los componentes de la composicion farmaceutica de la presente invencion se describe con mas detalle a continuation.
A. Farmacos adecuados para su uso con la presente invencion El farmaco usado en la presente invencion es un analgesico.
Cualquier farmaco, sal de farmaco, analogo de farmaco, homologo de farmaco o polimorfo terapeuticamente aceptables pueden usarse en la presente invencion. En una realizacion, el farmaco puede administrarse oralmente. En ciertas realizaciones, se usan farmacos susceptibles al abuso. Los farmacos comunmente susceptibles al abuso incluyen farmacos psicoactivos y analgesicos, incluyendo pero no limitado a opioides y farmacos que pueden provocar dependencia psicologica y/o flsica del farmaco.
Un farmaco para su uso en la presente invencion puede ser uno o mas de los siguientes: alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codelna, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodelna, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3-metilfentanilo, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, o-metilnaltrexona, naxolona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina y tramadol, sales, derivados, analogos, homologos, polimorfos de los mismos y mezclas de cualquiera de los anteriores.
En una realizacion, una composicion farmaceutica de la presente invencion incluye uno o mas opioides tales como hidrocodona, morfina y oxicodona y/o sales de los mismos, como el ingrediente terapeuticamente activo. Normalmente cuando se procesan en una forma de dosificacion adecuada, como se describe con mas detalle a continuacion, el farmaco puede estar presente en tales formas de dosificacion en una cantidad normalmente prescrita, normalmente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 25 por ciento en una base en peso seco, basado en el peso total de la formulacion.
Con respecto a los analgesicos en forma de dosis unitaria, una cantidad tal puede ser normalmente de aproximadamente 5, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg. Mas normalmente, el farmaco puede estar presente en una cantidad de 5 a 500 mg o incluso 5 a 200 mg. En otras realizaciones, una forma de dosificacion contiene una cantidad apropiada de farmaco para proporcionar un efecto terapeutico.
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B. Pollmeros formadores de gel
Como se describe anteriormente, la presente invencion puede incluir uno o mas pollmeros formadores de gel. La cantidad total de agente formador de gel es normalmente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 40 por ciento en una base en peso seco de la composicion.
Los pollmeros formadores de gel adecuados incluyen compuestos que, tras el contacto con un disolvente (por ejemplo, agua), absorben el disolvente y se hinchan, formando de esta manera una sustancia viscosa o semi- viscosa que reduce significativamente y/o minimiza la cantidad de disolvente libre que puede contener una cantidad de farmaco solubilizado y que puede extraerse en una jeringa. El gel tambien puede reducir la cantidad global de farmaco extralble con el disolvente atrapando el farmaco en una matriz de gel. En una realizacion, los pollmeros formadores de gel tlpicos incluyen pollmeros farmaceuticamente aceptables, normalmente pollmeros hidrofilos, tales como hidrogeles.
En algunas realizaciones, los pollmeros exhiben un alto grado de viscosidad tras el contacto con un disolvente adecuado. La alta viscosidad puede potenciar la formacion de geles altamente viscosos cuando se realizan intentos por un abusador de aplastar y disolver los contenidos de una forma de dosificacion en un vehlculo acuoso e inyectarla intravenosamente.
Mas especlficamente, en ciertas realizaciones el material polimerico en la presente invencion proporciona viscosidad a la forma de dosificacion cuando se manipula. En tales realizaciones, cuando un abusador aplasta y disuelve la forma de dosificacion en un disolvente (por ejemplo, agua o solucion salina), se forma un gel viscoso o semi-viscoso. El aumento en la viscosidad de la solucion desalienta al abusador de inyectar el gel intravenosa o intramuscularmente previniendo que el abusador transfiera cantidades suficientes de la solucion a una jeringa para provocar una “subida” deseada una vez inyectado.
Los pollmeros adecuados incluyen uno o mas pollmeros farmaceuticamente aceptables seleccionados de cualquier pollmero farmaceutico que se sometera a un aumento de la viscosidad tras el contacto con un disolvente. Los pollmeros preferidos incluyen oxido de polietileno, alcohol polivinllico, hidroxipropil metil celulosa y carbomeros. En realizaciones preferidas, los pollmeros incluyen:
a) Oxido de polietileno
En algunas realizaciones, el pollmero incluye oxido de polietileno. El oxido de polietileno puede tener un peso molecular promedio que varla de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000, mas preferentemente de aproximadamente 600.000 a aproximadamente 5.000.000 y lo mas preferentemente al menos aproximadamente 5.000.000. En una realizacion, el oxido de polietileno incluye un oxido de polietileno de alto peso molecular.
En una realizacion, el tamano de partlcula promedio del oxido de polietileno varla de aproximadamente 840 a aproximadamente 2.000 micrometres. En otra realizacion, la densidad del oxido de polietileno puede variar de aproximadamente 1,15 a aproximadamente 2.000 micrometres. En otra realizacion, la densidad del oxido de polietileno puede variar de aproximadamente 1,15 a aproximadamente 1,26 g/ml. En otra realizacion, la viscosidad puede variar de aproximadamente 8.800 a aproximadamente 17.600 cps.
El oxido de polietileno usado en una formulacion directamente comprimible de la presente invencion es preferentemente un homopollmero que tiene grupos oxietileno que se repiten, es decir, -(-O-CH2-CH2-)n-, donde n puede variar de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 180.000. Preferentemente, el oxido de polietileno es un homopollmero disponible en el mercado y farmaceuticamente aceptable que tiene un contenido de humedad de no mas que aproximadamente el 1 % en peso. Los ejemplos de pollmeros de oxido de polietileno disponibles en el mercado incluyen Polyox®, coagulante WSRN-1105 y/o WSR, disponibles de Dow Chemicals. En algunas realizaciones, los pollmeros en polvo de oxido de polietileno pueden contribuir a un tamano de partlcula consistente en una formulacion directamente comprimible y eliminan los problemas de la carencia de uniformidad del contenido y la posible segregacion.
b) Alcohol polivinllico En una realizacion, el agente formador de gel incluye alcohol polivinllico. El alcohol polivinllico puede tener un peso molecular que varla de aproximadamente 20.000 a aproximadamente 200.000. La gravedad especlfica del alcohol polivinllico puede variar de aproximadamente 1,19 a aproximadamente 1,31 y la viscosidad de aproximadamente 4 a aproximadamente 65 cps. El alcohol polivinllico usado en la formulacion es preferentemente un pollmero sintetico hidrosoluble representado por --(C2H4O-)n-, donde n puede variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 5.000. Los ejemplos de pollmeros de alcohol polivinllico disponibles en el mercado incluyen PVA, USP, disponibles de Spectrum Chemical Manufacturing Corporation, New Brunswick, Nueva Jersey 08901.
c) Hidroxipropil metil celulosa En una realizacion, el agente formador de gel incluye hidroxipropil metil celulosa (Hipromelosa). La hidroxipropil metil celulosa puede tener un peso molecular que varla de aproximadamente
10.000 a aproximadamente 1.500.000 y normalmente de aproximadamente 5000 a aproximadamente 10.000, es decir, un pollmero de hidroxipropil metil celulosa debajo peso molecular. La gravedad especlfica de la
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hidroxipropil metil celulosa puede variar de aproximadamente 1,19 a aproximadamente 1,31, con una gravedad especlfica de aproximadamente 1,26 y una viscosidad de aproximadamente 3600 a 5600. La hidroxipropil metil celulosa usada en la formulacion puede ser un pollmero sintetico hidrosoluble. Los ejemplos de pollmeros de hidroxipropil metil celulosa adecuados disponibles en el mercado incluyen Methocel K100 LV y Methocel K4M, disponibles de Dow Chemicals.
d) Carbomeros En una realizacion, la presente invencion incluye carbomeros. Los carbomeros pueden tener un peso molecular que varla de 700.000 a aproximadamente 4.000.000.000. La viscosidad del pollmero puede variar de aproximadamente 4000 a aproximadamente 39.400 cps. Los ejemplos de carbomeros adecuados disponibles en el mercado incluyen carbopol 934P NF, carbopol 974P NF y carbopol 971P NF, disponibles de Noveon Pharmaceuticals.
Siguiendo las ensenanzas expuestas en el presente documento, otros agentes formadores de gel pueden incluir uno o mas de los siguientes pollmeros: etil celulosa, acetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, acetato ftalato de celulosa y triacetato de celulosa, eter de celulosa, ester de celulosa, ester eter de celulosa y celulosa, resinas acrllicas que comprenden copollmeros sintetizados a partir de esteres del acido acrllico y metacrllico, el pollmero acrllico puede seleccionarse del grupo que consiste en copollmeros de acido acrllico y acido metacrllico, copollmeros de metacrilato de metilo, metacrilatos de etoxietilo, metacrilato de cianoetilo, poli(acido acrllico), poli(acido metacrllico), copollmero de alquilamida acido metacrllico, poli(metacrilato de metilo), polimetacrilato, copollmero de poli(metacrilato de metilo), poliacrilamida, copollmero de metacrilato aminoalquilo, poli(anhldrido de acido metacrllico) y copollmeros de glicidil metacrilato.
Cualquiera de los pollmeros descritos anteriormente pueden combinarse juntos o combinarse con otros pollmeros adecuados y tales combinaciones estan dentro del alcance de la presente invencion.
En una realizacion, el disuasorio del abuso, el agente formador de gel puede prevenir menos de o igual a aproximadamente el 95 %, el 94 %, el 70 %, el 60 %, el 54 %, el 50 %, el 45 %, el 40 %, el 36 %, el 32 %, el 30 %, el 27 %, el 20 %, el 10 %, el 9 %, el 6 %, el 5 % o el 2 % de la cantidad total de farmaco en una forma de dosificacion de recuperarse de un disolvente en contacto con una forma de dosificacion de la presente invencion. Como se muestra en la Figura 3, las formulaciones A3, B3, C3, D3 y E3 reducen la cantidad de farmaco extralble o recuperable de una forma de dosificacion de la presente invencion. Especlficamente, la formulacion A3 proporciona la recuperacion del 26,77 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion, la formulacion B3 proporciona la recuperacion del 31,8 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion, la formulacion C3 proporciona la recuperacion del 35,75 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion, la formulacion D3 proporciona la recuperacion del 35,8 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion y la formulacion E3 proporciona la recuperacion del 42,5 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion. En la Figura 3, las cinco formulaciones A3 a E3 se comparan con una forma de dosificacion convencional de oxicontina, que proporciono una recuperacion del 98,6 % de la cantidad total de farmaco en la forma de dosificacion.
Las cinco formulaciones A3 a E3 se exponen en los Ejemplos 14 a 18, respectivamente.
Notese que las formulaciones anteriormente descritas tambien tienen perfiles de disolucion segun se determina por el metodo USP de 2 paletas, como se muestra en la Figura 4. En particular, para las formulaciones A3 a E3, de aproximadamente el 50 % a aproximadamente el 82 % de cada formulacion se disuelve despues de aproximadamente 15 minutos y de aproximadamente el 80 % a aproximadamente el 95 % se disuelve despues de 90 minutos. La Figura 4 incluye ademas el perfil de disolucion de la Formulacion F3. Con respecto a la Figura 4, la composicion de la Formulacion F3 se expone en el Ejemplo 19.
Los agentes formadores de gel descritos anteriormente pueden optimizarse ademas segun sea necesario o se desee en terminos de viscosidad, peso molecular, etc.
C. Irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal
Como se describe anteriormente, la presente invencion puede incluir uno o mas irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal que comprenden un tensioactivo. En una realizacion, los irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal incluyen compuestos que generalmente se consideran farmaceuticamente inertes, aunque pueden inducir irritacion. Tales compuestos incluyen tensioactivos. En una realizacion, los tensioactivos adecuados incluyen lauril sulfato sodico, poloxamero, monoesteres de sorbitan y monooleatos de glicerilo. Otros compuestos adecuados se cree que estan dentro del conocimiento de un medico con habilidad en la materia relevante y pueden encontrarse en the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a Ed. (2003).
En una realizacion de la presente invencion, el irritante puede estar presente en una cantidad del 1 al 20 por ciento en peso en una base solida, preferentemente del 1 al 10 por ciento en peso en una base solida. En otra realizacion, la cantidad de irritante puede estar presente en una cantidad del 5 al 15 por ciento en peso. En otra realizacion, el irritante puede estar presente en una cantidad de al menos el 5 por ciento en peso. En todavla otra realizacion, el
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irritante puede estar presente en una cantidad del 1 al 5 por ciento en peso. En otra realizacion, la cantidad de irritante puede estar presente en una cantidad del 1 al 3 por ciento en peso.
En ciertas realizaciones, el irritante puede disuadir del abuso de una forma de dosificacion cuando un abusador potencial altera la forma de dosificacion de la presente invencion. Especlficamente, en tales realizaciones, cuando un abusador aplasta la forma de dosificacion, el irritante se expone. El irritante desalienta la inhalacion de la forma de dosificacion induciendo dolor y/o irritacion de la membrana mucosa y/o el tejido del pasaje nasal del abusador. En una realizacion, el irritante desalienta la inhalacion (por ejemplo, a traves del soplado por la nariz) induciendo dolor y/o irritacion del tejido del pasaje nasal del abusador.
En una realizacion, la presente invencion incluye uno o mas irritantes de la membrana mucosa para provocar la irritacion de membranas mucosas localizadas en cualquier lugar o en el cuerpo, incluyendo membranas de la boca, los ojos y el tracto intestinal. Tales composiciones pueden disuadir del abuso a traves de vlas orales, intra-oculares o rectales o vaginales.
Los irritantes anteriormente descritos pueden optimizarse adicionalmente segun sea necesario o se desee en terminos de concentration, gravedad de irritacion, etc.
D. Emeticos
Como se describe anteriormente, la presente invencion puede incluir uno o mas emeticos o agentes inductores de la emesis. Preferentemente, el emetico es un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable que solamente induce la emesis despues de que se ingiera una cierta cantidad umbral. En otra realizacion, el emetico puede ser un emetico farmaceuticamente activo.
En una realizacion, la cantidad de emetico presente en una composition farmaceutica de la presente invencion puede estar directamente atado a la cantidad de farmaco en la composicion farmaceutica. De esta manera, controlando la cantidad del compuesto emetico en la composicion farmaceutica, la emesis puede evitarse si se siguen las direcciones de prescription normales. Sin embargo, si se da una sobredosis por ingerir mas de una cantidad prescrita de un farmaco en una composicion farmaceutica de la presente invencion, la cantidad de emetico ingerido puede exceder la cantidad umbral necesaria para inducir la emesis.
En algunas realizaciones, la cantidad umbral de emetico para inducir la emesis puede alcanzarse con las direcciones de prescripcion normales se aumentan inapropiadamente por los factores de 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 veces, o mas. De esta manera, en algunas realizaciones, la cantidad de emetico presente en una composicion farmaceutica de la presente invencion es una cantidad de tal manera que la cantidad de emetico ingerida no exceda la cantidad umbral necesaria para inducir la emesis hasta que un sujeto ingiera 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 veces mas la cantidad de farmaco normalmente prescrito. En algunas realizaciones, la emesis puede evitar la muerte o enfermedad grave en el sujeto.
En una realizacion, el emetico incluye sulfato de cinc. El sulfato de cinc es un excipiente, que puede inducir la emesis cuando se ingieren mas de aproximadamente 0,6 a 2,0 g, normalmente mas de aproximadamente 0,6 g. En una realizacion, un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable que induce la emesis (por ejemplo, sulfato de cinc) puede estar presente a aproximadamente un 5 a un 6' por ciento en peso en una base solida, o de aproximadamente el 5 al 40 por ciento en peso en una base solida o aproximadamente un 5 a un 25 por ciento en peso en una base solida mas normalmente de aproximadamente un 5 a un 10 por ciento en peso en una base solida.
En consecuencia, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden disenarse facilmente para inducir la emesis si se excede una dosificacion prescrita y/o si las direcciones de prescripcion no se siguen para las formas de dosificacion que contienen una composicion de la presente invencion. En algunas realizaciones de la presente invencion, una forma de dosificacion puede incluir aproximadamente 0,01, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25, 0,3, 0,35, 0,4, 0,45, 0,5, 0,55, 0,6, 0,65, 0,7, 0,75, 0,8, 0,85, 0,90, 0,95, 1,0 gramos de un excipiente inerte farmaceuticamente aceptable que puede inducir la emesis (por ejemplo, sulfato de cinc) o un emetico farmaceuticamente inerte. En otra realizacion, la presente invencion incluye un excipiente inerte que puede inducir emesis (por ejemplo, sulfato de cinc) o un emetico farmaceuticamente activo en una cantidad que es una suma de dos o mas de las cantidades anteriormente descritas.
En otra realizacion, la presente invencion puede incluir 1, 2, 3, 4 o 5 veces o mas, de las cantidades anteriormente descritas de excipiente inerte farmaceuticamente aceptable que puede inducir emesis (por ejemplo, sulfato de cinc) o un emetico farmaceuticamente activo. Normalmente, las realizaciones adecuadas de la presente invencion incluyen de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 2,0 g de sulfato de cinc. En otras realizaciones la presente invencion puede incluir de aproximadamente 0,6 a menos de aproximadamente 2,0 g de sulfato de cinc.
Por ejemplo, en una realizacion, si un medico desea crear una forma de dosificacion que inducira emesis solamente despues de que se ingieran cuatro o mas formas de dosificacion, la cantidad de sulfato de cinc en cada forma de
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dosificacion no debera exceder aproximadamente 0,19 g. De esta manera, si se ingieren tres formas de dosificacion, la cantidad de emetico es 0,57 g, que es menos de una cantidad umbral tlpica del emetico particular. Sin embargo, si se ingiere una cuarta forma de dosificacion que tiene 0,19 g de sulfato de cinc, la cantidad de emetico excede la cantidad umbral y se induce la emesis.
Los emeticos descritos anteriormente pueden optimizarse adicionalmente segun sea necesario o se desee en terminos de concentration en la composition farmaceutica, etc.
Otros emeticos adecuados pueden incluir uno o mas de cefalina, metil cefalina, psicotrina, O-metilpsicotrina, cloruro de amonio, cloruro potasico, sulfato magnesico, gluconato ferroso, sulfato ferroso, alolna y emetina.
E. Otros ingredientes
La presente invention tambien puede incluir opcionalmente otros ingredientes para potenciar la fabrication de la forma de dosificacion a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion y/o alterar el perfil de liberation de una forma de dosificacion que incluye una composicion farmaceutica de la presente invencion.
Algunas realizaciones de la presente invencion incluyen una o mas cargas / diluyentes farmaceuticamente aceptables. En una realization, Avicel PH (celulosa microcristalina) es una carga usada en la formulation. El Avicel PH puede tener un tamano de partlcula promedio que varla de 20 a aproximadamente 200 pm, con preferencia aproximadamente 100 p m. La densidad varla de 1,512-1,668 g/cm3. El Avicel PH debe tener un peso molecular de aproximadamente 36.000. La eficacia de Avicel PH es optima cuando esta presente en una cantidad de aproximadamente el 10 al 65 por ciento, en peso en una base solida, de la formulacion. Las cargas tlpicas pueden estar presentes en cantidades del 10 al 65 por ciento en peso en una base en peso seco. Otros ingredientes pueden incluir azucares y/o polioles.
Otros ingredientes pueden incluir tambien fosfato calcico dibasico que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 75 a aproximadamente 425 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 g/ml, as! como sulfato calcico que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 1,3 g/ml y mezclas de los mismos. Ademas, tambien puede incluirse lactosa que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,9 g/ml.
En algunas realizaciones de la invencion, las cargas que pueden estar presentes a aproximadamente un 10 a un 65 por ciento en peso en una base en peso seco, tambien funcionan como aglutinantes en que no solamente imparten propiedades cohesivas al material dentro de la formulacion, sino que tambien aumentan el peso voluminoso de una formulacion directamente comprimible (como se describe a continuation) para lograr un peso de formulacion aceptable para la compresion directa. En algunas realizaciones, las cargas adicionales no necesitan proporcionar el mismo nivel de propiedades cohesivas que los aglutinantes seleccionados, pero pueden ser capaces de contribuir a la homogeneidad de la formulacion y resistir la segregation de la formulacion una vez combinada. Ademas, las cargas preferidas no tienen un efecto perjudicial en la capacidad de fluidez de la composicion o el perfil de disolucion de los comprimidos formados.
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas disgregantes farmaceuticamente aceptables. Tales disgregantes se conocen por un experto en la materia. En la presente invencion, los disgregantes pueden incluir, pero no se limitan a, glicolato de almidon sodico (Explotab®) que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 104 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,756 g/ml, almidon (por ejemplo, Almidon 21) que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 2 a aproximadamente 32 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,462 g/ml, Crospovidona® que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 400 micrometres y una densidad de aproximadamente 1,22 g/ml y croscarmelosa sodica (Ac-Di-Sol) que tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 37 a aproximadamente 73,7 micrometres y una densidad de aproximadamente 0,529 g/ml. El disgregante seleccionado debe contribuir a la capacidad de compresion, la capacidad de fluidez y la homogeneidad de la formulacion. Ademas el disgregante puede minimizar la segregacion y proporcionar un perfil de liberacion inmediata a la formulacion. En algunas realizaciones, el disgregante o disgregantes estan presentes en una cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 25 por ciento en peso en una base solida de la formulacion directamente comprimible.
En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas deslizantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero no limitados a dioxido de silicio coloidal. En una realizacion, puede usarse dioxido de silicio coloidal (Cab-O-Si®) que tiene una densidad de aproximadamente 0,029 a aproximadamente 0,040 g/ml para mejorar las caracterlsticas de fluidez de la formulacion. Tales deslizantes pueden proporcionarse en una cantidad de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1 por ciento en peso de la formulacion en una base solida. Se entendera, basado en esta invencion, sin embargo, que aunque el dioxido de silicio coloidal es un deslizante particular, podrlan usarse otros deslizantes que tengan propiedades similares que se conozcan o a desarrollarse con la condition de que sean compatibles con otros excipientes y el ingrediente activo en la formulacion y que no afecten significativamente a la fluidez, la homogeneidad y la capacidad de compresion de la formulacion.
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En una realizacion, la presente invencion puede incluir uno o mas lubricantes farmaceuticamente aceptables, incluyendo pero no limitados a estearato magnesico. En una realizacion, el estearato magnesico tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 450 a aproximadamente 550 micrometros y una densidad de aproximadamente 1,00 a aproximadamente 1,80 g/ml. En una realizacion, el estearato magnesico puede contribuir a reducir la friccion entre una pared de matriz y una composition farmaceutica de la presente invencion durante la compresion y puede facilitar la eyeccion de los comprimidos, facilitando de esta manera el procesamiento. En algunas realizaciones, el lubricante resiste la adhesion a los punzones y la matriz y/o ayuda en el flujo del polvo en una tolva y/o hacia una matriz. En una realizacion de la presente invencion, se usa estearato magnesico tiene un tamano de partlcula de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 micrometros y una densidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,1 g/ml en una composicion farmaceutica. En ciertas realizaciones, un lubricante debe formar hasta aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 2 por ciento en peso de la formulation en una base solida. Los lubricantes adecuados son estables y no polimerizan dentro de la formulacion una vez combinada. Otros lubricantes conocidos en la tecnica o a desarrollarse que exhiben propiedades aceptables o comparables incluyen acido estearico, aceites hidrogenados, fumarato de estearilo sodico, polietilenglicoles y Lubritab®.
En ciertas realizaciones, los criterios mas importantes para la selection de excipientes son que los excipientes deben lograr buena uniformidad del contenido y liberar el ingrediente activo segun se desee. Los excipientes, teniendo excelentes propiedades de union y homogeneidad, as! como buena capacidad de compresion, cohesividad y fluidez en forma combinada, minimizan la segregation de los polvos en la tolva durante la compresion directa.
En otra realizacion, la presente invencion puede incluir un antagonista opioide ademas de los otros ingredientes, o como un sustituto para uno de los otros ingredientes disuasorios del abuso de una formulacion de la presente invencion. Los antagonistas adecuados se describen anteriormente. Un antagonista particular incluye naloxona. Como se describe anteriormente, normalmente la naloxona no tiene action cuando se toma oralmente y no interferira con la accion farmacologica de un agonista opioide. Sin embargo, cuando se da por inyeccion la naloxona puede tener profunda accion antagonlstica con los agonistas opioides. Un antagonista apropiado puede usarse tambien en combination con uno o mas de los agentes formadores de gel, irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal o los emeticos en la presente invencion. Un antagonista apropiado tambien puede usarse como un sustituto para uno o mas de los agentes formadores de gel, irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal o los emeticos en la presente invencion. Los antagonistas del receptor de opioides adecuados pueden incluir pero no se limitan a los antagonistas descritos en las Patentes de EE.Uu. N.° 6.559.159 y 6.375.957, el contenido completo de las cuales se incorpora de esta manera por referencia.
F. Formas de dosificacion de la presente invencion
Una composicion farmaceutica de la presente invencion que incluye uno o mas componentes farmacologicos, uno o mas agentes formadores de gel, irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal y emeticos y opcionalmente otros ingredientes, puede modificarse adecuadamente y procesarse para formar una forma de dosificacion de la presente invencion. Como se denomina en el presente documento y en las Figuras 5a, 5b, 5c y 6, una “composicion disuasoria del abuso” o “ADC” (por sus siglas en ingles, marcada “40” en estas Figuras) incluye una composicion que tiene uno o mas agentes formadores de gel y/o irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal y/o emeticos de acuerdo con las ensenanzas expuestas en el presente documento. De esta manera, una composicion disuasoria del abuso puede formarse en capas sobre, recubrirse sobre, aplicarse a, mezclarse con, formarse en una matriz con y/o combinarse con un farmaco y opcionalmente otros ingredientes, proporcionando de esta manera una composicion terapeutica de la presente invencion.
Como se muestra en la Figura 5a, una composicion disuasoria del abuso puede combinarse con un farmaco y/o un analgesico opioide (por ejemplo, hidrocodona) en una o mas formas de dosificacion en capas. De acuerdo con la presente invencion, el farmaco 50 puede ser una capa sobre o cerca de la superficie (I) de la ADC 40 de la presente invencion, o colocarse en sandwich entre dos o mas capas distintas (II y III) de la ADC 40 de la presente invencion. En otras realizaciones, el farmaco 50 puede ser un recubrimiento (IV) sobre la ADC 40. El farmaco 50 puede ser cualquiera de los ingredientes farmaceuticamente activos (por ejemplo, opioides) descritos en el presente documento y puede combinarse con otros excipientes, por ejemplo disgregantes incluyendo pero no limitados a glicolato de almidon sodico o Explotab®.
Como se muestra en la Figura 5b una composicion disuasoria del abuso 40 de la presente invencion puede combinarse con un farmaco 50, por ejemplo, hidrocodona, en una mezcla combinada. En tales realizaciones, el farmaco 50 y la ADC 40 pueden mezclarse igualmente.
Como se muestra en la Figura 5c una composicion disuasoria del abuso 40 de la presente invencion puede combinarse con un farmaco 50, por ejemplo, hidrocodona, en una mezcla combinada con otros ingredientes 60, por ejemplo, un disgregante.
La Figura 6 muestra una realizacion de la presente invencion para fabricar una forma de dosificacion de la presente invencion. Especlficamente, una primera etapa (etapa 1) de la Figura 4 muestra el farmaco 50 combinado con la
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composicion disuasoria del abuso 40 de la presente invencion. La ADC 40 puede contener uno o mas agentes formadores de gel y/o irritantes de la membrana mucosa y/o irritantes del tejido del pasaje nasal y/o emeticos de acuerdo con las ensenanzas expuestas en el presente documento. En una segunda etapa (etapa 2), la combination del farmaco 50 y la ADC 40 puede combinarse despues con otros ingredientes 60, por ejemplo, disgregantes y lubricantes, para formar una mezcla 100. Por ultimo, en una tercera etapa (etapa 3) la combinacion 100 puede procesarse despues usando practicas convencionales 110, por ejemplo, compresion, en una forma de dosificacion unitaria adecuada 120, por ejemplo comprimidos.
Las formulaciones adecuadas y las formas de dosificacion de la presente invencion incluyen pero no se limitan a polvos, comprimidos encapsulados, plldoras, supositorios, geles, capsulas de gelatina blanda, capsulas y comprimidos comprimidos fabricados a partir de una composicion farmaceutica de la presente invencion. Las formas de dosificacion pueden ser de cualquier forma, incluyendo forma regular o irregular dependiendo de las necesidades del experto.
Los comprimidos comprimidos que incluyen las composiciones farmaceuticas de la presente invencion pueden ser comprimidos de compresion directa o comprimidos de compresion no directa. En una realization, una forma de dosificacion de la presente invencion puede realizarse por granulation humeda y por granulation seca (por ejemplo, golpeteo o compactacion por rodillo). El metodo de preparation y el tipo de excipientes se seleccionan para dar a la formulation de comprimido caracterlsticas flsicas deseadas que permiten la rapida compresion de los comprimidos. Despues de la compresion, los comprimidos deben tener un numero de atributos adicionales tales como apariencia, dureza, capacidad de desintegracion y un perfil de disolucion aceptable.
La election de las cargas y otros excipientes depende normalmente de las propiedades qulmicas y flsicas del farmaco, del comportamiento de la mezcla durante el procesamiento y de las propiedades de los comprimidos finales. El ajuste de tales parametros se entiende que esta dentro del entendimiento general de un experto en la materia relevante. Las cargas y los excipientes relevantes se describen con mas detalle anteriormente.
La fabrication de una forma de dosificacion de la presente invencion puede implicar la compresion directa y los metodos de granulacion humeda y seca, incluyendo golpeteo y compactacion por rodillo. Sin embargo, en la presente invencion, se prefiere usar tecnicas de compresion directa debido al tiempo de procesamiento menor y las ventajas de coste.
En consecuencia y como se describe ademas a continuation, una composicion farmaceutica directamente comprimible de la presente invencion puede disenarse siguiendo las ensenanzas expuestas en el presente documento que pueden disuadir de uno o mas de a) abuso parenteral de un farmaco, b) abuso por inhalation de un farmaco y c) abuso oral de un farmaco.
Tales composiciones y formas de dosificacion se forman de acuerdo con la presente invencion como se describen. Las etapas para fabricar las composiciones o las formas de dosificacion incluyen la etapa de proporcionar uno o mas farmacos y/o analgesicos descritos anteriormente y una cantidad de un pollmero formador de gel que tiene un peso molecular o una viscosidad deseados como se describe anteriormente y/o proporcionar un irritante del tejido nasal y/o proporcionar un emetico en las cantidades como se describen anteriormente.
Controlando el peso molecular y/o la viscosidad del pollmero formador de gel y/o controlando la cantidad de irritante de la membrana mucosa y/o el irritante del tejido nasal de tal manera que la irritation del tejido nasal ocurra si la composicion se inhala (por ejemplo, soplando) y/o controlando la cantidad de emetico de tal manera que se asegure la emesis si se consume mas de una cantidad prescrita del analgesico, puede formarse una composicion terapeutica adecuada para su uso para disuadir del abuso de farmacos. Las composiciones de acuerdo con la presente invencion pueden disuadir del abuso del analgesico (1) formando una sustancia viscosa tras el contacto con un disolvente de tal manera que la sustancia y el analgesico no puedan extraerse facilmente en una jeringa y/o (2) induciendo la irritacion de la membrana mucosa y/o la irritacion del tejido nasal si la composicion se inhala y/o (3) induciendo la emesis si se consume mas de una cantidad prescrita del analgesico.
La presente invencion puede usarse para fabricar formulaciones de liberation inmediata y de liberation controlada de farmacos. Las formulaciones de liberacion controlada pueden incluir preparaciones de dosificacion solidas orales de liberacion retardada y de liberacion extendida. Los Ejemplos 25 (formulacion A7 de la Figura 7), 26 (formulacion B7 de la Figura 7) y 27 (formulacion C7 de la Figura 7) proporcionan realizaciones de la invencion que pueden proporcionar la liberacion controlada de un farmaco. Los perfiles de liberacion de las formas de dosificacion de liberacion controlada de la presente invencion se muestran en la Figura 7. Las formas de dosificacion en la Figura 7 incluyen bitartrato de hidrocodona (HCBT) como un principio activo. Como se muestra en la Figura 7, de aproximadamente el 80 al 95 % del farmaco en una forma de dosificacion de liberacion controlada de la presente invencion se libera despues de aproximadamente 10 horas, en comparacion con una forma de dosificacion (una forma de dosificacion convencional) que se disuelve al menos un 75 % despues de aproximadamente 45 minutos. Otras formulaciones opioides que tienen un efecto extendido, que pueden modificarse para incluir ademas una o mas de las composiciones disuasorias del abuso de la presente invencion, se describen en la Patente de EE.UU. N.° 6.572.885.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ciertos aspectos de la presente invencion pueden entenderse mejor segun se ilustra por los siguientes ejemplos, que se entienden a modo de ilustracion y no de limitacion
Ejemplo de Referenda 1
Una formulacion de compresion directa, como se muestra en la Tabla 1, para un analgesico opioide de liberacion inmediata, por ejemplo bitartrato de hidrocodona, se formo un comprimido que tenia 5 mg de bitartrato de hidrocodona pesando cada componente separadamente y mezclando el bitartrato de hidrocodona y el pollmero en un mezclador V durante aproximadamente 5 a 10 minutos en condiciones de baja cizalla o en un mezclador de alta cizalla mezclando de 2 a 5 minutos. Los otros excipientes de formulacion se anadieron a la mezcla anterior exceptuando el lubricante y se mezclaron a la misma velocidad durante 5 a aproximadamente 10 minutos adicionales. Finalmente, el lubricante, estearato magnesico se anadio a la formulacion y se mezclo a la misma velocidad durante unos 3 a 5 minutos adicionales. Esta matriz polimerica que contiene el farmaco y otros excipientes se comprimio adicionalmente en una prensa compresora rotativa para formar comprimidos farmaceuticamente aceptables.
Se monitorizo el peso, la dureza, el grosor y la friabilidad de los comprimidos. Se ensayaron las pruebas, las caracterlsticas de liberacion (metodo de disolucion in vitro) y las propiedades disuasorias del abuso de los comprimidos.
Las muestras de los comprimidos se sometieron a ensayos de disolucion usando el Aparato 2 USP (Farmacopea de los EE.UU. XXVI, 2003), a velocidad 50 rpm a 37 °C, en agua purificada como medio de disolucion durante un periodo de 90 minutos. El criterio de disolucion aceptable es no menos del 75 por ciento del farmaco disuelto en 45 minutos.
Para evaluar las propiedades disuasorias del abuso de la formulacion se ha desarrollado un metodo que imita el metodo de abuso del abusador de la calle.
(i) Los comprimidos se aplastan y el polvo resultante se coloca en una cuchara de postre/de cafe.
(ii) La cantidad de agua medida se anade a la cuchara. Los contenidos de la cuchara se calientan durante aproximadamente 1 a 2 minutos.
(iii) Los contenidos de la cuchara se extraen usando una jeringa equipada con una aguja.
(iv) El volumen de la muestra retirada de la cuchara se mide y se ensayan los contenidos de la jeringa para el principio activo, usando un metodo de ensayo analltico adecuado tal como espectrofotometrla UV / VIS.
Tabla 1
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
333
Almidon 21
54
Sulfato de cinc
30
Explotab
15
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
1,5
Total
600
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso detallado anteriormente fue aproximadamente el 34 por ciento.
Ejemplo de Referenda 2
Tabla 2
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Crospovidona
90
Avicel PH 102
120
Almidon 21
43
Sulfato de cinc
30
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico______________1
Total 450
Como se muestra por la Tabla 2, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 31 por ciento.
10 Ejemplo 3
Tabla 3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Poliox
70
Crospovidona
152
Avicel PH 102
304
Sulfato de cinc
150
Lauril sulfato sodico
1
Cab-O-Sil
14
Estearato magnesico
4
Total
700
Como se muestra por la Tabla 3, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 11 por ciento.
Ejemplo 4
Tabla 4
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
80
Poliox
15
Avicel PH 102
300
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
560
25
Como se muestra por la Tabla 4, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
30 Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 6,5 por ciento.
Ejemplo 5
_____________Tabla 5__________________
Componente______Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Metocel K100 LV
25
Avicel PH 102
300
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7

Crospovidona 100

Cab-O-Sil 2

Estearato magnesico______________1

Total 490
Como se muestra por la Tabla 5, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 17 por ciento.
10 Ejemplo 6
Tabla 6
Componente
Peso (mg)/comprimido
Clorhidrato de oxicodona
5
Poliox
25
Avicel PH 102
300
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
490
Como se muestra por la Tabla 6, se preparo una formulacion de compresion directa de clorhidrato de oxicodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de clorhidrato de oxicodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 70 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 9 por ciento.
Tabla 7
Componente
Peso (mg)/comprimido
Sulfato de morfina
20
Poliox
20
Avicel PH 102
300
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
500
Como se muestra por la Tabla 7, se preparo una formulacion de compresion directa de sulfato de morfina de 25 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 20 mg de sulfato de morfina y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
30 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 16 por ciento.
Ejemplo de Referenda 8
Tabla 8
Componente
Peso (mg)/comprimido
Sulfato de morfina
20
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
318
Sulfato de cinc
30
Explotab
30
Almidon 21
54

Cab-O-Sil 1,5

Estearato magnesico__________1,5

Total 615
Como se muestra por la Tabla 8, se preparo una formulacion de compresion directa de sulfato de morfina de formulacion de liberation inmediata que incluye una dosificacion de 20 mg de sulfato de morfina y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 12 por ciento.
10 Ejemplo 9
Tabla 9
Componente
Peso (mg)/comprimido
Sulfato de morfina
40
Poliox
15
Avicel PH 102
300
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
515
Como se muestra por la Tabla 9, se preparo una formulacion de compresion directa de sulfato de morfina de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 40 mg de sulfato de morfina y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 15 por ciento.
Ejemplo de Referenda 10
Tabla 10
Componente
Peso (mg)/comprimido
Sulfato de morfina
40
Alcohol polivinllico
200
Avicel PH 102
278
Sulfato de cinc
30
Explotab
30
Almidon 21
54
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
1,5
Total
635
25
Como se muestra por la Tabla 10, se preparo una formulacion de compresion directa de sulfato de morfina de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 40 mg de sulfato de morfina y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
30 Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 6 por ciento.
Ejemplo de Referenda 11
Tabla 11
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
7,5
Poliox
25
Avicel PH 102
297,5
Crospovidona
100
Sulfato de cinc
50

Lauril sulfato sodico 7

Cab-O-Sil 2

Estearato magnesico______________1

Total 490
Como se muestra por la Tabla 11, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 7,5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 5 por ciento.
10 Ejemplo 12
Tabla 12
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
10
Alcohol polivinllico
80
Poliox
15
Avicel PH 102
295
Crospovidona
100
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
560
Como se muestra por la Tabla 12, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 10 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1. Se cumplio minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 9,5 por ciento.
20 Ejemplo 13
Tabla 13
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Carbopol 971P
10
Avicel PH 102
300
Crospovidona
100
Sulfato de cinc
50
Lauril sulfato sodico
7
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
490
Como se muestra por la Tabla 13, se preparo una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de 25 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
30 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 27 por ciento.
Ejemplo de Referenda 14
Tabla 14: Formulacion A3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
318
Sulfato de cinc
30
Almidon 21
54
5
10
15
20
25
30
35

Explotab 30

Cab-O-Sil 1,5

Estearato magnesico______________1,5

Total 600
Como se muestra por la Tabla 14, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Una disolucion in vitro mostro que aproximadamente un 62 % del farmaco se disolvio en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 26,77 por ciento.
Ejemplo de Referenda 15
Tabla 15: Formulacion B3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
333
Sulfato de cinc
30
Explotab
15
Almidon 21
54
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
1,5
Total
600
Como se muestra por la Tabla 15, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Una disolucion in vitro mostro que aproximadamente un 72 % del farmaco se disolvio en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 31,8 por ciento.
Ejemplo de Referenda 16
Tabla 16: Formulacion C3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
120
Sulfato de cinc
30
Crospovidona (PVP XL)
40
Almidon 21
43
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
1
Total
400
Como se muestra por la Tabla 16, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Una disolucion in vitro mostro que aproximadamente un 75 % del farmaco se disolvio en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 35,75 por ciento.
Ejemplo de Referenda 17
Tabla 17: Formulacion D3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
120
Sulfato de cinc
30
Crospovidona (PVP XL)
100
Almidon 21
33
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
1
Total
450
Como se muestra por la Tabla 17, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Una disolucion in vitro mostro que aproximadamente un 82 % del farmaco se disolvio en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 35,8 por ciento.
10 Ejemplo de Referenda 18
Tabla 18: Formulacion E3
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
333
Sulfato de cinc
30
Almidon 21
54
Crospovidona (PVP XL)
15
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
1,5
Total
600
Como se muestra por la Tabla 18, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Una disolucion in vitro mostro que aproximadamente un 79 % del farmaco se disolvio en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 42,5 por ciento.
Ejemplo de Referenda 19
Tabla 19: Formulacion F3
Componente______Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
119
Sulfato de cinc
30
Crospovidona (PVP XL)
100
Almidon 21
33
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
2
Total
450
25
Como se muestra por la Tabla 19, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
30 Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 54 por ciento.
Ejemplo de Referencia 20
_____________Tabla 20_________________
Componente______Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
95
Avicel PH 102
192
Sulfato de cinc
30
Almidon 21
140
Ac-Di-Sol
35
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
2
Total
500
Como se muestra en la Tabla 20, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 60 por ciento.
10 Ejemplo de Referenda 21
Tabla 21
Componente
Peso (mg)/comprimido
Clorhidrato de oxicodona
5
Avicel PH 102
119
Sulfato de cinc
30
Crospovidona (PVP XL)
100
Almidon 21
33
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
2
Total
290
Como se muestra por la Tabla 21, se prepare una formulacion de compresion directa de clorhidrato de oxicodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de clorhidrato de oxicodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 94 por ciento.
Ejemplo de Referenda 22
Tabla 22
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
50
Avicel PH 102
192
Sulfato de cinc
30
Almidon 21
140
Ac-Di-Sol
35
Cab-O-Sil
1
Estearato magnesico
2
Total
455
25
Como se muestra en la Tabla 22, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
30 Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 70 por ciento.
Ejemplo de Referenda 23
_____________Tabla 23_________________
Componente______Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
5
Alcohol polivinllico
160
Avicel PH 102
318

Sulfato de cinc 30

Explotab 30

Cab-O-Sil 1,5

Estearato magnesico______________1,5

Total 600
Como se muestra en la Tabla 23, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combination y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
5
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 33 por ciento.
10 Ejemplo de Referenda 24
Tabla 24
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
10
Avicel PH 102
318
Sulfato de cinc
50
Crospovidona (PVP XL)
100
Lauril sulfato sodico
7
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
1,5
Total
488
Como se muestra en la Tabla 24, se prepare una formulacion de compresion directa de bitartrato de hidrocodona de 15 formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de bitartrato de hidrocodona y se ensayo usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Se cumplio un criterio de disolucion in vitro de NLT 75 % del farmaco disuelto en 45 minutos.
20 El farmaco extraldo por el metodo de ensayo de abuso fue aproximadamente el 85 por ciento.
Ejemplo de Referenda 25
Tabla 25 Formulacion A7
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
22
Alcohol polivinllico
250
Cab-O-Sil
1,38
Estearato magnesico
2,76
Total
276,14
25
Una disolucion in vitro mostro una disolucion de aproximadamente el 98 % despues de 10 horas. Ejemplo de Referenda 26
30 Tabla 26 Formulacion B7
Componente
Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona
44
Alcohol polivinllico
450
Cab-O-Sil
1,5
Estearato magnesico
2,0
Total
497,5
Una disolucion in vitro mostro una disolucion de aproximadamente el 82 % despues de 10 horas.
Ejemplo de Referenda 27
___________Tabla 27 Formulacion C7___________
____Componente______Peso (mg)/comprimido
Bitartrato de hidrocodona 88
Alcohol polivinllico 600

Cab-O-Sil 1,5

Estearato magnesico______________2,0

Total_________________________691,5
Una disolucion in vitro mostro una disolucion de aproximadamente el 80 % despues de 10 horas.
Ejemplo 28
5
Tabla 28
Componente
Peso (mg)/comprimido
Clorhidrato de oxicodona
5
Poliox
25
Avicel PH 102
250
Sulfato de cinc
100
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
490
Como se muestra por la Tabla 28, se preparo una formulacion de compresion directa de clorhidrato de oxicodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de clorhidrato de oxicodona usando las 10 condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.
Ejemplo 29
Tabla 29
Componente
Peso (mg)/comprimido
Clorhidrato de oxicodona
5
Poliox
25
Avicel PH 102
200
Sulfato de cinc
150
Lauril sulfato sodico
7
Crospovidona
100
Cab-O-Sil
2
Estearato magnesico
1
Total
490
15
Como se muestra por la Tabla 29, se preparo una formulacion de compresion directa de clorhidrato de oxicodona de formulacion de liberacion inmediata que incluye una dosificacion de 5 mg de clorhidrato de oxicodona usando las condiciones de combinacion y el procedimiento como se indican en el Ejemplo 1.

Claims (28)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion farmaceutica terapeutica que comprende:
    (a) un analgesico;
    (b) un pollmero formador de gel;
    (c) un irritante de los tejidos nasal o mucoso que comprenden un tensioactivo;
    (d) un emetico en cantidad suficiente para provocar la emesis si se ingiere mas de una cantidad prescrita del analgesico de la composicion terapeutica; y
    (e) al menos un disgregante.
  2. 2. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el pollmero formador de gel esta presente en una cantidad del 3 al 40 por ciento en peso basada en el peso en seco de la composicion.
  3. 3. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el disgregante esta presente en una cantidad del 2 al 25 por ciento en peso en una base solida de la formulacion directamente comprimible.
  4. 4. La composicion farmaceutica terapeutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el irritante de los tejidos nasal o mucoso esta presente en una cantidad del 1 al 10 por ciento en peso en una base solida.
  5. 5. La composicion farmaceutica terapeutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el irritante de los tejidos nasal o mucoso es lauril sulfato sodico.
  6. 6. La composicion farmaceutica terapeutica de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende ademas un emetico.
  7. 7. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 6, en la que el emetico se selecciona del grupo que consiste en sulfato de cinc, cefalina, metil cefalina, psicotrina, O-metilpsicotrina, cloruro de amonio, cloruro potasico, sulfato magnesico, gluconato ferroso, sulfato ferroso, alolna y emetina.
  8. 8. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica esta en forma de dosis unitaria.
  9. 9. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en donde la composicion farmaceutica esta en forma de supositorio, capsula, comprimido encapsulado, plldora, gel, capsula de gelatina blanda o comprimido comprimido.
  10. 10. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el analgesico comprende un analgesico opioide presente en una cantidad de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 200 mg en una base solida en peso.
  11. 11. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el pollmero formador de gel comprende uno o mas de oxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio que varla de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000, alcohol polivinllico que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 a 200.000, hidroxipropil metil celulosa que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 1.500.000 y un carbomero que tiene un peso molecular que varla de aproximadamente 700.000 a 4.000.000.000.
  12. 12. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el pollmero formador de gel comprende uno o mas de oxido de polietileno que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 8.800 a aproximadamente 17.600 cps, alcohol polivinllico que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 65 cps, hidroxipropil metil celulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 3600 a aproximadamente 5600 cps y un carbomero que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 4000 a aproximadamente 39.400 cps.
  13. 13. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el pollmero formador de gel comprende alcohol polivinllico, hidroxipropil metil celulosa u oxido de polietileno.
  14. 14. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el irritante de los tejidos nasal o mucoso esta presente en una cantidad del 1 al 5 por ciento en peso y es uno o mas de poloxamero, monoesteres de sorbitan, monooleatos de glicerilo y lauril sulfato sodico.
  15. 15. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1, en la que el irritante de los tejidos nasal o mucoso esta presente en una cantidad del 1 al 5 por ciento en peso y es lauril sulfato sodico.
  16. 16. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 6, en la que el emetico comprende sulfato de cinc de aproximadamente el 5 al 25 por ciento en peso en una base solida.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  17. 17. Un metodo para fabricar una composicion farmaceutica terapeutica adecuada para disuadir del abuso de farmacos que comprende
    (a) proporcionar un farmaco, un pollmero formador de gel que tiene una viscosidad, un irritante del tejido nasal y un emetico;
    (b) controlar el peso molecular o la viscosidad del pollmero formador de gel;
    (c) controlar la cantidad de irritante del tejido nasal de manera que la irritacion del tejido nasal ocurra si se inhala;
    (d) controlar la cantidad de emetico de manera que la emesis ocurra solamente si se consume mas de una cantidad prescrita del farmaco; y
    (e) combinar el analgesico, el pollmero formador de gel, el irritante del tejido nasal y el emetico para formar una composicion farmaceutica terapeutica;
    en el que el irritante del tejido nasal es un tensioactivo y en el que la composicion farmaceutica disuade del abuso del analgesico formando un gel viscoso tras el contacto con un disolvente, induciendo la irritacion nasal si se inhala e induciendo la emesis si se consume mas de una cantidad prescrita del analgesico.
  18. 18. El metodo de la reivindicacion 17, que comprende ademas la etapa de procesar la composicion farmaceutica en una forma de dosificacion unitaria.
  19. 19. El metodo de la reivindicacion 17, que comprende ademas la etapa de procesar la composicion farmaceutica en forma de supositorio, capsula, comprimido encapsulado, plldora o un comprimido de compresion directa.
  20. 20. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el farmaco comprende un analgesico opioide.
  21. 21. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el farmaco se selecciona del grupo que consiste en alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codelna, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodelna, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3-metilfentanilo, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, o- metilnaltrexona, naxolona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina y tramadol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
  22. 22. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el farmaco comprende hidrocodona, oxicodona o morfina o sales farmaceuticamente aceptables de las mismas.
  23. 23. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el pollmero formador de gel comprende uno o mas de oxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio que varla de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000, alcohol polivinllico que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 a 200.000, hidroxipropil metil celulosa que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 1.500.000 y un carbomero que tiene un peso molecular que varla de aproximadamente 700.000 a 4.000.000.000.
  24. 24. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el pollmero formador de gel comprende uno o mas de oxido de polietileno que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 8.800 a aproximadamente 17.600 cps, alcohol polivinllico que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 65 cps, hidroxipropil metil celulosa que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 3600 a aproximadamente 5600 cps y un carbomero que tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 4000 a aproximadamente 39.400 cps.
  25. 25. El metodo de la reivindicacion 17, en el que la etapa de controlar la cantidad de irritante del tejido nasal comprende la etapa de anadir del 1 al 5 por ciento en peso de uno o mas de poloxamero, monoesteres de sorbitan, monooleatos de glicerilo y lauril sulfato sodico.
  26. 26. El metodo de la reivindicacion 17, en el que el pollmero formador de gel comprende alcohol polivinllico, hidroxipropil metil celulosa u oxido de polietileno.
  27. 27. El metodo de la reivindicacion 17, en el que la etapa de controlar la cantidad de irritante del tejido nasal comprende la etapa de anadir del 1 al 5 por ciento en peso de lauril sulfato sodico.
  28. 28. La composicion farmaceutica terapeutica de la reivindicacion 1 estando en forma de dosis unitaria que comprende
    (a) un analgesico opioide;
    (b) un pollmero formador de gel que comprende uno o mas de oxido de polietileno que tiene un peso molecular promedio que varla de aproximadamente 300.000 a aproximadamente 5.000.000, alcohol polivinllico que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 a 200.000, hidroxipropil metil celulosa que tiene un peso molecular de aproximadamente 10.000 a 1.500.000 y un carbomero que tiene un peso molecular que varla de aproximadamente 700.000 a 4.000.000.000;
    (c) del 1 al 5 por ciento en peso de lauril sulfato sodico;
    (d) al menos un disgregante; y
    (e) menos de aproximadamente 0,6 a 2,0 g de sulfato de cinc.
    5 29. La composicion farmaceutica terapeutica de las reivindicaciones 1 a 28, en la que el analgesico se selecciona
    del grupo que consiste en alfentanilo, anfetaminas, buprenorfina, butorfanol, carfentanilo, codelna, dezocina, diacetilmorfina, dihidrocodelna, dihidromorfina, difenoxilato, diprenorfina, etorfina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, p-hidroxi-3-metilfentanilo, levo-a-acetilmetadol, levorfanol, lofentanilo, meperidina, metadona, metilfenidato, morfina, nalbufina, nalmefeno, o-metilnaltrexona, naxolona, naltrexona, oxicodona, oximorfona, 10 pentazocina, petidina, propoxifeno, remifentanilo, sufentanilo, tilidina y tramadol o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
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