ES2630803T3 - Método para producir perlas - Google Patents

Abstract

Un método para producir perlas que comprende las etapas de: (i) formar una composición líquida combinada y una primera fase hidrófoba combinando (a) una composición líquida que comprende un material que puede gelificarse; y (b) una primera fase hidrófoba; (ii) someter la composición líquida combinada y la primera fase hidrófoba a emulsificación en un primer reactor añadiendo una entrada de energía mecánica externa de al menos 100 vatios/l, creando de este modo una emulsión que comprende gotitas individuales que comprenden el material capaz de gelificarse en la primera fase hidrófoba, en el que el material capaz de gelificarse proporciona una fase discontinua y la primera fase hidrófoba proporciona una fase continua; (iii) estabilizar las gotitas transfiriendo la emulsión obtenida en la etapa (ii) desde el primer reactor a un reactor de estabilización; y (iv) someter la emulsión en el reactor de estabilización a condiciones de gelificación en 1 segundo o menos después de recibir la entrada de energía mecánica externa de acuerdo con la etapa (ii) suficiente para causar la gelificación del material capaz de gelificarse en las gotitas para formar así las perlas.

Description

Metodo para producir perlas.

5 CAMPO DE LA INVENCION

La presente invencion se refiere a un metodo para producir perlas, tal como perlas de alta densidad. Mas particularmente, la presente invencion se refiere a un procedimiento continuo y un aparato para fabricar perlas, tal como perlas de alta densidad que comprenden una partfcula de nucleo de alta densidad rodeada por un material 10 polimerico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

Las perlas que comprenden material polimerico se utilizan comunmente como una matriz base para medios de 15 cromatograffa y el material polimerico usado mas comunmente es agarosa. La agarosa es ideal como una matriz base debido a su minima absorcion no especffica, hidrofilicidad, fuerte resistencia qufmica a, por ejemplo, bases y solventes, elevada porosidad y abundancia de grupos OH para reticulacion y funcionalizacion. Una clase de medios cromatograficos comprende una o mas partfculas de nucleo con un revestimiento de agarosa en el exterior. Dichas perlas son, en particular, utiles para adsorcion en lecho fluido debido a que la densidad de dichas perlas se debe 20 controlar para contrarrestar la flotabilidad del flujo para fluidizacion, pero tambien se pueden utilizar como medios de intercambio ionico y de lecho rellenado por afinidad.

Un metodo comun para fabricar las perlas de agarosa es poner en contacto un liquido acuoso que comprende agarosa con un liquido hidrofobo en un recipiente en agitacion. Este proceso por lotes a menudo se utiliza para 25 fabricar perlas tanto, homogeneas como de nucleo. Los solidos de agarosa se suspenden en agua en presencia del material de nucleo y despues se calientan hasta o por encima del punto de fusion de la agarosa (aproximadamente 90 °C). La solucion de agarosa caliente se vierte despues en un fluido hidrofobo caliente en un recipiente con agitacion. El fluido hidrofobo puede ser un disolvente tal como tolueno o aceite mineral. Debido a que la solucion acuosa de agarosa y el fluido hidrofobo no se mezclan, la agitacion constante convierte a los dos lfquidos en una 30 emulsion con el material de nucleo rodeado por la solucion de agarosa caliente en forma de gotitas pequenas suspendidas en el fluido hidrofobo. Normalmente, se anade un tensioactivo soluble en el fluido fobico para estabilizar las gotitas minusculas de modo que estas no se fusionen en gotas mas grandes. Despues, la emulsion se enfrfa gradualmente en el tanque de agitacion durante aproximadamente 30-300 minutos para solidificar las gotitas como perlas gelificadas. Las perlas pueden lavarse entonces y tamizarse para estrechar la distribucion hasta el intervalo 35 util.

En el documento EP 1 764 151 (el mismo que el documento US 2007/0069408), se describe un metodo diferente para producir agarosa o perlas de agarosa con un nucleo solido. El proceso implica disolver/fundir la agarosa en un liquido adecuado, mezclarla con un liquido hidrofobo para formar una emulsion y mantener dicha emulsion a una 40 temperatura igual o mayor que el punto de gelificacion de la agarosa, pasando la emulsion a traves de un mezclador estatico para crear gotitas de agarosa y solidificar las gotitas de agarosa en un segundo bano de liquido hidrofobo. Las perlas se pueden recuperar despues mediante decantacion o separacion por centrifugacion. Las perlas se pueden lavar y utilizar o procesar adicionalmente para reticular la agarosa y/o anadir diversas funcionalidades en la agarosa. El documento EP 1 764 151 utiliza un mezclador estatico en lugar de un recipiente de agitacion para 45 reducir al mfnimo las no uniformidades en la formacion de perlas de agarosa y para crear un metodo continuo para fabricar las perlas.

En el documento CN 1457919 A se desvela un metodo para preparar un material de nucleo de alta densidad revestido con un medio de cubierta fina de gel de agarosa mediante preparacion de una suspension y emulsificacion 50 en un aceite para ensalada bajo la adicion de emulsionante. Las perlas se forman por enfriamiento en el mismo reactor.

El documento EP 1 764 151 se desvela un metodo diferente para producir perlas de agarosa, comprendiendo dicho metodo las etapas de 1) formar una pre-emulsion combinando una solucion de agarosa, un aceite mineral y un 55 emulsionante por agitacion en un primer bano de aceite a 80 °C usando un agitador de helice; 2) someter dicha preemulsion a emulsificacion adicional usando una mezcladora estatica Kenics; y 3) bombear dicha emulsion del primer bano de aceite a un segundo bano de aceite a 5 °C en el que la emulsion se enfrfa y se obtienen las perlas.

En la tecnica anterior la mayorfa de las divulgaciones estan dirigidas a metodos a escala de mesa de trabajo en los

que el metodo completo, el calentamiento, la emulsificacion y el enfriamiento, tienen lugar dentro del mismo recipiente de reaccion durante un periodo de 30 minutos o mas. En la escala de produccion en masa real, o produccion a escala industrial, el tiempo de procesamiento, en particular el tiempo de enfriamiento, podrfa ser mucho mas largo. Un problema adicional en las divulgaciones de la tecnica anterior es que los metodos descritos en la 5 tecnica anterior son metodos no continuos o se usan fuerzas de cizalladura insuficientes al dotar la emulsion de partfculas de nucleo; el material polimerico (por ejemplo, agarosa) y lfquido hidrofobo para proporcionar perlas de alta densidad preferiblemente de un tamano promedio pequeno que evite o minimice la fusion de las perlas como perlas agregadas mas grandes y grumos irregulares.

10 Por lo tanto, en lugar de metodos por lotes voluminosos, serfa deseable utilizar un proceso realmente continuo para la produccion de perlas, tal como la produccion de perlas de alta densidad. Aunque se han investigado y documentado varios tipos de metodos de produccion de perlas, las patentes y la bibliograffa no dicen nada cuando se trata de una produccion continua de perlas a escala industrial, tal como perlas de alta densidad.

15 Por lo tanto, serfa deseable proporcionar un metodo mejorado y un sistema mejorado para producir perlas, tal como perlas de alta densidad, y en particular, una produccion continua de perlas a escala industrial, tal como las perlas de alta densidad, que sean de forma esferica altamente regular y de tamano de partfcula promedio pequeno con agregacion minima de las perlas. La presente invencion proporciona tal proceso.

20 OBJETO DE LA INVENCION

Es un objeto de las realizaciones de la invencion proporcionar un metodo y un sistema para producir perlas, tal como perlas de alta densidad, a una escala continua e industrial.

25 RESUMEN DE LA INVENCION

Por lo tanto, un aspecto de la invencion se refiere a un metodo para producir perlas de acuerdo con la reivindicacion 1.

30 Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a un sistema que comprende un primer reactor, comprendiendo dicho reactor:

i) medios para emulsificar (a) una composicion lfquida que comprende un material capaz de gelificarse; y (b) una primera fase hidrofoba, mediante adicion de energfa mecanica externa para crear una emulsion que 35 comprende gotitas individuales que comprenden el material capaz de gelificarse en la primera fase

hidrofoba (en la que el material capaz de gelificarse proporciona una fase discontinua y la primera fase hidrofoba proporciona una fase continua);

iii) al menos una salida, transfiriendo dicha salida la emulsion del primer reactor a un reactor para la estabilizacion de las gotitas.

40

LEYENDAS DE LA FIGURA

La figura 1 muestra el metodo de la presente invencion y el sistema de la presente divulgacion para producir perlas de alta densidad.

45 La figura 2 muestra el rendimiento del producto en funcion de la velocidad de rotacion del mezclador en

lfnea.

La figura 3 muestra el rendimiento del producto en funcion de la entrada de energfa mecanica externa por litro de volumen del reactor.

La figura 4 muestra la estructura conceptual de perlas de agarosa de alta densidad que comprenden 50 partfculas de carburo de tungsteno atrapadas en la red de polfmero de agarosa segun se utiliza en los

ejemplos 1 y 2.

Ahora, la presente invencion se describira en mas detalle a continuacion.

55 DIVULGACION DETALLADA DE LA INVENCION

Las perlas, tal como las perlas de alta densidad, de acuerdo con la presente invencion, se pueden utilizar para varios propositos. En particular, las perlas, tal como las perlas de alta densidad de acuerdo con la presente invencion, se pueden utilizar para cromatograffa, tal como adsorcion en lecho fluido, adsorcion en lecho expandido, adsorcion en

lecho rellenado, por ejemplo, para aislar o separar compuestos especfficos a partir de un medio complejo. Un medio complejo puede ser un medio obtenido a partir de fuentes naturales tales como leche, sangre, extractos de frutas, extractos vegetales, extractos de pescado, o el medio se puede obtener a partir de un proceso de fermentacion, o el medio puede ser un desecho industrial, aguas residuales o similares.

5

La produccion de perlas, tal como las perlas de alta densidad, para su uso, por ejemplo, en cromatograffa, ha sido problematica, antes que se proporcionara la presente invencion, debido a que las gotitas, tales como las gotitas de alta densidad formadas durante la produccion de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, tienden a fusionarse durante la emulsificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico (opcionalmente 10 en combinacion con la partfcula de nucleo de control de la densidad) y la primera fase hidrofoba, tal como una fase organica, o antes de que las perlas, tal como las perlas de alta densidad, se hayan estabilizado lo suficiente, tal como mediante enfriamiento para proporcionar perlas estabilizadas, tal como las perlas estabilizadas de alta densidad. En el presente contexto, las expresiones "perlas estabilizados" y "perlas de alta densidad estabilizados" se refieren a perlas que no se fusionan a temperaturas por debajo del punto de fusion y/o el punto de gelificacion del 15 material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, preferiblemente a temperaturas de 10 °C o mas por debajo del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, mas preferiblemente a temperaturas de 20 °C o mas por debajo del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, de manera, incluso mas preferiblemente a temperaturas de 30 °C o mas por debajo del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, o incluso mas preferiblemente a temperaturas de 20 40 °C o mas por debajo del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. En el presente contexto, las expresiones "perlas de alta densidad estabilizadas" y "perlas de alta densidad" se pueden utilizar de manera intercambiable. En el presente contexto, las expresiones "perlas estabilizadas" y "perlas" se pueden utilizar de manera intercambiable.

25 En el presente contexto, la expresion "material capaz de gelificarse" se refiere a un material que se licua cuando se calienta por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse y que puede cambiar de un estado lfquido a un estado solido, hidratado (gel) cuando se somete a medios para gelificacion, tales como mediante enfriamiento del material a una temperatura por debajo del punto de gelificacion. El "punto de fusion" a menudo es mas alto que el punto de gelificacion.

30

En una realizacion de la invencion, el material capaz de gelificarse comprende un material polimerico.

La expresion "composicion lfquida" en el presente contexto, se refiere a una suspension o solucion del material capaz de gelificarse en un disolvente.

35

En una realizacion de la invencion, la composicion lfquida es una suspension.

En una realizacion de la invencion, la suspension es una suspension acuosa.

40 En una realizacion de la invencion, la composicion lfquida es una solucion.

En una realizacion de la invencion, la primera fase hidrofoba comprende una fase organica y/o una fase inorganica.

En una realizacion de la invencion, la fase organica es un aceite, tal como un aceite mineral.

45

En una realizacion de la invencion, la fase organica es un aceite vegetal o un aceite de silicona.

Un aspecto de la invencion es un metodo para producir perlas de alta densidad que comprenden un material capaz de gelificarse y una partfcula de nucleo de control de la densidad.

50

Un aspecto adicional de la invencion es proporcionar un metodo para producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, que no esten sustancialmente agregadas, que no esten deformadas o distorsionadas, cuyo metodo proporciona medios para evitar la fusion de las gotitas de emulsion (la fase discontinua) bajo su estabilizacion para convertirse en perlas gelificadas. En el presente contexto, la expresion "perlas que no se fusionan" se refiere 55 sustancialmente a la no coalescencia de las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad producidas durante la produccion de las perlas, tal como las perlas de alta densidad de acuerdo con la presente invencion. Sustancialmente sin coalescencia se refiere a la no formacion o formacion limitada de agregados, deformaciones y estructuras mal formadas, y entidades fibrosas de un material capaz de gelificarse, tal como agarosa y una partfcula de nucleo de control de la densidad, tal como carburo de tungsteno, y preferiblemente menos del 5 % de la

suspension acuosa presenta coalescencia, tal como menos del 3 % de la suspension acuosa presenta coalescencia, por ejemplo, menos del 1 % de la suspension acuosa presenta coalescencia, tal como menos del 0,5 % de suspension acuosa presenta coalescencia, o por ejemplo, menos del 0,1 % de la suspension acuosa presenta coalescencia.

5

La expresion "suspension acuosa" se refiere en el presente contexto, a una suspension del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y opcionalmente la partfcula de nucleo de control de la densidad, preferiblemente, como una suspension en estado fundido (de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, en el material polimerico), cuando se calienta por encima del punto fusion del material 10 susceptible gelificacion, tal como el material polimerico, ya sea en presencia o en ausencia de un disolvente acuoso, por ejemplo agua.

Gracias a la presente invencion actualmente se ha hecho posible proporcionar un metodo para producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, en un proceso continuo.

15

Asimismo, se ha hecho posible proporcionar un metodo para producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, a una escala industrial. En particular, se ha hecho posible proporcionar un metodo para producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, en un proceso continuo a una escala industrial.

20 En la presente invencion, la expresion "escala industrial" se refiere a la produccion de al menos 5 kg de perlas, tal como perlas de alta densidad/hora, tal como al menos 10 kg de perlas, tal como perlas de alta densidad/hora, por ejemplo al menos 15 kg de perlas, tal como perlas de alta densidad/hora, tal como al menos 30 kg de perlas, tal como perlas de alta densidad/hora, por ejemplo al menos 50 kg de perlas, tal como perlas de alta densidad/hora, dependiendo de la aplicacion especffica de las perlas, tal como perlas de alta densidad.

25

Para proporcionar las perlas, tal como perlas de alta densidad, se puede someter a medios para emulsificacion una primera mezcla que comprende a) la composicion lfquida, tal como la suspension de partfculas de nucleo de control de la densidad, si hubiera, en el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y b) la primera fase hidrofoba, tal como una fase organica. En el presente contexto, la expresion "medios para emulsificacion" se refiere 30 a un proceso de emulsificacion mediante el cual se prepara una emulsion. Una emulsion es una mezcla de sustancias inmiscibles (no mezclables). Por lo tanto, una sustancia (la fase dispersa, tal como la suspension acuosa) se dispersa en la otra (la fase continua, tal como la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o la segunda fase organica).

35 En el contexto de la presente invencion, la expresion "primera mezcla" se refiere a una mezcla de la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa (la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico) y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, antes que se forme una emulsion. En el presente contexto, el termino "emulsion" se refiere a una mezcla donde se forman una fase discontinua (la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa) y una fase continua 40 (la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica).

En una realizacion de la presente invencion, la distribucion de tamano de la perla, tal como la perla de alta densidad, y/o la densidad de la perla, tal como la perla de alta densidad, se pueden determinar mediante el grado de la energfa mecanica externa anadida, por ejemplo, la velocidad de mezcla de un mezclador mecanico, tal como un mezclador 45 en lfnea.

Asimismo, la distribucion de tamano de la perla, tal como la perla de alta densidad, y/o la densidad de la perla, tal como la perla de alta densidad, se pueden determinar mediante el caudal de la primera mezcla que comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el 50 material polimerico, y la primera fase hidrofoba, tal como la fase organica, de la mezcla, emulsificacion y estabilizacion, tal como mediante enfriamiento (estabilizacion).

Ademas, la distribucion de tamano de la perla, tal como la perla de alta densidad y/o la densidad de la perla, tal como la perla de alta densidad puede determinarse por la densidad de la partfcula de nucleo de control de la 55 densidad, si estuviera presente, asf como la densidad de la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico.

Adicionalmente, la distribucion de tamano de la perla, tal como la perla de alta densidad y/o la densidad de la perla,

tal como la perla de alta densidad pueden determinarse por la viscosidad de la composicion liquida, tal como la suspension acuosa que comprende el material capaz de gelificarse fundido, tal como el material polimerico y la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, a emulsionarse en la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica. En particular, la concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material 5 polimerico, puede tener influencia sobre el tamano resultante de las perlas, tal como las perlas de alta densidad.

En una realizacion adicional de la presente invencion, la viscosidad de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica y/o la viscosidad de la emulsion pueden afectar a la distribucion de tamano de las perlas, tal como las perlas de alta densidad y/o la densidad de las perlas, tal como las perlas de alta densidad. En una realizacion de la 10 presente invencion, la distribucion de tamano de las perlas, tales como las perlas de alta densidad, y/o la densidad de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, pueden verse influenciadas por al menos por dos de las caracterfsticas mencionadas anteriormente (extension de la energfa mecanica externa anadida; caudal; viscosidad del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, la viscosidad de la composicion liquida, tal como la suspension acuosa; la densidad de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, la 15 densidad de la composicion liquida, tal como la suspension acuosa de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico; la viscosidad de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica y la viscosidad de la emulsion), tal como al menos 3 de las caracterfsticas mencionadas anteriormente, por ejemplo, 4 de las caracterfsticas mencionadas anteriormente, tal como al menos 5 de las caracterfsticas mencionadas anteriormente, por ejemplo, 6 de las caracterfsticas 20 mencionadas anteriormente.

Preferiblemente, la distribucion de tamano y/o la densidad de la perla o perlas, tal como la perla o perlas de alta densidad, se pueden controlar mediante la extension de energfa mecanica externa proporcionada en la etapa (ii).

25 En la presente invencion, el proceso de emulsificacion implica la adicion de energfa mecanica externa a la primera mezcla de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica.

Preferiblemente, la energfa mecanica externa corresponde al menos a 100 vatios/l de volumen del reactor, por 30 ejemplo, al menos 250 vatios/l de volumen del reactor, tal como al menos 400 vatios/l de volumen del reactor, por

ejemplo, al menos 500 vatios/l de volumen del reactor, tal como al menos 750 vatios/l de volumen del reactor, por

ejemplo, al menos 1000 vatios/l de volumen del reactor, tal como al menos 1250 vatios/l de volumen del reactor, por

ejemplo, al menos 1500 vatios/l de volumen del reactor, tal como al menos 1750 vatios/l de volumen del reactor, tal

como al menos 2000 vatios/l de volumen del reactor, por ejemplo, al menos 3000 vatios/l de volumen del reactor, tal 35 como al menos 5000 vatios/l de volumen del reactor, por ejemplo, al menos 10.000 vatios/l de volumen del reactor.

En la invencion, la energfa mecanica externa corresponde al menos a 100 vatios/l de volumen del reactor, tal, al menos 250 vatios/l.

40 En una realizacion de la invencion, la energfa mecanica externa corresponde al menos a 1000 vatios/l de volumen del reactor, tal, al menos 2000 vatios/l.

El volumen del reactor puede denominarse como el volumen de llenado de lfquido del primer reactor en el que se aplica la energfa mecanica externa. El primer reactor puede tener forma de un cubo, esfera o una cavidad que tenga 45 al menos una entrada de lfquido y una salida de lfquido o puede tener incluso forma de un tubo o tuberfa que tenga una zona definida y localizada en la que se aplique la entrada mecanica externa a los fluidos introducidos.

El proceso de emulsificacion se puede proporcionar mediante adicion de una energfa mecanica externa, tal como mezcla mecanica, sacudimiento, meneo, agitacion, aspersion, rotacion, vibracion mecanica, molienda, cizalladura, 50 compresion, utilizando ondas de presion, tales como ondas ultrasonicas; o una combinacion de los mismos. En una realizacion de la presente invencion, el proceso de emulsificacion se puede combinar ademas con una accion qufmica, tal como la adicion de un tensioactivo o un emulsionante.

En una realizacion preferida de la presente invencion, el proceso de emulsificacion se puede proporcionar mediante 55 accion mecanica, preferiblemente, por la accion de un mezclador mecanico, tal como un mezclador en lfnea.

Las expresiones "mezclador mecanico" y "mezcladores dinamicos" se pueden utilizar de forma intercambiable en el campo de la presente invencion. Sin embargo, el funcionamiento y el efecto de las dos expresiones se consideran iguales. Preferiblemente, el mezclador mecanico (o el mezclador dinamico) se opera a una velocidad de 100 rpm o

mas, tal como una velocidad de 200 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 500 rpm o mas, tal como una velocidad de 1000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 1500 rpm o mas, tal como una velocidad de 2000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 2500 rpm o mas, tal como una velocidad de 3000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 3500 rpm o mas, tal como una velocidad de 4000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 4500 rpm 5 o mas, tal como una velocidad de 10.000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 20.000 rpm o mas, tal como una velocidad de 30.000 rpm o mas, por ejemplo, una velocidad de 50.000 rpm o mas.

En una realizacion de la invencion, la energfa mecanica externa se proporciona por un mezclador mecanico que funciona a una velocidad de 100 rpm o mas, tal como 200 rpm o mas, tal como 500 rpm o mas.

10

En una realizacion de la invencion, la energfa mecanica externa se proporciona por un mezclador mecanico que funciona a una velocidad de 1000 rpm o mas, tal como 3000 rpm o mas, tal como 6000 rpm o mas.

Preferiblemente, la energfa mecanica externa se puede proporcionar mediante un mezclador en lfnea. En el 15 presente contexto, la expresion "mezclador en lfnea" se refiere a un dispositivo que funciona ejerciendo una potente succion, extrayendo la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, al conjunto de rotor/estator, despues las fuerzas centrifugas conducen la primera mezcla hacia la periferia donde se somete a una accion de molienda que crea la emulsion. Esto va seguido de cizalladura hidraulica intenso a medida que la emulsion formada se fuerza a pasar, a alta velocidad, a traves de perforaciones 20 en el estator, despues a traves de la salida de la maquina y a lo largo de tuberfas. Al mismo tiempo, la composicion lfquida fresca, tal como la suspension acuosa y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica se introduce continuamente en el mezclador en lfnea, manteniendo el ciclo de mezcla y bombeo, y contribuyendo de este modo al establecimiento de un metodo continuo de produccion de perlas, tal como las perlas de alta densidad. Cabe mencionar que el experto en la tecnica facilmente puede seleccionar otros medios de emulsificacion donde 25 dichos medios pueden realizar funciones similares.

En el presente contexto, la expresion "energfa mecanica externa" no implica mezcladores estaticos ya que se considera que estos mezcladores no abastecen energfa mecanica externa y que la energfa suministrada por un mezclador estatico no es suficiente para proporcionar las perlas, tal como las perlas de alta densidad.

30

Los mezcladores estaticos generalmente se utilizan en procesos que implican un intercambio de cantidad de momento, calor y/o masa. Los mezcladores estaticos se pueden utilizar para la homogenizacion, para la reduccion del espectro de tiempo de residencia, para la dispersion y para transferencia de calor en operaciones continuas. Un mezclador estatico es un dispositivo para combinar (mezclar) dos flujos miscibles lfquidos o en fase de vapor, para 35 dispersar lfquidos inmiscibles creando una emulsion, para dispersar gases en lfquidos y para transferencia de calor.

Los mezcladores estaticos son diferentes de los mezcladores mecanicos (dinamicos) (bombas, agitadores), ya que estos no tienen partes moviles. La energfa de mezcla se administra por las bombas que transportan los lfquidos a traves del sistema y se extrae del flujo a traves de la cafda de presion.

40

Por lo tanto, la eficiencia de un mezclador estatico es altamente dependiente, y limitada, por el caudal del lfquido aplicado. Este no es el caso para un dispositivo dinamico/mecanico, el cual puede permitir una entrada de energfa muy alta localizada en cualquier ubicacion confinada elegida en la lfnea de procesamiento.

45 Por lo tanto, los inventores de la presente invencion han encontrado que los mezcladores estaticos son insuficientes para crear perlas, tal como las perlas de alta densidad, debido a la energfa relativamente baja por unidad de volumen disponible para emulsificacion de la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, en la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica.

50 El metodo

En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, las etapas (i) y/o (ii) en el mismo se realizan a una temperatura por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse.

55 En una realizacion de la invencion, los medios para gelificacion comprenden gelificacion termica mediante reduccion de la temperatura de la emulsion desde una temperatura por encima del punto de gelificacion hasta una temperatura menor que el punto de gelificacion.

Con la expresion "gelificacion termica" en el presente contexto se refiere a la formacion de un gel por medio de

cambio de temperatura del material capaz de gelificarse desde una temperatura por encima del punto de gelificacion hasta una temperatura por debajo del punto de gelificacion con el fin de obtener perlas de partfcula individual no aglomeradas.

5 En un aspecto preferido de la presente invencion se proporciona un metodo para producir una o mas perlas de alta densidad que tengan una densidad de 1,5 g/ml o mas, y que comprendan una partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por un material polimerico. El metodo comprende las etapas de:

(i) anadir (a) una suspension acuosa que comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad y el

10 material polimerico; y (b) una primera fase organica a un primer reactor;

(ii) someter la suspension acuosa y la primera fase organica, a medios para emulsificacion mediante adicion de energfa mecanica externa creando una emulsion que comprenda una o mas gotitas de alta densidad individuales que comprenden la partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por el material polimerico en la primera fase organica (en la que la partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada

15 por el material polimerico proporciona una fase discontinua y la primera fase organica proporciona una fase

continua);

(iii) estabilizar las gotitas de alta densidad transfiriendo la emulsion desde el primer reactor a un reactor de estabilizacion donde la temperatura de la emulsion obtenida en la etapa (ii) se reduce a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material polimerico en 5 minutos o menos, y se forman las perlas de

20 alta densidad,

en el que las etapas (i) y/o (ii) se realizan a una temperatura por encima del punto de gelificacion del material polimerico.

25 En una realizacion, el metodo de acuerdo con la invencion sirve para producir perlas de alta densidad que tienen una densidad de 2.0 g/ml o mas.

En una realizacion, el metodo de acuerdo con la invencion sirve para producir perlas de alta densidad que tienen una densidad de 3,0 g/ml o mas.

30

En el presente contexto, la expresion "una o mas gotitas de alta densidad" se refiere a la partfcula de nucleo de alta densidad rodeada por el material polimerico en la que el material polimerico esta en forma licuada.

Para elaborar la emulsion, la temperatura de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y 35 el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico en la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, debe estar en o por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Preferiblemente, la temperatura debe ser 1 °C o mas por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como 5 °C o mas por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como 10 °C o mas por encima del punto de fusion del material 40 capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, 20 °C o mas por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como 30 °C o mas por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo 40 °C o mas por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico.

45 En una realizacion mas de la presente invencion, el punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, puede ser menor que el punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico y entonces la temperatura se puede regular hasta ser menor que el punto de fusion (pero por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico) antes de entrar en el primer reactor. En tal situacion, la temperatura entonces preferiblemente debe ser de 5 °C o mas por encima del punto de 50 gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como 10 °C o mas por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, 20 °C o mas por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como 30 °C o mas por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo 40 °C o mas por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material 55 polimerico.

En una realizacion de la presente invencion, la temperatura de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y/o la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica en la etapa (i) y/o (ii), es de 40 °C o mas, tal como 50 °C o mas, por ejemplo, 70 °C

o mas, tal como 80 °C o mas, por ejemplo, 90 °C o mas, tal como 110 °C o mas, por ejemplo, 120 °C o mas, tal como en el intervalo de 40-120 °C, por ejemplo en el intervalo de 50-110 °C, tal como en el intervalo de 40-95 °C, por ejemplo en el intervalo de 60-90 °C, tal como aproximadamente 80 °C.

5 En el presente contexto, la expresion "punto de fusion" se refiere al estado en el cual el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, cambia de una fase solida a una fase lfquida.

La composicion lfquida, tal como la suspension acuosa y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, se pueden anadir, secuencialmente, por separado, simultaneamente o como una mezcla heterogenea, en 10 un primer reactor. La primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica puede ser preferiblemente aceite, tal como aceite mineral, que se puede calentar a o por encima de la temperatura del punto de fusion o el punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como agarosa, para mantenerla en solucion. Esto forma una emulsion lfquida que tiene una fase continua y una fase discontinua en la que la fase hidrofoba, tal como el aceite, es la fase continua y la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa que 15 comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, rodeada por el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, es la fase discontinua. La primera mezcla que comprende la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, se trata mecanicamente, por ejemplo, se agita o se menea para crear la emulsion, preferiblemente la velocidad del meneo o la agitacion puede influir en el tamano y/o densidad resultante de las perlas, tal como las perlas de alta densidad y/o 20 las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad. Otras caracterfsticas que pueden influir en el tamano y/o densidad de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, y/o de las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, pueden ser la temperatura de la emulsion, la concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como agarosa, que se anaden a la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, la viscosidad de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, la viscosidad del material capaz de gelificarse fundido, tal 25 como el material polimerico y la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, que se van a emulsificar, la densidad de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y la densidad de la suspension acuosa de la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, el volumen de la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa que comprende el nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el 30 material polimerico, con respecto al volumen de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica o cualquier combinacion de los mismos.

En una realizacion de la presente invencion, la emulsion comprende una relacion entre la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, que comprende el nucleo de control de la densidad, si estuviera presente y el material 35 capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, que esta en el intervalo de 1:1-1:20, tal como en la relacion 1:1,5-1:10, por ejemplo, en la relacion 1:2-1:10, tal como en la relacion 1:3-1:10, por ejemplo en la relacion 1:3-1:8, tal como en la relacion 1:3-1:5, por ejemplo, en la relacion 1:3-1:4.

40 Preferiblemente, la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad al 1 % v/v o mas de la partfcula de nucleo de control de la densidad con respecto al material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, tal como al 3 % v/v o mas, tal como al 5 % v/v o mas, tal como al 8 % v/v o mas, tal como al 10 % v/v o mas, tal como al 12 % v/v o mas, tal como al 15 % v/v o mas, tal como al 20 % v/v o mas, tal como al 25 % v/v o mas de la partfcula de nucleo de control de la densidad con respecto al material capaz 45 de gelificarse, tal como el material polimerico.

Un metodo para elaborar perlas, tal como las perlas de alta densidad, puede implicar crear una composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, mediante adicion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, a un recipiente o tanque, opcionalmente con 50 un disolvente acuoso seguido de calentamiento a una temperatura en o por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Dependiendo del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, preferiblemente, esta es generalmente de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 120 °C, por ejemplo, para disolver el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico en la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa. Por lo tanto, antes de anadir el material capaz de gelificarse, tal como el material 55 polimerico, en el primer reactor, el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, puede estar suspendido en un disolvente acuoso o puede estar fundido. Preferiblemente, la partfcula de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se pueden calentar a una temperatura por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, antes de anadirse en el primer reactor.

En una realizacion preferida de la presente invencion, el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se puede mezclar con la partfcula de nucleo de control de la densidad antes de anadirse al primer reactor con la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica en la etapa (i). Ademas, preferiblemente, la partfcula 5 de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se calientan a una temperatura por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, antes de mezclarse con la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, y/o antes de anadirse al primer reactor.

10 En el presente contexto, la expresion "disolvente acuoso" se refiere a un lfquido que es adecuado para disolver el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Preferiblemente, el disolvente acuoso es agua. En una realizacion de la presente invencion, se puede anadir una cantidad menor, hasta el 20 % en peso de la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, de uno o mas co-disolventes para mejorar la solubilidad del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Los ejemplos de co-disolventes adecuados pueden ser IN- 15 metilpirrolidona, dimetilacetamida y/o sulfoxido de dimetilo. Otros tipos de disolventes y co-disolventes acuosos adecuados se conocen bien por el experto en la tecnica.

En una realizacion preferida de la presente invencion, el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se deja gelificar y las perlas, tal como las perlas de alta densidad, se forman reduciendo la temperatura 20 por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Preferiblemente, las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se pueden estabilizar poniendo en contacto la emulsion de la etapa (iii), o parte de dicha emulsion, con una segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica.

25 En una realizacion de la invencion, las gotitas se estabilizan poniendo en contacto la emulsion de la etapa (iii), o parte de dicha emulsion, con una segunda fase hidrofoba en el reactor de estabilizacion.

La emulsion se puede hacer fluir o se bombea a traves de un dispositivo apropiado para crear porciones de emulsion pequenas adecuadas para un enfriamiento rapido (una reduccion rapida en la temperatura favorece a las perlas 30 estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad, con aglomeracion y deformacion mmimas de las perlas).

En una realizacion preferida, la emulsion o las porciones pequenas de la emulsion salen del primer reactor hacia un segundo reactor que comprende una segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica (preferiblemente sin emulsionante y/o agentes tensioactivos) mantenida a una temperatura por debajo de la del punto de gelificacion 35 del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Esto hace que las gotitas, tales como las gotitas de alta densidad que comprenden la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, rodeada por el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se gelifiquen y formen material capaz de gelificarse auto-sostenible, tal como las estructuras de material polimerico de una forma generalmente esferica (perlas, tal como perlas de alta densidad).

40

En una realizacion de la invencion, la segunda fase hidrofoba comprende una fase organica y/o una fase inorganica.

En una realizacion de la invencion, la segunda fase hidrofoba es un aceite, tal como un aceite mineral.

45 En una realizacion de la invencion, la segunda fase hidrofoba es un aceite vegetal o un aceite de silicona.

En una realizacion preferida de la presente invencion, la primera y la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y la segunda fase organica son del mismo origen qmmico. Preferiblemente, la primera y la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y la segunda fase organica son ambas aceite, tal como un aceite mineral.

50

En una realizacion mas de la presente invencion, el caudal de la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica es, al menos 2 veces mas alta que el caudal de la emulsion, tal como al menos 5 veces mas alta que el caudal de la emulsion, por ejemplo, al menos 10 veces mas alta que el caudal de la emulsion, tal como al menos 12 veces mas alta que el caudal de la emulsion, por ejemplo, al menos 15 veces mas alta que el caudal de la emulsion,

55 tal como al menos 17 veces mas alta que el caudal de la emulsion, por ejemplo, al menos 19 veces mas alta que el

caudal de la emulsion, tal como, al menos 20 veces mas alta que el caudal de la emulsion, por ejemplo, al menos 25 veces mas alta que el caudal de la emulsion.

Dado que la parte importante de la presente invencion es transferir la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de

alta densidad, del primer reactor y la zona de la entrada mecanica externa a la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica para enfriar y estabilizar las perlas, tal como las perlas de alta densidad, tan rapidamente como sea posible, los modos para transferir la emulsion a la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, para enfriar y estabilizar rapidamente las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se conoceran por 5 los expertos en la tecnica. Sin embargo, en una realizacion de la presente invencion, la emulsion o la parte de la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se pueden poner en contacto con la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, pulverizando la emulsion o la parte de la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, en la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, y/o inyectando la emulsion o la parte de la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, en la segunda fase 10 hidrofoba, tal como la segunda fase organica. Como alternativa, el descenso de la temperatura de la emulsion obtenida en la etapa (ii) se puede proporcionar pulverizando la emulsion o parte de la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, en aire frfo o de enfriamiento, o a traves de superficies frfas, tales como una pelfcula o tubos finos.

15 Particularmente, se ha descubierto que cuando se intenta producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, a escala industrial, el proceso de enfriamiento relativamente lento utilizado en la tecnica anterior conduce a una formacion extensiva de perlas muy grandes, perlas agregadas y partfculas irregulares. Por lo tanto, los inventores de la presente invencion descubrieron que, cuando se producen las perlas, tal como las perlas de alta densidad de la presente invencion, el enfriamiento se debe realizar muy rapido.

20

En la presente invencion, la temperatura de la emulsion y/o las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se reduce a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, en 1 segundo o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,5 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, tal como en 0,1 segundos o 25 menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,05 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, tal como en 0,01 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,005 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, tal como en 0,001 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,0005 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa.

30

En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, en la etapa (iii), la temperatura de la emulsion obtenida en la etapa (ii) se reduce a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse en 1 segundo o menos.

35 En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, en la etapa (iii), la temperatura de la emulsion obtenida en la etapa (ii) se reduce a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse en 0,5 segundo o menos, tal como en 0,05 segundos o menos.

Se demostro que el intervalo de tamano de partfcula y el tamano promedio de las perlas resultantes estaba 40 correlacionado con la cantidad de energfa mecanica externa aplicada al primer reactor y con el tiempo de residencia de la emulsion en el primer reactor. Por lo tanto, en general, cuanto mas alta sea la entrada de energfa mas pequeno sera el tamano promedio de las perlas y cuanto mas largo sea el tiempo de residencia de la emulsion en el primer reactor mas pequenas seran las perlas (hasta que se logre un cierto tiempo de residencia, despues del cual el tamano de la perla ya no se hace mas pequeno a tiempos de residencia mas altos). Para obtener un rendimiento 45 elevado de las perlas que tengan un diametro de partfcula de menos de, por ejemplo, 1 mm, el tiempo de residencia de la emulsion en el interior del primer reactor al que se aplica energfa externa, debe ser de al menos un segundo y, mas preferiblemente, al tres segundos, aunque para tener una productividad optima del proceso de fabricacion, el tiempo de residencia preferiblemente se mantiene por debajo de cinco minutos, mas preferiblemente por debajo de tres minutos, incluso mas preferiblemente por debajo de un minuto, y mucho mas preferiblemente por debajo de 50 30 segundos.

En una realizacion del metodo de acuerdo con la invencion, la energfa mecanica externa corresponde al menos a 100 vatios/l, y en la etapa (iii) la emulsion se somete a medios para gelificacion para obtener la gelificacion del material capaz de gelificarse en 1 segundo o menos.

Por lo tanto, se ha demostrado que en estas condiciones, existe un rendimiento mejorado de las perlas con poca o sustancialmente nada de aglomeracion y deformacion dentro de un intervalo de tamano particularmente util para propositos de adsorcion cromatografica.

En el presente contexto, la expresion "despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa" se refiere al tiempo desde que la emulsion y/o las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad de la emulsion, dejan la zona localizada de entrada de energfa mecanica externa y ya no se ven afectadas por la energfa mecanica externa anadida.

5

El punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, puede variar en gran medida dependiendo del tipo de material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico utilizado, o incluso dentro de los mismos tipos de material capaz de gelificarse, tal como los materiales polimericos que solo varfan en peso molecular. Por lo tanto, en una realizacion de la presente invencion, el material capaz de gelificarse, tal como el 10 material polimerico, se deja gelificar y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se forman cuando la temperatura de la emulsion y/o las perlas, tal como las perlas de alta densidad, obtenidas en la etapa (ii), se reduce en 5 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 10 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 15 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material 15 capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 20 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 30 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 40 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo, se reduce en 50 °C o mas por debajo del punto de gelificacion del material capaz de 20 gelificarse, tal como el material polimerico.

En una realizacion mas de la presente invencion, la temperatura de la emulsion y/o las gotitas, tales como las gotitas de alta densidad obtenidas en la etapa (ii), se reduce a una temperatura de 70 °C o menos, tal como una temperatura de 50 °C o menos, por ejemplo, a una temperatura de 40 °C o menos, tal como una temperatura de 25 30 °C o menos, por ejemplo, a una temperatura de 20 °C o menos, por ejemplo, a una temperatura de 10 °C o menos, tal como una temperatura en el intervalo de 1-70 °C, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 1050 °C, tal como una temperatura en el intervalo de 15-40 °C, por ejemplo, a una temperatura en el intervalo de 1530 °C.

30 Preferiblemente, la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, tiene una temperatura de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 70 °C, mas preferiblemente de aproximadamente ±1 a 25 °C, mas preferiblemente de aproximadamente +5 a 20 °C, mas preferiblemente de aproximadamente +5 a 15 °C, y mucho mas preferiblemente de aproximadamente 5 °C a aproximadamente 10 °C. Preferiblemente, la temperatura de la emulsion y/o las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, puede reducirse a una temperatura de 50 °C o menos, 35 tal como 40 °C o menos, por ejemplo, 30 °C o menos, tal como 25 °C o menos, por ejemplo, 20 °C o menos, tal como 15 °C o menos, por ejemplo, 10 °C en 1 segundo o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,5 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, tal como en 0,1 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,05 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, tal como en 0,005 segundos o 40 menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa, por ejemplo, en 0,0005 segundos o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa.

En el presente contexto, la expresion "punto de gelificacion" se refiere al estado en el que el material fundido capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, en la composicion lfquida, tal como la suspension acuosa, cambia de 45 una fase lfquida fundida a una fase hidratada y solida (gel).

El termino "gelificacion" o la expresion "punto de gelificacion" pueden incluir el congelamiento de la emulsion durante el proceso de produccion, por ejemplo, utilizando pulverizacion u otros medios para administrar la emulsion sobre una superficie frfa giratoria y el raspado posterior de la emulsion congelada.

50

Despues de que la emulsion y/o las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, se enfrfen, se forman perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad. Las perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad, se pueden separar de la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica, y preferiblemente las perlas separadas, tal como las perlas de alta densidad, se pueden almacenar en una solucion 55 tampon acuosa, casi neutra, tal como de pH 5 a pH 9, preferiblemente a una temperatura entre 2 y 10 °C.

Cuando la emulsion, que comprende las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad de la partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, en la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, se mezcla con la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda

fase organica, se forma una segunda mezcla. Esta segunda mezcla comprende las perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad. Las perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad (de la etapa (iii)) se pueden separar de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica.

5

En el presente contexto, la expresion "segunda mezcla" se refiere a una mezcla de la emulsion, que comprende las gotitas/perlas de alta densidad y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, en combinacion con la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica.

10 En una realizacion de la invencion, las perlas se afslan de la segunda fase hidrofoba mediante transferencia del reactor de estabilizacion a un reactor de aislamiento de perlas.

En una realizacion preferida de la presente invencion la separacion se puede realizar sometiendo la segunda mezcla que comprende las perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad, a un ambiente acuoso, donde las 15 perlas, tal como las perlas de alta densidad, se dejan sedimentar. Preferiblemente, la segunda mezcla que

comprende las perlas estabilizadas, tal como las perlas de alta densidad, y la segunda fase hidrofoba, tal como la

segunda fase organica, se transfiere a un reactor de aislamiento de perlas. Preferiblemente, el entorno acuoso se proporciona mediante adicion de agua o tampones acuosos, tales como tampones fosfato, tampones citrato, tampones de acetato a valores de pH aproximadamente neutros. Despues las partfculas se sedimentan en el fondo 20 del reactor de aislamiento a partir del cual estas se pueden eliminar, por ejemplo, a traves de una valvula, y la

primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica se pueden recolectar en la

parte superior del reactor de aislamiento a partir del cual se pueden drenar la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica. Preferiblemente, la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fases organicas drenadas se pueden reciclar.

25

Las perlas separadas y aisladas se pueden procesar adicionalmente de una manera conocida per se para obtener un tamano o densidad mas uniforme de las mismas y/o para obtener la derivacion qufmica de acuerdo con el uso final especifico de las mismas. Por lo tanto, las perlas aisladas y separadas se pueden someter a fraccionamiento de tamano y/o densidad tal como mediante tamizado o clasificacion por flujo. Asimismo, las perlas separadas y aisladas 30 se pueden derivar de una manera conocida per se tal como mediante derivacion, reticulacion, inmovilizacion con ligando, etc.

En una realizacion, la primera fase hidrofoba o una proporcion de la misma, se recicla hacia el primer reactor y/o la segunda fase hidrofoba o una proporcion de la misma, se recicla hacia el reactor de estabilizacion.

35

Se puede conectar un tanque de separacion de agua adicional al reactor de aislamiento antes de que la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fases organicas, esten en condiciones de reciclarse.

Ocasionalmente, la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fases organicas, necesitan 40 ser filtradas o centrifugadas o tratadas de otro modo (para separar de manera eficiente el agua y la fase organica) antes de que esten en condiciones de ser reutilizadas para la siguiente produccion de perlas, tal como las perlas de alta densidad.

En una realizacion de la presente invencion, las perlas separadas, tal como las perlas de alta densidad, se pueden 45 lavar con una solucion de lavado. Preferiblemente, la solucion de lavado se puede seleccionar de agua; tampones acuosos, tales como tampones fosfato, tampones citrato, tampones acetato, a valores de pH aproximadamente neutros. Los tampones pueden comprender detergentes tales como SDS para eliminar cualesquiera primera y/o segunda fase hidrofoba remanente, tales como la primera y/o segunda fases organicas.

50 Las perlas, tal como las perlas de alta densidad, tambien se pueden lavar con disolventes organicos tales como etanol, alcohol isopropflico, acetato de etilo y otros disolventes que puedan solubilizar la fase organica utilizada.

Como una alternativa y/o complemento a la gelificacion termica descrita anteriormente, los medios para gelificacion comprenden una gelificacion qufmica.

55

En una realizacion de la invencion, los medios para la gelificacion comprenden gelificacion termica mediante reduccion de la temperatura de la emulsion desde una temperatura por encima del punto de gelificacion hasta una temperatura por debajo del punto de gelificacion; y/o los medios para gelificacion comprenden medios para gelificacion qufmica.

En una realizacion de la invencion, la gelificacion se puede obtener mediante gelificacion qufmica en solitario o en combinacion con gelificacion termica.

5 Con la expresion "gelificacion qufmica", en el contexto de la presente invencion se refiere a la formacion de un gel por medio de formacion qufmica de enlaces en el material capaz de gelificarse. La gelificacion qufmica incluye, pero sin limitacion, reticulacion covalente o no covalente, adicion de iones metalicos para formar redes tridimensionales estables, polimerizacion, cambio conformacional qufmicamente inducido, tal como cambios conformacionales causados por cambios en el pH, carga y/o densidad de carga, por formacion de complejos, o por adicion o 10 eliminacion qufmica de ciertos grupos qufmicos (por ejemplo, hidrolisis de esteres o amidacion de acidos carboxflicos).

En una realizacion de la invencion, los medios para gelificacion qufmica comprenden medios para una reticulacion covalente.

15

En una realizacion de la invencion, los medios para reticulacion covalente comprenden, pero sin limitacion, una reaccion con reactivos homobifuncionales o heterobifuncionales, tales como bis-epoxidos (por ejemplo, butanodiol- diglicidileter), di-aldehfdos (por ejemplo, dialdehfdo glutarico), cloro-hidrinas (por ejemplo, epiclorhidrina y bromuro de alilo).

20

En una realizacion de la invencion, los medios para gelificacion qufmica comprenden adicion de iones de metal, creando los iones de metal complejos con el material capaz de gelificarse y reticulaciones no covalentes que conducen a la gelificacion. Los ejemplos no limitantes de iones de metal comprenden iones de calcio, magnesio, aluminio y cinc.

25

El sistema

Los inventores de la presente invencion proporcionaron sorprendentemente un metodo que hizo posible proporcionar perlas, tal como perlas de alta densidad, en un metodo/sistema continuo a escala industrial.

30

En una realizacion preferida de la presente divulgacion, se proporciona un sistema que comprende un primer reactor. Dicho primer reactor comprende:

(i) medios para emulsificar (a) una composicion lfquida que comprende un material capaz de gelificarse; y

35 (b) una primera fase hidrofoba, mediante adicion de energfa mecanica externa para crear una emulsion que

comprende gotitas individuales que comprenden el material capaz de gelificarse en la primera fase hidrofoba (en la que el material capaz de gelificarse proporciona una fase discontinua y la primera fase hidrofoba proporciona una fase continua); y

(ii) al menos una salida, transfiriendo dicha salida la emulsion del primer reactor a un reactor para la

40 estabilizacion de las gotitas.

Preferiblemente, la estabilizacion de las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, puede ser una estabilizacion instantanea. En el presente contexto, la expresion "estabilizacion instantanea" se refiere a una estabilizacion inmediata de las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, preferiblemente, una estabilizacion en 5 minutos o 45 menos como se ha definido previamente en la memoria descriptiva.

En una realizacion de la presente divulgacion, el primer reactor puede comprender medios para controlar la temperatura de la suspension acuosa y/o la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica. En otra realizacion, los medios para controlar la temperatura se pueden utilizar directamente en la composicion lfquida, tal 50 como la suspension acuosa y/o la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, antes de que estas se anadan al primer reactor o los medios para controlar la temperatura puedan formar parte del primer reactor que controla la temperatura de la primera mezcla y/o la emulsion. Preferiblemente, el reactor de estabilizacion puede estabilizar la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, mediante sometimiento a medios para gelificacion, tal como reduciendo la temperatura de la emulsion y las perlas, tal como las perlas de alta densidad, 55 obtenidas en la etapa (i), a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, en 5 minutos o menos, como se ha mencionado previamente en la memoria descriptiva. El tiempo que tarda en reducir la temperatura de la emulsion y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, obtenidas en la etapa (i), a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, se puede determinar desde el tiempo en que la emulsion y las gotitas, tal como las

gotitas de alta densidad, dejan la fuente de energfa mecanica externa proporcionada el primer reactor hasta que dicha emulsion y dichas gotitas, tal como dichas gotitas de alta densidad, llegan al reactor de estabilizacion (y preferiblemente entran en contacto con la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica), y se enfrfan lo suficiente para permitir que el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico gelifique, y de esta 5 manera se estabilice. En una realizacion de la presente invencion, el reactor de estabilizacion comprende una segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica.

En una realizacion de la presente divulgacion, el primer reactor puede comprender al menos una entrada para anadir la suspension acuosa que comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el 10 material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, al primer reactor.

En otra realizacion de la presente invencion, el primer reactor puede comprender al menos una entrada para anadir la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, al primer reactor. Como alternativa, el primer reactor puede comprender al menos una entrada para anadir la primera mezcla que comprende la partfcula de nucleo de 15 control de la densidad, si estuviera presente, el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica.

La primera mezcla se puede someter a medios para crear una "pre-emulsion" antes de su entrada al primer reactor. En el presente contexto, el termino "pre-emulsion" se refiere a una mezcla de (a) la suspension acuosa, que 20 comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y (b) la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica que crea una emulsion inicial la cual se debe someter a emulsificacion adicional.

En una realizacion de la divulgacion, el reactor de estabilizacion esta conectado ademas a un reactor de aislamiento 25 de perlas.

En una realizacion de la divulgacion, el reactor de aislamiento de perlas comprende una salida para la eliminacion de perlas estabilizadas y/o una primera salida de reciclado para transferir la primera fase hidrofoba de nuevo al primer reactor, y/o una segunda salida de reciclado para transferir la segunda fase hidrofoba de vuelta al reactor de 30 estabilizacion.

El reactor de estabilizacion tambien puede estar conectado a un reactor de aislamiento de perlas. El reactor de estabilizacion puede comprender al menos una salida, dicha salida transfiere la segunda mezcla y las perlas, tal como las perlas de alta densidad, del reactor de estabilizacion al reactor de aislamiento de perlas para separar las 35 perlas, tal como las perlas de alta densidad, de la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica.

En una realizacion de la divulgacion, el reactor de aislamiento de perlas comprende un entorno acuoso.

40 Dicho reactor de aislamiento de perlas puede comprender un entorno acuoso, tal como agua, con lo cual las perlas, tal como las perlas de alta densidad, pueden eliminarse, preferiblemente, eliminarse continuamente, del fondo del reactor de aislamiento de perlas, por ejemplo, a traves de una valvula, y la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica, se pueden mover hacia la parte superior de la fase acuosa y eliminar posteriormente, y de manera opcional reciclar como la primera y/o segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o 45 segunda fase organica para la siguiente produccion de perlas, tal como las perlas de alta densidad.

En una realizacion de la presente divulgacion, el reactor de aislamiento de perlas comprende una salida para la eliminacion de las perlas, tal como una o mas perlas estabilizadas de alta densidad, y/o una primera salida de reciclado para transferir la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, de regreso al primer reactor, y/o 50 una segunda salida de reciclado para transferir la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica de regreso al reactor de estabilizacion.

Los materiales y los productos

55 En el presente contexto, la expresion "primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica" se refiere a una fase hidrofoba con una temperatura por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, como se ha definido anteriormente, y con la propiedad ffsica de ser rechazada por el agua y/o el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Como alternativa, se podrfa utilizar una fase inorganica si dicha fase inorganica es hidrofoba y no se mezcla con el agua y/o el material capaz de gelificarse, tal como el

material polimerico.

En una realizacion preferida de la presente invencion, la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica es un aceite, en particular un aceite mineral.

En una realizacion de la presente invencion, la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, es un aceite vegetal o un aceite de silicona.

La primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, puede comprender un tensioactivo y/o un 10 emulsionante. El tensioactivo/emulsionante optimo y la concentracion optima de dicho agente

tensioactivo/emulsionante depende del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico (y la

concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico) utilizado y probablemente sea necesaria algo de experimentacion para determinar este optimo. En terminos generales, el agente tensioactivo/emulsionante se puede utilizar en concentraciones de aproximadamente el 0,001 % a aproximadamente 15 el 10 %, preferiblemente de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 5 % en peso total de la emulsion.

En una realizacion de la presente invencion, la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, no

comprende un tensioactivo o un emulsionante.

20 En el presente contexto, la expresion "segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica" se refiere a una fase hidrofoba con una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, como se ha definido anteriormente, y con la propiedad ffsica de ser rechazada por el agua y/o el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Como alternativa, se podrfa utilizar una fase inorganica si dicha fase inorganica es hidrofoba y no se mezcla con el agua y/o el material capaz de gelificarse, tal como el 25 material polimerico.

En una realizacion preferida de la presente invencion, la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica es un aceite, en particular un aceite mineral.

30 En una realizacion de la presente invencion, la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, es un aceite vegetal o un aceite de silicona.

Preferiblemente, la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, no comprende un tensioactivo y/o un emulsionante.

35

En una realizacion preferida de la presente invencion, la primera y la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y la segunda fase organica son del mismo origen qufmico. Preferiblemente, tanto la primera como la segunda fases hidrofobas, tal como la primera y la segunda fases organicas, pueden ser un aceite, en particular un aceite mineral o un aceite vegetal o un aceite de silicona.

40

En el presente contexto, las expresiones "una o mas perlas de alta densidad" y "una o mas de alta densidad estabilizadas" se utilizan de manera intercambiable y se refieren a un perla solida estabilizada que comprende una partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por un material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, que se produce de acuerdo con la presente invencion. Preferiblemente, las perlas de alta densidad 45 solidas estan en forma de un gel. En una realizacion preferida, la perla o perlas de alta densidad tienen una densidad de 1,5 g/ml o mas, tal como una densidad de 1,6 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 1,7 g/ml o mas, tal como una densidad de 1,8 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 1,9 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,0 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,1 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,2 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,3 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,4 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 50 2,5 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,6 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,7 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,8 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,9 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 3,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 3,5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 4,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 7 g/ml o mas, tal como una densidad de 10 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 15 g/ml o mas.

55

La densidad de la perla o perlas de alta densidad pretende describir la densidad de la perla o perlas individuales en su estado completamente solvatado (por ejemplo, hidratado) en oposicion a la densidad de un adsorbente seco.

Puede preferirse que las perlas, tal como la perla o perlas de alta densidad producidas de acuerdo con la presente

invencion, sean apropiadas para una adsorcion en lecho fluido estabilizado. Un "lecho fluido estabilizado" se puede definir como un lecho fluido en el que se presenta un bajo grado de retro-mezcla de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, como consecuencia de que el movimiento de cada perla quede restringido a moverse dentro en un volumen limitado del volumen total de perla. Esto significa que cada perla tiene un grado bajo de dispersion axial y 5 no tiene la misma probabilidad de encontrarse en cualquier posicion dentro del espacio confinado del lecho fluido. Por lo tanto, un lecho estabilizado se puede caracterizar por tener una composicion homogenea de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, que constituyen el lecho fluido completo ya que la ausencia de retro-mezcla evita la mezcla de zonas heterogeneas entre si del lecho.

10 La estabilizacion del lecho fluido se puede obtener mediante el uso de perlas, tal como las perlas de alta densidad, que tengan una distribucion de tamano bien definida y/o una distribucion de densidad bien definida junto con una columna disenada para brindar una distribucion de flujo de lfquido uniforme. La estabilidad surge cuando las partfculas adsorbentes constituyen un denominado lecho clasificado (o estratificado) donde las perlas mas grandes y/o mas densas, tal como las perlas de alta densidad, se posicionan mas cerca del fondo del lecho y las perlas mas 15 pequenas y/o menos densas, tal como las perlas de alta densidad, se posicionan mas cerca de la parte superior del lecho. El lecho se expande a medida que las partfculas de adsorcion se elevan por el flujo lfquido ascendente a traves de la columna.

La distribucion de tamano de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, de acuerdo con la invencion, se define 20 preferiblemente de manera tal que mas del 90 % de las perlas se encuentren entre el 20-500 % del diametro promedio de perla, mas preferido entre el 50-200 % del diametro promedio de perla, de manera mas preferida entre 50-150 % del diametro promedio de perla.

En una realizacion de la presente invencion, el tamano de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, es de 25 1000 pm o menos, tal como 750 pm o menos, por ejemplo, 600 pm o menos, tal como 500 pm o menos, por ejemplo, 250 pm o menos, tal como 200 pm o menos, por ejemplo, 150 pm o menos, tal como 100 pm o menos, por ejemplo, 75 pm o menos, tal como en el intervalo de 1-1000 pm, por ejemplo, en el intervalo de 1-750, tal como en el intervalo de 1-500 pm, por ejemplo, en el intervalo de 1-250, tal como en el intervalo de 1-200 pm, por ejemplo, en el intervalo de 1-150, tal como en el intervalo de 20-160 pm, por ejemplo, en el intervalo de 20-140, tal como en el 30 intervalo de 20-40 pm, por ejemplo, en el intervalo de 40-160 tal como en el intervalo de 40-120 pm.

En una realizacion de la presente invencion, las perlas de alta densidad tienen una densidad de 2,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,1 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,2 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,3 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,4 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,5 g/ml o mas, por 35 ejemplo, una densidad de 2,6 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,7 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,8 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,9 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 3,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 3,5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 4,0 g/ml o mas y un tamano de perla de 250 pm o menos, tal como a lo sumo 200 pm, por ejemplo, como mucho 150 pm, tal como a lo sumo 120 pm, por ejemplo, como mucho 100 pm, tal como a lo sumo 90 pm, por ejemplo, como mucho 75 pm, tal como a lo sumo 50 pm, por 40 ejemplo, en el intervalo de 1-250 pm, tal como 10-160 pm, por ejemplo, 30-140, tal como 40-120, por ejemplo, 4050 pm, tal como 20-40, por ejemplo, 40-140 pm, tal como 40-160.

En una realizacion mas de la presente invencion, las perlas, tal como las perlas de alta densidad, tienen un tamano de perla medio de 200 pm o menos, tal como un tamano de perla medio de 180 pm o menos, por ejemplo, un 45 tamano de perla medio de 160 pm o menos, tal como a lo sumo 140 pm, por ejemplo, como mucho 120 pm, tal como a lo sumo 100 pm, por ejemplo, como mucho 90 pm, tal como a lo sumo 80 pm, por ejemplo, como mucho 70 pm, tal como a lo sumo 60 pm, por ejemplo, como mucho 50 pm, tal como a lo sumo 40 pm, por ejemplo, como mucho 30 pm, tal como a lo sumo 20 pm, por ejemplo, como mucho 10 pm.

50 En una realizacion de la presente invencion, las perlas de alta densidad tienen una densidad de 2,0 g/ml, tal como una densidad de 2,1 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,2 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,3 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,4 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,6 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,7 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 2,8 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,9 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 3,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 55 3,5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 4,0 g/ml o mas y un tamano de perla medio de 200 pm o menos, tal como un tamano de perla medio de 180 pm o menos, por ejemplo, un tamano de perla medio de 160 pm o menos, tal como a lo sumo 140 pm, por ejemplo, como mucho 120 pm, tal como a lo sumo 100 pm, por ejemplo, como mucho 90 pm, tal como a lo sumo 80 pm, por ejemplo, como mucho 70 pm, tal como a lo sumo 60 pm, por ejemplo, como mucho 50 pm, tal como a lo sumo 40 pm, por ejemplo, como mucho 30 pm, tal como a lo sumo 20 pm, por

ejemplo, como mucho 10 pm.

Preferiblemente, las perlas de alta densidad tienen una densidad de al menos 1,5 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 10-180 pm, tal como una densidad de al menos 2,0 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 205 180 pm, tal como una densidad de al menos 2,1 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, por ejemplo, una densidad de al menos 2,2 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, tal como una densidad de al menos 2,3 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, por ejemplo, una densidad de al menos 2,4 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, tal como una densidad de al menos 2,5 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, por ejemplo, una densidad de al menos 2,6 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 10 20-180 pm, tal como una densidad de al menos 2,7 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, por ejemplo, una densidad de al menos 2,8 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm, tal como una densidad de al menos 2,9 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-180 pm y mucho mas preferiblemente una densidad de mas de 3,0 g/ml y un diametro medio en el intervalo de 20-40 pm.

15 Las perlas, tal como la perla o perlas de alta densidad, utilizadas de acuerdo con la invencion pueden ser al menos parcialmente permeables a la sustancia biomolecular que se va a aislar con el fin de asegurar una capacidad de union significativa a diferencia de la perla o perlas impermeable que solamente puede unirse a la molecula diana sobre su superficie dando como resultado una capacidad de union relativamente baja.

20 La perla o perlas de alta densidad pueden ser del tipo conglomerado, como se describe en el documento WO 92/00799, que tienen al menos dos partfculas de nucleo de control de la densidad rodeadas por un material poroso, o del tipo pelfcula, que tienen una partfcula de nucleo de control de la densidad individual rodeada por un material poroso.

25 En el presente contexto, la expresion de "tipo conglomerado" se refiere a perlas de alta densidad de un material particulado, que comprenden varias partfculas de nucleo de control de la densidad de tipos y/o tamanos diferentes, mantenidas juntas por el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, por ejemplo agarosa.

En el presente contexto, la expresion "de tipo pelfcula" se refiere a perlas de alta densidad, en los que cada perla de 30 alta densidad consiste en solo una partfcula de nucleo de control de la densidad revestida con una capa del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico.

Por consiguiente, la expresion "partfcula de nucleo de control de la densidad" se refiere ya sea a un nucleo de tipo pelfcula, que comprende una partfcula de nucleo de control de la densidad individual, o se refiere a un nucleo de tipo 35 conglomerado que comprende mas de una partfcula de nucleo de control de la densidad. Asimismo, la partfcula de nucleo de control de la densidad esta presente dentro de las perlas de alta densidad. La partfcula de nucleo de control de la densidad o las partfculas de nucleo de control de la densidad pueden estar distribuidas en forma incidental dentro del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y no se limitan a quedar ubicadas en el centro de las perlas de alta densidad.

40

En una realizacion de la presente invencion, la partfcula de nucleo de control de la densidad puede ser una partfcula individual o un agregado de dos o mas partfculas de nucleo de control de la densidad. Preferiblemente, las perlas de alta densidad pueden comprender mas de una partfcula de nucleo de control de la densidad.

45 Las partfculas de nucleo de control de la densidad tfpicamente constituyen como mucho el 90 % del volumen total de la perla de alta densidad, tal como a lo sumo el 75 %, por ejemplo como mucho el 50 %, tal como a lo sumo el 25 %, preferiblemente como mucho 15 %.

Preferiblemente, la partfcula de nucleo de control de la densidad puede ser no porosa. En una realizacion de la 50 presente invencion, la partfcula de nucleo de control de la densidad no porosa se puede seleccionar del grupo que consiste en compuestos inorganicos, metales, metales pesados, no metales en estado elemental, oxidos de metal, oxidos no metalicos, sales de metal y aleaciones de metal.

Preferiblemente, la partfcula de nucleo de control de la densidad no porosa se puede obtener a partir de un metal y 55 se puede seleccionar del grupo que consiste en silicatos de metal, borosilicatos de metal; materiales ceramicos incluyendo diboruro de titanio, carburo de titanio, diboruro de zirconio, carburo de zirconio, carburo de tungsteno, carburo de silicio, nitruro de aluminio, nitruro de silicio, nitruro de titanio, oxido de itrio, y disiluro de molibdeno; oxidos y sulfuros de metal, incluyendo oxido de aluminio, titanio, vanadio, cromo, zirconio, hafnio, manganeso, hierro, cobalto, nfquel, cobre y plata; oxidos no metalicos; sales de metal, incluyendo sulfato de bario; elementos metalicos,

incluyendo tungsteno, zirconio, titanio, hafnio, vanadio, cromo, manganeso, hierro, cobalto, nfquel, indio, cobre, plata, oro, paladio, platino, rutenio, osmio, rodio e iridio, y aleaciones de elementos metalicos, tales como aleaciones formadas entre dichos elementos metalicos, por ejemplo acero inoxidable.

5 Los materiales de nucleo no porosos preferidos son perlas de carburo de tungsteno, tungsteno, acero y titanio tales como las perlas de acero inoxidable.

En una realizacion preferida de la presente invencion, la partfcula de nucleo de control de la densidad puede tener una densidad de 3 g/ml o mas, tal como una densidad de 3,5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 4 g/ml o 10 mas, tal como una densidad de 5 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 7,5 g/ml o mas, tal como una densidad de 10 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 12 g/ml o mas, tal como una densidad de 15 g/ml o mas, por ejemplo, una densidad de 17 g/ml o mas, tal como una densidad de 20 g/ml o mas.

El material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico se puede utilizar como un medio para cubrir y 15 mantener juntas partfculas de nucleo de control de la densidad multiples (o una individual) y como un medio para unir un ligando adsorbente.

La expresion "material capaz de gelificarse" comprende materiales tanto polimericos como monomericos. Como ejemplos de materiales monomericos se pueden mencionar acrilatos, tal como acrilamida; di-aminas tal como 20 hexano-diamina; cloruros de bis-acilo, tales como dicloruro italico; cloruros de vinilo.

La expresion "material polimerico" se refiere a un material que se hace lfquido cuando se calienta por encima del punto de fusion del material polimerico y se gelifica tal como cuando se enfrfa por debajo del punto de gelificacion del material polimerico. El experto en la tecnica sabe que el punto de fusion y el punto de gelificacion del material 25 polimerico no siempre es el mismo. El material polimerico puede crear entrelazamientos para formar una red y de esta manera crear un gel. El material polimerico se puede utilizar para cualquier tipo de entrelazamiento si se desea mediante cualquiera de las qufmicas comunmente utilizadas en la industria para entrelazar materiales que contienen grupos hidroxilo multiples, tal como perlas de polisacarido, siendo estas qufmicas ejemplos no limitantes, epiclorohidrina u otros compuestos epoxi multifuncionales, varias qufmicas de bromilo u otros haluros 30 multifuncionales; formaldehfdo, gluteraldehfdo y otros aldehfdos multifuncionales; bis(2-hidroxietil)sulfona, dimetildiclorosilano, dimetilolurea, dimetilol-etilenurea, di-isocianatos o poli-isocianatos y similares.

En una realizacion de la invencion, el material polimerico se selecciona del grupo que consiste de polfmeros organicos naturales o sinteticos.

35

El material polimerico puede buscarse entre ciertos tipos de polfmeros organicos naturales o sinteticos, tfpicamente seleccionados de entre i) polisacaridos naturales y sinteticos y otros polfmeros a base de carbohidrato, incluyendo agar, alginato, carragenano, goma guar, goma arabiga, goma ghatti, goma de tragacanto, goma karaya, goma de algarroba, goma xantano, agarosas, celulosas, pectinas, mucinas, dextranos, almidones, heparinas, quitosanos,

40 almidones de hidroxi, almidones de hidroxipropilo, almidones de carboximetilo, hidroxietilcelulosas,

hidroxipropilcelulosas y carboximetilcelulosas; ii) polfmeros y monomeros organicos sinteticos que dan como resultado polfmeros, incluyendo polfmeros acrflicos, poliamidas, poliimidas, poliesteres, polieteres, compuestos polimericos de vinilo, polialquenos, y derivados sustituidos de los mismos, asf como copolfmeros que comprenden mas de uno de dichos polfmeros funcionalmente, y derivados sustituidos de los mismos; y iii) mezclas de los 45 mismos.

En la realizacion de la invencion, los polfmeros organicos naturales o sinteticos se seleccionan de entre i) polisacaridos naturales y sinteticos y otros polfmeros a base de carbohidrato, incluyendo agar-agar, alginato, carragenano, gelatina, goma guar, goma arabiga, goma ghatti, goma de tragacanto, goma karaya, goma de 50 algarroba, goma xantano, agarosas, celulosas, pectinas, mucinas, dextranos, almidones, heparinas, quitosanos,

almidones de hidroxi, almidones de hidroxipropilo, almidones de carboximetilo, hidroxietilcelulosas,

hidroxipropilcelulosas y carboximetilcelulosas; ii) polfmeros y monomeros organicos sinteticos que dan como resultado polfmeros, incluyendo polfmeros acrflicos, poliamidas, poliimidas, poliesteres, polieteres, compuestos polimericos de vinilo, polialquenos, y derivados sustituidos de los mismos, asf como copolfmeros que comprenden 55 mas de uno de dichos polfmeros funcionalmente, y derivados sustituidos de los mismos; y iii) mezclas de los mismos.

En una realizacion de la invencion, los polfmeros organicos naturales o sinteticos se seleccionan de agar-agar, gelatina, agarosas y polfmeros acrflicos.

En una realizacion preferida de la presente invencion, el material polimerico puede ser un polisacarido. Preferiblemente, en polisacarido es agar-agar o agarosa.

5 En una realizacion de la invencion, el polfmero organico natural o sintetico es agarosa.

Como es comun en la fabricacion de perlas, se pueden utilizar varios aditivos para aumentar la produccion o anadir una propiedad a las perlas, y los mismos aditivos se pueden utilizar en la produccion de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, de acuerdo con la presente invencion.

10

Una clase de aditivos comprende compuestos organicos volatiles, miscibles con la solucion. Los ejemplos son alcoholes monohfdricos tal como metanol, etanol, y propanoles. Estos se pueden utilizar hasta concentraciones que produzcan una solucion ligeramente turbia. Cantidades mas altas de estos alcoholes pueden ocasionar la precipitacion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. Tambien se pueden utilizar cetonas 15 miscibles tal como acetona, pero se debe tener cuidado ya que la solubilidad del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, es menor en mezclas de cetona-agua. Tambien se contempla cualquier mezcla de dos o mas de estos materiales.

Una clase adicional de aditivos comprende compuestos organicos miscibles no volatiles. Los ejemplos no limitantes 20 de estos incluyen glicerina, etilenglicol, metilpentano-diol, dietilenglicol, propilenglicol, trietilenglicol, los eteres metflico, etflico, o n-butilico de etilenglicol, los eteres dimetflicos o dietflicos de etilenglicol, acetato del eter dimetflico de etilenglicol, acetato del eter dietflico de etilenglicol, eter metflico de dietilenglicol, eter etflico de dietilenglicol, eter n-butflico de dietilenglicol, eter dimetflico de dietilenglicol, eter dietflico de dietilenglicol, acetato del eter dimetflico de dietilenglicol, acetato del eter dietflico de dietilenglicol, N-metil-morfolina, N-etil-morfolina, y similares. Los 25 polietilenglicoles de bajo peso molecular tambien son ejemplos de materiales que estan en esta clase. Tambien se contempla cualquier mezcla de dos o mas de estos materiales.

Otra clase de aditivos comprende polfmeros solubles en agua, que incluye, polivinilpirrolidona, alcohol polivinflico, polietilenglicoles, dextranos, y poliacilamidas solubles en agua, incluyendo poliacilamidas sustituidas, tal como 30 polidimetilacrilamida. Estos aditivos polimericos se pueden utilizar como mezclas con el material polimerico en la etapa de disolucion inicial, o estos se pueden disolver en la solucion despues de la adicion y disolucion del material polimerico. Se debe tener cuidado de no anadir una cantidad excesiva de polfmero, ya que podrfa presentarse coagulacion de la suspension acuosa. Se prefieren relaciones de polfmero con respecto al material polimerico de aproximadamente el 0,1 al 10 %. Los polfmeros preferidos son alcohol polivinflico, dextranos y poliacrilamidas.

35

Realizaciones preferidas de la presente invencion

En una realizacion, la presente invencion se puede basar en un proceso de emulsion de alta cizalladura continua que utiliza una solucion acuosa de material polimerico (por ejemplo agarosa) que rodea una partfcula de nucleo de 40 control de la densidad como la fase discreta y una primera fase organica, un lfquido inmiscible en agua, como la fase continua (por ejemplo aceite mineral).

Se mezclan minuciosamente un disolvente acuoso (por ejemplo agua), un material polimerico (por ejemplo agarosa) y partfculas de nucleo de control de la densidad para formar una suspension acuosa de partfculas de nucleo de 45 control de la densidad y polvo de material polimerico en el disolvente acuoso. La suspension acuosa se puede calentar, por ejemplo, bombeandola a traves de un intercambiador de calor que calienta la suspension acuosa por encima del punto de fusion del material polimerico. Al mismo tiempo, la primera fase organica se puede calentar, preferiblemente a temperaturas similares a las de la suspension acuosa. En algunos casos, se puede utilizar el mismo intercambiador de calor para calentar un flujo continuo de la primera fase organica, por ejemplo aceite 50 mineral, a la misma temperatura que la de la suspension acuosa.

Despues de salir del intercambiador de calor, la suspension acuosa y la primera fase organica caliente se pueden mezclar en un mezclador en lfnea (mezclador mecanico/dinamico) formando instantaneamente una emulsion de la suspension acuosa y la primera fase organica.

55

Cuando sale de la camara del mezclador en lfnea, la emulsion se puede poner inmediatamente en contacto con un flujo continuo y vigoroso de la segunda fase organica frfa, un lfquido inmiscible en agua (por ejemplo, aceite mineral), lo que reduce instantaneamente la temperatura de la emulsion por debajo de la temperatura de gelificacion del material polimerico y estabiliza instantaneamente las gotitas de alta densidad formando las perlas de alta densidad.

Las perlas de alta densidad se pueden separar continuamente de la primera y/o segunda fase organica en un reactor de aislamiento de perlas (por ejemplo, un tanque de agua), con lo cual las perlas de alta densidad producidas se concentran en una fase acuosa y la primera y/o segunda fase organica se separa a la fase superior. Desde este 5 punto, la primera y/o segunda fases organicas se pueden retirar y reciclar continuamente, o una parte de esta se puede reciclar, como la primera fase organica para proporcionar la emulsion como se ha descrito anteriormente y/o, enfriar y reciclar, o una parte de esta se puede enfriar y reciclar, como un flujo vigoroso de la segunda fase organica fria. Las perlas de alta densidad se pueden recoger del fondo del reactor de aislamiento de perlas drenando a traves de una valvula. Despues de una sesion de produccion, la primera y/o segunda fase organica utilizada se puede filtrar 10 y reutilizar para la siguiente produccion de perlas de alta densidad.

Las perlas de alta densidad se pueden tratar a partir de la fase acuosa contaminada con la primera y/o segunda fase organica mediante lavado en lecho fluido con detergente acuoso y tamizado en mallas apropiadas.

15 Una realizacion de la invencion es un metodo para producir perlas de agarosa de alta densidad que tienen una densidad de 2,0 g/ml o mas, y que comprenden carburo de tungsteno como una partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por agarosa como el material polimerico, de acuerdo con la reivindicacion 15.

Caracteristicas que pueden influir en el tamano de las perlas, tal como las perlas de alta densidad

20

La concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico (por ejemplo, agarosa) en el producto final puede ser la misma que la concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico utilizado para elaborar la suspension acuosa inicial que comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico. En una realizacion 25 de la presente invencion, el tamano de partfcula de las perlas producidas, tal como la poblacion de perla de alta densidad, se puede determinar mediante la velocidad de mezcla del mezclador en lfnea (mezclador mecanico/dinamico) que produce la emulsion caliente.

En otra realizacion de la presente invencion, la distribucion de tamano de la perla y/o la densidad de las perlas 30 producidas, tal como la poblacion de perlas de alta densidad, se pueden determinar mediante el caudal de la primera mezcla de partfcula de nucleo de control de la densidad, material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica a traves del mezclador en lfnea (mezclador mecanico/dinamico).

35 En una realizacion adicional de la presente invencion, la distribucion de tamano de partfcula y/o la densidad de las perlas producidas, tal como la poblacion de perlas de alta densidad, se pueden determinar mediante la viscosidad del material capaz de gelificarse fundido, tal como el material polimerico y la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, a emulsificar. Por lo tanto, la concentracion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, y la partfcula de nucleo de control de la densidad, si estuviera presente, pueden influir 40 en el tamano y/o densidad resultantes de las perlas, tal como las perlas de alta densidad.

En una realizacion de la presente invencion, la viscosidad de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, puede influir en la distribucion de tamano y/o la densidad de las perlas, tal como las perlas de alta densidad.

45

En otra realizacion de la presente invencion, no es necesario hidrolizar previamente el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico para reducir la viscosidad.

Preferiblemente, el intervalo de tamano de las perlas finales, tal como las perlas de alta densidad, se controla 50 mediante tamizado en humedo.

En una realizacion de la presente invencion, la distribucion de tamano de las perlas, tal como las perlas de alta densidad, puede ser influenciada al menos por dos de las caracteristicas antes mencionadas (velocidad de mezcla; caudal; viscosidad del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico y la partfcula de nucleo de 55 control de la densidad, si estuviera presente; y la viscosidad de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica), tal como al menos 3 de las caracteristicas antes mencionadas, por ejemplo 4 de las caracteristicas antes mencionadas.

Descripcion de la figura 1

La figura 1 demuestra que el metodo de la presente invencion y el sistema de la presente divulgacion se pueden presentar adicionalmente en la siguiente descripcion no limitante:

5 Se vierten el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, preferiblemente agarosa, y un

lfquido acuoso (preferiblemente agua), y la partfcula de nucleo de control de la densidad, preferiblemente materiales no porosos, tal como carbamida de tungsteno, en un tanque o un recipiente de reaccion (1). El tanque (1) se calienta hasta una temperatura por encima del punto de fusion del material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico, preferiblemente en el intervalo de 40-120 °C, mas 10 preferiblemente en el intervalo de 60-95 °C, con lo cual el material capaz de gelificarse, tal como el material

polimerico, se licua y el material capaz de gelificarse fundido y licuado, tal como el material polimerico comienza a rodear la partfcula de nucleo de control de la densidad y se puede formar una suspension acuosa de la partfcula de nucleo de control de la densidad en el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico.

15

Se vierte una primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica, preferiblemente un aceite, tal como un aceite mineral, en otro tanque (2). Este tanque (2) se puede o no calentar, si se calienta, entonces se calienta preferiblemente a una temperatura similar a la temperatura del tanque o el recipiente de reaccion (1).

20 Mediante la accion de una bomba, la suspension acuosa caliente proporcionada en el tanque o recipiente de reaccion (1), se puede transferir a un intercambiador de calor (3), que calienta o mantiene la temperatura de la suspension acuosa caliente. Al mismo tiempo una bomba transfiere la primera fase hidrofoba caliente, tal como la primera fase organica al intercambiador de calor (3). Los dos flujos calientes se pueden encontrar y mezclar en (o justo antes) el intercambiador de calor (3). En el caso de la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase 25 organica, este frfa, la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica se transfiere al intercambiador de calor (3) y despues se mezcla posteriormente con la suspension acuosa caliente antes que entre a un primer reactor (4) que comprende una zona localizada de entrada de energfa mecanica externa. Preferiblemente, el primer reactor (4) esta en forma de un mezclador mecanico, tal como un mezclador en lfnea que tiene una zona localizada de entrada de energfa mecanica externa. Preferiblemente, la relacion entre la suspension acuosa caliente y la primera 30 fase hidrofoba caliente, tal como la primera fase organica esta en el intervalo de 1:1-1:20, de manera mas preferida, en el intervalo de 1:3-1:4.

La primera mezcla (que comprende la suspension acuosa caliente y la primera fase hidrofoba caliente, tal como la primera fase organica) se transfiere al primer reactor (4) donde la primera mezcla se somete a la zona localizada de 35 entrada de energfa mecanica externa, preferiblemente anadiendo una energfa mecanica de al menos 10 vatios/l de volumen del reactor y se produce una emulsion que comprende gotitas, tal como las gotitas de alta densidad (de partfculas de nucleo de control de la densidad rodeada por el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico) en la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica.

40 La emulsion se puede transferir desde el primer reactor (4) a un reactor de estabilizacion (5). Este reactor de estabilizacion (5) comprende una segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, preferiblemente aceite, tal como un aceite mineral, y la temperatura de esta segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica preferiblemente es de aproximadamente -10 °C a aproximadamente 70 °C, mas preferiblemente de aproximadamente +5 a 20 °C. Este contacto entre la emulsion procedente del primer reactor (4) en la segunda fase 45 hidrofoba frfa, tal como la segunda fase organica en el reactor de estabilizacion (5) hace que la emulsion se enfrfe en 1 segundo o menos, incluso mas preferiblemente, en 0,05 segundos o menos, y el material capaz de gelificarse, tal como el material polimerico comienza a gelificar y las gotitas, tal como las gotitas de alta densidad, presentes en la emulsion caliente se estabilizan, con lo cual se forman perlas estables, tal como las perlas de alta densidad. Esta mezcla de la emulsion, las perlas estables, tal como las perlas de alta densidad, y la segunda fase hidrofoba, tal 50 como la segunda fase organica, forma una segunda mezcla.

La segunda mezcla se transfiere a un reactor de aislamiento de perlas (6). Preferiblemente, el reactor de aislamiento de perlas (6) comprende un entorno acuoso, preferiblemente agua, en el cual las perlas estables, tal como las perlas de alta densidad, se sedimentan en el fondo del reactor de aislamiento de perlas (6) y la primera y/o la segunda fase 55 hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica, se puede aislar en la parte superior del entorno acuoso. Preferiblemente, las perlas estables, tal como las perlas de alta densidad, se pueden obtener a partir de una valvula en el fondo del reactor de aislamiento de perlas (6), preferiblemente las perlas estables, tal como las perlas de alta densidad, se pueden obtener en forma continua a partir de dicha valvula. La primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica en la parte superior del entorno acuoso, se puede transferir desde el

reactor de aislamiento de perlas (6) a traves de un sistema de reciclado (9) de regreso al tanque (2) que comprende la primera fase hidrofoba, tal como la primera fase organica y/o regresar la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica al reactor de estabilizacion (5) para que se reutilice.

5 Opcionalmente, se puede introducir un tanque de separacion de agua (7) para eliminar el agua que aparezca accidentalmente en la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica obtenida para la parte superior del entorno acuoso en el reactor de aislamiento de perlas (6).

Ademas, se puede introducir un intercambiador de calor (8) para enfriar la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal 10 como la primera y/o segunda fase organica obtenida del tanque de separacion de agua (7), para proporcionar a la primera y/o la segunda fase hidrofoba, tal como la primera y/o segunda fase organica, en particular la segunda fase hidrofoba, tal como la segunda fase organica, la temperatura correcta antes de reutilizarse en el reactor de estabilizacion (5).

15 De esta manera, se proporciona un sistema/metodo continuo para producir perlas, tal como las perlas de alta densidad, y el presente metodo/sistema puede proporcionar al menos 5 kg de perlas, tal como las perlas de alta densidad, por hora.

Ha de apreciarse que las realizaciones y caracterfsticas descritas en el contexto de uno de los aspectos de la 20 presente invencion tambien se aplican a los otros aspectos de la invencion.

A continuacion la invencion se describira en mas detalle en los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

25

EJEMPLO 1

Produccion de perlas de agarosa de alta densidad de acuerdo con la invencion - tamano de partfcula de las perlas en funcion de la entrada de energfa 30

Montaje experimental

Se suspendieron 3,6 kg de agarosa en polvo (D3, Hispanagar, Espana) en 90 litros de agua desmineralizada a temperatura ambiente en mezcla continua con un agitador de paletas en un tanque de acero inoxidable de 120 litros. 35 A la suspension bien mezclada de agarosa/agua tambien se le anadieron adicionalmente 158 kg de carburo de tungsteno en polvo (XLWC100, Chaozhou Xianglu Tungsten Industry, China, tamano de partfcula promedio 911 micrometros). Se lleno otro tanque de acero inoxidable (500 l) con aceite blanco (SP, Sunoco, Belgica).

Los dos tanques de acero inoxidable se conectan a dos bombas peristalticas (VF10/VF15, Verderflex, Alemania) 40 como se ilustra en la figura 1. La suspension de agarosa/carburo de tungsteno se calento en el tanque de acero inoxidable a 92 °C en mezcla constante y vigorosa, con lo cual la agarosa se fundio para crear una suspension acuosa viscosa del 10 % v/p de carburo de tungsteno en polvo en una solucion de agarosa fundida al 4 % p/p. La suspension de agarosa fundida/carburo de tungsteno se bombeo a traves de un tubo de acero inoxidable aislado de 8 mm de DI a una conexion tipo Y que conecto el flujo de suspension caliente de agarosa/carburo de tungsteno con 45 el flujo de aceite mineral que tambien calentado a aproximadamente 90 °C fluyendo a traves de un intercambiador de calor. La suspension de agarosa fundida/carburo de tungsteno se bombeo a un caudal de 0,3 l/min y el aceite mineral caliente se bombeo a un caudal de 1,4 l/min dando una relacion de agarosa en aceite mineral de 1:4,7 y un flujo total combinado de fluidos calientes de 1,7 l/min. Los fluidos calientes combinados se introdujeron a traves del orificio inferior en el mezclador mecanico L4RT (de Silverson Machines Ltd, Reino Unido) equipado con el ensamble 50 en lfnea correspondiente (pieza n.° VF 1817) que comprendfa un tamiz de emulsor estandar (pieza n.° VF 1819). El mezclador L4RT se ajusto a una velocidad de mezcla de 6000 RPM. La camara de mezcla (correspondiente al "primer reactor" donde se ubica la entrada de energfa externa) en la que tiene lugar la emulsificacion tiene un volumen de llenado de lfquido de aprox. 0,070 l. Debido a que el flujo total de fluidos calientes es de 1,7 l/min, el tiempo de retencion de la camara de mezcla en el interior de la camara de mezcla es desde aproximadamente 55 0,07/1,7 min, que corresponde aproximadamente a 0,04 min o aprox. 2,5 segundos. El tiempo que la emulsion pasa en la camara de mezcla se puede denominar el tiempo de retencion de la camara de mezcla.

Como se indica en la figura 1, el orificio de salida del mezclador en lfnea se conecto a un tubo de acero inoxidable (17,2 mm de DI que llevaba un flujo de aceite blanco frfo a traves de un tubo de conexion de acero inoxidable de

20 mm de largo y 6 mm de DI. El caudal del aceite blanco frfo era de 33 l/min (aproximadamente 19 veces el caudal de la emulsion caliente), y la temperatura del aceite antes de la mezcla con la emulsion caliente era de 13 °C. La temperatura medida despues de la mezcla de la emulsion caliente en el flujo vigoroso de aceite blanco frfo fue siempre menor de 30 °C y, por lo tanto, las gotitas de agarosa fundida/carburo de tungsteno en la emulsion se 5 solidificaron mediante gelificacion de la agarosa (punto de gelificacion aproximadamente a 36 °C), formando de este modo perlas de agarosa que comprendfan partfculas de carburo de tungsteno dispersas dentro de la agarosa gelificada como se ilustra en la figura 4.

El intervalo de tiempo desde que la emulsion sale de la camara de mezcla del mezclador en lfnea y hasta que esta 10 se enfrfa eficientemente mediante la mezcla con el flujo vigoroso de aceite frfo corresponde al tiempo que la emulsion pasa en el tubo de conexion (este tiempo que la emulsion pasa en el tubo de conexion se puede denominar el tiempo de retencion del tubo de conexion). El volumen de llenado de lfquido del tubo de conexion es de aprox. 0,57 ml (0,00057 l) y, por lo tanto, el tiempo de retencion del tubo de conexion para la emulsion caliente a un caudal total de 1,7 l/min se puede calcular como 0,57/(1,7 x 1000) min = 0,000335 min o aprox. 0,02 segundos.

15

Las perlas solidificadas en el aceite blanco frfo se separaron mediante dispersion de la suspension en un tanque de agua, por lo que las perlas de agarosa/carburo de tungsteno hidrofilas se separaron en la fase acuosa y el aceite blanco formo una fase superior que despues se pudo usar de nuevo en el procedimiento.

20 Las perlas de agarosa/carburo de tungsteno separadas despues se lavaron varias veces con agua desmineralizada y con agua que contenfa lauroil sulfato sodico (SDS) al 1 % para eliminar cualquier aceite remanente en la superficie de las perlas. Las perlas lavadas se separaron entonces por filtracion en una malla de nylon de 250 micrometres para separar las perlas en dos fracciones: Fraccion I, que eran perlas con un diametro mayor de 250 micrometros, Fraccion II, que eran perlas con un diametro menor de 250 micrometros. Despues de la separacion, las dos 25 fracciones se suspendieron de nuevo en agua y luego se dejaron sedimentar para la determinacion del volumen de perlas sedimentadas en cada fraccion.

Resultados

30 El experimento demostro que podrfan obtenerse perlas con forma regular altamente esferica con una densidad elevada de aproximadamente 2,6 g/ml, y que el rendimiento de estas perlas era de aproximadamente el 90 %.

EJEMPLO 2

35 El ejemplo 1 se repite varias veces usando una entrada de energfa variable (variando las RPM del rotor) en la camara de mezcla en lfnea:

Experimento A:

RPM ajustadas a: 6000 RPM

Experimento B:

RPM ajustadas a: 4000 RPM

Experimento C:

RPM ajustadas a: 3000 RPM

Experimento D:

RPM ajustadas a: 2000 RPM

Experimento E:

RPM ajustadas a: 1000 RPM

Experimento F:

RPM ajustadas a: 500 RPM

Experimento G:

RPM ajustadas a: 200 RPM

Experimento H:

RPM ajustadas a 0 RPM

Para cada experimento, se determina el volumen resultante de perlas sedimentadas que tienen un diametro por 40 debajo de 250 micrometros con respecto al volumen total de perlas producidas (por encima, asf como por debajo de 250 micrometros). Esto se denomina el Rendimiento del producto y se calcula y expresa como un porcentaje del volumen total de perlas producidas.

Rendimiento del producto = (volumen de perlas < 250 micrometros)/(volumen total de perlas producidas) x 100 %. 45

Resultados

El Rendimiento del producto en funcion de la velocidad de rotacion del mezclador en lfnea se demuestra en la figura 2.

A cero RPM (experimento H) practicamente no se forman perlas lo que ilustra que el efecto de mezcla estatica del

Tamiz emulsor esta lejos de ser adecuado en la elaboracion de una emulsion a partir de agarosa/carburo de tungsteno. Los precipitados formados en el experimento H (RPM = 0) se refieren simplemente a agregados; deformaciones y estructuras deformes; y entidades fibrosas de agarosa y carburo de tungsteno.

5 Rendimiento del producto en funcion de la entrada de energfa:

El mezclador en lfnea L4RT utilizado en el ejemplo tiene un efecto de velocidad total correspondiente a 250 vatios. La camara de mezcla en la que tiene lugar la emulsificacion antes del enfriamiento tiene un volumen de llenado de lfquido de aproximadamente 0,070 litros. Por lo tanto, a la velocidad total (8000 rpm) del mezclador en lfnea, la 10 entrada de energfa por litro de lfquido es aproximadamente:

250 vatios/0,07 litros = 3,571 vatios/litro.

En la figura 3, el Rendimiento del producto se expresa con respecto a la entrada de energfa mecanica externa por l 15 de volumen del "reactor" de emulsificacion suponiendo una relacion lineal entre la velocidad de rotacion aplicada y la energfa transferida al reactor.

LISTA DE REFERENCIAS

20 Documento EP 1 764 151 (el mismo que para el documento US 2007/0069408)

WO 92/00799

Claims (10)

1. Un metodo para producir perlas que comprende las etapas de:

5 (i) formar una composicion liquida combinada y una primera fase hidrofoba combinando (a) una

composicion liquida que comprende un material que puede gelificarse; y (b) una primera fase hidrofoba;

(ii) someter la composicion liquida combinada y la primera fase hidrofoba a emulsificacion en un primer reactor anadiendo una entrada de energia mecanica externa de al menos 100 vatios/l, creando de este modo una emulsion que comprende gotitas individuales que comprenden el material capaz de gelificarse en

10 la primera fase hidrofoba, en el que el material capaz de gelificarse proporciona una fase discontinua y la

primera fase hidrofoba proporciona una fase continua;

(iii) estabilizar las gotitas transfiriendo la emulsion obtenida en la etapa (ii) desde el primer reactor a un reactor de estabilizacion; y

(iv) someter la emulsion en el reactor de estabilizacion a condiciones de gelificacion en 1 segundo o menos

15 despues de recibir la entrada de energia mecanica externa de acuerdo con la etapa (ii) suficiente para

causar la gelificacion del material capaz de gelificarse en las gotitas para formar asf las perlas.

2. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el material capaz de gelificarse comprende un material polimerico seleccionado del grupo que consiste en agar-agar, alginato, carragenano, gelatina, goma guar,

20 goma arabiga, goma ghatti, goma de tragacanto, goma karaya, goma de algarroba, goma xantano, agarosas, celulosas, pectinas, mucinas, dextranos, almidones, heparinas, quitosanos, almidones de hidroxi, almidones de hidroxipropilo, almidones de carboximetilo, hidroxietilcelulosas, hidroxipropilcelulosas y carboximetilcelulosas; ii) polfmeros y monomeros organicos sinteticos que dan como resultado polfmeros, incluyendo polfmeros acrflicos, poliamidas, poliimidas, poliesteres, polieteres, compuestos polimericos de vinilo, polialquenos, y derivados 25 sustituidos de los mismos, asf como copolfmeros que comprenden mas de uno de dichos polfmeros funcionalmente, y derivados sustituidos de los mismos; y iii) mezclas de los mismos.

3. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 2, en el que el material capaz de gelificarse comprende polfmeros organicos naturales o sinteticos seleccionados del grupo que consiste en agar-agar, gelatina, agarosas y

30 polfmeros acrflicos, preferiblemente agarosa.

4. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composicion liquida es una suspension, tal como una suspension acuosa.

35 5. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la composicion liquida es

una solucion.

6. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la primera fase hidrofoba comprende un aceite, tal como un aceite mineral.

40

7. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la energia mecanica externa corresponde al menos a 100 vatios/l, tal como al menos 250 vatios/l, tal como al menos 1000 vatios/l, tal como al menos 2000 vatios/l.

45 8. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la energia mecanica

externa se proporciona mediante un mezclador mecanico que funciona a una velocidad de 100 rpm o mas, tal como 200 rpm o mas, tal como 500 rpm o mas, tal como 1000 rpm o mas, tal como 3000 rpm o mas, tal como 6000 rpm o mas.

50 9. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que las etapas (i) y/o (ii)

se realizan a una temperatura por encima del punto de gelificacion del material capaz de gelificarse.

10. El metodo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para producir perlas de alta densidad que comprende un material polimerico y una partfcula de nucleo de control de la densidad.

55

11. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 10 para producir perlas de alta densidad que tienen una densidad de 1,5 g/ml o mas, tal como una densidad de 2,0 g/ml o mas, tal como una densidad de 3,0 g/ml o mas, y que comprende una densidad una partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por un material polimerico, comprendiendo dicho metodo las etapas de:

(i) anadir a un primer reactor (a) una suspension acuosa que comprende la partfcula de nucleo de control de la densidad y el material polimerico; y (b) una primera fase organica, en la que la suspension acuosa y la primera fase organica se mantienen a una temperatura por encima del punto de gelificacion del material

5 polimerico;

(ii) someter la suspension acuosa y la primera fase organica a emulsificacion anadiendo una entrada de energfa mecanica externa de al menos 100 vatios/l creando de este modo una emulsion que comprende gotas de alta densidad individuales comprendidas por la partfcula de nucleo de control de la densidad rodeada por el material polimerico en la primera fase organica, en el que la partfcula de nucleo de control de

10 la densidad rodeada por el material polimerico proporciona una fase discontinua y la primera fase organica

proporciona una fase continua, y en el que la emulsion se mantiene a una temperatura por encima del punto de gelificacion del material polimerico;

(iii) estabilizar las gotitas de alta densidad transfiriendo la emulsion obtenida en la etapa (ii) desde el primer reactor a un reactor de estabilizacion; y

15 (iv) someter la emulsion a condiciones de gelificacion termica reduciendo la temperatura de la emulsion en

1 segundo o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa de acuerdo con la etapa (ii) a una temperatura por debajo del punto de gelificacion del material polimerico para formar de este modo las perlas de alta densidad.

20 12. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la etapa (iii) se pone

en practica practica poniendo en contacto al menos parte de la emulsion de la etapa (ii) con una segunda fase hidrofoba en el reactor de estabilizacion, preferiblemente en el que dicha segunda fase hidrofoba comprende una fase organica y/o una fase inorganica, preferiblemente en el que la segunda fase hidrofoba es un aceite, tal como un aceite mineral.

25

13. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende ademas aislar

las perlas de la segunda fase hidrofoba transfiriendo las perlas desde el reactor de estabilizacion a un reactor de

aislamiento de perlas.

30 14. El metodo de acuerdo con la reivindicacion 13, que comprende ademas reciclar al menos parte de la

primera fase hidrofoba al primer reactor y/o reciclar al menos parte de la segunda fase hidrofoba al reactor de

estabilizacion.

15. El metodo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para producir perlas de

35 agarosa de alta densidad que tienen una densidad de 2,0 g/ml o mas y que comprenden carburo de tungsteno como una partfcula de nucleo de control de la rodeada por agarosa como material polimerico, comprendiendo dicho metodo las etapas de:

(i) anadir a un primer reactor (a) una suspension acuosa que comprende carburo de tungsteno y la agarosa;

40 y (b) un aceite mineral, en el que la suspension acuosa y el aceite mineral se mantienen a una temperatura

por encima del punto de gelificacion de la agarosa;

(ii) someter la suspension acuosa y el aceite mineral a emulsificacion anadiendo una entrada de energfa mecanica externa de al menos 100 vatios/l, creando asf una emulsion que comprende gotitas individuales de alta densidad que comprenden carburo de tungsteno rodeado de agarosa en el aceite mineral, en el que

45 el carburo de tungsteno rodeado de agarosa proporciona una fase discontinua y el aceite mineral

proporciona una fase continua, y en el que la emulsion se mantiene a una temperatura por encima del punto de gelificacion de la agarosa;

(iii) estabilizar las gotitas de alta densidad transfiriendo la emulsion obtenida en la etapa (ii) desde el primer reactor a un reactor de estabilizacion; y

50 (iv) someter la emulsion a condiciones de gelificacion termica reduciendo la temperatura de la emulsion en

1 segundo o menos despues de recibir la entrada de energfa mecanica externa de acuerdo con la etapa (ii) a una temperatura por debajo del punto de gelificacion de la agarosa para formar de este modo las perlas de alta densidad.