BRPI0820008B1

BRPI0820008B1 - sistema e método para produção de microesferas

Info

Publication number: BRPI0820008B1
Application number: BRPI0820008A
Authority: BR
Inventors: Otto Fog Lihme Allan; Larsen Brian; Bendix Hansen Marie; Oehlenschlaeger Holte René
Original assignee: Dpx Holdings Bv; Dsm Ip Assets Bv; Jll/Delta Dutch Newco B V
Priority date: 2007-12-03
Filing date: 2008-12-02
Publication date: 2017-05-30
Also published as: CN101883631B; PL2222396T3; AU2008333237B2; WO2009071560A1; US20160038898A1; JP2014095085A; EP2222396A1; IL205933A0; AU2008333237A1; KR101593247B1; EA019920B1; US9192907B2; JP2011505237A; CN101883631A; JP5830769B2; BRPI0820008A2; US20110018153A1; HK1150568A1; EP2222396B1; IL205933A

Description

SISTEMA E MÉTODO PARA A PRODUÇÃO DE MICROESFERAS

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a um sistema e um método para a produção de microesf eras, tais como microesferas de alta densidade. Mais particularmente, a presente invenção se refere a um processo contínuo e aparelho para a fabricação de microesferas, tais como microesferas de alta densidade que compreendem uma partícula de núcleo de alta densidade circundada por um material polimérico.

Antecedentes da Invenção As microesferas que compreendem material polimérico são comumente usadas como matriz base para meios de cromatografia e o material polimérico utilizado mais comumente consiste em agarose. A agarose é ideal como uma matriz base devido a sua absorção não-específica mínima, hidrofilicidade, resistência química forte a, por exemplo, base e solventes, alta porosidade e abundância de grupos OH para a reticulação e funcionalização. Uma classe de meios cromatográficos compreende uma ou mais partículas de núcleo com um revestimento de agarose sobre o lado de fora. Tais microesferas são, em particular, úteis para a absorção em leito fluidizado devido ao fato de que a densidade de tais microesferas poderia ser controlada para agir contra a flutuação do fluxo fluidizado, mas pode ser usada também como meios de troca iônica e leito fixo de afinidade.

Um método comum de fabricação de microesferas de agarose é mediante a colocação de um líquido aquoso, que compreende agarose, com um líquido hidrofóbico em um vaso de agitação. Este processo por lote é muitas vezes usado tanto para a fabricação de microesferas com núcleo como homogêneas. Os sólidos de agarose são suspensos em água na presença do material de núcleo e, então, aquecidos a ou acima do ponto de fusão da agarose (cerca de 90°C) . A solução de agarose quente é, então, derramada em um fluido hidrofóbico quente em um vaso de agitação. O fluido hidrofóbico pode ser um solvente, tal como tolueno ou óleo mineral. Desde que a solução aquosa de agarose e o fluido hidrofóbico não se misturem, a agitação constante transforma os dois líquidos em uma emulsão com o material de núcleo circundado pela solução de agarose quente, como pequenas gotícuias suspensas no fluido hidrofóbico. Normalmente, é adicionado um tensoativo solúvel no fluido hidrofóbico para estabilizar as pequenas gotículas a fim de que elas não coalesçam em partículas maiores. A emulsão é, então, gradualmente resfriada no tanque de agitação cerca de 3 0 a 3 00 minutos para solidificar as gotículas em microesferas gelifiçadas. As microesferas podem, então, ser lavadas e peneiradas para restringir a distribuição à faixa útil.

No documento sob ο η-. EP 1 764 151 (igual a US 2007/0069408) é descrito um método diferente para a produção de agarose ou microesferas de agarose com um núcleo sólido. O processo envolve dissolver/fundir a agarose em um liquido adequado, misturá-la com um líquido hidrofóbico para formar uma emulsão e manter esta emulsão a uma temperatura igual ou maior que o ponto de gelificação da agarose, passando a emulsão através de um misturador estático para criar gotículas de agarose e solidificando as gotículas de agarose em um segundo banho de líquido hidrofóbico. As microesferas podem, então, ser recuperadas mediante a decantação ou separação por centrifugação. As microesferas podem ser lavadas e usadas, ou adicionalmente processadas, para reticular a agarose e/ou adicionar diversas funcionalidades sobre a agarose. O documento sob o η2. EP 1 764 151 utiliza um misturador estático em vez de um vaso de agitação para minimizar desuniformidades na formação de microesfera de agarose e a fim de criar um método contínuo para a fabricação das microesferas.

No documento sob o n2. CN 1457919 A é apresentado um método para a preparação de um material de núcleo de alta densidade revestido com um meio de envoltório delgado de gel de agarose por meio da preparação de uma suspensão e da emulsif icação em um óleo de salada sob a adição de emulsificador. As microesferas são formadas mediante o resfriamento no mesmo reator.

Na técnica anterior, a maioria das descobertas é direcionada a métodos em escala de bancada, nos quais o método completo, o aquecimento, a emulsificação e o resfriamento, ocorrem dentro do mesmo vaso de reação durante um período de 30 minutos ou mais. Na escala real de produção em massa, ou produção em escala industrial, o tempo do processo, em particular, o tempo de resfriamento, pode ser muito mais longo. Um problema adicional nas descobertas da técnica anterior consiste no fato de que os métodos descritos na técnica anterior são métodos não contínuos ou forças de cisalhamento insuficientes estão sendo usadas ao fornecer a emulsão de partículas de núcleo; o material polimérico (por exemplo, agarose) e o líquido hidrofóbico para fornecer microesferas de alta densidade, de preferência, de um tamanho médio pequeno, evitando ou minimizando a coalescência de microesferas em microesferas agregadas maiores e massas informes irregulares.

Deste modo, em vez de métodos em lote volumoso, é desejável utilizar um processo realmente contínuo para a produção de microesfera, tal como a produção de microesfera de alta densidade. Embora diversos tipos de métodos de produção de microesfera sejam pesquisados e documentados, as patentes e literaturas não se pronunciam em relação a uma produção em escala industrial contínua de microesferas, tais como microesferas de alta densidade.

Por conseguinte, é desejável fornecer um método aperfeiçoado e um sistema aperfeiçoado para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, e um particular, uma produção em escala industrial contínua de microesferas, tais como microesferas de alta densidade que são de formato esférico altamente regular e de tamanho de partícula médio pequeno com agregação mínima de microesfera. A presente invenção fornece tal processo.

Objetivo da Invenção Consiste em um objetivo das modalidades da invenção fornecer um método e um sistema para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, em uma escala industrial e contínua.

Sumário da Invenção Deste modo, um aspecto da invenção refere-se a um método para a produção de microesferas que compreendem um material capaz de gelificação, o dito método que compreende as etapas de: (i) combinar (a) uma composição líquida que compreende um material capaz de gelificação; e (b) uma primeira fase hidrofóbica; (ii) submeter a composição líquida e a primeira fase hidrofóbica ao meio para a emulsificação em um primeiro reator, mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotículas individuais que compreendem o material capaz de gelificação na primeira fase hidrofóbica (em que o material capaz de gelificação fornece uma fase descontínua e a primeira fase hidrofóbica fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, em que a emulsão obtida na etapa (ii) é submetida ao meio para a gelificação a fim de se obter a gelificação dentro de 5 minutos ou menos e as microesferas são formadas.

Outro aspecto da presente invenção refere-se a um sistema que compreende um primeiro reator, o dito primeiro reator que compreende: (i) meio para a emulsif icação (a) de uma composição líquida que compreende um material capaz de gelificação; e (b) uma primeira fase hidrofóbica, mediante a adição de energia mecânica externa para criar uma emulsão que compreende gotículas individuais que compreendem o material capaz de gelificação na primeira fase hidrofóbica (em que o material capaz de gelificação fornece uma fase descontínua e a primeira fase hidrofóbica fornece uma fase contínua) ,- e (ii) ao menos uma saída, a dita saída que transfere a emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização para estabilizar as gotículas.

Legendas para as Figuras A Figura 1 mostra o método e o sistema da presente invenção para a produção de microesferas de alta densidade. A Figura 2 mostra o rendimento do produto conforme uma função de velocidade de rotação do misturador em linha. A Figura 3 mostra o rendimento do produto conforme uma função da entrada de energia mecânica externa por litro de volume do reator. A Figura 4 mostra a estrutura conceituai de microesferas de agarose de alta densidade que compreendem partículas de carbureto de tungstênio presas na rede de polímero de agarose, conforme usado nos exemplos 1 e 2. A presente invenção sera agora descrita em maiores detalhes a seguir.

Descrição Detalhada da Invenção As microesferas, tais como, as microesferas de alta densidade de acordo com a presente invenção, podem ser usadas para vários propósitos. Em particular, as microesferas, tais como microesferas de alta densidade de acordo com a presente invenção, podem ser usadas para a cromatografia, tal como absorção em leito fluidizado, absorção em leito expandido, absorção em leito fixo, por exemplo, a fim de isolar ou separar compostos específicos a partir de um meio complexo. Um meio complexo pode consistir em um meio derivado a partir de fontes naturais, tais como leite, sangue, extratos de frutas, extratos vegetais, extratos de peixes, ou o meio pode ser derivado a partir de um processo de fermentação ou o meio pode consistir em um lixo industrial, água servida ou similares. A produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade para o uso, por exemplo, em cromatografia, tem sido problemática, antes de a presente invenção ser fornecida, devido ao fato de que as gotícuias, tais como gotículas de alta densidade formadas durante a produção das microesferas, tais como microesferas de alta densidade, tendem a coalescer durante a emulsificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico (opcionalmente, em combinação com a partícula de núcleo de controle de densidade) e a primeira fase hidrofóbica, tal como uma fase orgânica, ou antes das microesferas, tais como microesferas de alta densidade que estão sendo suficientemente estabilizadas, tal como mediante o resfriamento, a fim de fornecer microesferas estabilizadas, tais como microesferas estabilizadas de alta densidade. No presente contexto, o termo "microesferas estabilizadas" e "microesferas estabilizadas de alta densidade" se refere a microesferas que não coalescem em temperaturas abaixo do ponto de fusão e/ou do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, de preferência, a temperaturas de 10°C ou mais abaixo do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, com mais preferência, a temperaturas de 20°C ou mais abaixo do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, até com mais preferência, a temperaturas de 3 0°C ou mais abaixo do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, ou até com mais preferência, a temperaturas de 40°C ou mais abaixo do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. No presente contexto, os termos "microesferas estabilizadas de alta densidade" e "microesferas de alta densidade" podem ser usados de maneira intercambiável. No presente contexto, os termos "microesferas estabilizadas" e "microesferas" podem ser usados de maneira intercambiável.

No presente contexto, o termo "material capaz de gelificação" se refere a um material que é liquefeito quando aquecido acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação e capaz de alterar a partir de um estado líquido para um estado hidratado sólido (gel) quando submetido ao meio para a gelificação, tal como mediante o resfriamento do material a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação. O "ponto de fusão" é muitas vezes maior que o ponto de gelificação.

Em uma modalidade da invenção, o material capaz de gelificação compreende um material polimérico. 0 termo "composição líquida", no presente contexto, se refere a uma suspensão ou solução do material capaz de gelificação em um solvente.

Em uma modalidade da invenção, a composição líquida consiste em uma suspensão.

Em uma modalidade da invenção, a suspensão é uma suspensão aquosa.

Em uma modalidade da invenção, a composição líquida consiste em uma solução.

Em uma modalidade da invenção, a primeira fase hidrofóbica compreende uma fase orgânica e/ou uma fase inorgânica.

Em uma modalidade da invenção, a fase orgânica consiste em um óleo, tal como um óleo mineral.

Em uma modalidade da invenção, a fase orgânica consiste em um óleo vegetal ou um óleo de silicone.

Um aspecto da invenção consiste em um método para a produção de microesferas de alta densidade que compreende um material capaz de gelificação e uma partícula de núcleo de controle de densidade.

Um aspecto adicional da invenção consiste em fornecer um método para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, que são substancialmente não-agregadas, não-deformadas ou disformes, tal método fornece meio para evitar a coalescência das gotículas da emulsão (a fase descontínua), sob sua estabilização, para se tornarem microesferas gelifiçadas. No presente contexto, o termo "microesferas que não coalescem" refere-se à substancialmente nenhuma coalescência das gotículas, tais como gotículas de alta densidade produzidas durante a produção das microesferas, tais como microesferas de alta densidade, de acordo com a presente invenção. Substancialmente nenhuma coalescência refere-se a nenhuma ou formação limitada de agregados, deformações e estruturas disformes, e entidades fibrosas de um material capaz de gelificação, tal como agarose, e uma partícula de núcleo de controle de densidade, tal como carbureto de tungstênio, e pode ser, de preferência, menos do que 5% da suspensão aquosa coalesce, tais como menos do que 3% da suspensão aquosa coalesce, por exemplo, menos do que 1% da suspensão aquosa coalesce, tais como menos do que 0,5% da suspensão aquosa coalesce ou, por exemplo, menos do que 0,1% da suspensão aquosa coalesce. O termo "suspensão aquosa" refere-se, no presente contexto, a uma suspensão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e, opcionalmente, a partícula de núcleo de controle de densidade, de preferência, como uma suspensão fundida (da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, no material polimérico), quando aquecida acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, na presença ou na ausência de solvente aquoso, por exemplo, água.

Devido à presente invenção, tem agora se tornado possível fornecer um método para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, em um processo contínuo.

Adicionalmente, tem se tornado possível fornecer um método para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, em uma escala industrial. Em particular, tem se tornado possível fornecer um método para a produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, em um processo contínuo em uma escala industrial.

Na presente invenção, o termo "escala industrial" se refere à produção de ao menos 5 kg de microesferas, tais como microesferas de alta densidade/hora, tal como ao menos 10 kg de microesferas, tais como microesferas de alta densidade/hora, por exemplo, ao menos 15 kg de microesferas, tais como microesferas de alta densidade/hora, tal como ao menos 3 0 kg de microesferas, tais como microesferas de alta densidade/hora, por exemplo, ao menos 50 kg de microesferas, tal como microesferas de alta densidade/hora, dependendo da aplicação específica das microesferas, tais como microesferas de alta densidade.

Para fornecer as microesferas, tais como microesferas de alta densidade, uma primeira mistura que compreende a) a composição líquida, tal como a suspensão de partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, no material capaz de gelificação, tal como o material polimérico e b) a primeira fase hidrofóbica, tal como uma fase orgânica, pode ser submetida ao meio para a emulsificação. No presente contexto, o termo "meio para a emulsificação" se refere a um processo emulsificação por meio do qual uma emulsão é preparada. Uma emulsão consiste em uma mistura de substâncias imiscíveis (imisturáveis). Deste modo, uma substância (a fase dispersa, tal como a suspensão aquosa) é dispersa na outra (a fase contínua, tal como a primeira e/ou a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou a segunda fase orgânica).

No contexto da presente invenção, o termo "primeira mistura" se refere a uma mistura da composição líquida, tal como a suspensão aquosa (a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico) e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica antes que uma emulsão é formada. No presente contexto, o termo "emulsão" se refere a uma mistura onde é formada uma fase descontínua (a composição líquida, tal como a suspensão aquosa) e uma fase contínua (a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica) .

Em uma modalidade da presente invenção, a distribuição de tamanho da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade e/ou a densidade da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade, pode ser determinada pela extensão da energia mecânica externa adicionada, por exemplo, a velocidade de mistura de um misturador mecânico, tal como um misturador em linha.

Adicionalmente, a distribuição de tamanho da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade e/ou a densidade da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade, pode ser determinada pela taxa de fluxo da primeira mistura que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e a primeira fase hidrofóbica, tal como a fase orgânica, a partir da mistura, emulsificação e estabilização, tal como mediante o resfriamento (estabilização).

Adicionalmente, a distribuição de tamanho da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade e/ou a densidade da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade, pode ser determinada pela densidade da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, assim como a densidade da composição líquida, tal como a suspensão aquosa da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Adicionalmente, a distribuição de tamanho da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade e/ou a densidade da microesfera, tal como a microesfera de alta densidade, pode ser determinada pela viscosidade da composição líquida, tal como a suspensão aquosa que compreende o material fundido capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, a ser emulsifiçada na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica. Em particular, a concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ter uma influência sobre o tamanho resultante das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade adicional da presente invenção, a viscosidade da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica e/ou a viscosidade da emulsão pode influenciar a distribuição de tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade da presente invenção, a distribuição de tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, pode ser influenciada por ao menos duas das características mencionadas acima (a extensão da energia mecânica externa adicionada; a taxa de fluxo; a viscosidade do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, a viscosidade da composição líquida, tal como a suspensão aquosa; a densidade da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, a densidade da composição líquida, tal como a suspensão aquosa da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico; a viscosidade da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica e a viscosidade da emulsão) , tais como ao menos 3 das características mencionadas acima, por exemplo, 4 das características mencionadas acima, tais como ao menos 5 das características mencionadas acima, por exemplo, 6 das características mencionadas acima.

Prefere-se que a distribuição de tamanho e/ou da densidade da(s) microesfera(s), tal como a(s) microesfera(s) de alta densidade, pode ser controlada pela extensão da energia mecânica externa fornecida na etapa (ii) .

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o processo de emulsificação envolve a adição de energia mecânica externa à primeira mistura da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica.

Prefere-se que a energia mecânica externa corresponda a ao menos 10 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 25 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 50 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 75 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 90 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 100 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 250 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 400 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 500 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 750 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 1000 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 1250 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 1500 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 1750 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 2000 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 3000 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 5000 Watt/L de volume do reator, por exemplo, ao menos 10.000 Watt/L de volume do reator.

Em uma modalidade da invenção, a energia mecânica externa corresponde a ao menos 100 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 250 Watt/L.

Em uma modalidade da invenção, a energia mecânica externa corresponde a ao menos 1000 Watt/L de volume do reator, tal como ao menos 2000 Watt/L. 0 volume do reator pode ser mencionado como o volume de preenchimento líquido do primeiro reator, em que a energia mecânica externa é aplicada. O primeiro reator pode ter a forma de um cubo, microesfera ou uma cavidade que tem ao menos uma entrada de liquido e uma saída de liquido ou pode ser até em uma forma de um tubo ou cano que tem uma zona localizada e definida onde a entrada mecânica externa é aplicada aos fluidos introduzidos. O processo de emulsificação pode ser fornecido mediante a adição de uma energia mecânica externa, tal como mistura mecânica, sacudimento, agitação, abalo, aspersão, rotação, vibração mecânica, trituração, cisalhamento, compressão, com o uso de ondas de pressão, tais como ultra-sônicas; ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade da presente invenção, o processo de emulsificação pode ser adicionalmente combinado com ação química, tal como a adição de um tensoativo ou um emulsificador.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o processo de emulsif icação pode ser fornecido por meio da ação mecânica, de preferência, pela ação de um misturador mecânico, tal como um misturador em linha.

Os termos "misturador mecânico" e "misturadores dinâmicos" podem ser usados de maneira intercambiável no campo da presente invenção. No entanto, o funcionamento e o efeito dos dois termos são considerados os mesmos. Prefere-se que o misturador mecânico (ou o misturador dinâmico) seja operado a uma velocidade de 100 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 200 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 500 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 1000 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 1500 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 2 00 0 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 2500 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 3000 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 3500 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 4000 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 4500 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 10.000 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 20.000 rpm ou mais, tal como uma velocidade de 30.000 rpm ou mais, por exemplo, uma velocidade de 50.000 rpm ou mais.

Em uma modalidade da invenção, a energia mecânica externa é fornecida por um misturador mecânico operado a uma velocidade de 100 rpm ou mais, tal como 200 rpm ou mais, tal como 500 rpm ou mais.

Em uma modalidade da invenção, a energia mecânica externa é fornecida por um misturador mecânico operado a uma velocidade de 1000 rpm ou mais, tal como 3000 rpm ou mais, tal como 6000 rpm ou mais.

Prefere-se que a energia mecânica externa possa ser fornecida por um misturador em linha. No presente contexto, o termo "misturador em linha" se refere a um dispositivo que funciona por meio da aplicação de uma sucção potente, extraindo a composição líquida, tal como a suspensão aquosa, e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, na montagem de rotor/estator, então, as forças centrífugas acionam a primeira mistura em direção à periferia, onde são submetidas a uma ação de moagem criando a emulsão. Isto é seguido por cisalhamento hidráulico intenso à medida que a emulsão formada é forçada, em alta velocidade, para fora através de perfurações no estator, então, através da saída da máquina e ao longo de um encanamento. Ao mesmo tempo, a composição líquida fresca, tal como a suspensão aquosa e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, é continuamente atraídas para o misturador em linha, mantendo o ciclo de bombeio e mistura, contribuindo, assim, para o estabelecimento de um método contínuo de produção de microesferas, tais como microesferas de alta densidade. Deve-se notar que o versado na técnica selecionaria facilmente outro meio para a emulsificação, onde o dito meio é capaz de executar funções similares.

No presente contexto, o termo "energia mecânica externa" não envolve misturadores estáticos, à medida que não se considera que estes misturadores suprem energia mecânica externa e que a energia suprida por um misturador estático não é suficiente para fornecer as microesferas, tais como microesferas de alta densidade.

Os misturadores estáticos são geralmente usados em processos que envolvem uma troca de momentum, calor e/ou massa. Os misturadores estáticos podem ser empregados para a homogeneização, para a redução do espectro do tempo de residência, para a dispersão e transferência de calor em operações contínuas. Um misturador estático consiste em um dispositivo para aglutinação (mistura) de dois fluxos de vapor ou líquido miscíveis, dispersão de líquidos imiscíveis criando uma emulsão, dispersão de gases em líquidos e transferência de calor.

Os misturadores estáticos são diferentes de misturadores mecânicos (dinâmicos) (bombas, agitadores), devido ao fato de não terem partes móveis. A energia da mistura é liberada pelas bombas que transportam os líquidos através do sistema e é extraída a partir do fluxo através da queda de pressão.

Portanto, a eficiência de um misturador estático é altamente dependente, e limitada, pela taxa de fluxo de líquido aplicada. Isto não é o caso de um dispositivo mecânico/dinâmico, o qual irá possibilitar uma entrada de energia muito alta localizada em qualquer local confinado escolhido na linha do processo.

Deste modo, os inventores da presente invenção descobriram que os misturadores estáticos são insuficientes para a criação de microesferas, tais como microesferas de alta densidade, devido à energia relativamente baixa por unidade de volume disponível para a emulsificação da composição líquida, tal como a suspensão aquosa na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica. O método Em uma modalidade do método de acordo com a invenção, as etapas (i) e/ou (ii) no presente documento são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação.

Em uma modalidade da invenção, o meio para a gelificação compreende a gelificação térmica por meio da redução da temperatura da emulsão a partir de acima do ponto de gelificação a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação. O termo "gelificação térmica", no presente contexto, significa a formação de um gel por meio da mudança de temperatura do material capaz de gelificação, a partir de uma temperatura acima do ponto de gelificação a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação, a fim de se obter microesferas de partícula única não-aglomeradas.

Em um aspecto preferido da presente invenção, é fornecido um método para a produção de microesfera(s) de alta densidade que têm uma densidade de 1,5 g/mL ou mais e que compreendem uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada por um material polimérico. O método compreende as etapas de: (i) adicionar (a) uma suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade e o material polimérico; e (b) uma primeira fase orgânica a um primeiro reator; (ii) submeter a suspensão aquosa e a primeira fase orgânica ao meio para a emulsificação mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotícula(s) individual(is) de alta densidade que compreendem a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico na primeira fase orgânica (em que a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico fornece uma fase descontínua e a primeira fase orgânica fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas de alta densidade mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, onde a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material polimérico, dentro de 5 minutos ou menos, e as microesferas de alta densidade são formadas, em que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação do material polimérico.

Em uma modalidade, o método, de acordo com a invenção, é para a produção de microesferas de alta densidade que têm uma densidade de 2,0 g/mL ou mais.

Em uma. modalidade, o método, de acordo com a invenção, é para a produção de microesferas de alta densidade que têm uma densidade de 3,0 g/mL ou mais.

No presente contexto, o termo "gotícula(s) de alta densidade" refere-se à partícula de núcleo de alta densidade circundada pelo material polimérico, em que o material polimérico é na forma liquefeita.

Com a finalidade de fazer a emulsão, a temperatura da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, deveria ser no ou acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Prefere-se que a temperatura deva ser de 1°C, ou mais, acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 5°C ou mais acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 10°C ou mais acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, 20°C ou mais acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 30 °C ou mais acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, 4 0°C ou mais acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, o ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ser mais baixo que o ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico e, então, a temperatura pode ser ajustada para menos que o ponto de fusão (mas acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico) antes de entrar no primeiro reator. Em tal situação, prefere-se, então, que a temperatura seja de 5°C ou mais, acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 10°C ou mais acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, 20°C ou mais acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 30°C ou mais acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, 40°C ou mais acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Em uma modalidade da presente invenção, a temperatura da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e/ou a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica na etapa (i) e/ou (ii) é de 40°C ou mais, tal como 50°C ou mais, por exemplo, 70°C ou mais, tal como 80°C ou mais, por exemplo, 90°C ou mais, tal como 110°C ou mais, por exemplo, 120°C ou mais, tal como na faixa de 4 0 a 12 0°C, por exemplo, na faixa de 50 a 110°C, tal como na faixa de 40 a 95°C, por exemplo, na faixa de 60 a 90°C, tal como cerca de 80°C.

No presente contexto, o termo "ponto de fusão" se refere ao estado onde o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, altera a partir de uma fase sólida para uma fase liquida. A composição líquida, tal como a suspensão aquosa e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, pode ser adicionada de maneira seqüencial, separada, simultânea, ou como uma mistura heterogênea, a um primeiro reator. A primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, pode ser, de preferência, óleo, tal como óleo mineral, o qual pode ser aquecido a ou acima da temperatura do ponto de fusão ou do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como agarose, a fim de mantê-la em solução. Isto forma uma emulsão líquida que tem uma fase descontínua e contínua, na qual a fase hidrofóbica, tal como o óleo, consiste na fase contínua e a composição líquida, tal como a suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, circundada pelo material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, consiste na fase descontínua. A primeira mistura que compreende a composição líquida, tal como a suspensão aquosa e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, é mecanicamente tratada, por exemplo, agitada ou sacudida para criar a emulsão, de preferência, a velocidade da agitação ou sacudidela pode influenciar o tamanho resultante e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas e/ou gotículas de alta densidade, tais como as gotículas de alta densidade. Outras características que podem influenciar o tamanho e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas e/ou gotículas de alta densidade, tais como as gotículas de alta densidade, podem consistir na temperatura da emulsão, na concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como agarose, adicionada à composição líquida, tal como a suspensão aquosa, na viscosidade da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, na viscosidade do material fundido capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, a ser emulsifiçada, na densidade da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, na densidade da suspensão aquosa da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, no volume da composição líquida, tal como a suspensão aquosa que compreende o núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, em relação ao volume da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica ou qualquer combinação das mesmas.

Em uma modalidade da presente invenção, a emulsão compreende uma razão entre a composição líquida, tal como a suspensão aquosa que compreende o núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, a qual se situa na faixa de 1:1 a 1:20, tal como na razão de 1:1,5 a 1:10, por exemplo, na razão de 1:2 a 1:10, tal como na razão de 1:3 a 1:10, por exemplo, na razão de 1:3 a 1:8, tal como na razão de 1:3 a 1:5, por exemplo, na razão de 1:3 a 1:4.

Prefere-se que a composição liquida, tal como a suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, compreenda 1 %, por volume, ou mais da partícula de núcleo de controle de densidade em relação ao material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como 3 %, por volume, ou mais, tal como 5 %, por volume, ou mais, tal como 8 %, por volume, ou mais, tal como 10 %, por volume, ou mais, tal como 12 %, por volume, ou mais, tal como 15 %, por volume, ou mais, tal como 20 %, por volume, ou mais, tal como 25 %, por volume, ou mais da partícula de núcleo de controle de densidade em relação ao material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Um método de fabricação de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, pode envolver a criação de uma composição líquida, tal como a suspensão aquosa, mediante a adição do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, a um recipiente ou tanque, opcionalmente, com um solvente aquoso, seguido pelo aquecimento a uma temperatura em ou acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Dependendo do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, prefere-se que esta seja, em geral, a partir de cerca de 80°C a cerca de 120°C, por exemplo, a fim de dissolver o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, na composição líquida, tal como a suspensão aquosa. Deste modo, antes de adicionar o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, ao primeiro reator, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ser suspenso em um solvente aquoso ou fundido. Prefere-se que a partícula de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, possam ser aquecidos a uma temperatura acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, antes de serem adicionados ao primeiro reator.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ser misturado com a partícula de núcleo de controle de densidade antes de ser adicionado ao primeiro reator com a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica na etapa (i). Adicionalmente, prefere-se que a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, sejam aquecidos a uma temperatura acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, antes de serem misturados com a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica e/ou antes de serem adicionados ao primeiro reator.

No presente contexto, o termo "solvente aquoso" refere-se a um líquido que é adequado para dissolver o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Prefere-se que o solvente aquoso seja água. Em uma modalidade da presente invenção, uma menor quantidade, até 20%, em peso, da composição líquida, tal como a suspensão aquosa, de um ou mais co-solventes, pode ser adicionada para aperfeiçoar a solubilidade do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Os exemplos de co-solventes adequados podem consistir em N-metilpirrolidona, dimetilacetamida e/ou dimetilsulfóxido. Outros tipos de co-solventes e solventes aquosos adequados são bem conhecidos por um versado na técnica.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, é deixado gelificar e as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, são formadas por meio da redução da temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Prefere-se que as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, possam ser estabilizadas mediante o contato da emulsão da etapa (iii) ou parte da dita emulsão com uma segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica.

Em uma modalidade da invenção, as gotículas são estabilizadas mediante o contato da emulsão da etapa (iii) ou parte da dita emulsão com uma segunda fase hidrofóbica no reator de estabilização. A emulsão pode ser escorrida ou bombeada através de um dispositivo adequado para criar pequenas porções de emulsão adequadas para o rápido resfriamento (uma rápida redução na temperatura favorece as microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade, com mínima aglomeração e deformação das microesferas).

Em uma modalidade preferida, a emulsão ou as pequenas porções da emulsão saem do primeiro reator para um segundo reator que compreende uma segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica (de preferência, com nenhum emulsificador e/ou tensoativos), mantida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Isto faz com que as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, que compreendem a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, circundada pelo material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, se gelifiquem e formem o próprio material de suporte capaz de gelificação, tal como as estruturas de material polimérico de um formato geralmente esférico (as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade).

Em uma modalidade da invenção, a segunda fase hidrofóbica compreende uma fase orgânica e/ou uma fase inorgânica.

Em uma modalidade da invenção, a segunda fase hidrofóbica consiste em um óleo, tal como um óleo mineral.

Em uma modalidade da invenção, a segunda fase hidrofóbica consiste em um óleo vegetal ou um óleo de silicone.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a primeira e a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e a segunda fase orgânica, são da mesma origem química. Prefere-se que tanto a primeira como a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e a segunda fase orgânica, consista em óleo, tal como um óleo mineral.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, a taxa de fluxo da segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, é ao menos 2 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, tal como ao menos 5 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, por exemplo, ao menos 10 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, tal como ao menos 12 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, por exemplo, ao menos 15 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, tal como ao menos 17 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, por exemplo, ao menos 19 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, tal como ao menos 20 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão, por exemplo, ao menos 25 vezes maior do que a taxa de fluxo da emulsão. A parte importante da presente invenção consiste em transferir a emulsão e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, a partir do primeiro reator e da zone de entrada mecânica externa para a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, para resfriar e estabilizar as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, tão rapidamente quanto possível, os modos de transferência da emulsão para a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, para rapidamente resfriar e estabilizar as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, serão conhecidos pelo versado na técnica. No entanto, em uma modalidade da presente invenção, a emulsão, ou parte da emulsão, e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, podem ser colocadas em contato com a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, por meio da aspersão da emulsão ou parte da emulsão e das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, na segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, e/ou por meio da injeção da emulsão ou parte da emulsão e das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, na segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica. Alternativamente, a diminuição da temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) pode ser fornecida mediante a aspersão da emulsão ou parte da emulsão e das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, no ar de resfriamento ou frio, ou através de superfícies resfriadas, tais como uma película ou tubos finos.

Particularmente, descobriu-se que ao se tentar produzir microesferas, tais como microesferas de alta densidade, em grande escala, o processo de resfriamento relativamente lento empregado na técnica anterior conduz a uma formação extensiva de microesferas muitos grandes, microesferas agregadas e partículas irregulares. Deste modo, os inventores da presente invenção descobriram que ao produzir as microesferas, tais como microesferas de alta densidade da presente invenção, o resfriamento deveria ser executado muito rápido.

Em uma modalidade da presente invenção, a temperatura da emulsão e/ou das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, dentro de 3 minutos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 1 minuto ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 45 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 3 0 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 15 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 10 * segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 5 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 1 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 0,5 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 0,1 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 0,05 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 0,01 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 0,005 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como dentro de 0,001 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, dentro de 0,0005 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa.

Em uma modalidade do método, de acordo com a invenção, na etapa (iii), a emulsão é submetida ao meio para a gelificação a fim de se obter gelificação do material, capaz de gelificação, dentro de 1 minuto ou menos, tal como dentro de 30 segundos ou menos.

Em uma modalidade do método, de acordo com a invenção, na etapa (iii), a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material, capaz de gelificação, dentro de 5 segundos ou menos, tal como dentro de 1 segundo ou menos.

Em uma modalidade do método, de acordo com a invenção, na etapa (iii), a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, dentro de 0,5 segundos ou menos, tal como dentro de 0,05 segundos ou menos. A faixa do tamanho de partícula e o tamanho médio das microesferas resultantes mostraram-se estar em correlação à quantidade de energia mecânica externa aplicada ao primeiro reator e ao tempo de residência da emulsão no primeiro reator. Deste modo, em geral, quanto maior a entrada de energia menor o tamanho médio das microesferas e quanto mais longo o tempo de residência da emulsão no primeiro reator menor se tornariam as microesferas também (até que um determinado tempo de residência fosse alcançado, em que depois que tamanho da microesfera não estivesse mais se tornado menor no tempo de residência maior). A fim de se obter um alto rendimento de microesferas que têm um diâmetro de partícula de menos que, por exemplo, 1 mm, o tempo de residência da emulsão dentro do primeiro reator, ao qual a energia externa é aplicada, deveria ser de ao menos um segundo e, com mais preferência, ao menos três segundos, enquanto que para se ter uma produtividade ótima do processo de fabricação, prefere-se que o tempo de residência seja mantido abaixo de cinco minutos, com mais preferência, abaixo de três minutos, até com mais preferência, abaixo de um minuto, e com a máxima preferência abaixo de 30 segundos.

Em uma modalidade do método, de acordo com a invenção, a energia mecânica externa corresponde a ao menos 100 Watt/L, e na etapa (iii) a emulsão é submetida ao meio para a gelificação, a fim de se obter a gelificação do material capaz de gelificação dentro de 1 segundo ou menos.

Deste modo, mostrou-se que, sob estas condições, hã um rendimento aperfeiçoado de microesferas com pouca ou substancialmente nenhuma aglomeração e deformação dentro de uma faixa de tamanho particularmente útil para os propósitos de absorção cromatográfica.

No presente contexto, o termo "após receber a entrada de energia mecânica externa" se refere ao momento em que a emulsão e/ou gotículas, tais como gotículas de alta densidade da emulsão, deixa a zona localizada de entrada de energia mecânica externa e não é mais afetada pela energia mecânica externa adicionada. O ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode variar em muito dependendo do tipo de material capaz de gelificação, tal como o material polimérico usado ou até dentro dos mesmos tipos de material capaz de gelificação, tal como os materiais poliméricos, variando apenas em peso molecular. Deste modo, em uma modalidade da presente invenção, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, é deixado gelificar e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, são formadas quando a temperatura da emulsão e/ou das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade obtidas na etapa (ii), é reduzida por 5°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como reduzida por 10°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, reduzida por 15°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como reduzida por 20°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, reduzida por 30°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, tal como reduzida por 40°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, reduzida por 50°C ou mais abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, a temperatura da emulsão e/ou das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade obtidas na etapa (ii), é reduzida a uma temperatura de 70°C ou menos, tal como uma temperatura de 50 °C ou menos, por exemplo, a uma temperatura de 4 0°C ou menos, tal como uma temperatura de 3 0°C ou menos, por exemplo, a uma temperatura de 20°C ou menos, por exemplo, a uma temperatura de 10°C ou menos, tal como a temperatura na faixa de 1 a 70°C, por exemplo, a uma temperatura na faixa de 10 a 50°C, tal como uma temperatura na faixa de 15 a 40°C, por exemplo, a uma temperatura na faixa de 15 a 30°C.

Prefere-se que a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, tenha uma temperatura a partir de cerca de -10°C a cerca de 70°C, com mais preferência, a partir de cerca de ±1 a 25°C, com mais preferência, a partir de cerca de +5 a 20°C, com mais preferência, a partir de cerca de +5 a 15°C, e com a máxima preferência a partir de cerca de 5°C a cerca de 10°C.

Prefere-se que a temperatura da emulsão e/ou das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, possa ser reduzida a uma temperatura de 5 0°C ou menos, tal como 40°C ou menos, por exemplo, 30°C ou menos, tal como 25°C ou menos, por exemplo, 20°C ou menos, tal como 15°C ou menos, por exemplo, 10 °C em 1 minuto ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como em 45 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, em 30 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como em 20 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, em 10 segundos ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como em 1 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, em 0,5 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como em 0,1 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, em 0,05 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, tal como em 0,005 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa, por exemplo, em 0,0005 segundo ou menos após receber a entrada de energia mecânica externa.

No presente contexto, o termo "ponto de gelificação" refere-se ao estado onde o material fundido capaz de gelificação, tal como o material polimérico na composição líquida, tal como a suspensão aquosa, se modifica a partir de uma fase líquida fundida para uma fase hidratada sólida (gel).

Os termos "gelificação" ou "ponto de gelificação" podem incluir o congelamento da emulsão durante o processo de produção, por exemplo, por meio do uso de aspersão ou outro meio de liberação da emulsão sobre uma superfície fria de rotação e, subseqüentemente, a raspagem da emulsão congelada.

Depois que a emulsão e/ou as gotícuias, tais como as gotícuias de alta densidade, são resfriadas, são formadas as microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade. As microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade, podem ser separadas da primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, e, de preferência, as microesferas separadas, tais como as microesferas de alta densidade, podem ser armazenadas em um tampão, quase neutro, aquoso, tal como pH 5 a pH 9, de preferência, a uma temperatura entre 2 e 10 °C.

Quando a emulsão, que compreende as gotícuias, tais como as gotícuias de alta densidade, da partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material capaz de gelificação, tal como o material polimérico na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, é misturada com a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, uma segunda mistura é formada. Esta segunda mistura compreende as microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade. As microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade (a partir de etapa (iii)) podem ser separadas da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, e/ou da segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica.

No presente contexto, o termo "segunda mistura" se refere a uma mistura da emulsão que compreende as gotículas/microesferas de alta densidade e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, em combinação com a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica.

Em uma modalidade da invenção, as microesferas são isoladas a partir da segunda fase hidrofóbica mediante a transferência a partir do reator de estabilização para um reator de isolamento de microesferas.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a separação pode ser executada ao submeter a segunda mistura, que compreende as microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade, a um ambiente aquoso, onde as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, são deixadas sedimentar. Prefere-se que a segunda mistura que compreende as microesferas estabilizadas, tais como as microesferas de alta densidade, e a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, seja transferida para um reator de isolamento de microesfera. Prefere-se que o ambiente aquoso seja fornecido mediante a adição de água ou tampões aquosos, tais como tampões de fosfato, tampões de citrato, tampões de acetato, em valores de pH aproximadamente neutros.

Então, as partículas são sedimentadas no fundo do reator de isolamento, a partir de onde elas podem ser removidas, por exemplo, através de uma válvula, e a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, pode ser coletada no topo do reator de isolamento, a partir de onde a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, pode ser drenada. Prefere-se que a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica drenada, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, possa ser reciclada.

As microesferas separadas e isoladas podem ser adicionalmente processadas de uma maneira individualmente conhecida, a fim de se obter uma densidade de tamanho mais uniforme das mesmas e/ou a fim de se obter a derivação química de acordo com o uso final específico das mesmas. Deste modo, as microesferas separadas e isoladas podem ser submetidas ao fracionamento de tamanho e/ou densidade, tal como por meio da peneiração ou classificação de fluxo. Adicionalmente, as microesferas separadas e isoladas podem ser derivadas de uma maneira individualmente conhecida, tal como por meio de derivação química, reticulação, imobilização do ligante, etc.

Em uma modalidade, a primeira fase hidrofóbica ou uma proporção da mesma é reciclada ao primeiro reator e/ou a segunda fase hidrofóbica ou uma proporção da mesma é reciclada ao reator de estabilização.

Um tanque de separação de água adicional pode ser conectado ao reator de isolamento antes da primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, estar em uma condição a ser reciclada.

Ocasionalmente, a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, precisa ser filtrada, centrifugada ou tratada de outra forma (para separar a água e a fase orgânica de maneira eficiente), antes de ficar na condição para que seja reutilizada para a próxima produção de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade da presente invenção, as microesferas separadas, tais como as microesferas de alta densidade, podem ser lavadas com uma solução de lavagem. Prefere-se que a solução de lavagem possa ser selecionada a partir de água; tampões aquosos, tais como tampões de fosfato, tampões de citrato, tampões de acetato, em valores de pH aproximadamente neutros. Os tampões podem compreender detergentes, tais como SDS, para remover qualquer primeira e/ou segunda fase hidrofóbica restante, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica.

As microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, também podem ser lavadas com solventes orgânicos, tais como etanol, álcool isopropílico, etilacetato e outros solventes que podem ser solubilizantes da fase orgânica empregada.

Como uma alternativa e/ou complemento para a gelificação térmica descrita acima, o meio para a gelificação compreende uma gelificação química.

Em uma modalidade da invenção, o meio para a gelificação compreende a gelificação térmica por meio da redução da temperatura da emulsão a partir de acima do ponto de gelificação a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação; e/ou o meio para a gelificação compreende meio para a gelificação química.

Em uma modalidade da invenção, a gelificação pode ser obtida mediante a gelificação química sozinha ou em combinação com a gelificação térmica. O termo "gelificação química", no presente contexto, significa a formação de um gel por meio da formação química de ligações no material capaz de gelificação. A gelificação química inclui, mas não se limita a, reticulação covalente ou não-covalente, adição de íons de metal para formar redes tridimensionais estáveis, polimerização, mudança conformacional quimicamente induzida, tal como mudanças conformacionais seguidas por mudanças em pH, carga e/ou densidade de carga, por meio da formação complexa ou por meio da adição ou eliminação química de determinados grupos químicos (por exemplo, hidrólise de ésteres ou amidação de ácidos carboxílicos).

Em uma modalidade da invenção, o meio para a gelificação química compreende meio para a reticulação covalente.

Em uma modalidade da invenção, o meio para a reticulação covalente compreende, mas não se limita a, reação com reagentes homo- ou hetero-bifuncionais, tais como bis-epóxidos (por exemplo, butandiol-diglicidileter), di-aldeídos (por exemplo, dialdeído glutárico), cloro-hidrinas (e.g epiclorohidrina e alil-brometo).

Em uma modalidade da invenção, o meio para a gelificação química compreende a adição de íons de metal, os íons de metal que criam complexos com o material capaz de gelificação e as reticulações não-covalentes que conduzem à gelificação. Os exemplos não-limitadores de íons de metal compreendem íons de cálcio, magnésio, alumínio e zinco. O sistema Os inventores da presente invenção forneceram, surpreendentemente, um sistema e um método que tornam possível fornecer microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, em um método/sistema contínuo a uma escala industrial.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, é fornecido um sistema que compreende um primeiro reator. O dito primeiro reator compreende: (i) meio para a emulsificação de (a) uma composição líquida que compreende um material capaz de gelificação,· e (b) uma primeira fase hidrofóbica, mediante a adição de energia mecânica externa para criar uma emulsão que compreende gotículas individuais que compreendem o material capaz de gelificação na primeira fase hidrofóbica (em que o material capaz de gelificação fornece uma fase descontínua e a primeira fase hidrofóbica fornece uma fase contínua); e (ii) ao menos uma saída, a dita saída que transfere a emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização para estabilizar as gotículas.

Prefere-se que a estabilização das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, pode ser uma estabilização rápida. No presente contexto, o termo "estabilização rápida" refere-se a uma estabilização imediata das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, de preferência, uma estabilização em 5 minutos ou menos, conforme anteriormente definido no relatório descritivo.

Em uma modalidade da presente invenção, o primeiro reator pode compreender meio para o controle da temperatura da suspensão aquosa e/ou da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica. Em uma outra modalidade, o meio para o controle da temperatura pode ser diretamente usado na composição líquida, tal como a suspensão aquosa, e/ou na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, antes que dela ser adicionada ao primeiro reator ou o meio para o controle da temperatura pode formar parte do primeiro reator controlando a temperatura da primeira mistura e/ou da emulsão.

Prefere-se que o reator de estabilização seja capaz de estabilizar a emulsão e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, por meio da sujeição ao meio para a gelificação, tal como mediante a redução da temperatura da emulsão e das microesf eras, tais como as microesferas de alta densidade obtidas na etapa (i), a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, dentro de 5 minutos ou menos, conforme anteriormente mencionado no relatório descritivo. O tempo levado para a redução da temperatura, da emulsão e das gotículas, tais como as gotículas de alta densidade obtidas na etapa (i), a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ser determinado a partir do momento em que a emulsão e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, deixam a fonte de energia mecânica externa fornecida no primeiro reator até que a dita emulsão e as ditas gotículas, tais como as ditas gotículas de alta densidade, alcancem o reator de estabilização (e são, de preferência, colocadas em contato com a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica) e são suficientemente resfriadas para deixar o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, gelificar e ser, assim, estabilizado. Em uma modalidade da presente invenção, o reator de estabilização compreende uma segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica.

Em uma modalidade da presente invenção, o primeiro reator pode compreender ao menos uma entrada para a adição da suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal corno o material polimérico, ao primeiro reator.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, o primeiro reator pode compreender ao menos uma entrada para a adição da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, ao primeiro reator. Alternativamente, o primeiro reator pode compreender ao menos uma entrada para a adição da primeira mistura que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica. A primeira mistura pode ser submetida ao meio para a criação de uma "pré-emulsão", antes de entrar no primeiro reator. No presente contexto, o termo "pré-emulsão" se refere a uma mistura da (a) suspensão aquosa, que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da (b) primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, criando uma emulsão inicial que precisa ser submetida à emulsificação adicional.

Em uma modalidade da invenção, o reator de estabilização é adicionalmente conectado a um reator de isolamento de microesfera.

Em uma modalidade da invenção, o reator de isolamento de microesferas compreende uma saída para a remoção de microesferas estabilizadas e/ou uma primeira saída de reciclagem para a transferência da primeira fase hidrofóbica de volta ao primeiro reator e/ou uma segunda saída de reciclagem para a transferência da segunda fase hidrofóbica de volta ao reator de estabilização. O reator de estabilização pode ser adicionalmente conectado a um reator de isolamento de microesfera. 0 reator de estabilização pode compreender ao menos uma saída, sendo que a dita saída transfere a segunda mistura e as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, a partir do reator de estabilização para o reator de isolamento de microesfera, para a separação das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, da primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica.

Em uma modalidade da invenção, o reator de isolamento de microesferas compreende um ambiente aquoso. O dito reator de isolamento de microesfera pode compreender um ambiente aquoso, tal como água, pelo qual as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, podem ser removidas, de preferência, continuamente removidas, a partir do fundo do reator de isolamento de microesfera, por exemplo, através de uma válvula, e a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, pode se mover para o topo da fase aquosa e, subseqüentemente, removida e, opcionalmente, se recicla conforme a primeira e/ou segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, para a produção seguinte de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade da presente invenção, o reator de isolamento de microesfera compreende uma saída para a remoção de microesferas, tal como a(s) microesfera(s) estabilizada(s) de alta densidade, e/ou uma primeira saída de reciclagem para a transferência da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, de volta ao primeiro reator, e/ou uma segunda saída de reciclagem para a transferência da segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, de volta ao reator de estabilização.

Os materiais e os produtos No presente contexto, o termo "primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica" refere-se a uma fase hidrofóbica com uma temperatura acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, conforme definido acima, e com as propriedades físicas em que não são compatíveis com a água e/ou o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Alternativamente, uma fase inorgânica poderia ser usada se apenas esta fase inorgânica fosse hidrofóbica e não a mistura com água e/ou o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, consiste em um óleo, em particular, um óleo mineral.

Em uma modalidade da presente invenção, a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, consiste em um óleo vegetal ou um óleo de silicone. A primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, pode compreender um tensoativo e/ou um emulsificador. O tensoativo/emulsificador ótimo e a concentração ótima do dito tensoativo/emulsificador irão depender do material capaz de gelificação utilizado, tal como o material polimérico (e da concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico), e provavelmente pode ser necessária alguma experimentação para determinar este ótimo. Geralmente, o tensoativo/emulsificador pode ser usado em concentrações a partir de cerca de 0,001 % a cerca de 10%, de preferência, a partir de cerca de 0,01% a cerca de 5% em peso total da emulsão.

Em uma modalidade da presente invenção, a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, não compreende um tensoativo ou um emulsificador.

No presente contexto, o termo "segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica" se refere a uma fase hidrofóbica com uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, conforme definido acima, e com as propriedades físicas em que é repelida a partir de água e/ou do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Alternativamente, uma fase inorgânica podería ser usada se apenas esta fase inorgânica fosse hidrofóbica e não a mistura com água e/ou o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, consiste em um óleo, em particular, um óleo mineral.

Em uma modalidade da presente invenção, a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, consiste em um óleo vegetal ou um óleo de silicone.

Prefere-se que a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, não compreenda um tensoativo e/ou um emulsificador.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a primeira e a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e a segunda fase orgânica, são da mesma origem química. Prefere-se que tanto a primeira como a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e a segunda fase orgânica, possam ser um óleo, em particular, um óleo mineral, ou um óleo vegetal ou um óleo de silicone.

No presente contexto, os termos "microesfera(s) de alta densidade" e "microesfera(s) estabilizada(s) de alta densidade" são utilizados de maneira intercambiável e se referem à microesfera sólida estabilizada que compreende uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada por um material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, produzido de acordo com a presente invenção. Prefere-se que as microesferas sólidas de alta densidade sejam em uma forma de um gel. Em uma modalidade preferida, a(s) microesfera(s) de alta densidade tem uma densidade de 1,5 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 1,6 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 1,7 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 1,8 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 1,9 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,0 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,1 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,2 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,3 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,4 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,5 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,6 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,7 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,8 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 2,9 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 3,0 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 3,5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 4,0 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 7 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 10 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 15 g/ml ou mais. A densidade da(s) microesfera(s) de alta densidade se destina a descrever a densidade da(s) microesfera(s) individual(is) em seu estado completamente solvatado (por exemplo, hidratado) como oposta à densidade de um absorvente seco.

Pode-se preferir que as microesferas, tais como a(s) microesfera(s) de alta densidade produzida(s) de acordo com a presente invenção, sejam adequadas para a absorção em leito fluidizado estabilizado. Um "leito fluidizado estabilizado" pode ser definido como um leito fluidizado em que há um baixo grau de mistura por refluxo das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, como uma conseqüência do movimento de cada microesfera, a qual é restrita a se mover dentro de um volume limitado do volume total do leito. Isto significa que cada microesfera tem uma pequena extensão de dispersão axial e não tem a mesma probabilidade de ser encontrada em qualquer posição dentro do espaço confinado do leito fluidizado. Um leito estabilizado pode ser, portanto, caracterizado como tendo uma composição não-homogênea das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, que compõem todo o leito fluidizado, à medida que a ausência de mistura por refluxo impossibilita a mistura de zonas do leito mutuamente heterogêneas. A estabilização do leito fluidizado pode ser obtida com o uso de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, que têm uma distribuição de tamanho bem definida e/ou uma distribuição de densidade bem definida em conjunto com uma coluna projetada para proporcionar uma distribuição de fluxo de líquido uniforme. A estabilidade surge quando as partículas absorventes compõem um chamado leito classificado (ou estratifiçado) , onde as microesferas maiores e/ou mais densas, tais como as microesferas de alta densidade, ficam posicionadas mais próximas ao fundo do leito e as microesferas menores e/ou menos densas, tais como as microesferas de alta densidade, ficam posicionadas mais próximas ao topo do leito. O leito se expande à medida que as partículas de absorção são levantadas pelo fluxo de líquido ascendente através da coluna. A distribuição de tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade de acordo com a invenção, é definida, de preferência, de modo que mais do que 90% das microesferas sejam encontradas entre 20 a 500% do diâmetro médio de microesfera, com mais preferência, entre 50 a 200% do diâmetro médio de microesfera, com a máxima preferência, entre 50 a 150% do diâmetro médio de microesfera.

Em uma modalidade da presente invenção, o tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, é de 1000 pm ou menos, tal como 750 pm ou menos, por exemplo, 600 pm ou menos, tal como 500 pm ou menos, por exemplo, 25 0 pm ou menos, tal como 2 00 pm ou menos, por exemplo, 150 pm ou menos, tal como 100 pm ou menos, por exemplo, 75 pm ou menos, tal como na faixa de 1 a 1000 pm, por exemplo, na faixa de 1 a 750, tal como na faixa de 1 a 500 pm, por exemplo, na faixa de 1 a 250, tal como na faixa de 1 a 2 00 pm, por exemplo, na faixa de 1 a 150, tal como na faixa de 20 a 160 pm, por exemplo, na faixa de 20 a 140, tal como na faixa de 20 a 4 0 pm, por exemplo, na faixa de 40 a 160 tal como na faixa de 40 a 120 pm.

Em uma modalidade da presente invenção, as microesferas de alta densidade têm uma densidade de 2,0 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,1 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,2 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,3 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,4 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,6 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,7 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,8 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,9 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 3,0 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 3,5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 4,0 g/ml ou mais e um tamanho de microesfera de 250 pm ou menos, tal como no máximo 200 pm, por exemplo, no máximo 150 pm, tal como no máximo 120 pm, por exemplo, no máximo 100 pm, tal como no máximo 90 pm, por exemplo, no máximo 7 5 pm, tal como no máximo 50 pm, por exemplo, na faixa de 1 a 250 pm, tal como 10 a 160 pm, por exemplo, 30 a 140, tal como 40 a 120, por exemplo, 4 0 a 50 pm, tal como 20 a 40, por exemplo, 40 a 140 pm, tal como 40 a 160.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, as microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, têm um tamanho médio de microesfera de 200 pm ou menos, tal como um tamanho médio de microesfera de 18 0 pm ou menos, por exemplo, um tamanho médio de microesfera de 160 pm ou menos, tal como no máximo 14 0 pm, por exemplo, no máximo 120 pm, tal como no máximo 100 pm, por exemplo, no máximo 90 pm, tal como no máximo 80 pm, por exemplo, no máximo 70 pm, tal como no máximo 60 pm, por exemplo, no máximo 50 pm, tal como no máximo 40 pm, por exemplo, no máximo 30 pm, tal como no máximo 20 pm, por exemplo, no máximo 10 pm.

Em uma modalidade da presente invenção, as microesferas de alta densidade têm uma densidade de 2,0 g/ml, tal como uma densidade de 2,1 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,2 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,3 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,4 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,6 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,7 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 2,8 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 2,9 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 3,0 g/ml ou mais, tal como uma densidade de 3,5 g/ml ou mais, por exemplo, uma densidade de 4,0 g/ml ou mais e um tamanho médio de microesfera de 200 pm ou menos, tal como um tamanho médio de microesfera de 180 pm ou menos, por exemplo, um tamanho médio de microesfera de 160 pm ou menos, tal como no máximo 14 0 pm, por exemplo, no máximo 12 0 pm, tal como no máximo 100 pm, por exemplo, no máximo 90 pm, tal como no máximo 80 pm, por exemplo, no máximo 70 pm, tal como no máximo 60 pm, por exemplo, no máximo 50 pm, tal como no máximo 40 pm, por exemplo, no máximo 30 pm, tal como no máximo 20 pm, por exemplo, no máximo 10 pm.

Prefere-se que as microesferas de alta densidade tenham uma densidade de ao menos 1,5 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 10 a 180 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,0 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,1 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 2 0 a 180 pm, por exemplo, uma densidade de ao menos 2,2 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,3 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 18 0 pm, por exemplo, uma densidade de ao menos 2,4 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,5 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, por exemplo, uma densidade de ao menos 2,6 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 2 0 a 18 0 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,7 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, por exemplo, uma densidade de ao menos 2,8 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, tal como uma densidade de ao menos 2,9 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 180 pm, e com a máxima preferência uma densidade de mais que 3,0 g/ml e um diâmetro médio na faixa de 20 a 40 pm.

As microesf eras, tais como a(s) microesf era (s) de alta densidade usada(s) de acordo com a invenção, podem ser ao menos parcialmente permeáveis à substância biomolecular a ser isolada, a fim de assegurar uma capacidade de ligação significante em contraste à(s) microesfera(s) impermeável(is) que podem ligar somente a molécula alvo sobre sua superfície, resultando na capacidade de ligação relativamente fraca. A(s) microesfera(s) de alta densidade pode(m) ser do tipo conglomerado, conforme descrito no documento sob o n°. WO 92/00799, que tem ao menos duas partículas de controle de densidade de núcleo circundadas por um material poroso, ou do pelicular que tem uma única partícula de núcleo de controle de densidade circundada por um material poroso.

No presente contexto, o termo "tipo conglomerado" se refere a microesferas de alta densidade de um material particulado, o qual compreende várias partículas de núcleo de controle de densidade de diferentes tipos e/ou tamanhos, contidas em conjunto pelo material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, por exemplo, agarose.

No presente contexto, o termo "tipo pelicular" se refere a microesferas de alta densidade, em que cada microesfera de alta densidade consiste somente em uma partícula de núcleo de controle de densidade revestida com uma camada do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Conseqüentemente, o termo "partícula de núcleo de controle de densidade" se refere a um núcleo pelicular, que compreende uma única partícula de núcleo de controle de densidade ou se refere a um núcleo conglomerado que compreende mais do que uma partícula de núcleo de controle de densidade. Adicionalmente, a partícula de núcleo de controle de densidade está presente dentro das microesferas de alta densidade. A partícula de núcleo de controle de densidade ou as partículas de núcleo de controle de densidade podem ser distribuídas de forma incidental dentro do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e não se limitam a serem localizadas no centro das microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade da presente invenção, a partícula de núcleo de controle de densidade pode ser uma única partícula ou um agregado de duas ou mais partículas de núcleo de controle de densidade. Prefere-se que as microesferas de alta densidade possam compreender mais do que uma partícula de núcleo de controle de densidade.

As partículas de núcleo de controle de densidade constituem, tipicamente, no máximo 90% do volume total da microesfera de alta densidade, tal como no máximo 7 5%, por exemplo, no máximo 50%, tal como no máximo 25%, de preferência, no máximo 15%.

Prefere-se que a partícula de núcleo de controle de densidade possa ser não-porosa. Em uma modalidade da presente invenção, a partícula não-porosa de núcleo de controle de densidade pode ser selecionada a partir do grupo que consiste em compostos inorgânicos, metais, metais pesados, não-metais elementares, óxidos de metal, óxidos de não-metal, sais de metal e ligas de metal.

Prefere-se que a partícula não-porosa de núcleo de controle de densidade possa ser derivada a partir de um metal e possa ser selecionada a partir do grupo que consiste em silicatos de metal, borosilicatos de metal; cerâmicas, que incluem diboreto de titânio, carbureto de titânio, diboreto de zircônio, carbureto de zircônio, carbureto de tungstênio, carbureto de silício, nitreto de alumínio, nitreto de silício, nitreto de titânio, óxido de ítrio, e dissilicieto de molibdênio; sulfetos e óxidos de metal, que incluem óxido de alumínio, titânio, vanádio, cromo, zircônio, háfnio, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre e prata; óxidos de não-metal; sais de metal, que incluem sulfato de bário; elementos metálicos, que incluem tungstênio, zircônio, titânio, háfnio, vanádio, cromo, manganês, ferro, cobalto, níquel, índio, cobre, prata, ouro, paládio, platina, rutênio, ósir.io, ródio e irídio, e ligas de elementos metálicos, tais como ligas formadas entre os ditos elementos metálicos, por exemplo, aço inoxidável.

Os materiais de núcleo não-porosos preferidos consistem em microesferas de carbureto de tungstênio, tungstênio, aço e titânio, tais como microesferas de aço inoxidável.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, a partícula de núcleo de controle de densidade pode ter uma densidade de 3 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 3,5 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 4 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 5 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 7,5 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 10 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 12 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 15 g/mL ou mais, por exemplo, uma densidade de 17 g/mL ou mais, tal como uma densidade de 20 g/mL ou mais. O material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, pode ser usado como um meio para revestir e manter as múltiplas (ou uma única) partículas de núcleo de controle de densidade juntas e como um meio para a ligação de um ligante absorvente. 0 termo "material capaz de gelificação" compreende tanto materiais poliméricos como monoméricos. Como exemplos de materiais monoméricos podem ser mencionados os acrilatos, tais como acrilamida; di-aminas, tais como hexano-diamina; cloretos de bis-acila, tais como dicloreto ftálico; cloretos de vinila. O termo "material polimérico" refere-se a um material que é liquefeito quando aquecido acima do ponto de fusão do material polimérico e é gelificado tal como quando resfriado abaixo do ponto de gelificação do material polimérico. O versado na técnica tem conhecimento de que o ponto de fusão e o ponto de gelificação do material polimérico não são sempre os mesmos. 0 material polimérico pode ser capaz de criar reticulações para formar uma rede e criar, assim, um gel. 0 material polimérico pode ser usado para qualquer tipo de reticulação, se desejado, por qualquer uma das químicas comumente utilizadas na indústria para reticular materiais colocando em contato múltiplos grupos hidroxil, tais como microesferas de polissacarídeo, sendo que estas químicas são como exemplos não-limitadores, epicloridrina ou outros compostos de epóxi multifuncionais, diversas químicas de bromil ou outros haletos multifuncionais; formaldeído, gluteraldeído e outros aldeidos multifuncionais, bis(2-hidróxi etil)sulfona, dimetildiclorosilano, dimetiloluréia, dimetilol etileno uréia, diisocianatos ou poliisocianatos, e similares.

Em uma modalidade da invenção, o material polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em polímeros orgânicos sintéticos ou naturais. 0 material polimérico pode ser obtido entre determinados tipos de polímeros orgânicos sintéticos ou naturais, tipicamente, selecionados a partir de i) polímeros à base polissacarídeos sintéticos e naturais e outros polímeros à base de carboidrato, que incluem ágar, alginato, carragena, goma guar, goma arábica, goma gati, goma tragacanta, goma caraia, goma de alfarrobeira, goma xantana, agaroses, celuloses, pectinas, mucinas, dextranos, amidos, heparinas, quitosanos, hidróxi amidos, hidróxipropil amidos, carboximetil amidos, hidróxietil celuloses, hidróxipropil celuloses e carboximetil celuloses; ii) polímeros orgânicos sintéticos e monômeros que resultam em polímeros, que incluem polímeros acrílicos, poliamidas, poliimidas, poliésteres, poliéteres, compostos poliméricos de vinil, polialcenos e derivados substituídos dos mesmos, assim como os copolímeros que compreendem mais que uma tal polímero de maneira funcional e derivados substituídos dos mesmos; e iii) misturas dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, os polímeros orgânicos sintéticos ou naturais são selecionados a partir de i) polímeros à base polissacarídeos sintéticos e naturais e outros polímeros à base de carboidrato, que incluem ágar-ágar, alginato, carragena, gelatina, goma guar, goma arábica, goma gati, goma tragacanta, goma caraia, goma de alfarrobeira, goma xantana, agaroses, celuloses, pectinas, mucinas, dextranos, amidos, heparinas, quitosanos, hidróxi amidos, hidróxipropil amidos, carboximetil amidos, hidróxietil celuloses, hidróxipropil celuloses e carboximetil celuloses; ii) polímeros orgânicos sintéticos e monômeros que resultam em polímeros, que incluem polímeros acrílicos, poliamidas, poliimidas, poliésteres, poliéteres, compostos poliméricos de vinil, polialcenos e derivados substituídos dos mesmos, assim como os copolímeros que compreendem mais que um tal polímero de maneira funcional, e derivados substituídos dos mesmos; e iii) misturas dos mesmos.

Em uma modalidade da invenção, os polímeros orgânicos sintéticos ou naturais são selecionados a partir de ágar-ãgar, gelatina, agaroses e polímeros acrílicos.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, o material polimérico pode ser um polissacarídeo. Prefere-se que o polissacarídeo seja ágar-ágar ou agarose.

Em uma modalidade da invenção, o polímero orgânico sintético ou natural consiste em agarose.

Como é de conhecimento comum na fabricação de microesferas, diversos aditivos podem ser usados para otimizar a produção ou adicionar uma propriedade às microesferas, e os mesmos aditivos podem ser usados na produção da microesferas, tais como as microesferas de alta densidade de acordo com a presente invenção.

Uma classe de aditivos compreende orgânicos voláteis, miscíveis com a solução. Os exemplos consistem em alcoóis monoídricos, tais como metanol, etanol e propanóis. Estes podem ser usados até concentrações que proporcionam uma solução ligeiramente turva. As quantidades maiores destes alcoóis podem causar a precipitação do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. As cetonas miscíveis, tais como acetona, também podem ser usadas, porém, deve-se tomar cuidado ao usar, à medida que a solubilidade do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, é menor em misturas de cetona-água. Qualquer mistura de dois ou mais destes materiais também é considerada.

Uma classe adicional de aditivos compreende orgânicos miscíveis não-voláteis. Os exemplos não-limtadores destes incluíram glicerina, etileno glicol, metil pentano diol, dietileno glicol, propileno glicol, trietileno glicol, os metil, etil ou n-butil éteres de etileno glicol, os dimetil ou dietil éteres de etileno glicol, acetato de dimetil éter de etileno glicol, acetato de dietil éter de etileno glicol, dietileno glicol metil éter, dietileno glicol etil éter, dietileno glicol n-butil éter, dietileno glicol dimetil éter, dietileno glicol dietil éter, acetato de dimetil éter de dietileno glicol, acetato de dietil éter de dietileno glicol, N-metil morfolina, N-etil morfolina, e similares. Os polietilenos glicóis de baixo peso molecular também são exemplos de materiais que estão nesta classe. Qualquer mistura de dois ou mais destes materiais também é considerada.

Outra classe de aditivos compreende polímeros solúveis em água, os quais incluem polivinil pirrolidona, álcool de polivinila, polietileno glicóis, dextranos e poliacrilamidas solúveis em água, que incluem poliacrilamidas substituídas, tais como polidimetilacrilamida. Estes poliméricos aditivos podem ser usados como misturas com o material polimérico na etapa inicial de dissolução, ou podem ser dissolvidos na solução após a adição e dissolução do material polimérico. Deve-se tomar cuidado para não adicionar uma quantidade excessiva de polímero, à medida que pode ocorrer a coagulação da suspensão aquosa. As razões de polímero para material polimérico a partir de cerca de 0,1 a 10% são preferidas. Os polímeros preferidos consistem em álcool de polivinila, dextranos e poliacrilamidas.

Modalidades Preferidas da Presente Invenção Em uma modalidade, a presente invenção pode ter com base um processo de emulsão de alto cisalhamento contínuo que emprega uma solução de material polimérico aquoso (por exemplo, agarose) que circunda uma partícula de núcleo de controle de densidade como a fase separada, e uma primeira fase orgânica, um líquido imiscível em água, como a fase contínua (por exemplo, óleo mineral) .

Um solvente aquoso (por exemplo, água), material polimérico (por exemplo, agarose) e partículas de núcleo de controle de densidade são cuidadosamente misturados para formar uma suspensão aquosa de partículas de núcleo de controle de densidade e pó de material polimérico no solvente aquoso. A suspensão aquosa pode ser aquecida, por exemplo, mediante o bombeio da mesma através de um trocador de calor que aquece a suspensão aquosa acima do ponto de fusão do material polimérico. Ao mesmo tempo, a primeira fase orgânica pode ser aquecida, de preferência, a temperaturas similares à suspensão aquosa. Em alguns casos, o mesmo trocador de calor pode ser usado para aquecer um fluxo contínuo da primeira fase orgânica, por exemplo, óleo mineral, à mesma temperatura que a suspensão aquosa.

Ao deixar o trocador de calor, a suspensão aquosa e a primeira fase orgânica quente podem ser misturadas em um misturador em linha (misturador dinâmico/mecânico), formando de maneira instantânea uma emulsão da suspensão aquosa e da primeira fase orgânica.

Ao deixar a câmara do misturador em linha, a emulsão pode ser imediatamente colocada em contato com um fluxo vigoroso e contínuo da segunda fase orgânica fria, um líquido imiscível em água (por exemplo, óleo mineral), conduzindo de maneira instantânea a temperatura da emulsão para abaixo da temperatura de gelificação do material polimérico e estabilizando instantaneamente as gotículas de alta densidade, formando as microesferas de alta densidade.

As microesferas de alta densidade podem ser continuamente separadas da primeira e/ou segunda fase orgânica em um reator de isolamento de microesfera (por exemplo, um tanque de água) , pelo qual as microesferas de alta densidade produzidas são concentradas em uma fase de água e a primeira e/ou segunda fase orgânica se separa para a fase de topo. A partir daqui, a primeira e/ou segunda fase orgânica pode ser continuamente retirada e reciclada, ou uma parte desta pode ser reciclada, à medida que a primeira fase orgânica fornece a emulsão, conforme descrito acima, e/ou resfriada e reciclada, ou uma parte desta pode ser resfriada e reciclada, como um fluxo vigoroso da segunda fase orgânica fria. As microesferas de alta densidade podem ser coletadas a partir do fundo do reator de isolamento de microesfera mediante a drenagem através de uma válvula. Após uma sessão de produção, a primeira e/ou segunda fase orgânica usada pode ser filtrada e reutilizada para a próxima produção de microesferas de alta densidade. As microesferas de alta densidade podem ser desenvolvidas a partir da fase de água contaminada com a primeira e/ou segunda fase orgânica pelo leito fluidizado, lavando com detergente aquoso e peneirando em peneiras adequadas.

Uma modalidade da invenção consiste em um método para a produção de microesferas de alta densidade de agarose que têm uma densidade de 2,0 g/ml ou mais e que compreendem carbureto de tungstênio como uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada pela agarose, como o material polimérico, o dito método que compreende as etapas de: (i) adicionar (a) uma suspensão aquosa que compreende carbureto de tungstênio e a agarose; e (b) um óleo mineral a um primeiro reator; (ii) submeter a suspensão aquosa e o óleo mineral ao meio para a emulsificação mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotículas individuais de alta densidade que compreendem carbureto de tungstênio circundado por agarose no óleo mineral (em que o carbureto de tungstênio circundado por agarose fornece uma fase descontínua e o óleo mineral fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas de alta densidade mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, em que a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação da agarose, dentro de 5 segundos ou menos, e as microesferas de alta densidade são formadas, em que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação da agarose.

Características que podem influenciar o tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade A concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico (por exemplo, agarose), no produto final pode ser a mesma que a concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, usada para a fabricação da suspensão aquosa inicial que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico. Em uma modalidade da presente invenção, o tamanho de partícula das microesferas produzidas, tal como a população de microesf era de alta densidade, pode ser determinado pela velocidade de mistura do misturador em linha (misturador dinâmico/mecânico) que produz a emulsão quente.

Em ainda uma modalidade da presente invenção, a distribuição de tamanho da microesfera e/ou a densidade das microesferas produzidas, tal como população de microesfera de alta densidade, pode ser determinada por uma taxa de fluxo da primeira mistura da partícula de núcleo de controle de densidade, material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, através do misturador em linha (misturador dinâmico/mecânico) .

Em uma modalidade adicional da presente invenção, a distribuição de tamanho de partícula e/ou a densidade das microesferas produzidas, tal como a população de microesfera de alta densidade, pode ser determinada pela viscosidade do material fundido capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, a ser emulsifiçada. Deste modo, a concentração do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma, pode ter uma influência sobre o tamanho resultante e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em uma modalidade da presente invenção, a viscosidade da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, pode influenciar a distribuição de tamanho e/ou a densidade das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade.

Em outra modalidade da presente invenção, não é necessário pré-hidrolisar o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, a fim de reduzir a viscosidade.

Prefere-se que a faixa de tamanho das microesferas finais, tais como as microesferas de alta densidade, seja controlada por peneiragem a úmido.

Em uma modalidade da presente invenção, a distribuição de tamanho das microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, pode ser influenciada por ao menos duas das características mencionadas acima (velocidade de mistura; taxa de fluxo; viscosidade do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, e da partícula de núcleo de controle de densidade, se alguma; e a viscosidade da primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica) , tal como ao menos 3 das características mencionadas acima, por exemplo, 4 das características mencionadas acima.

Descrição da Figura 1 A Figura 1 que demonstra o método e o sistema da presente invenção pode ser adicionalmente apresentada na seguinte descrição não-limitadora: O material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, de preferência, agarose, e um líquido aquoso (de preferência, água), e a partícula de núcleo de controle de densidade, de preferência, materiais não-porosos, tais como carbureto de tungstênio, são derramados em um tanque ou um vaso de reação (1) . 0 tanque (1) é aquecido a uma temperatura acima do ponto de fusão do material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, de preferência, na faixa de 40 a 120°C, com mais preferência, na faixa de 60 a 95 °C, pelo qual o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, é liquefeito e o material liquefeito e fundido capaz de gelificação, tal como o material polimérico, começa a circundar a partícula de núcleo de controle de densidade e uma suspensão aquosa da partícula de núcleo de controle de densidade pode ser formada no material capaz de gelificação, tal como o material polimérico.

Uma primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, de preferência um óleo, tal como um óleo mineral, é derramada em outro tanque (2) . Este tanque (2) pode ou não ser aquecido, se aquecido, então, de preferência a uma temperatura similar à temperatura do tanque ou vaso de reação (1).

Mediante a ação de uma bomba, a suspensão aquosa quente, fornecida no tanque ou vaso de reação (1), pode ser transferida para um trocador de calor (3), aquecendo ou mantendo a temperatura da suspensão aquosa quente. Ao mesmo tempo, uma bomba transfere a primeira fase hidrofóbica quente, tal como a primeira fase orgânica, para o trocador de calor (3) . Os dois fluxos quentes podem se encontrar e serem misturados (ou pouco antes) no trocador de calor (3). Se a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, estiver fria, a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, é transferida para o trocador de calor (3) e, então, subseqüentemente misturada com a suspensão aquosa quente antes de entrar em um primeiro reator (4) que compreende uma zona localizada de entrada de energia mecânica externa. Prefere-se que o primeiro reator (4) seja em uma forma de um misturador mecânico, tal como um misturador em linha, que tem uma zona localizada de entrada de energia mecânica externa. Prefere-se que a razão entre a suspensão aquosa quente e a primeira fase hidrofóbica quente, tal como a primeira fase orgânica, seja na faixa de 1:1 a 1:20, com mais preferência, na faixa de 1:3 a 1:4. A primeira mistura (que compreende a suspensão aquosa quente e a primeira fase hidrofóbica quente, tal como a primeira fase orgânica) é transferida para o primeiro reator (4), onde a primeira mistura é submetida à zona localizada de entrada de energia mecânica externa, de preferência, por meio da adição de uma energia mecânica de ao menos 10 Watt/L de volume do reator e é produzida uma emulsão que compreende gotículas, tais como as gotículas de alta densidade (de partículas de núcleo de controle de densidade circundadas pelo material capaz de gelificação, tal como o material polimérico) na primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica. A emulsão pode ser transferida a partir do primeiro reator (4) para um reator de estabilização (5). Este reator de estabilização (5) compreende uma segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, de preferência óleo, tal como um óleo mineral, e a temperatura desta segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, é de preferência, a partir de cerca de -10°C a cerca de 70°C, com mais preferência, a partir de cerca de +5 a 20 ° C. Este contato entre a emulsão a partir do primeiro reator (4) e a segunda fase hidrofóbica fria, tal como a segunda fase orgânica, no reator de estabilização (5) faz com que a emulsão seja resfriada dentro de 5 minutos, de preferência, dentro de 1,0 minuto ou menos, com mais preferência, dentro de 1 segundo ou menos, até com mais preferência, dentro de 0,05 segundo ou menos, e o material capaz de gelificação, tal como o material polimérico, começa a se gelificar e as gotículas, tais como as gotículas de alta densidade, presente na emulsão quente são estabilizadas, por meio do qual são formadas as microesferas estáveis, tais como as microesferas de alta densidade. Esta mistura da emulsão, as microesferas estáveis, tais como as microesferas de alta densidade, e a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, forma uma segundo mistura. A segunda mistura é transferida para um reator de isolamento de microesfera (6). Prefere-se que o reator de isolamento de microesfera (6) compreenda um ambiente aquoso, de preferência água, onde as microesferas estáveis, tais como as microesf eras de alta densidade, são sedimentadas no fundo do reator de isolamento de microesf era (6) e a primeira e/ou a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, pode ser isolada no topo do ambiente aquoso. Prefere-se que as microesferas estáveis, tais como as microesferas de alta densidade, podem ser obtidas a partir de uma válvula no fundo do reator de isolamento de microesfera (6), prefere-se que as microesferas estáveis, tais como as microesferas de alta densidade, possam ser continuamente obtidas a partir da dita válvula. A primeira e/ou a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, no topo do ambiente aquoso, pode ser transferida a partir do reator de isolamento de microesfera (6) através de um sistema de reciclagem (9) de volta ao tanque (2) que compreende a primeira fase hidrofóbica, tal como a primeira fase orgânica, e/ou voltando a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, para o reator de estabilização (5) para ser reutilizada.

Opcionalmente, um tanque de separação de água (7) pode ser introduzido para remover a água que aparece acidentalmente na primeira e/ou na segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, obtida no topo do ambiente aquoso no reator de isolamento de microesfera (6).

Adicionalmente, um trocador de calor (8) para o resfriamento da primeira e/ou da segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, obtida a partir do tanque de separação de água (7) , pode ser, como uma opção, introduzido para proporcionar para a primeira e/ou a segunda fase hidrofóbica, tal como a primeira e/ou segunda fase orgânica, em particular, a segunda fase hidrofóbica, tal como a segunda fase orgânica, a temperatura correta antes que seja reutilizada no reator de estabilização (5).

Desta forma, é fornecido um sistema/método contínuo para a produção de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, e o presente método/sistema é capaz de fornecer ao menos 5 kg de microesferas, tais como as microesferas de alta densidade, por hora.

Deve-se observar que as modalidades e as características descritas no contexto de um dos aspectos da presente invenção também se aplicam a outros aspectos da invenção.

Todas as referências de patente e não-patente mencionadas no presente pedido estão aqui incorporadas a título de referência, em suas totalidades. A invenção será agora descrita em detalhes adicionais nos seguintes exemplos não-limitadores.

Exemplos EXEMPLO 1 Produção de microesferas de alta densidade de agarose de acordo com a invenção - tamanho de partícula das microesferas conforme uma função de entrada de energia Estrutura Experimental 3,6 kg de pó de agarose (D3, Hispanagar, Espanha) foram suspensos em 90 L de água desmineralizada em temperatura ambiente, sob mistura contínua com um agitador de pá em um tanque de aço inoxidável de 120 L. À suspensão bem misturada de agarose/água adicionou-se, ainda, 158 kg de pó de carbureto de tungstênio (XLWC100, Chaozhou Xianglu Tungsten Industry, China, tamanho médio de partícula 9 a 11 mícrons).

Outro tanque de aço inoxidável (500 L) foi preenchido com óleo branco (SP, Sunoco, Bélgica).

Os dois tanques de aço inoxidável foram conectados a duas bombas peristálticas (VF10/VF15, Verderflex, Alemanha) conforme ilustrado na figura 1. A suspensão de agarose/carbureto de tungstênio foi aquecida no tanque de aço inoxidável a 92 °C, sob mistura vigorosa e constante, por meio do qual a agarose foi fundida para criar uma suspensão aquosa viscosa de 10 % em volume por peso de pó de carbureto de tungstênio em uma solução de agarose fundida de 4 % em peso. A suspensão fundida de agarose/carbureto de tungstênio foi bombeada através de tubo de aço inoxidável ID de 8 mm isolado a uma conexão em Y que conecta o fluxo de suspensão quente de agarose/carbureto de tungstênio com o fluxo de óleo mineral também aquecido a cerca de 90 °C por meio do fluxo através de um trocador de calor. A suspensão fundida de agarose/carbureto de tungstênio foi bombeada a uma taxa de fluxo de 0,3 L/min. e o óleo mineral quente foi bombeado a uma taxa de fluxo de 1,4 L/min., proporcionando uma razão de agarose em óleo mineral de 1:4,7 e um fluxo total combinado de fluidos quentes de 1,7 L/min. Os fluidos quentes combinados foram introduzidos através da porta do fundo em um misturador mecânico L4RT (disponível junto a Silverson Machines Ltd, UK) encaixado com a montagem em linha correspondente (parte n2. VF 1817) que compreende uma tela de emulsor padrão (parte n-. VF 1819) . O misturador L4RT foi ajustado a uma velocidade de mistura de 6000 RPM. A câmara de mistura (que corresponde ao "primeiro reator", onde a entrada de energia externa fica localizada), em que a emulsificação está ocorrendo, tem um volume de preenchimento líquido de aproximadamente 0,070 L. Desde que o fluxo total de fluidos quentes seja de 1,7 L/min., o tempo de retenção da câmara de mistura dentro da câmara de mistura é de aproximadamente 0,07/1,7 min., que corresponde a aproximadamente 0,04 min. ou aproximadamente 2,5 segundos. O tempo que a emulsão passa na câmara de mistura pode ser chamado de tempo de retenção da câmara de mistura.

Conforme mostrado na figura 1, a porta de saída a partir do misturador em linha foi conectado a um tubo de aço inoxidável (17,2 mm ID) que carrega um fluxo de óleo branco resfriado através de um tubo de conexão de aço inoxidável ID de 6 mm e 20 mm de comprimento. Uma taxa de fluxo de óleo branco frio foi de 33 L/min. (cerca de 19 vezes uma taxa de fluxo da emulsão quente) e a temperatura do óleo antes da mistura com a emulsão quente foi de 13 °C. A temperatura medida depois da mistura da emulsão quente, no fluxo vigoroso de óleo branco frio, foi sempre menor que 30 °C e as gotículas fundidas de agarose/carbureto de tungstênio na emulsão foram, portanto, solidificadas por meio da gelificação da agarose (ponto de gelificação de aproximadamente 36 °C), formando, assim, as microesferas de agarose que compreendem partículas de carbureto de tungstênio dispersas dentro da agarose gelificada, conforme ilustrado na figura 4. A amplitude de tempo em que a emulsão deixa a câmara de mistura do misturador em linha e até que seja resfriada de maneira eficiente pela mistura com o fluxo vigoroso de óleo frio corresponde ao tempo em que a emulsão gasta no tubo de conexão (este tempo que a emulsão gasta no tubo de conexão pode ser chamado de tempo de retenção do tubo de conexão). 0 volume de preenchimento líquido do tubo de conexão é de aproximadamente 0,57 ml (0,00057 L) e, portanto, o tempo de retenção do tubo de conexão para a emulsão quente, a uma taxa de fluxo total de 1,7 L/min., pode ser calculado como 0,57/(1,7 x 1000) min. = 0,000335 min. ou aproximadamente 0,02 segundo.

As microesferas solidificadas no óleo branco frio foram separadas por meio da dispersão da suspensão em um tanque de água, por meio do qual as microesferas hidrofílicas de agarose/carbureto de tungstênio separaram na fase aquosa e o óleo branco formou uma fase de topo que podería, então, ser novamente usada no processo.

As microesferas separadas de agarose/carbureto de tungstênio forem, então, várias vezes lavadas com água desmineralizada e água contendo 1 % de lauril sulfato de sódio (SDS) para remover qualquer óleo restante sobre a superfície das microesferas. As microesferas lavadas foram, então, separadas por meio da filtração em rede de náilon de 250 mícrons, a fim de separar as microesferas em duas frações: sendo que a Fração I consiste em microesferas que têm um diâmetro acima de 250 mícrons e a Fração II consiste em microesferas que têm um diâmetro abaixo de 250 mícrons. Após a separação, as duas frações foram novamente suspensas em água e, então, deixadas sedimentar para a determinação do volume de microesferas sedimentadas em cada fração.

Resultados O experimento demonstrou que as microesferas com formato esférico altamente regular, com uma alta densidade de aproximadamente 2,6 g/ml, poderíam ser obtidas e que o rendimento destas microesferas foi de aproximadamente 90%. EXEMPLO 2 0 exemplo 1 foi repetido várias vezes com o uso da variação de entrada de energia (variando a RPM do rotor) na câmara de mistura em linha: Experimento A: RPM ajustado para: 6000 RPM Experimento B: RPM ajustado para: 4000 RPM Experimento C: RPM ajustado para: 3000 RPM Experimento D: RPM ajustado para: 2000 RPM Experimento E: RPM ajustado para: 1000 RPM Experimento F: RPM ajustado para: 500 RPM Experimento G: RPM ajustado para: 200 RPM Experimento H: RPM ajustado para 0 RPM Para cada experimento, o volume resultante de microesferas sedimentadas que têm um diâmetro abaixo de 250 mícrons foi determinado em relação ao volume total de microesferas produzidas (acima, assim como abaixo, de 250 mícrons) . Isto é chamado de rendimento do produto e é calculado e expresso como uma porcentagem do volume total de microesfera produzida.

Rendimento do produto = (volume de microesferas < 250 mícrons)/(volume total de microesferas produzidas) x 100 %.

Resultados O rendimento do produto, conforme uma função da velocidade de rotação do misturador em linha, é demonstrado na figura 2.

Em RPM zero (Experimento H) praticamente nenhuma microesfera foi formada, ilustrando que o efeito de mistura estática da tela de emulsor estava longe de ser adequado na fabricação de uma emulsão a partir da agarose/carbureto de tungstênio. Os precipitados formados no Experimento H (RPM=0) se referem simplesmente a agregados; deformações e estruturas disformes; e entidades fibrosas de agarose e carbureto de tungstênio.

Rendimento do produto conforme uma função de entrada de energia: O misturador em linha L4RT utilizado no exemplo tem um efeito de velocidade completa que corresponde a 250 Watt. A câmara de mistura, em que a emulsificação ocorre antes do resfriamento, tem um volume de preenchimento líquido de aproximadamente 0,070 L. Deste modo, na velocidade total (8000 RPM) do misturador em linha, a entrada de energia por litro de líquido é aproximadamente: 250 Watt/0,07 L = 3,571 Watt/L.

Na figura 3, o rendimento do produto é expresso em relação à entrada de energia mecânica externa por litro do volume do 'reator' de emulsificação mediante a suposição de uma relação linear entre a velocidade de rotação aplicada e a energia transferida no reator.

Lista de Referências EP 1 764 151 (igual a US 2007/0069408) WO 92/00799 MODALIDADES 1. Método para a produção de microesfera (s) de alta densidade tendo uma densidade de 1,5 g/mL ou mais e compreendendo uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada por um material polimérico, o dito método compreendendo as etapas de: (i) adicionar (a) uma suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade e o material polimérico; e (b) uma primeira fase orgânica a um primeiro reator; (ii) submeter a suspensão aquosa e a primeira fase orgânica ao meio para a emulsificação mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotícula(s) individual(is) de alta densidade que compreendem a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico na primeira fase orgânica, tal como a primeira fase orgânica (em que a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico fornece uma fase descontínua e a primeira fase orgânica fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas de alta densidade mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, onde a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material polimérico, dentro de 5 minutos ou menos, e as microesferas de alta densidade são formadas, em que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação do material polimérico. 2. Método, de acordo com a modalidade 1, em que a energia mecânica externa corresponde a ao menos 10 Watt/L. 3. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 ou 2, em que a energia mecânica externa é fornecida pela ação de um misturador mecânico (ou um misturador dinâmico). 4. Método, de acordo com a modalidade 3, em que o misturador mecânico (ou o misturador dinâmico) é operado a uma velocidade de 500 rpm ou mais. 5. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3 ou 4, em que o material polimérico consiste em agarose. 6. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4 ou 5, em que a partícula de núcleo de controle de densidade tem uma densidade de 3 g/mL ou mais. 7. Método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que as gotículas de alta densidade são estabilizadas mediante o contato da emulsão da etapa (iii) , ou parte da dita emulsão, com uma segunda fase orgânica no reator de estabilização. 8. Sistema compreendendo um primeiro reator, o dito primeiro reator compreendendo: (i) meio para a emulsificação de (a) uma suspensão aquosa que compreende uma partícula de núcleo de controle de densidade e um material polimérico; e de (b) uma primeira fase orgânica, mediante a adição de energia mecânica externa para criar uma emulsão que compreende a(s) gotícula(s) individual(is) de alta densidade que compreendem a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico na primeira fase orgânica (em que a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico fornece uma fase descontínua e a primeira fase orgânica fornece uma fase contínua); e (ii) ao menos uma saída, a dita saída que transfere a emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização para estabilizar a(s) gotícula(s) de alta densidade. 9. Sistema, de acordo com a modalidade 8, em que o reator de estabilização é adicionalmente conectado a um reator de isolamento de microesfera. 10. Sistema, de acordo com qualquer uma das modalidades 8 ou 9, em que o reator de isolamento de microesfera(s) compreende uma saída para a remoção de microesfera(s) estabilizada(s) de alta densidade e/ou uma primeira saída de reciclagem para a transferência da primeira fase orgânica de volta ao primeiro reator e/ou uma segunda saída de reciclagem para a transferência da segunda fase orgânica de volta ao reator de estabilização. 11. Sistema, de acordo com qualquer uma das modalidades 8, 9 ou 10, em que o reator de isolamento de microesfera compreende um ambiente aquoso.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1. Método para a produção de microesferas compreendendo um material capaz de gelificação, caracterizado por compreender as etapas de: (i) combinar (a) uma composição líquida que compreende um material capaz de gelificação; e (b) uma primeira fase hidrofóbica; (ii) submeter a composição líquida e a primeira fase hidrofóbica ao meio para a emulsificação em um primeiro reator, mediante a adição de energia mecânica externa criando uma emulsão que compreende gotículas individuais que compreendem o material capaz de gelificação na primeira fase hidrofóbica (em que o material capaz de gelificação fornece uma fase descontínua e a primeira fase hidrofóbica fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, em que a emulsão obtida na etapa (ii) é submetida ao meio para a gelificação a fim de se obter gelificação dentro de 5 minutos ou menos, e as microesferas são formadas.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o material capaz de gelificação compreende um material polimérico.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o material polimérico é selecionado a partir do grupo que consiste em polímeros orgânicos sintéticos ou naturais.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que os polímeros orgânicos sintéticos ou naturais são selecionados a partir de i) polímeros à base polissacarídeos sintéticos e naturais e outros polímeros à base de carboidrato, que incluem ágar-ágar, alginato, carragena, gelatina, goma guar, goma arábica, goma gati, goma tragacanta, goma caraia, goma de alfarrobeira, goma xantana, agaroses, celuloses, pectinas, mucinas, dextranos, amidos, heparinas, quitosanos, hidróxi amidos, hidróxipropil amidos, carboximetil amidos, hidróxietil celuloses, hidróxipropil celuloses e carboximetil celuloses; ii) polímeros orgânicos sintéticos e monômeros que resultam em polímeros, que incluem acrílicos polímeros, poliamidas, poliimidas, poliésteres, poliéteres, compostos poliméricos de vinil, polialcenos e derivados substituídos dos mesmos, assim como os copolímeros que compreendem mais do que um tal polímero de maneira funcional, e derivados substituídos dos mesmos,· e iii) misturas dos mesmos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que os polímeros orgânicos sintéticos ou naturais são selecionados a partir de ágar-ágar, gelatina, agaroses e polímeros acrílicos.

6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o polímero orgânico sintético ou natural consiste em agarose.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que a composição líquida consiste em uma suspensão.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a suspensão consiste em uma suspensão aquosa.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que a composição líquida consiste em uma solução.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que a primeira fase hidrofóbica compreende uma fase orgânica e/ou uma fase inorgânica.

11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a fase orgânica consiste em um óleo, tal como um óleo mineral.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a energia mecânica externa corresponde a ao menos 100 Watt/L, tal como ao menos 250 Watt/L.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a energia mecânica externa corresponde a ao menos 1000 Watt/L, tal como ao menos 2000 Watt/L.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que a energia mecânica externa é fornecida por um misturador mecânico operado a uma velocidade de 100 rpm ou mais, tal como 200 rpm ou mais, tal como 500 rpm ou mais.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o misturador mecânico é operado a uma velocidade de 1000 rpm ou mais, tal como 3000 rpm ou mais, tal como 6000 rpm ou mais.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação do material capaz de gelificação.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o meio para a gelificação compreende a gelificação térmica por meio da redução da temperatura da emulsão a partir de acima do ponto de gelificação a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a emulsão é submetida ao meio para a gelificação, a fim de se obter a gelificação do material capaz de gelificação, dentro de 1 minuto ou menos, tal como dentro de 30 segundos ou menos.

19. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação dentro de 5 segundos ou menos, tal como dentro de 1 segundo ou menos.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que na etapa (iii) a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material capaz de gelificação dentro de 0,5 segundos ou menos, tal como dentro de 0,05 segundos ou menos.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, caracterizado pelo fato de que a energia mecânica externa corresponde a ao menos 100 Watt/L, e que na etapa (iii) a emulsão é submetida ao meio para a gelificação a fim de se obter gelificação do material capaz de gelificação, dentro de 1 segundo ou menos.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 ou 21, caracterizado por consistir na produção de microesferas de alta densidade que compreendem um material polimérico e uma partícula de núcleo de controle de densidade.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por consistir na produção de microesferas de alta densidade tendo uma densidade de 1,5 g/mL ou mais compreendendo uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada por um material polimérico, o dito método compreendendo as etapas de: (i) adicionar (a) uma suspensão aquosa que compreende a partícula de núcleo de controle de densidade e o material polimérico; e (b) uma primeira fase orgânica a um primeiro reator; (ii) submeter a suspensão aquosa e a primeira fase orgânica ao meio para a emulsificação mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotícula(s) individual(is) de alta densidade que compreendem a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico na primeira fase orgânica (em que a partícula de núcleo de controle de densidade circundada pelo material polimérico fornece uma fase descontínua e a primeira fase orgânica fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas de alta densidade mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, onde a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação do material polimérico, dentro de 5 minutos ou menos, e as microesferas de alta densidade são formadas, em que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação do material polimérico.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por consistir na produção de microesferas de alta densidade que têm uma densidade de 2,0 g/mL ou mais.

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por consistir na produção de microesferas de alta densidade que têm uma densidade de 3,0 g/mL ou mais.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que as gotículas são estabilizadas mediante o contato da emulsão da etapa (iii), ou parte da dita emulsão, com uma segunda fase hidrofóbica no reator de estabilização.

27. Método, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que a dita segunda fase hidrofóbica compreende uma fase orgânica e/ou uma fase inorgânica.

28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a segunda fase hidrofóbica consiste em um óleo, tal como um óleo mineral.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 ou 28, caracterizado pelo fato de que as microesferas são isoladas da segunda fase hidrofóbica por meio da transferência a partir do reator de estabilização para um reator de isolamento de microesferas.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a primeira fase hidrofóbica, ou uma proporção da mesma, é reciclada ao primeiro reator e/ou a segunda fase hidrofóbica, ou uma proporção da mesma, é reciclada ao reator de estabilização.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2 9 ou 30, caracterizado por consistir na produção de microesferas de alta densidade de agarose que têm uma densidade de 2,0 g/ml ou mais e que compreendem carbureto de tungstênio como uma partícula de núcleo de controle de densidade circundada por agarose, como o material polimérico, o dito método compreende as etapas de: (i) adicionar (a) uma suspensão aquosa que compreende carbureto de tungstênio e a agarose; e (b) um óleo mineral a um primeiro reator; (ii) submeter a suspensão aquosa e o óleo mineral ao meio para a emulsificação mediante a adição de energia mecânica externa, criando uma emulsão que compreende gotículas individuais de alta densidade que compreendem carbureto de tungstênio circundado por agarose no óleo mineral (em que o carbureto de tungstênio circundado por agarose fornece uma fase descontínua e o óleo mineral fornece uma fase contínua); (iii) estabilizar as gotículas de alta densidade mediante a transferência da emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização, em que a temperatura da emulsão obtida na etapa (ii) é reduzida a uma temperatura abaixo do ponto de gelificação da agarose, dentro de 5 segundos ou menos, e as microesferas de alta densidade são formadas, em que as etapas (i) e/ou (ii) são conduzidas a uma temperatura acima do ponto de gelificação da agarose.

32. Sistema compreendendo um primeiro reator, caracterizado pelo fato de que o dito primeiro reator compreende: (i) meio para a emulsificação de (a) uma composição líquida que compreende um material capaz de gelificação; e de (b) uma primeira fase hidrofóbica, mediante a adição de energia mecânica externa, para criar uma emulsão que compreende gotículas individuais que compreendem o material capaz de gelificação na primeira fase hidrofóbica (em que o material capaz de gelificação fornece uma fase descontínua e a primeira fase hidrofóbica fornece uma fase contínua); e (ii) ao menos uma saída, a dita saída que transfere a emulsão a partir do primeiro reator para um reator de estabilização para estabilizar as gotículas.

33. Sistema, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o reator de estabilização é adicionalmente conectado a um reator de isolamento de microesfera.

34. Sistema, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o reator de isolamento de microesferas compreende uma saída para a remoção de microesferas estabilizadas e/ou uma primeira saída de reciclagem para a transferência da primeira fase hidrofóbica de volta ao primeiro reator e/ou uma segunda saída de reciclagem para a transferência da segunda fase hidrofóbica de volta ao reator de estabilização.

35. Sistema, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32, 33 ou 34, caracterizado pelo fato de que o reator de isolamento de microesferas compreende um ambiente aquoso.