JP5830769B2 - ビーズを製造するためのシステムおよび方法 - Google Patents
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Description
本発明はビーズ、たとえば高密度ビーズを製造するためのシステムと方法に関する。より詳しくは、本発明はビーズ、たとえば高分子材料により包囲された高密度コア粒子を含む高密度ビーズを製造するための連続的な工程と装置に関する。
高分子材料を含むビーズは、クロマトグラフィ用担体の基本マトリクスとしてよく使われており、最も一般的に使用される高分子材料がアガロースである。アガロースは、その非特異的な吸着特性、親水性、塩基や溶媒等に対する強い耐化学性、高い多孔性および、架橋と官能化のための豊富なOH基といった理由から、基本マトリクスとして理想的である。クロマトグラフィ用担体には、外側にアガロースのコーティングを有する1つまたは複数のコア粒子を含むタイプのものがある。このようなビーズは、流動流の浮力に対抗するためにビーズの密度を制御しなければならない流動層吸着に特に有益であるが、イオン交換およびアフィニティクロマトグラフィの充填層用担体としても使用できる。
本発明の実施形態の目的は、ビーズ、たとえば高密度ビーズを連続的に工業規模で製造するための方法とシステムを提供することである。
そこで、本発明の1つの態様は、ゲル化可能な材料を含むビーズを製造するための方法に関し、前記方法は、
(i)(a)ゲル化可能な材料を含む液体組成物と、(b)第一の疎水相とを混合するステップと、
(ii)液体組成物と第一の疎水相を第一の反応器内の乳化手段に供するステップであって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の疎水相中にゲル化可能な材料を含む個別の小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(ゲル化可能な材料が分散相となり、第一の疎水相が連続相となる)、
(iii)エマルションを第一の反応器から安定化用反応器に移すことによって小滴を安定化させるステップであって、安定化用反応器ではステップ(ii)で得られたエマルションをゲル化手段に供して5分以内にゲル化させ、ビーズを形成するステップと、
を含む。
(i)(a)ゲル化可能な材料を含む液体組成物と、(b)第一の疎水相とを乳化させる手段であって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の疎水相中にゲル化可能な材料を含む個別の小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行う乳化手段と(ゲル化可能な材料が分散相となり、第一の疎水相が連続相となる)、
(ii)少なくとも1つの排出口であって、エマルションを第一の反応器から、小滴を安定化させる安定化用反応器に輸送するための排出口と、
を備える。
本発明によるビーズ、たとえば高密度ビーズは、さまざまな目的に使用される。特に、本発明によるビーズ、たとえば高密度ビーズは、クロマトグラフィ、たとえば流動層吸着、膨張層吸着、充填層吸着等に、たとえば複合的な媒質から特定の化合物を単離または分離するために使用してもよい。複合的な媒質とは乳、血液、果物抽出物、野菜抽出物、魚抽出物等からの天然由来の媒質であってもよく、あるいは媒質は発酵工程から得られたものでもよく、あるいは媒質は産業廃棄物、廃水その他であってもよい。
本発明による方法のある実施形態において、その中のステップ(i)および/または(ii)は、ゲル化可能な材料のゲル化点より高い温度で行われる。
(i)(a)密度制御用コア粒子と高分子材料を含む水性懸濁液と、(b)第一の有機相を第一の反応器へと加えるステップと、
(ii)水性懸濁液と第一の有機相を乳化手段に供するステップであって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の有機相中に高分子材料によって包囲された密度制御用コア粒子を含む個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(高分子材料によって包囲された密度制御用コア粒子は分散相となり、第一の有機相は連続相となる)、
(iii)エマルションを第一の反応器から安定化用反応器に移すことによって高密度小滴を安定化させるステップであって、安定化用反応器では、ステップ(ii)で得られたエマルションの温度を、1秒以内に高分子材料のゲル化点より低い温度まで下げて、高密度ビーズを形成するステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)は、高分子材料のゲル化点より高い温度で実行される。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、ビーズ、たとえば高密度ビーズを継続的方法/システムにより工業規模で提供することを可能にするシステムと方法を提供した。
(i)(a)ゲル化可能な材料を含む液体組成物と、(b)第一の疎水相とを、を乳化させる手段であって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の疎水相の中にゲル化可能な材料を含む個別の小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行う手段と(ゲル化可能な材料は分散相となり、第一の疎水相は連続相となる)、
(ii)少なくとも1つの排出口であって、エマルションを第一の反応器から、小滴を安定化させる安定化用反応器に輸送するための排出口と、
を備える。
本願の文脈において、「第一の疎水相、たとえば第一の有機相」という用語は、前述のように、ゲル化可能な材料、たとえば高分子材料の融点より高い温度において疎水相であり、水および/またはゲル化可能な材料、たとえば高分子材料から反発する物理的特性を有するものを指す。あるいは、無機相は、この無機相が疎水性であり、水および/またはゲル化可能な材料、たとえば高分子材料と混ざり合わなければ、使用可能である。
ある実施形態において本発明は、分散相としての密度制御用コア粒子を包囲する水性高分子材料(アガロース等)溶液と、連続相としての第一の有機相、水と混ざり合わない液体(鉱油等)を利用する連続的高せん断乳化工程に基づいていてもよい。
(i)(a)炭化タングステンとアガロースの水性懸濁液と、(b)鉱油を第一の反応器に加えるステップと、
(ii)水性懸濁液と鉱油を乳化手段に供するステップであって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、鉱油の中にアガロースによって包囲された炭化タングステンを含む個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(アガロースにより包囲された炭化タングステンが分散相となり、鉱油が連続相となる)、
(iii)エマルションを第一の反応器から安定化用反応器に輸送することによって高密度小滴を安定化させるステップであって、安定化用反応器では、ステップ(ii)において得られたエマルションの温度を、1秒以内にアガロースのゲル化点より低い温度まで下げて、高密度ビーズを形成するステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)は、アガロースのゲル化点より高い温度で行われる。
最終製品におけるゲル化可能な材料、たとえば高分子材料(アガロース等)の濃度は、密度制御用コア粒子(これが使用される場合)とゲル化可能な材料、たとえば高分子材料を含む初期の水性懸濁液を作るのに使用された高分子材料の濃度と同じであってもよい。本発明のある実施形態において、製造されるビーズ、たとえば高密度ビーズ集団の粒度は、高温のエマルションを調製するためのインラインミキサ(機械/ダイナミックミキサ)の混合速度によって決定されてもよい。
図1は、本発明の方法とシステムを説明しており、以下の非限定的な説明の中でさらに示され得る。
[実施例1]
[本発明による高密度アガロースビーズの製造−エネルギー入力に関するビーズの粒度]
[実験装置]
120Lのステンレススチール製タンク内で、パドルスターラで連続的に混合しながら、3.6kgのアガロース粉末(スペインのHispanagarによるD3)を室温の精製水90L中に懸濁させた。よく混ぜ合わされたアガロース/水懸濁液に、さらに158kgの炭化タングステン粉末(中国のChaozhou Xianglu Tungsten IndustryによるXLWC100、平均粒径9〜11ミクロン)を添加した。
実験の結果、約2.6g/mlという高い密度の、非常に規則的な球形のビーズが得られ、これらのビーズの収率は約90%であった。
インライン混合チャンバ内のエネルギー投入量を変えて(ロータのRPMを変更)、実施例1の工程を何度か繰り返した。
実験A:RPMの設定:6000 RPM
実験B:RPMの設定:4000 RPM
実験C:RPMの設定:3000 RPM
実験D:RPMの設定:2000 RPM
実験E:RPMの設定:1000 RPM
実験F:RPMの設定:500 RPM
実験G:RPMの設定:200 RPM
実験H:RPMの設定:0 RPM
製品収率=(250ミクロン未満のビーズの量)/(生成されたビーズの総量)×100%
インラインミキサの回転速度に関する製品収率を図2に示す。
実施例で用いたL4RTインラインミキサのフルスピードでの効力は250ワットである。冷却前に乳化が起こる混合チャンバの液体充填量は約0.070Lである。したがって、インラインミキサの全速力(8000RPM)では、液体1リットルあたりのエネルギー投入量は概ね次のようになる。
250ワット/0.07L=3.571ワット/L
欧州特許第1764151号明細書(米国特許出願公開第2007/0069408号明細書と同じ)
国際公開第92/00799号パンフレット
1.
1.5g/mL以上の密度で、高分子材料により包囲された密度制御用コア粒子を含む高密度ビーズを製造する方法であり、前記方法は、
(i)(a)密度制御用コア粒子と高分子材料を含む水性懸濁液と、(b)第一の有機相を第一の反応器に加えるステップと、
(ii)水性懸濁液と第一の有機相を乳化手段に供するステップであって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の有機相、たとえば第一の有機相中に高分子材料によって包囲された密度制御用コア粒子を含む個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(高分子材料により包囲された密度制御用コア粒子が分散相となり、第一の有機相が連続相となる)、
(iii)エマルションを第一の反応器から安定化用反応器に輸送することによって高密度小滴を安定させるステップであって、安定化用反応器では、ステップ(ii)で得られたエマルションの温度を、1秒以内に高分子材料のゲル化点より低い温度まで下げて、高密度ビーズを形成するステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)は、高分子材料のゲル化点より高い温度で実行される。
実施形態1による方法で、外部からの機械的エネルギーは少なくとも100ワット/Lに相当する。
実施形態1または2による方法で、外部からの機械的エネルギーは、機械ミキサ(またはダイナミックミキサ)の動作により提供される。
実施形態3による方法で、機械ミキサ(またはダイナミックミキサ)は500RPM以上の速度で動作する。
実施形態1から4のいずれかによる方法で、高分子材料はアガロースである。
実施形態1から5のいずれかによる方法で、密度制御用コア粒子の密度は3g/mL以上である。
実施形態1から6のいずれかによる方法で、高密度小滴は、ステップ(iii)のエマルションまたは前記エマルションの一部を、安定化用反応器の中の第二の有機相と接触させることによって安定化される。
第一の反応器を備えるシステムで、前記第一の反応器は、
(i)(a)密度制御用コア粒子と高分子材料を含む水性懸濁液と、(b)第一の有機相とを乳化させる手段であって、乳化を、外部からの機械的エネルギーを加えて、第一の有機相中に高分子材料によって包囲された密度制御用コア粒子を含む個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行う手段と(高分子材料により包囲された密度制御用コア粒子は分散相となり、第一の有機相は連続相となる)、
(ii)少なくとも1つの排出口であって、エマルションを第一の反応器から、高密度小滴を安定化させる安定化用反応器に輸送するための排出口と、
を有する。
実施形態8によるシステムであって、安定化用反応器はさらに、ビーズ分離用反応器に接続されている。
実施形態8または9のいずれかによるシステムで、ビーズ単離用反応器は、安定化された高密度ビーズを取り出すための1つの排出口および/または第一の有機相を第一の反応器に戻すための第一の再循環用排出口および/または第二の有機相を安定化用反応器に戻すための1つの第二の再循環用排出口を有する。
実施形態8から10のいずれかによるシステムで、ビーズ単離用反応器は水性環境を有する。
Claims (24)
- ゲル化可能な材料を含むビーズを連続工程で製造する方法であって、
(i)(a)ゲル化可能な材料を含む液体組成物と、(b)第一の疎水相とを混合するステップと、
(ii)前記液体組成物と前記第一の疎水相を、第一の反応器内の乳化手段に供するステップであって、乳化を、少なくとも100ワット/Lの外部からの機械的エネルギーを加えて、前記第一の疎水相中にゲル化可能な材料を含む個別の小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(前記ゲル化可能な材料が分散相となり、前記第一の疎水相が連続相となる)、
(iii)前記エマルションを前記第一の反応器から安定化用反応器に輸送することによって前記小滴を安定化させるステップであって、前記安定化用反応器では、ステップ(ii)で得られた前記エマルションをゲル化手段に供して、外部からの機械的なエネルギー投入を受けてから1秒以内にゲル化させ、前記ビーズを形成するステップであって、
前記外部からの機械的なエネルギーが、100rpm以上の速度で動作する機械ミキサにより供給されるステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)が、前記ゲル化可能な材料のゲル化点より高い温度で行われ、
ステップ(iii)において、ステップ(ii)で得られた前記エマルションの温度を、前記ゲル化点より低い温度まで下げてゲル化する、
方法。 - 前記ゲル化可能な材料は、高分子材料を含む請求項1に記載の方法。
- 前記高分子材料は、天然または合成有機高分子からなる群から選択される請求項2に記載の方法。
- 前記天然または合成有機高分子は、
i)寒天、アルギン酸塩、カラギナン、ゼラチン、グアーガム、アラビアガム、ガティガム、トラガカントガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、アガロース、セルロース、ペクチン、ムチン、デキストラン、澱粉、ヘパリン、キトサン、ヒドロキシスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース、ii)アクリル系高分子、ポリアミド、ポリイミド、ポリエステル、ポリエーテル、高分子ビニル組成物、ポリアルケンを含む、合成有機高分子および単量体から得られる高分子、およびこれらの置換誘導体ならびに、官能基で上記の高分子の複数を含む共重合体およびその置換誘導体、iii)これらの混合物から選択される請求項3に記載の方法。 - 前記天然または合成有機高分子は、寒天、ゼラチン、アガロースおよびアクリル系高分子から選択される請求項4に記載の方法。
- 前記天然または合成有機高分子はアガロースである請求項5に記載の方法。
- 前記液体組成物は懸濁液である請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記懸濁液は水性懸濁液である請求項7に記載の方法。
- 前記液体組成物は溶液である請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第一の疎水相は有機相および/または無機相を含む請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記有機相は油である請求項10に記載の方法。
- 前記外部からの機械的エネルギーは少なくとも1000ワット/Lに相当する請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記機械ミキサは1000rpm以上の速度で動作する請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- ステップ(iii)において、ステップ(ii)で得られた前記エマルションの温度を、0.5秒以内に前記ゲル化可能な材料のゲル化点より低い温度まで下げる請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 高分子材料と密度制御用コア粒子を含む高密度ビーズを製造するための、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- 1.5g/mL以上の密度で、高分子材料により包囲された密度制御用コア粒子を含む高密度ビーズを製造する方法であって、
(i)(a)前記密度制御用コア粒子と前記高分子材料を含む水性懸濁液と、(b)第一の有機相とを第一の反応器に加えるステップと、
(ii)前記水性懸濁液と前記第一の有機相を乳化手段に供するステップであって、乳化を、少なくとも100ワット/Lの外部からの機械的エネルギーを加えて、前記第一の有機相中に前記高分子材料によって包囲された前記密度制御用コア粒子を有する個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(前記高分子材料により包囲された前記密度制御用コア粒子が分散相となり、前記第一の有機相が連続相となる)、
(iii)前記エマルションを前記第一の反応器から安定化用反応器に輸送することによって前記高密度小滴を安定させるステップであって、前記安定化用反応器では、ステップ(ii)で得られた前記エマルションの温度を、外部からの機械的なエネルギー投入を受けてから1秒以内に前記高分子材料のゲル化点より低い温度まで下げて、前記高密度ビーズを形成するステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)は、前記高分子材料のゲル化点より高い温度で実行される請求項15に記載の方法。 - 2.0g/mL以上の密度の高密度ビーズを製造するための、請求項16に記載の方法。
- 3.0g/mL以上の密度の高密度ビーズを製造するための、請求項17に記載の方法。
- 前記小滴は、ステップ(iii)の前記エマルションまたは前記エマルションの一部を前記安定化用反応器内で第二の疎水相と接触させることによって安定化される請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第二の疎水相は、有機相および/または無機相を含む請求項19に記載の方法。
- 前記第二の疎水相は油である請求項20に記載の方法。
- 前記ビーズは、前記安定化用反応器からビーズ単離用反応器に輸送することによって、前記第二の疎水相から単離される請求項19〜21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記第一の疎水相またはその一部は前記第一の反応器に再循環され、および/または前記第二の疎水相またはその一部は前記安定化用反応器に再循環される請求項22に記載の方法。
- 2.0g/ml以上の密度で、高分子材料としてのアガロースにより包囲される密度制御用コア粒子としての炭化タングステンを有する高密度アガロースビーズを製造するための方法であって、
(i)(a)炭化タングステンと前記アガロースを含む水性懸濁液と、(b)鉱油とを第一の反応器に加えるステップと、
(ii)前記水性懸濁液と前記鉱油を乳化手段に供するステップであって、乳化を、少なくとも100ワット/Lの外部からの機械的エネルギーを加えて、前記鉱油中にアガロースにより包囲された炭化タングステンを含む個別の高密度小滴が存在する状態のエマルションを作ることによって行うステップと(アガロースによって包囲される前記炭化タングステンは分散相となり、前記鉱油は連続相となる)、
(iii)前記エマルションを前記第一の反応器から安定化用反応器に輸送することによって前記高密度小滴を安定化するステップであって、前記安定化用反応器では、ステップ(ii)において得られた前記エマルションの温度を、外部からの機械的なエネルギー投入を受けてから1秒以内に前記アガロースのゲル化点より低い温度まで下げて、前記高密度ビーズを形成するステップと、
を含み、
ステップ(i)および(ii)が前記アガロースのゲル化温度より高い温度で行われる請求項1〜23のいずれか一項に記載の方法。
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