KR20100101127A - 비드 제조 시스템 및 방법 - Google Patents

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KR20100101127A KR1020107014660A KR20107014660A KR20100101127A KR 20100101127 A KR20100101127 A KR 20100101127A KR 1020107014660 A KR1020107014660 A KR 1020107014660A KR 20107014660 A KR20107014660 A KR 20107014660A KR 20100101127 A KR20100101127 A KR 20100101127A
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알란 오토 포그 리메
마리 벤딕스 한센
르네 오일렌슈라이게르 홀테
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은,
(i) (a) 겔화 가능한 물질을 포함하는 액체 조성물 및 (b) 제 1 소수성 상을 혼합하는 단계;
(ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 액체 조성물 및 제 1 소수성 상을 제 1 반응기 내 유화 수단에 적용하여, 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 제 1 소수성 상 내에 포함하는 유화액을 생성하는 단계(여기서, 겔화가능한 물질은 불연속 상을 제공하고, 제 1 소수성 상은 연속 상을 제공한다);
(iii) 상기 유화액을 제 1 반응기로부터 안정화 반응기에 수송함으로써 상기 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 단계 (ii)에서 수득된 유화액이 5분 이하 이내에 겔화를 달성하도록 겔화 수단에 적용되어, 비드가 형성되는 단계
를 포함하는, 겔화가능한 물질을 포함하는 비드의 제조방법에 관한 것이다.

Description

비드 제조 시스템 및 방법{SYSTEM AND METHOD FOR PRODUCING BEADS}
본 발명은 비드, 예를 들어, 고 밀도 비드를 제조하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 중합체 물질로 둘러싸인 고 밀도 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드와 같은 비드를 제조하기 위한 연속적 방법 및 장치에 관한 것이다.
중합체 물질을 포함하는 비드는 통상적으로 크로마토그래피 담체용 기재 매트릭스로서 사용되었고, 가장 통상적으로 사용된 중합체 물질은 아가로스이다. 아가로스는 이들의 비특이적 흡착성, 친수성, 예를 들어 염기 및 용매에 대한 강한 화학물질 내성, 고 다공성 및 가교결합 및 작용화를 위한 풍부한 OH기로 인하여 기재 매트릭스로서 이상적이다. 크로마토그래피 담체의 한가지 부류는 외측에 아가로스 코팅을 갖는 하나 이상의 코어 입자(들)을 포함한다. 이러한 비드는, 이러한 비드의 밀도가 유동화 유체의 부력에 대응하도록 틀림없이 제어되기 때문에, 특히 유동화 층 흡착용으로 특히 유용하며, 이온 교환 및 친화성 패킹 층 담체로서 사용될 수도 있다.
아가로스 비드의 일반적인 제조방법은, 교반 용기에서 아가로스를 포함하는 수성 액체를 소수성 액체와 접촉시키는 것이다. 이러한 배치식 공정은 종종 균일 비드 및 코어화 비드를 둘다 제조하는데 사용된다. 아가로스 고체를 코어 물질의 존재하에 물에 현탁시키고 그다음 아가로스의 융점(약 90℃) 이상까지 가열시킨다. 그다음, 고온의 아가로스 용액을 교반 용매 중 고온 소수성 유체에 붓는다. 소수성 유체는 톨루엔 또는 광유와 같은 용매일 수 있다. 수성 아가로스 용액 및 소수성 유체는 혼합되지 않기 때문에, 일정한 진탕(agitation)은 2종의 액체를 유화액이 되도록 하고, 여기서 상기 유화액에는 소수성 유체 중에 현탁된 소적(small droplet)으로서 고온의 아가로스 용액에 의해 둘러싸인 코어 물질이 존재한다. 일반적으로, 소수성 유체에 가용성인 계면활성제를 첨가하여 소적을 안정화시킴으로써, 이들이 큰 액적으로 유착되지 않도록 한다. 그다음, 교반 탱크에서 약 30 내지 300분 동안 상기 유화액을 점차적으로 냉각시켜 상기 액적들을 겔화 비드로 고화시킨다. 그다음, 비드를 세척하고, 시빙(sieve)하여, 유용한 범위로 분포도를 좁힌다.
유럽 특허 제 1 764 151 호(미국 특허원 제 2007/0069408 호와 동일함)에는, 고체 핵을 갖는, 아가로스 또는 아가로스 비드의 제조를 위한 상이한 방법이 개시되어 있다. 상기 방법은, 아가로스를 적합한 액체중에 용해/용융시키는 단계, 이것을 소수성 액체와 혼합하여 유화액을 형성하고, 상기 유화액을, 아가로스의 겔화점 이상의 온도로 유지하는 단계, 상기 유화액을 고정식 혼합기를 통과시켜 아가로스 액적을 생성하는 단계, 및 상기 아가로스 액적을 소수성 액체의 제 2 욕에서 고화시키는 단계를 포함한다. 그다음, 상기 비드는, 디캔팅(decanting)에 의해 또는 원심분리에 의해 회수될 수 있다. 비드는 세척되어 사용되거나, 아가로스를 가교결합하고/하거나 상기 아가로스에 다양한 작용기를 첨가하기 위해 추가로 가공될 수도 있다. 유럽특허 제 1 764 151 호는, 비드 제조를 위한 연속 방법을 창출하기 위해서, 아가로스 비드 형성시 비-균일성을 최소화하도록 교반 용기 대신에 고정식 혼합기를 사용한다.
중국특허원 제 1457919 A 호에는, 현탁액을 제조하는 단계 및 유화제를 첨가하면서 샐러드 오일 중에서 유화시키는 단계에 의해, 아가로스 겔의 얇은 쉘 매체로 코팅된 고 밀도 코어 물질의 제조방법을 개시하고 있다. 비드는 동일한 반응기 중에서의 냉각에 의해 형성된다.
종래의 기술에서, 대부분의 개시물은 가열, 유화 및 냉각을 포함하는 전체 방법이, 30분 이상 동안 동일한 반응 용기에서 수행되는 벤치 규모의 방법에 관한 것이다. 실제 대량 생산 규모에서 또는 산업적 규모의 제조시, 공정 시간, 특히 냉각 시간은 보다 길어질 수 있다. 종래의 개시내용 중 또다른 문제점은, 종래 기술에서 개시된 방법이 연속 방법이 아니거나, 보다 큰 응집된 비드 및 불규칙한 덩어리로 비드가 합체되는 것을 피하거나 최소화함으로써, 바람직하게는 작은 평균 크기의 고 밀도 비드를 제공하기에는, 코어 입자, 중합체 물질(예를 들어, 아가로스) 및 소수성 액체의 유화액을 제조하는 경우 사용되는 전단력이 불충분하다는 점이다.
따라서, 벌키한 배치 방법 대신에, 예를 들어, 고 밀도 비드 생산과 같은 비드 생산을 위한 진정한 연속 방법을 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 다양한 유형의 비드 생산법이 연구되고 보고되고 있지만, 특허 및 문헌에서는, 예를 들어 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 산업적 규모의 연속 생산에 대해서는 언급하고 있지 않다.
따라서, 예를 들어 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제조하기 위한 개선된 방법 및 개선된 시스템, 특히 비드 응집을 최소화하면서, 작은 평균 입자 크기를 갖고 고도로 규칙적인 구형인 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 연속적이고 산업적 규모의 연속 생산 방법을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 본 발명은 이러한 방법을 제공한다.
본 발명의 실시양태의 목적은, 연속적이고 산업적 규모로, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제조하기 위한 방법 및 시스템을 제공하는 것이다.
발명의 요약
따라서, 본 발명의 하나의 양태는 겔화가능한 물질을 포함하는 비드의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은
(i) (a) 겔화가능한 물질을 포함하는 액체 조성물 및 (b) 제 1 소수성 상을 혼합하는 단계;
(ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 상기 액체 조성물 및 제 1 소수성 상을 제 1 반응기 내 유화 수단에 적용하여, 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 제 1 소수성 상 내에 포함하는 유화액을 생성하는 단계(여기서, 상기 겔화가능한 물질은 불연속 상을 제공하고, 제 1 소수성 상은 연속 상을 제공한다);
(iii) 상기 유화액을 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송함으로써 상기 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 단계 (ii)에서 수득된 유화액이 5분 이하 이내에 겔화하도록 겔화 수단에 적용되어, 비드가 형성되는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또다른 양태는, 제 1 반응기를 포함하는 시스템에 관한 것으로, 상기 제 1 반응기가
(i) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, (a) 겔화가능한 물질을 포함하는 액체 조성물; 및 (b) 제 1 소수성 상을 유화시켜 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 제 1 소수성 상 내에 포함하는 유화액을 생성하는 수단; 및
(ii) 액적을 안정화시키기 위해 상기 유화액을 상기 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송하는 하나 이상의 배출구를 포함한다.
도 1은 고 밀도 비드를 제조하기 위한 본 발명의 방법 및 시스템을 도시한다.
도 2는 인라인 혼합기 회전 속도의 함수로서의 생성물 수율을 나타낸다.
도 3은 반응기 체적(단위: 리터) 당 외부 기계적 에너지 인풋(input)의 함수로서의 생성물 수율을 나타낸다.
도 4는 실시예 1 및 2에서 사용된 바와 같이, 아가로스 중합체 망상 중에 포획된 텅스텐 카바이드 입자를 포함하는 고 밀도 아가로스 비드의 개념적 구조를 도시한다.
본 발명은 하기에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는, 예를 들어 복합 매질로부터 구체적인 화합물들을 단리 또는 분리시키기 위해서, 유동화 층 흡착, 팽창층 흡착, 패킹층 흡착과 같은 크로마토그래피에서 사용될 수 있다. 복합 매질은 우유, 혈액, 과일 추출물, 식물성 추출물, 어류 추출물과 같은 천연 공급원으로부터 유도된 매질일 수 있거나, 발효 공정으로부터 유도되거나, 폐수 등과 같은 산업 폐기물일 수도 있다.
예를 들어 크로마토그래피에서 사용하기 위한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조는, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조 도중 형성되는 고 밀도 액적과 같은 액적이, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)(임의로는 밀도 제어 코어 입자와 함께) 및 유기 상과 같은 제 1 소수성 상의 유화 도중에; 또는 고 밀도 안정화 비드와 같은 안정화된 비드를 제공하도록 고 밀도 비드를 충분히 안정화( 예를 들어, 냉각시키기) 전에, 유착되는 경향이 있기 때문에, 본 발명이 제공되기 전에는, 문제가 되었다. 본 발명의 문맥 중, "안정화된 비드" 및 "안정화된 고 밀도 비드"라는 용어는, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 및/또는 겔화점 미만의 온도, 바람직하게는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 10℃ 초과로 낮은, 보다 바람직하게는 20℃ 초과로 낮은, 더욱 보다 바람직하게는 30℃ 초과로 낮은, 더욱 보다 바람직하게는 40℃ 초과로 낮은 온도에서 유착되지 않은 비드를 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, "안정화된 고 밀도 비드" 및 "고 밀도 비드"라는 용어는 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "안정화된 비드" 및 "비드"는 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, "겔화가능한 물질"은 겔화가능한 물질의 융점 보다 높이 가열하는 경우 액화되고, 상기 물질을, 상기 겔화점 미만의 온도까지 냉각시킴과 같은 겔화 수단에 적용하면, 액체 상태가 고체 수화 상태(겔)로 변할 수 있는 물질을 지칭한다. "융점"은 종종 겔화점 보다 높다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 겔화가능한 물질은 중합체 물질을 포함한다.
본 발명의 문맥 중 "액체 조성물"이란 용어는 용매 중 겔화가능한 물질의 현탁액 또는 용액을 지칭한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 액체 조성물은 현탁액이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 현탁액은 수성 현탁액이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 액체 조성물은 용액이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 제 1 소수성 상은 유기 상 및/또는 무기 상을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 유기 상은 오일, 예를 들어 광유이다.
하나의 실시양태에서, 유기 상은 식물성 오일 또는 실리콘 오일이다.
본 발명의 양태는 겔화가능한 물질 및 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는, 겔화된 비드를 형성하기 위한 유화 액적의 안정화 중에 상기 유화 액적(불연속 상)의 유착을 피하기 위한 수단을 제공하는, 실질적으로 비-응집되거나, 비-변형되거나 비-기형인 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 문맥에서, "유착되지 않은 비드"라는 용어는 본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조 동안 생성된 고 밀도 액적과 같은 액적 간에 실질적으로 어떠한 유착도 없음을 지칭한다. 실질적으로 어떠한 유착도 없다는 것은, 겔화가능한 물질(예를 들어, 아가로스) 및 밀도 제어 코어 입자(예를 들어, 텅스텐 카바이드)의 응집체, 변형체나 기형적 구조물, 및 섬유체(fibrous entity)가 전혀 형성되지 않거나 제한적으로만 형성됨을 의미하며, 바람직하게는 수성 현탁액 응집체가 5% 미만, 예를 들어 3% 미만, 예를 들어 1% 미만, 예를 들어 0.5% 미만 또는 예를 들어 0.1% 미만일 수 있다.
"수성 현탁액"이란 용어는, 본 발명의 문맥에서, 수성 용매(예를 들어, 물) 의 존재 또는 부재하에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 높은 온도로 가열되는 경우의, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 임의로 밀도 제어 코어 입자의 현탁액, 바람직하게는 (중합체 물질 중, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의) 용융된 현택액을 지칭한다.
본 발명으로 인해, 연속 공정으로 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조 방법을 제공하는 것이 가능해졌다.
추가로, 산업적 규모로 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조 방법을 제공하는 것이 가능해졌다. 특히, 산업적 규모로 연속 공정으로 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제조하는 방법을 제공하는 것이 가능해졌다.
본 발명에서, "산업적 규모"란 용어는, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 구체적인 용도에 따라, 5kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)/시간, 예를 들어 10kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)/시간, 예를 들어, 15kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)/시간, 예를 들어 30kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)/시간, 예를 들어, 50kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)/시간을 생산하는 것을 지칭한다.
비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제공하기 위해서, (a) 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 중, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 액체 조성물(예를 들어, 현탁액) 및 (b) 제 1 소수성 상(예를 들어, 유기 상)을 포함하는 제 1 혼합물이 유화 수단에 적용될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "유화 수단"이란 용어는 유화액이 제조되는 유화 공정을 지칭한다. 유화액은, 비혼화성(비혼합성) 물질들의 혼합물이다. 따라서, 하나의 물질(분산 상, 예를 들어 수성 현탁액)은 다른 상(연속 상, 예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상, 예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)에 분산된다.
본 발명의 문맥에서, "제 1 혼합물"이란 용어는, 유화액이 형성되기 전, 수성 현탁액(존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질))과 같은 액체 조성물, 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 혼합물을 지칭한다. 본 발명의 문맥에서, "유화액"이란 용어는, 불연속 상(수성 현탁액과 같은 액체 조성물) 및 연속 상(제 1 소수성 상, 예를 들어, 제 1 유기 상)이 형성되어 있는 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 실시양태에서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도는, 인라인 혼합기와 같은 기계적 혼합기의 혼합 속도와 같이, 부가된 외부 기계적 에너지의 정도에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자와 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질), 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 유기 상)을 포함하는 제 1 혼합물의, 혼합 단계, 유화 단계 및 안정화 단계(예를 들어, 냉각)로부터의, 유속에 의해 결정될 수 있다.
추가로, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포, 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 밀도, 뿐만 아니라, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 밀도에 의해 결정될 수 있다.
부가적으로, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도는, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 내에 유화되는, 겔화가능한 용융된 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 점도에 의해 결정될 수 있다. 특히, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 농도는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 생성된 크기에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 점도 및/또는 유화액의 점도는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 밀도는 전술한 특징부(예를 들어, 부가된 외부 기계적 에너지의 정도; 유속; 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 점도, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 점도; 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 밀도, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 밀도; 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 점도 및 유화액의 점도) 중 2개 이상, 예를 들어 3개 이상, 예를 들어 4개 이상, 예를 들어 5개 이상, 예를 들어 6개 이상에 의해 영향을 받을 수 있다.
바람직하게는, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 밀도는, 단계 (ii)에서 제공되는 외부 기계적 에너지의 정도에 의해 제어될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 유화 방법은, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 제 1 혼합물에 외부 기계적 에너지를 부가함을 포함한다.
바람직하게는, 외부 기계적 에너지는 10와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 25와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 50와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 75와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 90와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 100와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 250와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 400와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 500와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 750와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 1000와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 1250와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 1500와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 1750와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 2000와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 3000와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 5000와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 10,000와트/반응기 체적(L) 이상에 해당한다.
본 발명의 실시양태에서, 외부 기계적 에너지는 100와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 250와트/L 이상에 해당한다.
본 발명의 실시양태에서, 외부 기계적 에너지는 1000와트/반응기 체적(L) 이상, 예를 들어 2000와트/L 이상에 해당한다.
반응기 체적은, 외부 기계적 에너지가 적용되는 제 1 반응기의 액체 충전 체적을 지칭한다. 제 1 반응기는 하나 이상의 액체 주입구 및 하나의 액체 배출구를 갖는 육면체형, 구형 또는 공동 형태를 가질 수 있거나, 도입되는 유체에 외부 기계적 에너지 인풋을 적용하는, 한정되고 국소화된 대역을 갖는 튜브형 또는 파이프형일 수도 있다.
유화 공정은, 외부 기계적 에너지, 예를 들어 기계적 혼합, 쉐이킹(shaking), 교반, 진탕, 분무, 회전, 기계적 진동, 분쇄, 전단, 스퀴징(squeezing), 초음파와 같은 맥파(pressure wave)의 사용; 또는 이들의 조합을 부가함으로써 제공될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 유화 공정은, 계면활성제 또는 유화제의 첨가와 같은 화학물질 작용과 추가로 조합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 유화 공정은 기계적 작용, 바람직하게는 인라인 혼합기와 같은 기계적 혼합기의 작용에 의해 제공될 수도 있다.
"기계적 혼합기" 및 "동적 혼합기"라는 용어는 본 발명의 분야에서 상호교환적으로 사용될 수 있다. 그러나, 2가지 용어의 작용 및 효과는 동일한 것으로 간주된다. 바람직하게는, 기계적 혼합기(또는 동적 혼합기)는, 100rpm 이상의 속도, 예를 들어 200rpm 이상의 속도, 예를 들어 500rpm 이상의 속도, 예를 들어 1000rpm 이상의 속도, 예를 들어 1500rpm 이상의 속도, 예를 들어 2000rpm 이상의 속도, 예를 들어 2500rpm 이상의 속도, 예를 들어 3000rpm 이상의 속도, 예를 들어 3500rpm 이상의 속도, 예를 들어 4000rpm 이상의 속도, 예를 들어 4500rpm 이상의 속도, 예를 들어 10,000rpm 이상의 속도, 예를 들어 20,000rpm 이상의 속도, 예를 들어 30,000rpm 이상의 속도, 예를 들어 50,000rpm 이상의 속도로 작동된다.
본 발명의 실시양태에서, 외부 기계적 에너지는, 100rpm 이상의 속도, 예를 들어 200rpm 이상의 속도, 예를 들어 500rpm 이상의 속도로 작동하는 기계적 혼합기에 의해 제공된다.
본 발명의 실시양태에서, 외부 기계적 에너지는 1000rpm 이상의 속도, 예를 들어 3000rpm 이상의 속도, 예를 들어 6000rpm 이상의 속도로 작동하는 기계적 혼합기에 의해 제공된다.
바람직하게는, 외부 기계적 에너지는 인라인 혼합기에 의해 제공될 수도 있다. 본 발명의 문맥에서, "인라인 혼합기"란, 강력하게 흡입하여, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 회전자/고정자 조립체로 끌어당긴 후, 원심력에 의해 제 1 혼합물이 주변부로 향하도록 가압하고, 상기 주변부에서 분쇄 작용에 적용하여 유화액을 형성하도록 작용하는 장치를 지칭한다. 그다음, 강력한 유압 전단력(hydraulic shear)이 적용되어, 형성된 유화액이 고속으로 가압되고, 그다음, 고정자의 천공을 통해 바깥 방향으로, 기기 배출구로, 배관을 따라 배출된다. 동시에, 새로운 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)이 연속적으로 인라인 혼합기로 유입되어, 혼합 및 펌핑 사이클이 유지되고, 이로써 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제조하는 연속 방법의 확립에 기여하게 된다. 당업계의 숙련자라면 유사한 기능을 수행할 수 있는 다른 유화 수단을 용이하게 선택할 수 있다고 할 것이다.
본 발명의 문맥에서, "외부 기계적 에너지"에 고정식 혼합기는 포함하지 않는데, 이는, 이러한 혼합기가 외부 기계적 에너지를 제공하는 것으로 고려되지 않으며 고정식 혼합기에 의해 공급되는 에너지는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제공하는데 충분하지 않기 때문이다.
고정식 혼합기는 일반적으로 운동량, 열 및/또는 질량의 교환을 포함하는 공정에서 사용된다. 고정식 혼합기는, 연속 공정에서, 분배 및 열 이동을 위해, 체류 시간 스펙트럼의 감소를 위해, 균일화를 위해 사용된다. 고정식 혼합기는 2종의 혼화성 액체 또는 증기 유동물을 블렌딩하거나, 비혼화성 액체를 분산시켜 유화액을 형성하거나, 액체 중 가스를 분배하거나 열 전달을 위한 장치이다.
고정식 혼합기는, 임의의 움직이는 부품(moving part)도 없다는 점에서, 기계적(동적) 혼합기(펌프, 진탕기)와 구별된다. 혼합 에너지는, 시스템 전반에 걸쳐 액체를 수송하는 펌프에 의해 전달되고 압력 저하를 통해 유동물로부터 추출된다.
따라서, 고정식 혼합기의 효율은 제한적이며, 적용되는 액체 유속에 매우 의존적이다. 공정 라인 중 임의의 선택된 한정된 구역에 국소화된 매우 높은 에너지 인풋을 가능하게 하는 동적/기계적 장치는 그렇지 않다.
따라서, 본 발명의 발명자들은, 고정식 혼합기는, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 중 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 유화를 위해 유용하기에는, 체적 단위 당 비교적 낮은 에너지로 인하여, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 형성하기에 불충분함을 발견하였다.
방법
본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 이들 중 단계 (i) 및/또는 단계 (ii)는 겔화가능한 물질의 겔화점 보다 높은 온도에서 수행된다.
본 발명의 실시양태에서, 겔화 수단은 상기 유화액의 온도를 겔화점 보다 높은 온도로부터 상기 겔화점 미만의 온도까지 감소시키는 열적 겔화를 포함한다.
본 발명의 문맥 중 "열적 겔화"란 용어는, 덩어리화되지 않은 단일 입자 비드를 수득하기 위해서, 겔화가능한 물질의 온도를 겔화점보다 높은 온도로부터 겔화점 미만의 온도까지 변화시키는 수단에 의해 겔을 형성함을 의미한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 1.5g/mL 이상의 밀도를 갖고 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드의 제조방법이 제공된다. 상기 방법은
(i) (a) 밀도 제어 코어 입자 및 중합체 물질을 포함하는 수성 현탁액; 및 (b) 제 1 유기 상을, 제 1 반응기에 첨가하는 단계;
(ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 상기 수성 현탁액 및 제 1 유기 상을 유화 수단에 적용하여, 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하는 제 1 유기 상 내 유화액을 생성하는 단계(여기서, 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자가 불연속 상을 제공하고, 제 1 유기 상이 연속 상을 제공한다);
(iii) 상기 유화액을 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송함으로써 상기 고 밀도 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도가 5분 이하 이내에 중합체 물질의 겔화점 미만의 온도로 낮추어, 고 밀도 비드가 형성되는 단계
를 포함하되, 상기 단계 (i) 및/또는 (ii)가 중합체 물질의 겔화점 초과의 온도에서 수행된다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 2.0g/mL 이상의 밀도를 갖는 고 밀도 비드를 제조하기 위한 것이다.
하나의 실시양태에서, 본 발명에 따른 방법은 3.0g/mL 이상의 밀도를 갖는 고 밀도 비드를 제조하기 위한 것이다.
본 발명의 문맥에서, "고 밀도 액적"은 중합체 물질에 의해 둘러싸인 고 밀도 코어 입자를 지칭하되, 여기서 중합체 물질은 액화된 형태이다.
유화액을 제조하기 위해서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 중, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자, 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 온도는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 이상이어야만 한다. 바람직하게는 상기 온도는, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 1℃ 이상, 예를 들어 예를 들어 5℃ 이상, 예를 들어 10℃ 이상, 예를 들어 2O℃ 이상, 예를 들어 30℃ 이상, 예를 들어 40℃ 이상 높아야만 한다.
본 발명의 실시양태에서, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점은 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 미만일 수 있고, 온도는 제 1 반응기로 도입되기 이전에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 미만(그렇지만, 그의 겔화점 초과)로 조절될 수도 있다. 이러한 상황에서, 온도는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 보다 5℃ 이상, 예를 들어 10℃ 이상, 예를 들어 2O℃ 이상, 예를 들어 30℃ 이상, 예를 들어 40℃ 이상 높아야만 한다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 단계 (i) 및 (ii)에서, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및/또는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 온도는 40℃ 이상, 예를 들어 5O℃ 이상, 예를 들어 7O℃ 이상, 예를 들어 80℃ 이상, 예를 들어 90℃ 이상, 예를 들어 110℃ 이상, 예를 들어 120℃ 이상, 예를 들어 40 내지 120℃의 범위, 예를 들어 50 내지 110℃의 범위, 예를 들어 40 내지 95℃의 범위, 예를 들어 60 내지 90℃의 범위, 예를 들어 약 80℃이다.
본 발명의 문맥에서, "융점"이란 용어는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)이 고체상으로부터 액체상으로 바뀌는 상태를 지칭한다.
액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은, 제 1 반응기에, 순차적으로, 개별적으로, 동시에, 또는 비균일 혼합물로서 첨가될 수 있다. 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 바람직하게는 오일(예를 들어, 광유)일 수 있으며, 이는 용액 상태를 유지하도록 겔화가능한 물질(예를 들어, 아가로스와 같은 중합체 물질)의 겔화점 또는 융점 이상의 온도로 가열될 수 있다. 이것은 연속 상 및 불연속 상을 갖는 액체 유화액을 형성하되, 여기서 소수성 상(예를 들어, 오일)이 연속 상이고, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 의해 둘러싸인, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)이 불연속 상이다. 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 포함하는 제 1 혼합물이 기계적으로 처리되어(예를 들어, 교반되거나 진탕되어) 유화액을 형성하되, 바람직하게는 교반 또는 진탕 속도가 생성되는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 크기 및/또는 밀도에 영항을 미칠 수 있다. 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 및/또는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 크기 및/또는 밀도에 영향을 미칠 수 있는 다른 특징부는 유화액의 온도; 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)에 첨가되는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질, 예를 들어 아가로스)의 농도; 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 점도; 유화될, 용융된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 점도; 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 밀도; 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 체적에 대한, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 체적; 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 포함하는 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액):제 1 소수성 상(예를 들어, 유기 상)의 유화액 중 비가 1:1 내지 1:20의 범위, 예를 들어 1:1.5 내지 1:10의 범위, 예를 들어 1:2 내지 1:10의 범위, 예를 들어 1:3 내지 1:10의 범위, 예를 들어 1:3 내지 1:8의 범위, 예를 들어 1:3 내지 1:5의 범위, 예를 들어 1:3 내지 1:4의 범위이다.
바람직하게는, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)은, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 비해, 1체적% 이상, 예를 들어 3체적% 이상, 예를 들어 5체적% 이상, 예를 들어 8체적% 이상 , 예를 들어 10체적% 이상, 예를 들어 12체적% 이상, 예를 들어 15체적% 이상, 예를 들어 20체적% 이상, 예를 들어 25체적% 이상의 밀도 제어 코어 입자를 포함한다.
비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조방법은, 임의로 수성 용매와 함께, 용기 또는 탱크에 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자를 첨가하여 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)을 형성하는 단계, 및 그다음 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 이상의 온도로 가열하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)에 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 용해시키기 위해서, 이는 약 80℃ 내지 약 12O℃이며, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 따라 좌우된다. 따라서, 제 1 반응기에 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 첨가하기 전에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은 수성 용매에 현탁되거나 용융될 수 있다. 바람직하게는, 존재하는 경우, 밀도 제어 입자, 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은, 제 1 반응기에 첨가되기 전에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 초과의 온도로 가열될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은, 단계 (i)에서의 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 갖는 제 1 반응기에 첨가되기 전에, 밀도 제어 코어 입자와 혼합될 수 있다. 추가로, 바람직하게는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자, 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)과 혼합하기 전에 및/또는 제 1 반응기에 첨가하기 전에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 높은 온도로 가열된다.
본 발명의 문맥에서, "수성 용매"라는 용어는, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 용해시키기에 적합한 액체를 지칭한다. 바람직하게는, 수성 용매는 물이다. 본 발명의 실시양태에서, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액)의 중량을 기준으로 20중량% 이하인 소량의 하나 이상의 보조-용매가, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 용해도를 개선시키기 위해 첨가될 수 있다. 적합한 보조-용매의 예로는, N-메틸피롤리돈, 다이메틸아세트아마이드 및/또는 다이메틸설폭사이드일 수 있다. 적합한 수성 용매 및 보조-용매의 다른 유형은 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 미만으로 온도를 감소시킴으로써, 겔화되어 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 형성된다. 바람직하게는, 고 밀도 액적과 같은 액적은, 단계 (iii)의 유화액 또는 상기 유화액의 일부를 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)과 접촉시킴으로써, 안정화될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 액적들은 단계 (iii)의 유화액 또는 상기 유화액의 일부를 안정화 반응기에서 제 2 소수성 상과 접촉시킴으로써 안정화된다.
유화액은, 적합한 장치를 통해 유동 또는 펌핑되어, 신속한 냉각에 적합한 소량의 유화액 분획을 형성할 수 있다(신속한 온도 감소는 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 선호하며, 상기 비드의 덩어리화 또는 변형이 최소화된다).
바람직한 실시양태에서, 유화액 또는 유화액의 소량의 분획은 제 1 반응기로부터, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 보다 낮은 온도를 유지한 채, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)(바람직하게는 임의의 유화제 및/또는 계면활성제도 부재함)을 포함하는 제 2 반응기로 배출한다. 이는, 겔화가능한 물질에 의해 둘러싸인, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)이 겔화되어, 일반적으로 구형인 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 자가 지지 물질을 형성하게 한다.
본 발명의 실시양태에서, 제 2 소수성 상은 유기 상 및/또는 무기 상을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 제 2 소수성 상은 오일, 예를 들어 광유이다.
본 발명의 실시양태에서, 제 2 소수성 상은 식물성 오일, 또는 실리콘 오일이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제 1 및 제 2 소수성 상, 예를 들어, 제 1 및 제 2 유기 상은 동일한 화학적 근원을 갖는다. 바람직하게는, 제 1 및 제 2 소수성 상, 예를 들어, 제 1 및 제 2 유기 상은 둘다 오일, 예를 들어 광유이다.
본 발명의 실시양태에서, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)의 유속은 유화액의 유속 보다 2배 이상, 예를 들어 5배 이상, 예를 들어 10배 이상, 예를 들어 12배 이상, 예를 들어 15배 이상, 예를 들어 17배 이상, 예를 들어 19배 이상, 예를 들어 20배 이상, 예를 들어 25배 이상 높다.
본 발명의 주요한 부분은, 유화액 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 제 1 반응기 및 외부 기계적 인풋의 대역으로부터 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)으로 수송하여 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 가능한 한 신속하게 냉각 및 안정화시키는 것이며, 유화액을 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)으로 수송하여 상기 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 신속하게 냉각 및 안정화하는 모드는 당업계의 숙련자들에게 공지되어 있다. 그러나, 본 발명의 실시양태에서, 유화액 또는 유화액의 일부 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)은, 유화액 또는 유화액의 일부 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)으로 분무시키고/시키거나 유화액 또는 유화액의 일부 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)에 주입함으로써, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)과 접촉시킬 수 있다. 다르게는, 유화액 또는 유화액의 일부 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 냉각되거나 냉각중인 공기에 분무시킴으로써 또는 필름 또는 얇은 파이프와 같은 냉각된 표면을 통과하게 함으로써, 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도를 낮출 수 있다.
특히, 큰 규모로 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조를 시도하는 경우, 당업계에서 사용된 비교적 느린 냉각 공정은 매우 큰 비드, 응집된 비드 및 불규칙 입자의 과도한 형성을 유발하는 것으로 발견되었다. 따라서, 본 발명의 발명자들은, 본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 형성하는 경우, 냉각이 매우 빠르게 수행되어야만 함을 발견하였다.
본 발명의 실시양태에서, 유화액 및/또는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 온도는, 외부 기계적 에너지 인풋을 수용한 후, 3분 이하 이내에, 예를 들어, 1분 이하 이내에, 예를 들어 45초 이하 이내에, 예를 들어 30초 이하 이내에, 예를 들어 15초 이하 이내에, 예를 들어 10초 이하 이내에, 예를 들어 5초 이하 이내에, 예를 들어 1초 이하 이내에, 예를 들어 0.5초 이하 이내에, 예를 들어 0.1초 이하 이내에, 예를 들어 0.05초 이하 이내에, 예를 들어 0.01초 이하 이내에, 예를 들어 0.005초 이하 이내에, 예를 들어 0.001초 이하 이내에, 예를 들어 0.0005초 이하 이내에, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 미만의 온도로 감소된다.
본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 단계 (iii)에서, 유화액은, 겔화가능한 물질을 겔화시키기 위해서, 1분 이하 이내, 예를 들어 30분 이하 이내에, 겔화 수단에 적용된다.
본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 단계 (iii)에서, 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도는, 5초 이하 이내, 예를 들어 1초 이하 이내에, 겔화가능한 물질의 겔화점 미만의 온도까지 감소된다.
본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 단계 (iii)에서, 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도는, 0.5초 이하 이내, 예를 들어 0.05초 이하 이내에, 겔화가능한 물질의 겔화점 미만의 온도까지 감소된다.
생성된 비드의 입자 크기 범위 및 평균 입자는 제 1 반응기에 적용된 외부 기계적 에너지의 양 및 제 1 반응기 내 유화액의 체류 시간과 상관관계가 있어 보인다. 따라서, 일반적으로, 에너지 인풋이 높을수록, 비드의 평균 크기가 작아지고, 제 1 반응기 내 유화액의 체류 시간이 길어질수록, 비드는 (보다 긴 체류 시간에도 더 이상 비드 크기가 작아지지 않은 특정 체류 시간에 도달할 때까지) 더 작아진다. 예를 들어, 1mm 미만의 입자 직경을 갖는 비드를 높은 수율로 수득하기 위해서, 외부 에너지가 적용되는 제 1 반응기 내부에서 유화액의 체류 시간은 1초 이상, 보다 바람직하게는 3초 이상이어야만 하지만, 제조 공정의 최적의 생산성을 갖기 위해서, 체류 시간은 바람직하게는 5분 미만, 보다 바람직하게는 3분 미만, 더욱 보다 바람직하게는 1분 미만, 가장 바람직하게는 30초 미만으로 유지되어야만 한다.
본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 외부 기계적 에너지는 100와트/L 이상에 해당하고, 단계 (iii)에서, 유화액은 1초 이하 이내로 겔화가능한 물질을 겔화하기 위해서 겔화 수단에 적용된다.
이렇게 하여, 이러한 조건하에서, 거의 또는 실질적으로는 전혀 덩어리 및 변형이 없고 크로마토그래피 흡착 목적을 위해 특히 유용한 크기 범위의 비드의 수율이 개선됨을 발견하였다.
본 발명의 문맥에서, "외부 기계적 에너지 인풋을 수용한 후"라는 표현은, 유화액 및/또는 유화액의 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)이 외부 기계적 에너지 인풋의 국소화 대역을 떠난 이후의 시간을 지칭하며, 부가된 외부 기계적 에너지에 의해 더 이상 영향을 받지 않는다.
겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점은 사용된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 유형에 따라, 크게 변할 수 있거나, 분자량만이 변하는 동일한 유형의 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에서는 일정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시양태에서, 단계 (ii)에서 수득된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 및/또는 유화액의 온도가 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 보다 5℃ 이상 낮은, 예를 들어 10℃ 이상 낮은, 예를 들어 15℃ 이상 낮은, 예를 들어 20℃ 이상 낮은, 예를 들어, 30℃ 이상 낮은, 예를 들어 40℃ 이상 낮은, 예를 들어 50℃ 이상 낮아질 때, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은 겔화되고 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)이 형성된다.
본 발명의 실시양태에서, 단계 (ii)에서 수득된 유화액 및/또는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 온도는 70℃ 이하의 온도, 예를 들어 5O℃ 이하의 온도, 예를 들어 40℃ 이하의 온도, 예를 들어 3O℃ 이하의 온도, 예를 들어 2O℃ 이하의 온도, 예를 들어 10℃ 이하의 온도, 예를 들어 1 내지 70℃ 범위의 온도, 예를 들어 10 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들어 15 내지 4O℃의 범위의 온도, 예를 들어 15 내지 30℃ 범위의 온도까지 감소된다.
바람직하게는, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)이 약 -10℃ 내지 약 70℃, 보다 바람직하게는 약 ㅁ1 내지 25℃, 보다 바람직하게는 약 +5 내지 20℃, 보다 바람직하게는 약 +5 내지 15℃, 가장 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도를 갖는다.
바람직하게는, 유화액 및/또는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 온도는, 50℃ 이하의 온도, 예를 들어 40℃ 이하의 온도, 예를 들어 3O℃ 이하의 온도, 예를 들어 25℃ 이하의 온도, 예를 들어 20℃ 이하의 온도, 예를 들어 15℃ 이하의 온도, 예를 들어 10℃의 온도로, 외부 기계적 에너지 인풋을 수용한 후, 1분 이하 이내에, 예를 들어 45초 이하 이내에, 예를 들어 30초 이하 이내에, 예를 들어 20초 이하 이내에, 예를 들어 10초 이하 이내에, 예를 들어 1초 이하 이내에, 예를 들어 0.5초 이하 이내에, 예를 들어 0.1초 이하 이내에, 예를 들어 0.05초 이하 이내에, 예를 들어 0.005초 이하 이내에, 예를 들어 0.0005초 이하 이내에 낮춘다.
본 발명의 문맥에서, "겔화점"이란 용어는, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 중 용융된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)이 용융된 액상으로부터 고체의 수화된 상(겔)으로 변하는 상태를 지칭한다.
"겔화" 또는 "겔화점"이라는 용어는, 예를 들어 분무법을 사용하거나 또는 유화액을 회전하는 찬 표면으로 전달하고 후속적으로 언 유화액을 스크랩하는 기타 수단을 사용함으로써, 제조 공정 동안 유화액을 얼림(freezing)을 포함한다.
유화액 및/또는 액적(고 밀도 액적)이 냉각된 후, 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 형성된다. 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)으로부터 분리될 수 있고, 바람직하게는 분리된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 바람직하게는 2 내지 10℃의 온도에서 예를 들어 pH 5 내지 pH 9의 거의 중성인 수성 완충액에 저장될 수 있다.
제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 중 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자의 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 포함하는 유화액이 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)과 혼합되면, 제 2 혼합물이 형성된다. 이러한 제 2 혼합물은 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 포함한다. (단계 (iii)으로부터의) 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어 제 2 유기 상)으로부터 분리될 수 있다.
본 발명의 문맥에서, "제 2 혼합물"이라는 용어는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)과 함께 고 밀도 액적/비드 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 포함하는 유화액의 혼합물을 지칭한다.
본 발명의 실시양태에서, 비드를, 안정화 반응기로부터 비드 단리 반응기로 수송함으로써, 상기 비드는 제 2 소수성 상으로부터 단리된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 포함하는 제 2 혼합물을 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 침전되도록 하는 수성 환경에 적용함으로써, 분리될 수 있다. 바람직하게는, 안정화된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 및 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)을 포함하는 제 2 혼합물을 비드 단리 반응기로 수송한다. 바람직하게는, 수성 환경은, 물 또는 수성 완충액, 예를 들어 포스페이트 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액을 거의 중성 pH 값에서 첨가함으로써 제공된다. 그다음, 입자가, 단리 반응기의 바닥부에서 침전되고, 이로부터 예를 들어 밸브를 통해 상기 입자들이 제거될 수 있으며, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)은 단리 반응기의 상부에서 수집될 수 있는데, 이로부터 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)이 배출되어 제거될 수 있다. 바람직하게는, 배출된 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)은 재순환될 수도 있다.
분리되고 단리된 비드는, 이들의 보다 균일한 크기 또는 밀도를 수득하고/하거나 이들의 구체적인 최종 사용처에 따라 화학적으로 유도체화하기 위해서, 당업계의 공지된 방법에 따라 추가로 가공될 수 있다. 따라서, 분리되고 단리된 비드는, 예를 들어 시빙 또는 플로우 소팅(flow sorting)에 의해 크기 및/또는 밀도 분리에 적용될 수 있다. 게다가, 분리되고 단리된 비드는, 예를 들어, 화학적 유도체화, 가교결합, 리간드 부동화(ligand immobilisation) 등과 같은 당업계에 공지된 방법으로 유도체화될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 제 1 소수성 상 또는 이들의 분획은 제 1 반응기로 재순환되고/되거나, 제 2 소수성 상 또는 이들의 분획은 안정화 반응기로 재순환된다.
추가적인 수 분리 탱크는, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)이 재순환될 조건에 놓이기 전에, 단리 반응기에 연결될 수 있다.
때때로, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)은, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 이후의 생산에서 재사용되기 위한 상태에 놓이기 전에, (물 및 유기 상을 효율적으로 분리하기 위해서) 여과되거나, 원심분리되거나, 다르게 처리될 필요가 있다.
본 발명의 실시양태에서, 분리된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 세척 용액으로 세척될 수 있다. 바람직하게는, 세척 용액은 거의 중성인 pH 값의 물; 수성 완충액(예를 들어, 포스페이트 완충액, 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액)으로부터 선택될 수 있다. 완충액은 임의의 잔류하는 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)을 제거하기 위해서 세제(예를 들어, SDS)를 포함할 수 있다.
비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 유기 용매, 예를 들어, 에탄올, 아이소프로필 알콜, 에틸아세테이트 및 사용된 유기 상을 용해할 수 있는 기타 용매로도 세척될 수 있다.
전술한 열적 겔화에 대한 대안 및/또는 보완책으로서, 겔화 수단은 화학적 겔화를 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 겔화 수단은, 유화액의 온도를 겔화점 보다 높은 온도로부터 겔화점 보다 낮은 온도로 감소시키는 열적 겔화를 포함하고/하거나, 겔화 수단이 화학적 겔화 수단을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 겔화는, 화학적 겔화 단독으로 또는 열적 겔화와 함께 달성될 수 있다.
본 발명의 문백에서 "화학적 겔화"란 용어는 겔화가능한 물질 중 화학적 결합 형성에 의해 겔을 형성함을 의미한다. 화학적 겔화는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 공유 또는 비공유 가교결합, 안정한 3차원 망상을 형성하기 위한 금속 이온의 첨가, 중합화, 화학적-유도 배좌(conformational) 변화(예를 들어, pH, 전하 및/또는 전하 밀도의 변화에 의한, 또는 착체 형성에 의한, 또는 화학적 제거에 의한 배좌 변화), 또는 특정 화학물질 기의 부가(예를 들어, 에스터의 가수분해 또는 카복실산의 아마이드화)를 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 화학적 겔화 수단은 공유 가교결합 수단을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 공유 가교결합 수단은, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 호모- 또는 헤테로-이작용성 시약, 예를 들어 비스-에폭사이드(예를 들어, 부탄다이올-다이글리시딜에터), 다이-알데하이드(예를 들어, 글루타르산 다이알데하이드), 클로로-하이드린(예를 들어, 에피클로로하이드린 및 알릴 브로마이드)와의 반응을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 화학적 겔화 수단은 겔화가능한 물질과 착체를 형성하는 금속 이온의 부가를 포함하고, 이는 비-공유 가교결합되어 겔화를 유도한다. 금속 이온의 비-제한적인 예로는 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 및 아연 이온을 포함한다.
시스템
본 발명의 발명자들은, 산업적인 규모로 연속 방법/시스템으로 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제공하는 것을 가능하게 하는 시스템 및 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제 1 반응기를 포함하는 시스템이 제공된다. 상기 제 1 반응기는,
(i) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, (a) 겔화가능한 물질을 포함하는 액체 조성물; 및 (b) 제 1 소수성 상을 유화시켜, 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 제 1 소수성 상 내에 포함하는 유화액(여기서, 겔화가능한 물질이 불연속 상을 제공하고, 제 1 소수성 상이 연속 상을 제공한다)을 생성하기 위한 수단; 및
(ii) 상기 제 1 반응기로부터의 상기 유화액을, 상기 액적을 안정화시키기 위한 안정화 반응기로 수송하는 하나 이상의 배출구
를 포함한다.
바람직하게는, 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 안정화는 플래쉬 안정화(flash stabilisation)일 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "플래쉬 안정화"라는 용어는, 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 즉각적 안정화, 바람직하게는 앞서 명세서에서 정의한 바와 같은 5분 이하 이내의 안정화를 지칭한다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 반응기는 수성 현탁액 및/또는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 온도의 제어 수단을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 온도 제어 수단은, 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및/또는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)이 제 1 반응기에 첨가되기 전에, 상기 액체 조성물(예를 들어, 수성 현탁액) 및/또는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)에 직접 사용될 수 있거나, 온도 제어 수단이 제 1 혼합물 및/또는 유화액의 온도를 제어하는 제 1 반응기의 일부를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 예를 들어, 단계 (i)에서 수득된 유화액 및 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 온도를 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 미만의 온도로, 본 명세서에서 앞서 논의한 바와 같이, 5분 이하 이내에 감소시키는 것과 같이, 겔화 수단에 적용함으로써, 안정화 반응기가 유화액 및 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 안정화할 수 있다. 단계 (i)에서 수득된 유화액 및/또는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)의 온도를 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 미만으로 감소시키는데 소요되는 시간은, 상기 유화액 및/또는 상기 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)이 안정화 반응기에 도달할 때까지(바람직하게는 이들이 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)과 접촉할 때까지) 제 1 반응기에 제공된 외부 기계적 에너지원을 떠나서 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)이 겔화하도록 충분히 냉각시켜 이로써 안정화되는 시간으로부터 결정될 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 안정화 반응기는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)을 포함한다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 반응기는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 제 1 반응기에 첨가하기 위한 하나 이상의 주입구를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 반응기는 제 1 반응기에 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 첨가하기 위한 하나 이상의 주입구를 포함할 수 있다. 선택적으로, 제 1 반응기는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 포함하는 제 1 혼합물을 첨가하기 위한 하나 이상의 주입구를 포함할 수 있다.
제 1 혼합물은, 제 1 반응기로 도입되기 전에, "예비-유화액" 형성 수단에 적용될 수 있다. 본 발명의 문맥에서, "예비-유화액"이란 (a) 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자, 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 포함하는 수성 현탁액, 및 (b) 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 블렌드로서, 추가의 유화에 적용되어야만 하는 초기 유화액을 형성하는 블렌드를 지칭한다.
본 발명의 실시양태에서, 안정화 반응기는 비드 단리 반응기에 추가로 연결된다.
본 발명의 실시양태에서, 비드 단리 반응기는 안정화된 비드의 제거를 위한 배출구 및/또는 제 1 소수성 상을 제 1 반응기로 수송하는 제 1 재순환 배출구 및/또는 제 2 소수성 상을 안정화 반응기로 다시 수송하기 위한 제 2 재순환 배출구를 포함한다.
안정화 반응기는 비드 단리 반응기에 추가로 연결될 수 있다. 안정화 반응기는 하나 이상의 배출구를 포함할 수 있으며, 상기 배출구는 안정화 반응기로부터의 제 2 혼합물 및 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)으로부터 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 분리시키기 위한 비드 단리 반응기로 수송한다.
본 발명의 실시양태에서, 비드 단리 반응기는 수성 환경을 포함한다.
상기 비드 단리 반응기는 수성 환경, 예를 들어 물을 포함할 수 있어서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 비드 단리 반응기의 바닥으로부터, 예를 들어 벨브를 통해 바람직하게는 연속적으로 제거될 수 있고, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)은 수성 상의 상부로 이동할 수 있고, 후속적으로 제거된 후, 임의로, 이후의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 제조를 위해 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)으로서 재순환된다.
본 발명의 실시양태에서, 비드 단리 반응기는 비드(예를 들어, 고 밀도 안정화 비드)의 제거를 위한 하나의 배출구 및/또는 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 제 1 반응기로 다시 수송하기 위한 제 1 재순환 배출구 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)을 안정화 반응기로 다시 수송하기 위한 제 2 재순환 배출구를 포함한다.
재료 및 생성물
본 발명의 문맥에서, "제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)"은 앞서 정의한 바와 같은 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 높은 온도를 갖고, 그의 물리적 특성이 물 및/또는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 접근하지 못하도록 하는 소수성 상을 지칭한다. 선택적으로, 무기 상이 소수성이고 물 및/또는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)과 혼합되지 않는 경우, 무기 상이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 오일, 특히 광유이다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 식물성 오일 또는 실리콘 오일이다.
제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 계면활성제 및/또는 유화액을 포함할 수 있다. 최적의 게면활성제/유화액 및 상기 계면활성제/유화액의 최적의 농도는 사용된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)( 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 농도)에 좌우되며, 이러한 최적값을 결정하기 위해서는 아마도 일부 실험이 필요할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제/유화제는, 유화액의 총 중량을 기준으로, 약 0.001중량% 내지 약 10중량%, 바람직하게는 약 0.01중량% 내지 약 5중량%의 농도로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 계면활성제 또는 유화제를 포함하지 않는다.
본 발명의 문맥에서, "제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)"은 앞서 정의한 바와 같은 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 겔화점 보다 낮은 온도를 갖고, 그의 물리적 특성이 물 및/또는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 접근하지 못하도록 하는 소수성 상을 지칭한다. 선택적으로, 무기 상이 소수성이고 물 및/또는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)과 혼합되지 않는 경우, 무기 상이 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)은 오일, 특히 광유이다.
본 발명의 실시양태에서, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)은 식물성 오일 또는 실리콘 오일이다.
바람직하게는, 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)은 계면활성제 및/또는 유화제를 포함하지 않는다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 제 1 및 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및 제 2 유기 상)은 동일한 화학적 근원을 갖는다. 바람직하게는, 제 1 및 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및 제 2 유기 상)은 둘다 오일, 특히 광유 또는 식물성 오일 또는 실리콘 오일일 수 있다.
본 발명의 문맥에서, "고 밀도 비드" 및 "안정화된 고 밀도 비드"란 상호교환적으로 사용되며, 본 발명에 따른 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 안정화된 고체 비드를 지칭한다. 바람직하게, 고체 고 밀도 비드는 겔의 형태이다. 바람직한 실시양태에서, 고 밀도 비드의 밀도는 1.5g/mL 이상, 예를 들어 1.6g/mL 이상, 예를 들어 1.7g/mL 이상, 예를 들어 1.8g/mL 이상, 예를 들어 1.9g/mL 이상, 예를 들어 2.0g/mL 이상, 예를 들어 2.1g/mL 이상, 예를 들어 2.2g/mL 이상, 예를 들어 2.3g/mL 이상, 예를 들어 2.4g/mL 이상, 예를 들어 2.5g/mL 이상, 예를 들어 2.6g/mL 이상, 예를 들어 2.7g/mL 이상, 예를 들어 2.8g/mL 이상, 예를 들어 2.9g/mL 이상, 예를 들어 3.0g/mL 이상, 예를 들어 3.5g/mL 이상, 예를 들어 4.0g/mL 이상, 예를 들어 5g/mL 이상, 예를 들어 7g/mL 이상, 예를 들어 10g/mL 이상, 예를 들어 15g/mL 이상이다.
고 밀도 비드의 밀도는, 건조된 흡착제의 밀도와는 대조적으로, 완전히 용매화된(예를 들어, 수화된) 상태의 개별적인 비드(들)의 밀도를 기술하는 것을 의미한다.
본 발명에 따라 제조된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)는 안정화된 유동화 층 흡착에 적당한 것이 바람직할 수 있다. "안정화된 유동화 층"이란, 전체 층 체적 중 제한된 체적 이내에서 움직이도록 제한된 각각의 비드의 움직임으로 인하여 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 백-혼합(back-mixing)의 수준이 낮은 유동화 층으로서 정의될 수 있다. 이는, 각각의 비드의 축 분산도의 범위가 낮고, 각각의 비드의 경우 유동화 층의 한정된 공간 중 임의의 위치에서 발견될 가능성이 동일하지 않음을 의미한다. 따라서, 안정화된 층은, 백-혼합의 부재로 인해 층의 비균일 대역이 상호 혼합하는 것이 불가능하기 때문에, 전체 유동화 층을 형성하는 비드(고빌도 비드)의 비-균일 조성을 갖는 것을 특징으로 한다.
유동화 층의 안정화는, 고른 액체 유동 분포를 제공하도록 고안된 컬럼과 함께, 잘-정의된 크기 분포 및/또는 잘-정의된 밀도 분포를 갖는 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 사용함으로써 수득될 수 있다. 상기 안정성은, 상기 흡착제 입자가, 보다 크고/크거나 가장 치밀한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 층의 바닥부에 인접하게 배치되고, 보다 작고/작거나 덜 치밀한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 층의 상부에 인접하게 배치된, 소위 분류화(또는 계측화) 층을 구성하는 경우, 유발된다. 컬럼을 통과하는 상향 액체에 의해 흡착제 입자가 들어올려짐에 따라 층이 팽창된다.
본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포는, 바람직하게는 비드의 90% 초과가 평균 비드 직경의 20 내지 500%, 보다 바람직하게는 50 내지 200%, 가장 바람직하게는 50 내지 150%인 것으로 발견되는 것으로 정의된다.
본 발명의 실시양태에서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기는, 1000㎛ 이하, 예를 들어 750㎛ 이하, 예를 들어 600㎛ 이하, 예를 들어 500㎛ 이하, 예를 들어 250㎛ 이하, 예를 들어 200㎛ 이하, 예를 들어 150㎛ 이하, 예를 들어 100㎛ 이하, 예를 들어 75㎛ 이하, 예를 들어 1 내지 1000㎛의 범위, 예를 들어 1 내지 750㎛의 범위, 예를 들어 1 내지 500㎛의 범위, 예를 들어 1 내지 250㎛의 범위, 예를 들어 1 내지 200㎛의 범위, 예를 들어 1 내지 150㎛의 범위, 예를 들어 20 내지 160㎛의 범위, 예를 들어 20 내지 140㎛의 범위, 예를 들어 20 내지 40㎛의 범위, 예를 들어 40 내지 160㎛의 범위, 예를 들어 40 내지 120㎛의 범위이다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 고 밀도 비드의 밀도는 2.0g/mL 이상, 예를 들어 2.1g/mL 이상, 예를 들어 2.2g/mL 이상, 예를 들어 2.3g/mL 이상, 예를 들어 2.4g/mL 이상, 예를 들어 2.5g/mL 이상, 예를 들어 2.6g/mL 이상, 예를 들어 2.7g/mL 이상, 예를 들어 2.8g/mL 이상, 예를 들어 2.9g/mL 이상, 예를 들어 3.0g/mL 이상, 예를 들어 3.5g/mL 이상, 예를 들어 4.0g/mL 이상이고, 비드의 크기는 250㎛ 이하, 예를 들어 200㎛ 이하, 예를 들어 150㎛ 이하, 예를 들어 120㎛ 이하, 예를 들어 100㎛ 이하, 예를 들어 90㎛ 이하, 예를 들어 75㎛ 이하, 예를 들어 50㎛ 이하, 예를 들어 1 내지 250㎛, 예를 들어 10 내지 160㎛, 예를 들어 30 내지 140㎛, 예를 들어 40 내지 120㎛, 예를 들어 40 내지 50㎛, 예를 들어 20 내지 40㎛, 예를 들어 40 내지 140㎛, 예를 들어 40 내지 160㎛의 범위이다.
본 발명의 실시양태에서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 평균 비드 크기는, 200㎛ 이하, 예를 들어 180㎛ 이하, 예를 들어 160㎛ 이하, 예를 들어 140㎛ 이하, 예를 들어 120㎛ 이하, 예를 들어 100㎛ 이하, 예를 들어 90㎛ 이하, 예를 들어 80㎛ 이하, 예를 들어 70㎛ 이하, 예를 들어 60㎛ 이하, 예를 들어 50㎛ 이하, 예를 들어 40㎛ 이하, 예를 들어 30㎛ 이하, 예를 들어 20㎛ 이하, 예를 들어 10㎛ 이하이다.
본 발명의 하나의 실시양태에서, 고 밀도 비드의 밀도는 2.0g/ml 이상, 예를 들어 2.1g/mL 이상, 예를 들어 2.2g/mL 이상, 예를 들어 2.3g/mL 이상, 예를 들어 2.4g/mL 이상, 예를 들어 2.5g/mL 이상, 예를 들어 2.6g/mL 이상, 예를 들어 2.7g/mL 이상, 예를 들어 2.8g/mL 이상, 예를 들어 2.9g/mL 이상, 예를 들어 3.0g/mL 이상, 예를 들어 3.5g/mL 이상, 예를 들어 4.0g/mL 이상이고, 평균 비드 크기는 200㎛ 이하, 예를 들어 180㎛ 이하, 예를 들어 160㎛ 이하, 예를 들어 140㎛ 이하, 예를 들어 120㎛ 이하, 예를 들어 100㎛ 이하, 예를 들어 90㎛ 이하, 예를 들어 80㎛ 이하, 예를 들어 70㎛ 이하, 예를 들어 60㎛ 이하, 예를 들어 50㎛ 이하, 예를 들어 40㎛ 이하, 예를 들어 30㎛ 이하, 예를 들어 20㎛ 이하, 예를 들어 10㎛ 이하이다.
바람직하게, 고 밀도 비드는, 1.5g/ml 이상의 밀도 및 10 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.0g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.1g/ml 이상의 밀도 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.2g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.3g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.4g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.5g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.6g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.7g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.8g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 예를 들어 2.9g/ml 이상의 밀도 및 20 내지 180㎛의 평균 직경, 가장 바람직하게는 3.0g/ml 초과 및 20 내지 40㎛의 평균 직경을 갖는다.
본 발명에 따라 사용된 비드(고 밀도 비드)는, 단지 표면에서만 목적 분자와 결합할 수 있어 결과적으로 비교적 낮은 결합능을 갖는 비투과성 비드와 대조적으로, 상당한 결합능을 보장하기 위해 분리될 생분자 물질에 적어도 부분적으로 투과성일 수 있다.
고 밀도 비드는, 국제특허 공개공보 제 92/00799 호에서 개시한 바와 같이, 다공성 물질에 의해 둘러싸인 2종 이상의 밀도 제어 코어 입자를 갖는 집합체 유형 또는 다공성 물질에 의해 둘러싸인 단일 밀도 제어 코어를 갖는 박막 유형(pellicular type) 둘다일 수 있다.
본 발명의 문맥에서, "집합체 유형"이란 상이한 유형 및/또는 크기의 몇가지의 밀도 제어 코어 입자를 포함하되, 겔화가능한 물질(예를 들어, 아가로스와 같은 중합체 물질)에 의해 서로 결합되어 있는 입자형 물질인 고 밀도 비드를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, "박막 유형"이란, 각각의 고 밀도 비드가 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 층으로 코팅된 단지 하나의 밀도 제어 코어 입자로 구성된 고 밀도 비드를 지칭한다.
따라서, "밀도 제어 코어 입자"란, 단일 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 박막 코어 또는 1종 초과의 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 집합체 코어 둘다를 지칭한다. 추가로, 밀도 제어 코어 입자는 고 밀도 비드 내부에 존재한다. 밀도 제어 코어 입자 또는 밀도 제어 코어 입자들은 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 중에 부수적으로 분포될 수 있고 고 밀도 비드의 중심부에 배치되는 것만으로 한정되지는 않는다.
본 발명의 실시양태에서, 밀도 제어 코어 입자는 단일 입자 또는 2종 이상의 밀도 제어 코어 입자의 응집체일 수 있다. 바람직하게는, 고 밀도 비드가 1종 초과의 밀도 제어 코어 입자를 포함할 수 있다.
밀도 제어 코어 입자는, 전형적으로 고 밀도 비드의 전체 체적의 90% 이하, 예를 들어 75% 이하, 예를 들어 50% 이하, 예를 들어 25% 이하, 바람직하게는 15% 이하를 구성한다.
바람직하게는, 밀도 제어 코어 입자는 비-다공성일 수 있다. 본 발명의 하나의 실시양태에서, 비-다공성 밀도 제어 코어 입자는, 무기 화합물, 금속, 중금속, 비-금속 원소, 금속 옥사이드, 비-금속 옥사이드, 금속 염 및 금속 합금으로 구성된 군 중에서 선택될 수 있다.
바람직하게는, 비-다공성 밀도 제어 코어 입자는 금속으로부터 유도될 수 있고, 금속 실리케이트 금속 보로실리케이트; 세라믹스, 예를 들어 티타늄 다이보라이드, 티타늄 카바이드, 지르코늄 다이보라이드, 지르코늄 카바이드, 텅스텐 카바이드, 실리콘 카바이드, 알루미늄 니트라이드, 실리콘 니트라이드, 티타늄 니트라이드, 이트륨 옥사이드, 및 몰리브덴 다이실라이드; 금속 옥사이드 및 설파이드, 예를 들어 알루미늄, 티타늄, 바나듐, 크롬, 지르코늄, 하프늄, 망간, 철, 코발트, 니켈, 구리 및 은 옥사이드; 비-금속 옥사이드; 금속 염, 예를 들어 바륨 설페이트; 금속성 원소, 예를 들어 텅스텐, 지르코늄, 티타늄, 하프늄, 바나듐, 크롬, 망간, 철, 코발트, 니켈, 인듐, 구리, 은, 금, 팔라듐, 백금, 루테늄, 오스뮴, 로듐, 및 이리듐, 및 금속성 원소의 합금, 예를 들어 상기 금속성 원소들 간의 합금, 예를 들어 스테인레스 강 중에서 선택될 수 있다.
바람직한 비-다공성 코어 물질은 텅스텐 카바이드, 텅스텐, 강 및 티타늄 비드, 예를 들어 스테인레스 강 비드이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 밀도 제어 코어 입자의 밀도는 3g/mL 이상, 예를 들어 3.5g/mL 이상, 예를 들어 4g/mL 이상, 예를 들어 5g/mL 이상, 예를 들어 7.5g/mL 이상, 예를 들어 10g/mL 이상, 예를 들어 12g/mL 이상, 예를 들어 15g/mL 이상, 예를 들어 17g/mL 이상, 예를 들어 20g/mL 이상일 수 있다.
겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은 여러개(또는 단일한) 밀도 제어 코어 입자를 덮고 이들을 서로 모아 두기 위한 수단으로서, 또한 흡착 리간드를 결합하기 위한 수단으로서 사용될 수 있다.
"겔화가능한 물질"이라는 표현은 중합체 물질 및 단량체 물질 둘다를 포함한다. 단량체 물질의 예로는, 언급된 아크릴레이트, 예를 들어 아크릴아마이드; 다이-아민, 예를 들어 헥산-다이아민; 비스-아실 클로라이드, 예를 들어 프탈산 다이클로라이드; 비닐 클로라이드일 수 있다.
"중합체 물질"이라는 표현은 중합체 물질의 융점 보다 높이 가열되면 액화되고, 중합체 물질의 겔화점 미만으로 냉각되면 겔화되는 물질을 지칭한다. 당업계의 숙련자라면, 중합체 물질의 융점 및 겔화점은 항상 동일하지 않음을 알 것이다. 중합체 물질은 가교결합을 형성하여 망상을 형성하고, 이로서 겔을 형성할 수 있다. 중합체 물질은, 다중 하이드록실 기-함유 물질(예를 들어, 다당류 비드)을 가교결합하기 위해 산업적으로 일반적으로 사용되는 임의의 화합물질에 의해 요구되는 경우 어떠한 형태로든 가교결합하기 위해 사용될 수 있으며, 이러한 화합물질로는, 이로서 한정하는 것은 아니지만, 에피클로로하이드린 또는 다른 다작용성 에폭시 화합물, 다양한 브로밀 화합물질 또는 다른 다작용성 할라이드; 폼알데하이드, 글루터알데하이드 및 다른 다작용성 알데하이드, 비스(2-하이드록시 에틸)설폰, 다이메틸다이클로로실란, 다이메틸올우레아, 다이메틸올 에틸렌 우레아, 다이아이소시아네이트 또는 폴리아이소시아네이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 중합체 물질은 천연 또는 합성 유기 중합체로 구성된 군 중에서 선택된다.
중합체 물질은, (i) 천연 및 합성 다당류 및 기타 탄수화물계 중합체, 예를 들어, 아가, 알기네이트, 카라기난, 구아 검, 아라비아 고무, 가티 검, 트래거캔스 고무, 카라얀 고무, 로커스트 빈 고무, 쟌탄 고무, 아가로스, 셀룰로스, 펙틴, 뮤신, 덱스트란, 전분, 헤파린, 키토산, 하이드록시 전분, 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 카복시메틸 셀룰로스; (ii) 합성 유기 중합체 및 단량체로부터 유래된 중합체, 예를 들어 아크릴계 중합체, 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리에스터, 폴리에터, 중합체성 비닐 화합물, 폴리알켄, 및 이들의 치환된 유도체, 뿐만 아니라 1종 초과의 이러한 중합체 작용기를 포함하는 공중합체 및 이들의 치환된 유도체; 및 (iii) 이들의 혼합물 중에서 전형적으로 선택되는 특정 유형의 천연 또는 합성 유기 중합체 중에서 구할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 천연 또는 합성 유기 중합체는 (i) 천연 및 합성 다당류 및 기타 탄수화물계 중합체, 예를 들어, 아가-아가, 알기네이트, 카라기난, 젤라틴, 구아 검, 아라비아 고무, 가티 검, 트래거캔스 고무, 카라얀 고무, 로커스트 빈 고무, 쟌탄 고무, 아가로스, 셀룰로스, 펙틴, 뮤신, 덱스트란, 전분, 헤파린, 키토산, 하이드록시 전분, 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 카복시메틸 셀룰로스; (ii) 합성 유기 중합체 및 단량체로부터 유래된 중합체, 예를 들어 아크릴계 중합체, 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리에스터, 폴리에터, 중합체성 비닐 화합물, 폴리알켄, 및 이들의 치환된 유도체, 뿐만 아니라 1종 초과의 이러한 중합체 작용기를 포함하는 공중합체 및 이들의 치환된 유도체; 및 (iii) 이들의 혼합물 중에서 전형적으로 선택되는 특정 유형의 천연 또는 합성 유기 중합체 중에서 구할 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 천연 또는 합성 유기 중합체는 아가-아가, 젤라틴, 아가로스 및 아크릴계 중합체 중에서 선택된다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 중합체 물질은 다당류일 수 있다. 바람직하게는, 다당류는 아가-아가 또는 아가로스이다.
본 발명의 실시양태에서, 천연 또는 합성 유기 중합체는 아가로스이다.
비드의 제조시 일반적인 것으로서, 생산을 개선시키거나 비드에 특성을 부여하기 위해서 다양한 첨가제가 사용될 수 있고, 동일한 첨가제가 본 발명에 따른 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 제조시 사용될 수 있다.
한가지 부류의 첨가제로는 용액과 혼화성인 휘발성 유기물질을 포함한다. 그 예로는, 일가 알콜, 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 프로판올이다. 이들은 약간 흐린 용액을 제공하는 농도 이하로 사용될 수 있다. 이들 알콜의 양이 많으면 많을수록, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 침전을 야기할 수 있다. 혼화성 케톤(예를 들어, 아세톤)이 사용될 수 있지만, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 용해도가 케톤-물 혼합물에서는 다소 떨어지기 때문에, 주위를 해야만 한다. 이러한 물질들 중 2종 이상의 임의의 혼합물도 고려된다.
추가의 부류의 첨가제는 비-휘발성 혼화성 유기물질을 포함한다. 이들의 비-제한적인 예로는, 글리세린, 에틸렌 글리콜, 메틸 펜탄 다이올, 다이에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트라이에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜의 메틸, 에틸, 또는 n-부틸 에터, 에틸렌 글리콜의 다이메틸 또는 다이에틸 에터, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 아세테이트, 에틸렌 글리콜 다이에틸 에터 아세테이트, 다이에틸렌 글리콜 메틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 에틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 n-부틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에터, 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터 아세테이트, 다이에틸렌 글리콜 다이에틸 에터 아세테이트, N-메틸 모폴린, N-에틸 모폴린 등을 들 수 있다. 저 분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 이러한 부류에 속하는 물질이다. 2종 이상의 이러한 물질의 임의의 혼합물도 고려된다.
첨가제의 다른 부류는, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트란 및 수용성 폴리아실아마이드, 예를 들어 치환된 폴리아실아마이드(예를 들어 폴리다이메틸아크릴아마이드)를 포함하는 수용성 중합체를 포함한다. 이러한 중합체 첨가제는 초기 용해 단계에서 중합체 물질과의 블렌드로서 사용되거나 이들은 중합체 물질의 첨가 및 용해 이후의 용액에 용해될 수 있다. 수성 현탁액의 응고가 발생할 수 있기 때문에, 과량의 중합체를 첨가하지 않도록 주의를 기울여야 한다. 중합체 물질에 대한 중합체의 비가 약 0.1 내지 10%인 것이 바람직하다. 바람직한 중합체는 폴리비닐 알콜, 덱스트란 및 폴리아크릴아마이드이다.
본 발명의 바람직한 실시양태
실시양태에서, 본 발명은 개별 상으로서 밀도 제어 코어 입자를 둘러싸는 수성 중합체 물질(예를 들어, 아가로스) 용액, 및 연속 상으로서 제 1 유기 상인 수-불혼화성 액체(예를 들어, 광유)를 사용하는 연속적 고 전단 유화 방법에 기초할 수 있다.
수성 용매(예를 들어, 물), 중합체 물질(예를 들어, 아가로스) 및 밀도 제어 코어 입자는 완전히 혼합되어, 수성 용매 중 밀도 제어 코어 입자 및 중합체 물질 분말의 수성 현탁액을 형성한다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 중합체 물질의 융점 초과로 수성 현탁액을 가열하는 열 교환기를 통해 펌핑함으로써, 가열될 수 있다. 동시에, 제 1 유기 상은, 바람직하게는 수성 현탁액과 유사한 온도까지 가열될 수 있다. 일부 경우에, 제 1 유기 상(예를 들어, 광유)의 연속 스트림을 수성 현탁액과 동일한 온도로 가열하기 위해서 동일한 열 교환기가 사용될 수 있다.
열 교환기를 떠날 때, 수성 현탁액 및 고온 제 1 유기 상은 인라인 혼합기(기계적/동적 혼합기)에서 혼합되어, 즉시 수성 현탁액 및 제 1 유기 상의 유화액을 형성할 수 있다.
인라인 혼합기 챔버를 떠날 때, 유화액은 즉시 찬 제 2 유기 상, 수-불혼화성 액체(예를 들어, 광유)의 연속적이고 격렬한 스트림과 접촉하여, 즉시 유화액의 온도를 중합체 물질의 겔화 온도 미만으로 낮추고, 즉시 고 밀도 비드를 형성하는 고 밀도 액적을 안정화시킬 수 있다.
고 밀도 비드는 비드 단리 반응기(예를 들어, 물 탱크) 중 제 1 및/또는 제 2 유기 상으로부터 연속적으로 분리될 수 있고, 이로써 생성된 고 밀도 비드가 수상에서 농축되고 제 1 및/또는 제 2 유기 상이 상부 상으로 분리된다. 이로부터, 제 1 및/또는 제 2 유기 상은 연속적으로 배출되어 재순환될 수 있거나, 이들 중 일부는 전술한 바와 같이 유화액을 제공하는 제 1 유기 상으로서 재순환되고/되거나 냉각되고 재순환되거나, 이들 중 일부는 냉각되어 찬 제 2 유기 상의 격렬한 스트림으로서 재순환될 수 있다. 고 밀도 비드는 밸브를 통해 배출함으로써 비드 단리 반응기의 바닥부로부터 수집될 수 있다. 제조 기간에 따라, 사용된 제 1 및/또는 제 2 유기 상은 여과되어, 고 밀도 비드의 후속적인 제조를 위해 재사용될 수 있다.
고 밀도 비드는, 수성 세제에 의한 유동화 층 세척 및 적당한 메쉬 상의 시빙에 의해 제 1 및/또는 제 2 유기 상을 갖는 오염된 수상으로부터 후처리될 수 있다.
본 발명의 실시양태는, 2.0g/ml 이상의 밀도를 갖고 중합체 물질로서 아가로스에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자로서 텅스텐 카바이드를 포함하는 고 밀도 아가로스 비드의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은,
(i) 제 1 반응기에, (a) 텅스텐 카바이드 및 아가로스를 포함하는 수성 현탁액 및 (b) 광유를 첨가하는 단계;
(ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 상기 수성 현탁액 및 광유를 유화 수단에 적용하여, 광유 내에 아가로스에 의해 둘러싸인 텅스텐 카바이드를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하는 유화액을 형성하는 단계(여기서, 아가로스에 의해 둘러싸인 텅스텐 카바이드가 불연속 상을 제공하고, 광유가 연속 상을 제공한다);
(iii) 상기 유화액을 제 1 반응기로부터 안정화 반응기에 수송함으로써, 상기 고 밀도 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도가 5초 이하 이내에 아가로스의 겔화점 미만으로 떨어지고, 고 밀도 비드가 형성되는 단계
를 포함하되, 상기 (i) 및/또는 (ii)는 아가로스의 겔화점 초과의 온도에서 수행된다.
비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기에 영향을 미칠 수 있는 특징부
최종 생성물 중 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질(예를 들어, 아가로스))의 농도는, 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자 및 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 포함하는 초기 수성 현탁액을 제조하기 위해서 사용되는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 농도와 동일할 수 있다. 본 발명의 실시양태에서, 제조된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 집단(population)의 입자 크기는, 고온 유화액을 제조하는 인라인 혼합기(기계적/동적 혼합기)의 혼합 속도에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 비드 크기 분포 및/또는 제조된 비드(고 밀도 비드) 집단의 밀도는, 인라인 혼합기(기계적/동적 혼합기)를 통과하는 밀도 제어 코어 입자, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 유속에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태에서, 제조된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 집단의 입자 크기 분포 및/또는 밀도는, 유화될, 용융된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 점도에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 농도 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 농도는 생성된 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 및/또는 밀도에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 실시양태에서, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 점도는, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포 및/또는 밀도에 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 점도를 감소시키기 위해서, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)을 예비-가수분해할 필요는 없다.
바람직하게는, 최종 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 범위는 습윤 시빙법에 의해 제어된다.
본 발명의 실시양태에서, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)의 크기 분포는 전술한 특징부(혼합 속도; 유속; 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 및 존재하는 경우, 밀도 제어 코어 입자의 점도; 및 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)의 점도) 중 2개 이상, 예를 들어, 3개 이상, 예를 들어 4개 이상에 의해 영향을 받을 수 있다.
도 1의 설명
본 발명의 방법 및 시스템을 설명하는 도 1은 하기 비-제한적인 설명에 의해 추가로 묘사될 수 있다.
겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질, 바람직하게는 아가로스)과 수성 액체(바람직하게는 물), 및 밀도 제어 코어 입자(바람직하게는, 비-다공성 물질, 예를 들어 텅스텐 카바이드)를 탱크 또는 반응 용기(1)에 부었다. 탱크(1)는 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 융점 보다 높은 온도, 바람직하게는 40 내지 120℃, 보다 바람직하게는 60 내지 95℃의 범위로 가열하고, 이로써, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)이 액화되고, 용융되고 액화된 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)이 밀도 제어 코어 입자를 둘러싸기 시작하여, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질) 중 밀도 제어 코어 입자의 수성 현탁액이 형성될 수 있다.
제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상), 바람직하게는 오일, 예를 들면 광유를 또다른 탱크(2)에 붓는다. 이 탱크(2)는 가열되거나 가열되지 않을 수 있는데, 가열되는 경우에는 탱크 또는 반응 용기(1)의 온도와 유사한 온도까지 가열되는 것이 바람직하다.
펌프의 작용에 의해, 탱크 또는 반응 용기(1)에 제공된 고온 수성 현탁액은, 고온 수성 현탁액을 가열하거나 이들의 온도를 유지하는 열 교환기(3)로 수송될 수 있다. 동시에, 펌프는 고온 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 열 교환기(3)로 수송한다. 2개의 고온 스트림이 만나 열 교환기(3)에서(또는 이들 이전에서) 혼합될 수 있다. 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)이 냉각되는 경우, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)은 열 교환기(3)로 수송되고, 그다음 후속적으로 고온 수성 현탁액과 혼합된 후, 외부 기계적 에너지 인풋의 국소화 대역을 포함하는 제 1 반응기(4)로 도입된다. 바람직하게, 제 1 반응기(4)는, 외부 기계적 에너지 인풋의 국소화 대역을 갖는 기계적 혼합기(예를 들어, 인라인 혼합기)의 형태이다. 바람직하게, 고온 수성 현탁액과 고온 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)간의 비는 1:1 내지 1:20의 범위, 보다 바람직하게는 1:3 내지 1:4의 범위이다.
제 1 혼합물(고온 수성 현탁액 및 고온 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 포함함)을 제 1 반응기(4)로 수송하되, 상기 제 1 반응기에서, 10와트/반응기 체적(L) 이상의 기계적 에너지를 부가함으로써, 제 1 혼합물은 외부 기계적 에너지 인풋의 국소화 대역에 적용되며, 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 중 (겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자의) 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)을 포함하는 유화액이 제조된다.
상기 유화액은 제 1 반응기(4)로부터 안정화 반응기(5)로 수송될 수 있다. 이러한 안정화 반응기(5)는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상), 바람직하게는 오일, 예를 들어 광유를 포함하고, 이러한 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)의 온도는 바람직하게는 약 -10℃ 내지 약 7O℃, 보다 바람직하게는 약 +5 내지 2O℃이다. 안정화 반응기(5) 중 제 1 반응기(4)로부터의 유화액과 찬 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)의 접촉은 유화액을 5분 이하 이내, 바람직하게는 1.0분 이하 이내, 보다 바람직하게는 1초 이하 이내, 보다 바람직하게는 0.05초 이하 이내에 냉각시키고, 겔화가능한 물질(예를 들어, 중합체 물질)은 겔화되기 시작하여, 고온 유화액 중에 존재하는 액적(예를 들어, 고 밀도 액적)이 안정화되고, 이로써 안정한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 형성된다. 유화액, 안정한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드) 및 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)의 이러한 혼합물이 제 2 혼합물을 형성한다.
제 2 혼합물은 비드 단리 반응기(6)로 수송된다. 바람직하게는, 비드 단리 반응기(6)는 수성 환경, 바람직하게는 물을 포함하여, 상기 수성 환경에서, 안정한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 비드 단리 반응기(6)의 바닥부에서 침전되고, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)이 수성 환경의 상부에서 단리될 수 있다. 바람직하게는, 안정한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 비드 단리 반응기(6)의 바닥부에서 밸브로부터 수득될 수 있고, 바람직하게는 안정한 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)가 상기 밸브로부터 연속적으로 수득될 수 있다. 상기 수성 환경의 상부에서의 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)은 재순환 시스템(9)을 경유하여 비드 단리 반응기(6)로부터 제 1 소수성 상(예를 들어, 제 1 유기 상)을 포함하고 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 2 유기 상)을 안정화 반응기(5)로 되돌리는 탱크(2)로 되돌아가서 재사용될 수 있다.
임의로, 물 분리 탱크(7)는 비드 단리 반응기(6) 중 수성 환경의 상부에서 수득되는 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)에 우연히 나타날 수 있는 물을 제거하도록 도입될 수 있다.
추가로, 물 분리 탱크(7)로부터 수득된 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상)을 냉각하기 위한 열 교환기(8)는, 선택사항(option)으로서, 도입되어, 안정화 반응기(5)에서 재사용되기 전에, 제 1 및/또는 제 2 소수성 상(예를 들어, 제 1 및/또는 제 2 유기 상), 특히 제 2 소수성 상, 예를 들어 제 2 유기 상의 온도를 보정할 수 있다.
이러한 방식으로, 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제조하는 연속 시스템/방법이 제공되고, 본 발명의 방법/시스템은 단위 시간 당 5kg 이상의 비드(예를 들어, 고 밀도 비드)를 제공할 수 있다.
본 발명의 양태들 중 하나에서 기재된 실시양태 및 특징부는 본 발명의 다른 양태에도 적용될 수 있음에 주목해야만 한다.
본원에서 언급된 모든 특허들 및 특허가 아닌 참조 문헌들은 본원에서 그 전체가 인용되고 있다.
본 발명은 하기 비-제한적인 실시예에서 추가로 상세하게 설명될 것이다.
[실시예]
실시예 1
본 발명에 따른 고 밀도 아가로스 비드의 제조 - 에너지 인풋의 함수로서 비드의 입자 크기
실험 설정
3.6kg의 아가로스 분말(D3, 히스파냐가르(Hispanagar), 스페인)을, 120L 들이 스테인레스 강 탱크에서 패들 교반기로 연속적으로 교반하면서 상온에서 90L의 탈이온수 중에 현탁시켰다. 잘 혼합된 아가로스/물 현탁액에, 추가로 158kg의 텅스텐 카바이드 분말(XLWC100, 챠오쥬 자이안루 텅스텐 인더스트리(Chaozhou Xianglu Tungsten Industry, 중국 소재), 평균 입자 크기: 9 내지 11㎛)을 첨가하였다.
또다른 스테인레스 강 탱크(500L)를 백유(SP, 서노코(Sunoco), 벨기에)로 충전하였다.
도 1에서 예시한 바와 같이, 2개의 스테인레스 강 탱크를 2개의 연동형 펌프(VF10/VF15, 베르데르플렉스(Verderflex), 독일)에 연결하였다. 아가로스/텅스텐 카바이드 현탁액은, 스테인레스 강 탱크 중에서 일정하고 격렬하게 혼합하면서 92℃까지 가열하고, 이로써, 아가로스가 용융되어, 4중량%의 용융된 아가로스 용액 중 10중량%의 텅스텐 카바이드 분말의 점성 수성 현탁액이 형성되었다. 용융된 아가로스/텅스텐 카바이드 현탁액을, 절연된 8mm ID 스테인레스 강 파이프를 통해 Y-연결부까지 펌핑하되, 상기 Y-연결부는 열 교환기를 통한 유동에 의해 약 90℃까지 가열된 광유의 유동과, 고온 아가로스/텅스텐 카바이드 현탁액의 유동을 연결시킨다. 용융된 아가로스/텅스텐 카바이드 현탁액을 0.3L/분의 유속으로 펌핑하고, 고온 광유는 1.4L/분의 유속으로 펌핑하며, 광유 내에 아가로스의 비율은 1:4.7이고 고온 유체의 조합된 전체 유속은 1.7L/분이다. 조합된 고온 유체는, 바닥 포트를 통해, 스탠다드 에멀져 스크린(Standard Emulsor Screen (파트 제 VF 1819 호))를 포함하는 상응하는 인라인 어셈블리(In-line Assembly (파트 제 VF 1817 호))가 장착된 L4RT 기계적 혼합기(실버슨 머신 리미티드(Silverson Machines Ltd), 영국)로 도입되었다. L4RT 혼합기는 6000RPM의 혼합 속도로 설정되었다. 유화가 발생하는 혼합 챔버(외부 에너지 인풋이 국소화된 "제 1 반응기"에 해당함)는 약 0.070L의 액체 충전 체적을 갖는다. 고온 유체의 총 유속은 1.7L/분이기 때문에, 혼합 챔버 내부의 혼합 챔버 유지 시간은 약 0.07/1.7분이며, 이는 약 0.04분 또는 약 2.5초에 해당한다. 유화액이 혼합 챔버에서 소비하는 시간을 혼합 챔버 유지 시간으로 지칭할 수 있다.
도 1에서 도시한 바와 같이, 인라인 혼합기로부터의 배출구 포트는 스테인레스강 파이프(17.2 mm ID)에 연결되어, 상기 스테인레스 강 파이프는 20mm 길이 및 6mm ID의 스테인레스 강 연결 파이프를 통해 냉각된 백유 유동을 수송한다. 냉각된 백유의 유속은 33L/분이고(고온 현탁액의 유속의 약 19배임) 고온 유화액과의 혼합 전의 오일 온도는 13℃였다. 냉각된 백유의 격렬한 유동 중에 고온 유화액을 혼합시킨 후 측적된 온도는 항상 30℃ 미만이었고, 이로써 유화액 중 용융된 아가로스/텅스텐 카바이드 액적이 아가로스(겔화점: 약 36℃)의 겔화에 의해 고화되어, 도 4에서 도시한 바와 같은 겔화 아가로스내 분산된 텅스텐 카바이드 입자를 포함하는 아가로스 비드를 형성한다.
유화액이 인라인 혼합기의 혼합 챔버를 떠날 때부터 이것이 냉각된 오일의 격렬한 유동과 혼합함으로써 효과적으로 냉각될 때까지의 시간이란, 유화액이 연결 파이브에서 소비하는 시간이다(유화액이 연결 파이프 중에서 소비하는 이 시간은 연결 파이프 유지 시간으로 지칭될 수 있다). 연결 파이프의 액체 충전 체적은 약 0.57ml(0.00057L)이어서, 1.7L/분의 총 유속에서 고온 유화액의 연결 파이프 유지 시간은 0.57/(1.7 ㅧ 1000)분 = 0.000335분 또는 약 0.02초로서 계산될 수 있다.
냉각된 백유 중 고화된 비드는, 현탁액을 물 탱크에 분산시켜, 친수성 아가로스/텅스텐 카바이드 비드가 수성 상으로 분리되고 백유가 상부 상(이는 상기 공정에서 다시 사용될 수 있음)을 형성함으로써 분리된다.
그다음, 분리된 아가로스/텅스텐 카바이드 비드는 탈이온수 및 1% 나트륨 라우로일 설페이트(SDS) 함유 물로 수회 세척하여 비드 표면상의 임의의 잔류 오일을 제거하였다. 그다음, 세척된 비드는, 상기 비드를 2개의 분획으로 분리하기 위해서, 250㎛ 나일론 망상에서 여과시켜 분리하였다: 분획 I은 250㎛ 초과의 직경을 갖는 비드이고, 분획 II는 250㎛ 미만의 직경을 갖는 비드이다. 2개의 분획으로 분리시킨 후, 물에 재현탁시키고 침전시킨 후, 그다음 각각의 분획의 침전된 비드 체적을 측정하였다.
결과
상기 실험은, 약 2.6g/ml의 높은 밀도를 갖고 고도로 규칙적인 구형 비드가 수득될 수 있다는 점 및 이러한 비드의 수율이 약 90%라는 점을 입증하였다.
실시예 2
하기와 같이, 인라인 혼합 챔버 중 다양한 에너지 인풋(로터의 RPM을 변화시킴)을 사용하여 수회 반복하였다:
실험 A: RPM을 6000 RPM으로 설정
실험 B: RPM을 4000 RPM으로 설정
실험 C: RPM을 3000 RPM으로 설정
실험 D: RPM을 2000 RPM으로 설정
실험 E: RPM을 1000 RPM으로 설정
실험 F: RPM을 500 RPM으로 설정
실험 G: RPM을 200 RPM으로 설정
실험 H: RPM을 to 0 RPM으로 설정
각각의 실험에 대해, 250㎛ 미만의 직경을 갖는 침전된 비드의 결과적인 체적은, 생성된 비드의 전체 체적(250㎛를 초과하거나 250㎛ 미만의 비드를 둘다 포함함)과 비교하여 측정하였다. 이것을 생성물 수율로 지칭하고, 하기 수학식과 같이 계산하여 생성된 전체 비드 체적의 백분율로 표현하였다
생성물 수율 = (250㎛ 미만의 비드의 체적)/(생성된 비드의 총 체적)ㅧ100 %.
결과
인라인 혼합기 회전 속도의 함수로서의 생성물 수율을 도 2에 도시하였다.
0 RPM에서(실험 H), 사실상 어떠한 비드도 형성되지 않았는데, 이는 에멀젼 스크린의 고정식 혼합기의 효과가 아가로스/텅스텐 카바이드로부터의 유화액의 제조시 적절하지 않음을 나타낸다. 실험 H(RPM=O)에서 형성된 침전물은 단순히 아가로스와 텅스텐 카바이드의 응집체; 변형체 및 기형적 구조물, 및 섬유체였다.
에너지 인풋의 함수로서의 생성물 수율:
본 실시예에서 사용된 L4RT 인라인 혼합기의 전속력은 250와트에 해당한다. 냉각 전에 유화가 발생하는 혼합 챔버의 액체 충전 체적은 약 0.070L이다. 따라서, 전속력(8000 RPM)의 인라인 혼합기에서 액체(리터) 당 에너지 인풋은 하기와 같다:
250와트/0.07 L = 3,571와트/L.
도 3에서, 적용된 회전 속도와 반응기로 전달되는 에너지가 선형 상관관계를 갖는다는 가정하에서 생성물 수율을, 유화 "반응기" 체적(L) 당 외부 기계적 에너지의 인풋에 따라 표현하였다.
실시양태
1. 1.5g/mL 이상의 밀도를 갖고 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드의 제조방법으로서,
(i) (a) 밀도 제어 코어 입자 및 중합체 물질을 포함하는 수성 현탁액; 및 (b) 제 1 유기 상을 제 1 반응기에 첨가하는 단계;
(ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 유화 수단에 수성 현탁액 및 제 1 유기 상을 적용하여, 제 1 유기 상(예를 들어, 제 1 유기 상) 내에 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하는 유화액을 생성하는 단계(여기서, 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자는 불연속 상을 제공하고, 제 1 유기 상은 연속 상을 제공한다);
(iii) 제 1 반응기로부터의 유화액을, 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송함으로써 상기 고 밀도 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도가 5분 이하 이내에 중합체 물질의 겔화점 미만의 온도로 떨어져서, 고 밀도 비드가 형성되는 단계
를 포함하되, 상기 단계 (i) 및/또는 (ii)가 중합체 물질의 겔화점 초과의 온도에서 수행되는, 방법.
2. 제 1의 실시양태에 있어서, 외부 기계적 에너지가 10와트/L 이상에 해당하는, 방법.
3. 제 1 내지 제 2의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 외부 기계적 에너지가 기계적 혼합기(또는 동적 혼합기)의 작용으로 제공되는, 방법.
4. 제 3의 실시양태에 있어서, 기계적 혼합기(또는 동적 혼합기)가 500rpm 이상의 속도로 작동하는, 방법.
5. 제 1 내지 제 4의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 중합체 물질이 아가로스인, 방법.
6. 제 1 내지 제 5의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 밀도 제어 코어 입자의 밀도가 3g/mL 이상인, 방법.
7. 제 1 내지 제 6의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 안정화 반응기에서 단계 (iii)의 유화액 또는 상기 유화액의 일부를 제 2 유기 상과 접촉시킴으로써, 고 밀도 액적이 수득되는, 방법.
8. 제 1 반응기를 포함하되, 상기 제 1 반응기가
(i) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, (a) 밀도 제어 코어 입자 및 중합체 물질을 포함하는 수성 현탁액; 및 (b) 제 1 유기 상을 유화시켜, 제 1 유기 상 중 중합체 물질로 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하는 유화액을 형성하는 수단(여기서, 중합체 물질로 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자가 불연속 상을 제공하고, 상기 제 1 유기 상이 연속 상을 제공한다); 및
(ii) 제 1 반응기로부터의 상기 유화액을, 고 밀도 액적을 안정화시키기 위해 안정화 반응기로 수송하는 하나 이상의 배출구
를 포함하는, 시스템.
9. 제 8의 실시양태에 있어서, 안정화 반응기가 추가로 비드 단리 반응기에 연결되어 있는, 시스템.
10. 제 8 또는 제 9의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비드 단리 반응기가 고 밀도 안정화 비드의 제거를 위한 하나의 배출구 및/또는 제 1 유기 상을 다시 제 1 반응기로 수송하기 위한 제 1 재순환 배출구 및/또는 제 2 유기 상을 다시 안정화 반응기로 수송하기 위한 제 2 재순환 배출구를 포함하는, 시스템.
11. 제 8 내지 제 10의 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 비드 단리 반응기가 수성 환경을 포함하는, 시스템.

Claims (35)

  1. (i) (a) 겔화 가능한 물질을 포함하는 액체 조성물 및 (b) 제 1 소수성 상을 혼합하는 단계;
    (ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써 상기 액체 조성물 및 상기 제 1 소수성 상을 제 1 반응기 내 유화 수단에 적용하여, 상기 제 1 소수성 상 내에 상기 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 포함하며 상기 겔화가능한 물질이 불연속 상을 제공하고 상기 제 1 소수성 상이 연속 상을 제공하는 유화액을 생성하는 단계;
    (iii) 상기 유화액을 상기 제 1 반응기로부터 안정화 반응기에 수송함으로써 상기 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 상기 단계 (ii)에서 수득된 유화액을 5분 이하 이내에 겔화하도록 겔화 수단에 적용하여, 비드를 형성하는 단계
    를 포함하는, 겔화가능한 물질을 포함하는 비드의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 겔화가능한 물질이 중합체 물질을 포함하는, 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 중합체 물질이 천연 또는 합성 유기 중합체로 구성된 군 중에서 선택되는, 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 천연 또는 합성 유기 중합체가, (i) 아가-아가, 알기네이트, 카라기난, 젤라틴, 구아 검, 아라비아 고무, 가티 검, 트래거캔스 고무, 카라얀 고무, 로커스트 빈 고무, 쟌탄 고무, 아가로스, 셀룰로스, 펙틴, 뮤신, 덱스트란, 전분, 헤파린, 키토산, 하이드록시 전분, 하이드록시프로필 전분, 카복시메틸 전분, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 천연 및 합성 다당류 및 기타 탄수화물계 중합체; (ii) 아크릴계 중합체, 폴리아마이드, 폴리이미드, 폴리에스터, 폴리에터, 중합체성 비닐 화합물, 폴리알켄, 및 이들의 치환된 유도체, 뿐만 아니라 1종 초과의 이러한 중합체 작용기를 포함하는 공중합체 및 이들의 치환된 유도체를 포함하는, 합성 유기 중합체 및 단량체로부터 유도된 중합체; 및 (iii) 이들의 혼합물 중에서 선택되는, 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 천연 또는 합성 유기 중합체가 아가-아가, 젤라틴, 아가로스 및 아크릴계 중합체 중에서 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 천연 또는 합성 유기 중합체가 아가로스인, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 조성물이 현탁액인, 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 현탁액이 수성 현탁액인, 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 액체 조성물이 용액인, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제 1 소수성 상이 유기 상 및/또는 무기 상을 포함하는, 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 유기 상이 오일, 예를 들어 광유인, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 기계적 에너지가 100와트/L 이상, 예를 들어 250와트/L 이상에 해당하는, 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 외부 기계적 에너지가 1000와트/L 이상, 예를 들어 2000와트/L 이상에 해당하는, 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 기계적 에너지가, 100rpm 이상의 속도, 예를 들어 200rpm 이상의 속도, 예를 들어 500rpm 이상의 속도로 작동하는 기계적 혼합기에 의해 제공되는, 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 기계적 혼합기가, 1000rpm 이상의 속도, 예를 들어 3000rpm 이상의 속도, 예를 들어 6000rpm 이상의 속도로 작동하는, 방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (i) 및/또는 상기 단계 (ii)가 겔화가능한 물질의 겔화점 보다 높은 온도에서 수행되는, 방법.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 겔화 수단이, 겔화점 보다 높은 유화액의 온도를 겔화점 미만의 온도까지 낮춤으로써 열 겔화함을 포함하는, 방법.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서, 상기 유화액을 1분 이하 이내, 예를 들어 30초 이하 이내로 겔화가능한 물질의 겔화를 수득하도록 겔화 수단에 적용하는, 방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서, 상기 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도가 5초 이하 이내, 예를 들어 1초 이하 이내에 겔화가능한 물질의 겔화점 미만의 온도까지 감소되는, 방법.
  20. 제 19 항에 있어서,
    상기 단계 (iii)에서, 상기 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도가 0.5초 이하 이내, 예를 들어 0.05초 이하 이내에 겔화가능한 물질의 겔화점 미만의 온도까지 감소되는, 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 외부 기계적 에너지가 100와트/L 이상에 해당하고, 상기 단계 (iii)에서, 상기 유화액을 1초 이하 이내에 겔화가능한 물질의 겔화를 수득하도록 겔화 수단에 적용하는, 방법.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    중합체 물질 및 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드를 제조하기 위한, 방법.
  23. 제 22 항에 있어서,
    1.5g/mL 이상의 밀도를 갖고 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 고 밀도 비드의 제조방법으로서,
    (i) (a) 상기 밀도 제어 코어 입자 및 상기 중합체 물질을 포함하는 수성 현탁액; 및 (b) 제 1 유기 상을 제 1 반응기에 첨가하는 단계;
    (ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 유화 수단에 상기 수성 현탁액 및 상기 제 1 유기 상을 적용하여, 상기 제 1 유기 상 내에 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하며 상기 중합체 물질에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자가 불연속 상을 제공하고 상기 제 1 유기 상이 연속 상을 제공하는 유화액을 생성하는 단계;
    (iii) 상기 유화액을 상기 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송함으로써 상기 고 밀도 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 상기 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도를 5분 이하 이내에 상기 중합체 물질의 겔화점 미만의 온도로 낮추어 고 밀도 비드를 형성하는 단계
    를 포함하고,
    상기 단계 (i) 및/또는 (ii)는 상기 중합체 물질의 겔화점 초과의 온도에서 수행되는, 방법.
  24. 제 23 항에 있어서,
    2.0g/mL 이상의 밀도를 갖는 고 밀도 비드를 제조하기 위한, 방법.
  25. 제 24 항에 있어서,
    3.0g/mL 이상의 밀도를 갖는 고 밀도 비드를 제조하기 위한, 방법.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 안정화 반응기에서, 상기 단계 (iii)의 유화액 또는 상기 유화액의 일부를 제 2 소수성 상과 접촉시킴으로써, 상기 액적을 안정화시키는, 방법.
  27. 제 26 항에 있어서,
    상기 제 2 소수성 상이 유기 상 및/또는 무기 상을 포함하는, 방법.
  28. 제 27 항에 있어서,
    상기 제 2 소수성 상이 오일, 예를 들어 광유인, 방법.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비드를 상기 안정화 반응기로부터 비드 단리 반응기로 수송함으로써 제 2 소수성 상으로부터 단리시키는, 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 제 1 소수성 상 또는 이들의 일부를 상기 제 1 반응기로 재순환시키고/시키거나, 상기 제 2 소수성 상 또는 이들의 일부를 상기 안정화 반응기로 재순환시키는, 방법.
  31. 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2.0g/mL 이상의 밀도를 갖고, 중합체 물질 아가로스에 의해 둘러싸인 밀도 제어 코어 입자 텅스텐 카바이드를 포함하는 고 밀도 아가로스 비드를 제조하기 위한 방법으로서,
    (i) (a) 텅스텐 카바이드 및 아가로스를 포함하는 수성 현탁액; 및 (b) 광유를 제 1 반응기에 첨가하는 단계;
    (ii) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, 유화 수단에 상기 수성 현탁액 및 상기 광유를 적용하여, 상기 광유 내에 상기 아가로스에 의해 둘러싸인 텅스텐 카바이드를 포함하는 개별적인 고 밀도 액적을 포함하며 상기 아가로스에 의해 둘러싸인 텅스텐 카바이드가 불연속 상을 제공하고 상기 광유가 연속 상을 제공하는 유화액을 생성하는 단계;
    (iii) 상기 유화액을 상기 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송함으로써 고 밀도 액적을 안정화시키는 단계로서, 여기서 상기 단계 (ii)에서 수득된 유화액의 온도를 5초 이하 이내에 상기 아가로스의 겔화점 미만의 온도로 낮추어, 고 밀도 비드를 형성하는 단계
    를 포함하고,
    상기 단계 (i) 및/또는 (ii)는 상기 아가로스의 겔화점 초과의 온도에서 수행되는, 방법.
  32. 제 1 반응기를 포함하는 시스템으로서, 상기 제 1 반응기가
    (i) 외부 기계적 에너지를 부가함으로써, (a) 겔화가능한 물질을 포함하는 액체 조성물 및 (b) 제 1 소수성 상을 유화시켜, 상기 제 1 소수성 상 내에 상기 겔화가능한 물질을 포함하는 개별적인 액적을 포함하며 상기 겔화가능한 물질이 불연속 상을 제공하고 상기 제 2 소수성 상이 연속 상을 제공하는 유화액을 생성하기 위한 수단; 및
    (ii) 액적을 안정화시키기 위해 상기 유화액을 상기 제 1 반응기로부터 안정화 반응기로 수송하는 하나 이상의 배출구
    를 포함하는, 시스템.
  33. 제 32 항에 있어서,
    상기 안정화 반응기가 추가로 비드 단리 반응기에 연결되어 있는, 시스템.
  34. 제 32 항 또는 제 33 항에 있어서,
    상기 비드 단리 반응기가, 안정화 비드의 제거를 위한 배출구 및/또는 제 1 소수성 상을 제 1 반응기로 다시 수송하기 위한 제 1 재순환 배출구 및/또는 제 2 소수성 상을 안정화 반응기로 다시 수송하기 위한 제 2 재순환 배출구를 포함하는, 시스템.
  35. 제 32 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 비드 단리 반응기가 수성 환경을 포함하는, 시스템.
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