ES2626702T3 - Reactivos electrófilos para monohalometilación, su preparación y usos - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula A, **Fórmula** seleccionado de entre el grupo que consiste en: tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; y triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio.

Description

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Reactivos electrofilos para monohalometilacion, su preparacion y usos

La presente invencion proporciona reactivos monohalometilantes electrofilos, procedimientos para su preparacion y procedimientos para la preparacion de compuestos monohalometilados biologicamente activos usando dichos reactivos.

El grupo monofluorometilo (CH2F) es una fraccion estructural importante en diversas clases de moleculas organicas bioactivas. Recientemente, ha emergido la investigacion de compuestos di- y monofluorometilados como compuestos organicos biologicamente activos. Como resultado, se han desarrollado una diversidad de farmacos que contienen - CH2F de estructuras heterogeneas, tales como: afloqualona, propionato de fluticasona (Jinbo Hu; Wei Zhang; Fei wang; Chem. Commum., 2009, 7465-7478), el anestesico sevoflurano y furoato de fluticasona. La incorporacion eficiente y selectiva de fracciones monofluorometiladas en la molecula organica se lleva a cabo normalmente directamente usando CH2FBr o indirectamente, usando reactivos tales como CH2BN o CH2CN, entre otros. Estos compuestos se conocen como halones o freones (HCFCs), que es una subclase de clorofluorocarbonos (CFC).

El uso de esta clase de compuestos incluye refrigerantes, agentes de soplado, propelentes en aplicaciones medicinales y disolventes desengrasantes (M. Rossberg et al. "Chlorinated Hydrocarbons" en Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry 2006, Wiley-VCH, Weinheim).

Desafortunadamente, debido a su alta estabilidad, no se descomponen en la atmosfera inferior como lo hacen muchos productos qufmicos industriales. De hecho, se estan acumulando y eventualmente se elevan a la estratosfera. La radiacion ultravioleta en la estratosfera rompe los CFC, y los atomos de cloro o bromo liberados destruyen la capa de ozono. Por esta razon, la fabricacion de dichos compuestos se esta eliminando progresivamente de conformidad con el Protocolo de Montreal (Pool, R. 1989. Replacements for CFCs have proven elusive. Science 242: 666). En virtud del Protocolo de Montreal, se acordo comenzar a reducir el consumo y la produccion de productos qufmicos que agotan el ozono en 2015. Por lo tanto, existe una necesidad de reactivos alternativos para llevar a cabo las monofluorometilaciones, en lugar de usar reactivos que agotan la capa de ozono.

Recientemente, Prakash et al. Informaron acerca de un nuevo reactivo de monofluorometilacion electrofilo para la transferencia directa de +CH2F (triflato y tetrafluoroborato de S-monofluorometil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametilfenilsulfonio) (G.K. Surya Prakash; Istvan Ledneczki; Sujith Chacko; George A. Olah; Org. Lett., Vol. 10, N° 4, 2008, 557-560), este reactivo es caro debido principalmente al coste del sustituyente 1,2,3,4-tetrametilbenceno.

Estos reactivos (tetrafluoroborato y triflato de S-monofluorometil-S-fenil-2,3,4,5-tetrametilfenilsulfonio) se ensayaron exitosamente en la preparacion de compuestos biologicamente activos que contenfan una fraccion"CH2F" tal como se describe en la solicitud de patente PT105139, tramitada junto con la presente.

El documento WO 2011/151624 describe un procedimiento para la preparacion de compuestos organicos monofluorometilados, biologicamente activos, usando reactivos monofluorometilados.

Segun la presente invencion, los presentes inventores han descubierto ahora que sorprendentemente pueden prepararse los mismos reactivos con otros grupos metilo sustituidos -CH2X. Especialmente importantes son los reactivos en los que X es un "buen grupo saliente", tal como: fluor, cloro, bromo, yodo, esteres de sulfonato, esteres de fosfato, etc. Por "grupo saliente" se entiende un fragmento molecular que se separa con un par de electrones. Los presentes inventores prefieren usar utilizar un buen grupo saliente, por ejemplo uno que es una base debil, tal como sera evidente para las personas con conocimientos en la tecnica. Los buenos grupos salientes generalmente tienen un pKa bajo. De esta manera, se prefiere un pKa de < 2, o un pKa < 0. Un pKa comprendido entre -1 y -10 o inferior es generalmente adecuado. Los "buenos grupos salientes" son, por ejemplo, la base conjugada de un acido fuerte, y son bases debiles.

Estos reactivos pueden usarse para incorporar de manera eficiente y selectiva fracciones CH2X tales como CH2F, CH2Cl, CH2Br, CH2I, entre otros, en compuestos organicos biologicamente activos o en intermedios en la sfntesis de los compuestos organicos biologicamente activos. En el caso en que se producen productos intermedios en la reaccion, el producto final se produce mediante la transformacion del grupo -CH2X incorporado del intermedio en el grupo halometilo deseado.

El objeto de la presente invencion es resolver el problema de ofrecer reactivos alternativos para incorporar la fraccion - CH2X en sustratos. Los presentes inventores han encontrado que esto puede conseguirse, por ejemplo, mediante la preparacion y el uso de reactivos de las formulas presentadas en la Tabla 1.

Segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de formula A,

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seleccionado de entre el grupo que consiste en:

tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil) sulfonio;

triflato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; y

triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio.

En otro aspecto, la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto organico biologicamente activo que contiene una fraccion "CH2X", o un intermedio del mismo, cuyo procedimiento comprende la etapa de monohalometilacion, en la que el reactivo monohalometilante usado es un compuesto de formula A tal como se define en la presente memoria.

La etapa de monohalometilacion puede comprender, por ejemplo, hacer reaccionar un compuesto intermedio para dicho compuesto organico biologicamente activo con un reactivo monohalometilante segun la invencion. El compuesto resultante puede ser el compuesto biologicamente activo de interes, o un intermedio adicional que puede ser convertido a continuacion en el compuesto biologicamente activo de interes.

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En un aspecto adicional, la invencion proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de formula A seleccionado de entre el grupo que consiste en:

tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil) sulfonio;

triflato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio;

triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio;

triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio;

triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio;

triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio;

tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; y

triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio

en el que el procedimiento comprende la etapa de preparar un compuesto de formula E o F:

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en la que:

• Cada R1, R2, R3, R4, R5 se selecciona individualmente de entre H, alquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, nitro, halogeno o amino; se seleccionan preferiblemente de entre H, alquilo C1-C10, arilo, alquinilo C1-C10, alquenilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquenilo C1-C10, alcoxi C1-C10, nitro,

halogeno o amino

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• X = F, Cl, Br, I, esteres de sulfonato, esteres de fosfato u otro grupo saliente

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Formula F

en la que:

• R12 = resina, naftaleno o naftaleno sustituido

• X = F, Cl, Br, I, esteres de sulfonato, esteres de fosfato u otro grupo saliente; y convertir el compuesto en un compuesto de formula A.

En un aspecto adicional, la invencion proporciona el uso de un compuesto segun la invencion tal como se define en la presente memoria para fabricar un compuesto organico biologicamente activo que contiene una fraccion "CH2X".

Tabla 1 - Reactivos monohalometilantes

Formula

Sustituyente

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• X = F, Cl, Br, I, esteres de sulfonato, esteres de fosfato u otros grupos salientes, preferiblemente buenos grupos salientes

• R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 = H, alquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, nitro, halogeno o amino; preferiblemente seleccionado de entre H, alquilo C1-C10, arilo, alquinilo C1-C10, alquenilo Ci- C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquenilo C1-C10, alcoxi C1- C10, nitro, halogeno o amino

• R11 = tetrafluoroborato, triflato, halogeno, perclorato, sulfatos, fosfatos o carbonatos

• Excluyendo el caso en el que: X = F y R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H y R6 = R7 = R8 = R9 = metilo, R10 = H y R11 = triflato o tetrafluoroborato

Estos reactivos pueden usarse con exito en la preparacion de compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados que contienen la fraccion CH2X, tal como propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, etabonato de loteprednol e intermedios para dichos compuestos y otros tal como se describe en las patentes US4335121, WO2007/57152, US2002/182185, DE2904614, CH619968.

Los reactivos monohalometilantes de la presente invencion pueden prepararse, por ejemplo, en una reaccion de un solo recipiente, aislando cada intermedio o combinando las reacciones y aislando los intermedios.

Las reacciones pueden llevarse a cabo partiendo de un compuesto organico, tal como los descritos en la Tabla 2.

Tabla 2 - materiales de partida

Formula

Sustituyente

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• R1, R2, R3, R4, R5 = H, alquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, nitro, halogeno o amino; preferiblemente seleccionado de entre H, alquilo C1-C10, arilo, alquinilo C1-C10, alquenilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquenilo C1-C10, alcoxi C1-C10, nitro, halogeno o amino

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• R12 = resina, naftaleno o naftaleno sustituido

Estos compuestos pueden usarse para preparar los intermedios de la Tabla 3. 5 Tabla 3 - intermedios

Formula

Sustituyente

• R1, R2, R3, R4, R5 = H, alquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, nitro, halogeno o amino; preferiblemente seleccionado de entre H, alquilo C1-C10, arilo, alquinilo C1-C10, alquenilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquenilo C1-C10, alcoxi C1-C10, nitro, halogeno o amino

• X = F, Cl, Br, I, esteres de sulfonato, esteres de fosfato u otros grupos salientes, preferiblemente buenos grupos salientes

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• R12 = resina, naftaleno o naftaleno sustituido

• X = F, Cl, Br, I, esteres de sulfonato, esteres de fosfato u otros grupos salientes, preferiblemente buenos grupos salientes

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Las reacciones pueden llevarse a cabo dentro de un intervalo de temperatures adecuado y en presencia de un disolvente organico y un catalizador organico o inorganico. Las reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de otros compuestos qufmicos tales como: agentes oxidantes, agentes reductores, bases organicas o inorganicas, agente halogenante. Los reactivos pueden prepararse tambien como sales.

Los reactivos monohalometilantes obtenidos pueden aislarse y purificarse mediante cualquier procedimiento convencional. Los ejemplos de dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a: cristalizacion directa a partir de la mezcla de reaccion; mediante adicion de un antidisolvente a un pH controlado; mediante adicion de agua de pH controlado; mediante extraccion con un disolvente organico y lavado con una fase no miscible apropiada; mediante recristalizacion en disolvente organico o mediante cromatograffa en columna. Pueden usarse tambien resinas y carbon activado durante el tratamiento para purificar el reactivo monohalometilante.

Los reactivos pueden usarse tal como se ha descrito anteriormente o unidos a una fase solida. Cuando los reactivos estan unidos a una resina, esto facilita la eliminacion de subproductos desde la mezcla de reaccion.

Un aspecto adicional de la presente invencion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados usando los reactivos monohalometilantes de Formula A.

Los compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados pueden prepararse mediante reaccion de los reactivos monohalometilantes con un sustrato. Por ejemplo, el sustrato puede ser un compuesto intermedio que es un compuesto precursor, incluyendo un compuesto precursor directo, al compuesto biologico organico de interes. Dichos compuestos precursores seran evidentes para las personas con conocimientos en la tecnica.

Las reacciones pueden llevarse a cabo dentro de un intervalo de temperaturas adecuado y en presencia de un disolvente organico y un catalizador organico o inorganico. Las reacciones pueden llevarse a cabo en presencia de otros compuestos qufmicos tales como: agentes oxidantes, agentes reductores, bases organicas o inorganicas, agentes halogenantes.

Los compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados obtenidos pueden aislarse y purificarse mediante cualquier procedimiento convencional. Los ejemplos de dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a: cristalizacion a partir de la mezcla de reaccion; adicion de un antidisolvente a la mezcla de reaccion; adicion de agua a un pH controlado. Los compuestos organicos biologicamente activos pueden aislarse tambien mediante extraccion con un disolvente organico y/o concentracion en la que las capas organicas pueden lavarse con un disolvente no miscible adecuado a un pH definido y pueden contener agentes reductores. Despues o durante los lavados, las capas organicas pueden secarse con agentes secantes. Pueden usarse tambien resina y carbon activado tambien durante el trabajo para purificar los extractos organicos. Los compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados aislados a partir de las reacciones descritas anteriormente pueden purificarse por cualquier procedimiento convencional, los ejemplos de dichos procedimientos incluyen, pero no se limitan a: recristalizacion o cromatograffa en columna.

Los compuestos organicos biologicamente activos monohalometilados obtenidos pueden usarse como ingredientes farmaceuticos activos formulados tal como se conocen y se usan en el tratamiento de diversas afecciones medicas.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invencion.

Ejemplo 1

Sfntesis en un solo recipiente de sulfoxido de monofluorometil fenilo a partir de sulfoxido de metilfenilo (compuesto II)

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Se disolvio sulfoxido de metilfenilo (65 g, 463,61 mmol) en diclorometano (500 ml) en atmosfera de nitrogeno. La solucion se enfrio a una temperatura por debajo de -5°C. Se anadio lentamente DAST (100 ml, 1,65 eq) manteniendo la misma temperatura. La mezcla de reaccion se calento hasta temperatura ambiente y se agito durante 1 hora a esta temperatura y, a continuacion, durante la noche a la misma temperatura. Se anadio agua (300 ml) despues de enfriar la mezcla a 0°C y, a continuacion, la mezcla de reaccion se calento hasta una temperatura entre 20°C y 25°C. La mezcla resultante se agito y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (3 x 400 ml). La fase organica combinada se lavo con NaHCCb saturado (400 ml) y solucion saturada de NaCl (400 ml) y, a continuacion, se

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concentro hasta la sequedad, se obtuvo un residuo oleoso. El residuo se enfrio a 0°C y se disolvio en una mezcla de metanol (297,1 ml) y agua (59,4 ml). Se anadio NBS (N-bromo-succinimida (100,5 g, 1,5 eq) en pequenas porciones y la solucion resultante se agito a la misma temperatura hasta que se completo la reaccion. La mezcla se inactivo con la adicion de solucion de Na2SO3 (10%, 300 ml). Se anadio solucion saturada de NaHCO3 para ajustar el pH entre 7 y 8 y, a continuacion, la mezcla se concentro en vacfo a una temperatura entre 30°C y 35°C. El residuo se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). La fase organica combinada se seco con sulfato sodico anhidro y, a continuacion, se concentro en vacfo para dar el producto bruto como aceite de color amarillo, 58 g.

Ejemplo 2

Preparacion de sulfoxido de monofluorometil fenilo, partiendo de sulfuro de metilfenilo, aislando cada intermedio

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Se disolvio sulfuro de metilfenilo (100 g, 805,13 mmol) en clorobenceno (602 ml). Se anadio N-cloro succinimida (NCS) (112,89 g, 1,05 eq) en pequenas porciones manteniendo la temperatura entre 35°C y 45°C, bajo una atmosfera de argon. Despues de 3 horas, la suspension formada se filtro y el solido se lavo con clorobenceno (50 ml). El filtrado se lavo con agua (3 x 300 ml). La fase organica resultante se seco con sulfato de magnesio y se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 98 g (77%) del producto deseado como aceite de color amarillo (punto de ebullicion: 62°C a 40 Pa).

2) Preparacion de sulfuro de fluorometil fenilo (compuesto I)

Se anadio fluoruro de cesio (191,50 g, 2 eq) a una mezcla de PEG400 (100 ml) y acetonitrilo (600 ml). La mezcla se agito durante unos pocos minutos bajo una atmosfera de argon y, a continuacion, el acetonitrilo (100 ml) se elimino mediante destilacion. Se anadio sulfuro de clorometil fenilo (100 g, 630,32 mmoles) y la mezcla resultante se agito durante 6 horas a una temperatura entre 80°C y 85°C. La mezcla se filtro y el filtrado se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 52,46 g (58,5%) del producto deseado como aceite ligeramente amarillo (punto de ebullicion: 43°C a 40 Pa).

3) Preparacion de sulfoxido de monofluorometil fenilo (compuesto II)

Se anadio sulfuro de fluorometil fenilo (85 g, 351,63 mmol) a una mezcla de metanol (250 ml) y agua (50 ml). La mezcla resultante se enfrio a una temperatura entre 0°C y 5°C. Se anadio NBS (75,10 g, 1,2 eq) en pequenas porciones manteniendo el mismo intervalo de temperatura. La mezcla de reaccion se agito hasta que la reaccion se completo y, a continuacion, se inactivo con solucion de Na2SO3 (10%, 150 ml). El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a un valor entre 7 y 8 con solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se concentro en vacfo a una temperatura entre 20°C y 25°C. El residuo se extrajo con diclorometano (200 ml, 300 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 300 ml) y se concentro hasta 1/3 del volumen. Se anadio heptano (50 ml) y la mezcla resultante se concentro de nuevo. El producto en bruto se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo/hexano 30:70) para dar 49,8 g (89,6%) del producto deseado como aceite incoloro a temperatura ambiente, que es un solido de color blanco a -20°C.

Ejemplo 3

Preparacion de tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio

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El sulfoxido de monofluorometilfenilo (645 mg, 4,08 mmol) del Ejemplo 2 se disolvio en eter dietflico seco (15 ml) bajo atmosfera de argon. Se anadio O-xileno (0,54 ml, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,68 ml, 1,0 eq) manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. Se anadio solucion de HBF4 (54%, 1,12 ml, 2 eq.) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitada se aislo mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a 0°C y se seco. El producto deseado se obtuvo como un solido oleoso ligeramente amarillo (1,729 g).

1H RMN (CDCfj, 400 MHz): 6 7,83 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,76-7,56 (5H, m), 7,43 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,54 (2H, ddd, J=46,4, J=26,9, J=9,3 Hz), 2,37 (3H, s), 2,36 (3H, s). 13C RMN (CDCfj, 100 MHz): 6 145,6, 141,1, 138,8, 134,6, 132,5, 132,2, 132,1, 131,3, 131,07, 131,06, 129,6, 129,06, 129,04, 90,6 (d, J=241,9 Hz), 20,1, 19,9. FT-IR (pelfcula): 3018, 2956, 1448, 1259, 1162, 1058, 1029 cm-1.

Ejemplo 4

Preparacion de tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de monofluorometil fenilo (1,01 g, 6,38 mmol) del Ejemplo 2 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio p-xileno (0,87 ml, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (1,07 ml, 1,0 eq), manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta que se completo la reaccion. Se anadio HBF4 en solucion de Et2O (54%, 1,76 ml, 2 eq.) y, a continuacion, la mezcla resultante se agito durante 30 minutos. El solido se aislo mediante filtracion y se fundio a temperatura ambiente. Se anadio solucion saturada de NaHCO3 (30 ml) a la mezcla aceitosa. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano. La fase organica se seco con sulfato de magnesio y se concentro hasta la sequedad. Se obtuvieron 1,486 g de un solido oleoso de color amarillo.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,80 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,77-7,74 (1H, m), 7,70-7,63 (3H, m), 7,49 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,38 (1H, d, J=7,9 Hz), 6,64 (2H, ddd, J=46,8, J=13,0, J=9,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,46 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 139,8, 138,8, 136,0, 134,6, 133,0, 131,4, 131,2, 130,5, 130,4, 129,0, 126,0, 89,9 (d, J=241,4 Hz), 21,1, 19,5. FT-IR (pelfcula): 3018, 2958, 1494, 1448, 1259, 1160, 1060, 1029 cm'1.

Ejemplo 5

Preparacion de 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno partiendo de sulfuro de metil p-tolilo, aislando cada intermedio

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1) Preparacion de (clorometil)(p-tolil) sulfano (compuesto IV)

Se diluyo sulfuro de metil p-tolilo (75 g, 542,27 mmol) en clorobenceno (452 ml). Se anadio N-cloro-succinimida (NCS) (76,07 g, 1,05 eq) en pequenas porciones manteniendo la temperatura entre 35°C y 45°C, bajo una atmosfera de argon. La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura hasta que la reaccion se completo. Despues de ese tiempo, la solucion se convirtio en una suspension. La suspension formada se filtro y el solido se lavo con clorobenceno (50 ml). El filtrado se lavo con agua (3 x 225 ml). La fase organica resultante se seco con sulfato de magnesio y se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 102,68 g (100%) del producto deseado como

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aceite de color amarillo (punto de ebullicion: 96°C a 40 Pa).

2) Preparacion de (fluorometil)(p-tolil)sulfano (compuesto V)

Se anadio fluoruro de cesio (149,55 g, 2 eq) a una mezcla de PEG400 (90 ml) y acetonitrilo (540 ml). La mezcla se agito durante unos pocos minutos bajo una atmosfera de argon y, a continuacion, el acetonitrilo (90 ml) se elimino mediante destilacion. Se anadio (clorometil)(p-tolil)sulfano (102,68 g, 492,25 mmol). La mezcla de reaccion se agito a una temperatura entre 80°C y 85°C hasta que se completo la reaccion. La suspension formada se filtro y el filtrado se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 52,09 g (68%) del producto deseado como aceite ligeramente amarillo (punto de ebullicion: 57°C a 40 Pa).

3) Preparacion de 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (compuesto VI)

Se anadio (fluorometil)(p-tolil)sulfano (52,09 g, 320,06 mmol) a una mezcla de metanol (250 ml) y agua (50 ml). La mezcla resultante se enfrio a una temperatura entre 0°C y 5°C. Se anadio NBS (68,36 g, 1,2 equ) en pequenas porciones, manteniendo el mismo intervalo de temperaturas. La mezcla de reaccion se agito al mismo intervalo de temperaturas hasta que la reaccion se completo. Despues de esto, la mezcla de reaccion se inactivo mediante adicion de Na2SO3 (10%, 150 ml). El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a un valor entre 7 y 8, con solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se concentro en vacfo a una temperatura entre 20°C y 25°C. El residuo se extrajo con diclorometano (200 ml, 150 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2 x 300 ml) y se concentro hasta 1/3 del volumen. Se anadio heptano (50 ml) y, a continuacion, se elimino mediante destilacion. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo/hexano 30:70) para dar 48,32 g (88%) del producto deseado como un solido de color blanco.

Ejemplo 6

Preparacion de tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (576 mg, 3,34 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo atmosfera de argon. Se anadio O-Xileno (0,445 ml, 1,10 eq) a la solucion anterior. La mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura por debajo de -50°C, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,562 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, hasta que la reaccion se completo. Se anadio HBF4 en solucion de eter dietflico (54%, 0,921 ml, 2 eq). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitado se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El producto deseado se obtuvo como un solido oleoso (1,42 g).

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,74 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,62 (1H, s), 7,57-7,47 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,42 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,49 (2H, d, J=46,5 Hz), 2,47 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,36 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,5,

145,4, 141,0, 132,4, 132,1, 131,6, 131,0, 128,6, 128,5, 89,9 (d, J=240,2 Hz), 21,5, 19,9, 19,6. FT-IR (pelfcula): 2985, 1592, 1492, 1450, 1295, 1228, 1066, 1025 cm'1.

Ejemplo 7

Preparacion de tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (535 mg, 3,38 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio P-xileno (0,42 ml, 1,0 eq) a la solucion anterior. La mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,52 ml, 0,92 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta 5 que la reaccion se completo. Se anadio HBF4 en solucion de eter dietflico (54%, 1,29 ml, 2,77 eq). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitado se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El producto deseado se obtuvo como un solido oleoso ligeramente amarillo (2,25 g), despues de calentar a temperatura ambiente

1H RMN (CDCfj, 400 MHz): 6 7,67 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,59 (1H, s), 7,47 (3H, d, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,51 10 (2H, ddd, J=46,0, J=21,4, J=9,4 Hz), 2,51 (3H, s), 2,47 (3H, s), 2,45 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,5, 139,7,

138,4, 135,9, 133,1, 132,2, 131,1, 130,0, 128,5, 119,8, 116,2, 89,0 (d, J=240,5 Hz), 21,5, 20,9, 19,1. FT-IR (pelfcula): 1430, 1255, 1072, 1031 cm'1.

Ejemplo 8

Preparacion de tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil)sulfonio

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20 Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (738 mg, 4,29 mmoles) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio cumeno (0,66 ml, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,72 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. Se anadio HBF4 en solucion de eter dietflico (54%, 1,18 ml, 2 eq). La 25 suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitado se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El producto deseado se obtuvo como un solido oleoso ligeramente amarillo (2,22 g) despues de calentar a temperatura ambiente.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,78-7,74 (4H, m), 7,54-7,48 (4H, m), 6,51 (2H, d, J=46,5 Hz), 3,02 (1H, m), 2,48 (3H, s), 1,28 (6H, d, J=6,8 Hz). 13C RMN (CDCfj, 100 MHz): 6 146,4, 132,1, 131,5, 131,3, 130,3, 129,7, 124,7, 90,8 (d, J=240,8 30 Hz), 34,2, 23,8, 23,4, 21,6.

FT-IR (pelfcula): 1592, 1494, 1450, 1388, 1292, 1228, 1180, 1066, 1029 cm-1.

Ejemplo 9

Preparacion de triflato de (tert -butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil)sulfonio

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40 Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (624 mg, 3,62 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio tert-butilbenceno (0,561 ml, 1 eq) a la solucion anterior. La mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,61 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. La sal triflato precipitada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El 45 producto deseado se obtuvo como un solido oleoso ligeramente amarillo (1,089 g) despues de calentar a temperatura ambiente, que era una mezcla tal como se determino mediante RMN de protones.

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Ejemplo 10

Preparacion de tetrafluoroborato de (tert-butil)fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (495 mg, 2,87 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio tert-butilbenceno (0,445 ml, 1 eq) a la solucion anterior. La mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura por debajo de -50°C, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,483 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. Se anadio HBF4 en eter dietflico (54%, 0,791 ml, 2 eq.) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitado se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. Se obtuvieron 0,5 g (humedos) del producto deseado como un solido oleoso ligeramente amarillo despues de calentar a temperatura ambiente.

1H RMN (CDCfj, 400 MHz): 6 7,78-7,73 (4H, m), 7,53-7,50 (4H, m), 6,38 (2H, d, J=46,1 Hz), 2,51 (3H, s), 1,32 (9H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 147,0, 132,4, 131,4, 131,1, 130,9, 128,9, 125,3, 117,8, 90,0 (d, J=241,3 Hz), 34,3, 31,2, 21,5.

FT-IR (pelfcula): 1498, 1450, 1276, 1230, 1186, 1029 cm'1.

Ejemplo representativo 11 - fuera del ambito de la invencion

Preparacion de tetrafluoroborato de (fluorometil)(naftalen-2-il)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (481 mg, 2,79 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (15 ml) bajo atmosfera de argon. Se anadio naftaleno (393,8 mg, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -50°C. Despues de estabilizar la temperatura por debajo de -50°C, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,47 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito, a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. Se anadio HBF4 en eter dietflico (54%, 0,77 ml, 2 eq). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitado se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El producto deseado se obtuvo como un solido oleoso de color amarillo (1,873 g) despues de calentar a temperatura ambiente,

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 8,33 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,26 (1H, d, J=8,2 Hz), 8,04-8,01 (2H, m), 7,82-7,78 (3H, m), 7,767,69 (2H, m), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,65 (2H, ddd, J=46,8, J=29,7, J=9,5 Hz), 2,46 (3H, s). 13C RMN (CDCfj, 100 MHz): 6 147,0, 135,8, 134,3, 132,3, 131,4, 131,3, 130,6, 130,0, 129,6, 128,3, 121,7, 116,5, 115,8, 90,7 (d, J=89,6 Hz),

21,4. FT-IR (film): 1592, 1494, 1450, 1448, 1267, 1066, 1027 cm-1.

Ejemplo 12

Preparacion de triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (3 g, 17,42 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (100 ml) bajo atmosfera de nitrogeno. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (2,60 ml, 1,0 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -10°C. Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (2,93 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. Se formo una suspension rosa y despues de 3 horas, se convirtio en una suspension gris claro. La sal de triflato precipitada se aislo mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a 0°C y se seco en vacfo a una temperatura por debajo de 30°C. Se obtuvieron 5,68 g (79,44%) del producto deseado como un solido de color blanco.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,68 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,47-7,42 (3H, m), 6,53 (2H, ddd, J=46,8, J=22,5, J=9,2 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,28 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,0, 143,7, 139,3, 138,1, 137,0, 132,1, 130,9, 128,2, 128,1, 122,1, 118,9, 117,4, 116,6, 89,8 (d, J=240,0 Hz), 21,6, 21,1, 17,6, 16,88, 16,80. FTIR (KBr): 3054, 3004, 2960, 2888, 1592, 1459, 1272, 1251, 1224, 1159, 1066, 1027 cm'1.

Ejemplo 13

Preparacion de tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((fluorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (1,5 g, 8,71 mmol) del Ejemplo 5 en eter dietflico seco (50 ml) en atmosfera de nitrogeno. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (1,3 ml, 1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -10°C. Se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (1,46 ml, 1 eq) manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito a la misma temperatura, hasta que la reaccion se completo. Se formo una suspension rosada y despues de 3 horas se convirtio en una suspension gris clara. La sal triflato precipitada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C. El solido se disolvio en diclorometano (20 ml) y la solucion organica resultante se lavo con una solucion de NaBF4 IN (6 x 30 ml). La fase organica se seco con sulfato de magnesio y se concentro hasta la sequedad. Se obtuvieron 1,67 g del producto deseado como un solido de color blanco.

1H RMN (CDCfa, 400 MHz): 6 7,67 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,47-7,42 (3H, m), 6,46 (2H, ddd, J=46,7, J=17,2, J=9,4 Hz), 2,48 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,37 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s). 13C RMN (CDCfa, 100 MHz): 6 146,0, 143,7, 139,3, 138,1, 137,1, 132,1, 130,9, 128,2, 128,1, 117,4, 116,6, 89,5 (d, J=239,2 Hz), 21,6, 21,1, 17,6, 16,89, 16,82. FT-IR (KBr): 3039, 2975, 2962, 1590, 1492, 1450, 1066, 1037, 1008.

Ejemplo 14

Preparacion de 17-propionato de fluticasona en diclorometano usando tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio como reactivo

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El acido 17-propionato carbotioico (100 mg, 0,21 mmol) del Ejemplo 4 se disolvio en diclorometano (7 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadieron carbonato de cesio (0,041 mg, 0,6 eq) y tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil) (fluorometil)(fenil)sulfonio (131 mg, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito durante la noche y, a continuacion, se inactivo con agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3 x 3 ml). La fase organica combinada se seco con MgSO4 anhidro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo/hexano 1:1) y se cristalizo en acetato de etilo y hexano para dar 0,085 g (79%) del producto deseado como un solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del propionato de fluticasona.

Ejemplo 15

Preparacion de 17-propionato de fluticasona en diclorometano usando tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfonio como reactivo

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El acido 17-propionato carbotioico (0,100 g, 0,21 mmol) del Ejemplo 3 se disolvio en CH2O2 (10,4 ml) a t.a. Se anadio carbonato de cesio (0,041 g, 0,6 eq) y tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfonio del Ejemplo 3 (0,131 g, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se inactivo con agua (5 ml) y se extrajo con CH2O2 (3x 3 ml). Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4 anhidro) y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo hexano 1:1) y, a continuacion, se cristalizo a partir de acetato de etilo y hexano para dar 0,092 g (87%) del producto deseado como un solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del propionato de fluticasona.

Ejemplo 16

Preparacion de 17-propionato de fluticasona en diclorometano usando triflato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio como reactivo

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El acido 17-propionato carbotioico (0,5 g, 1,07 mmol) del Ejemplo 12 se disolvio en diclorometano (7 ml). Se anadio carbonato de cesio (208,6 mg, 0,6 eq) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio (700,28 mg, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo. Se anadio heptano (25 ml) y la suspension resultante se agito durante 15 minutos a la misma temperatura. El solido se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C. Se obtuvieron 1,71 g de producto. El producto se recristalizo a partir de una mezcla de acetona y agua. Las sales se purgaron durante esta recristalizacion. Se obtuvieron 0,530 g del producto deseado como un solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del propionato de fluticasona.

Ejemplo 17

Preparacion de 17-propionato de fluticasona en diclorometano usando tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio como reactivo

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El acido 17-propionato carbotioico (0,5 g, 1,07 mmol) del Ejemplo 13 se disolvio en diclorometano (7 ml). Se anadio carbonato de cesio (208,6 mg, 0,6 eq) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuacion, se anadio tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio (600,61 mg, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo y, a continuacion, se anadio heptano (20 ml). La suspension resultante se agito durante 10 minutos. El solido se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C, despues de lo cual se obtuvieron 0,85 g de producto. El producto se recristalizo a partir de una mezcla de acetona y agua. Las sales se purgaron durante esta recristalizacion. Se obtuvieron 0,41 g de producto como solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del propionato de fluticasona.

Ejemplo 18

Preparacion de 17-furoato de fluticasona en diclorometano usando tetrafluoroborato de (2,5- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfonio como reactivo

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El acido 17-furoato carbotioico (0,100 g, 0,20 mmol) se suspendio en CH2Ch (10,4 ml) a t.a. Se anadio carbonato de cesio (0,039 g, 0,55 eq) y tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfonio del Ejemplo 4 (0,121 g, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se inactivo con agua (5 ml) y se extrajo con CH2Ch (3x 3 ml). La fase organica combinada se seco con MgSCL anhidro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo/hexano 1:1) y se cristalizo a partir de diclorometano y hexano para dar 0,076 g (76%) del producto deseado como un solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del furoato de fluticasona.

Ejemplo 19

Preparacion de 17-furoato de fluticasona en diclorometano usando tetrafluoroborato de (3,4- dimetilfenil)(fluorometil)(fenil)sulfonio como reactivo

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El acido 17-furoato carbotioico (0,100 g, 0,20 mmol) suspendio en CH2CI2 (10,4 ml) a t.a. Se anadio carbonato de cesio (0,039 g, 0,55 eq) y tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio del Ejemplo 3 (0,121 g, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito durante la noche, se inactivo con agua (5 ml) y se extrajo con CH2O2 (3x 3 ml). La fase organica combinada se seco con MgSCL anhidro y se concentro. El residuo se purifico mediante cromatograffa flash (acetato de etilo/hexano 1:1) y se cristalizo en diclorometano y hexano para dar 0,088 g (83%) del producto deseado como un solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del furoato de fluticasona.

Ejemplo 20

Preparacion de 17-furoato de fluticasona en diclorometano usando triflato de (fluorometil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)(p-tolil) sulfonio como reactivo

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El acido 17-propionato carbotioico (0,5 g, 989 mmol) se suspendio en diclorometano (7 ml). Se anadio carbonato de cesio (193,35 mg, 0,6 eq) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfonio del Ejemplo 12 (649,0 mg, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que se completo la reaccion. Se anadio heptano (ml) y la suspension resultante se agito durante 30 minutos a la misma temperatura. El solido se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C. El producto (1,6 g) se recristalizo a partir de una mezcla de acetona y agua. Las sales se purgaron durante esta recristalizacion. Se obtuvieron 0,46 g del producto como solido de color blanco. Los espectros 1H RMN y 13C RMN fueron identicos a los del furoato de fluticasona.

Ejemplo 21

Preparacion de sulfoxido de monoclorometil fenilo a partir de sulfuro de metilfenilo aislando cada intermedio

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1) Preparacion de sulfuro de clorometil fenilo a partir de sulfuro de metilfenilo (compuesto VII)

Se diluyo sulfuro de metilfenilo (100 g, 805,13 mmol) en clorobenceno (602 ml). Se anadio N-cloro succinimida (NCS) (112,89 g, 845,39 mmol) en pequenas porciones manteniendo la temperatura entre 35°C y 45°C, bajo una atmosfera de argon. Despues de 3 horas, la suspension formada se filtro y se lavo con clorobenceno (50 ml). El filtrado se lavo con agua (3x 300 ml). La fase organica resultante se seco con sulfato de magnesio y se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 98 g (77%) del producto deseado como aceite de color amarillo (punto de ebullicion: 62°C a 40 Pa).

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2) Preparacion de sulfoxido de clorometil fenilo (compuesto VIII)

Se disolvio sulfuro de clorometil fenilo (3 g, 18,9 mmol) en una mezcla de metanol (15 ml) y agua (3 ml). La mezcla resultante se enfrio a una temperatura entre 0°C y 5°C. Se anadio NBS (4,04 g, 1,2 equivalentes) en pequenas porciones, manteniendo el mismo intervalo de temperaturas. La mezcla de reaccion se agito dentro del mismo intervalo de temperaturas hasta que la reaccion se completo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de una solucion de Na2SO3 (10%, 15 ml). El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a un valor entre 7 y 8, con una solucion saturada de NaHCO3. La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (3x 50 ml). La capa organica combinada se seco con MgSO4 anhidro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante cromatograffa de presion media (Acetato de Etilo/Hexano 2:8) para dar 1,381 g (42%) del producto deseado como un lfquido incoloro. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 7,71-7,69 (2H, m), 7,57-7,56 (3H, m), 4,41 (2H, ABQ, J=10,8 Hz). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 40,8, 132,1, 126,3, 124,8, 61,3. FTIR (NaCl): 3058, 3004, 2935, 1472, 1444, 1384, 1218, 1085, 1052 cm-1.

Ejemplo 22

Preparacion de triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (12 g, 68,71 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (100 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (10,3 ml, 1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura entre 5°C y 0°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (11,5 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada formada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C (50 ml). Se obtuvieron 16,18 g (57,4%) del producto deseado como un solido de color blanco. Pf: 125 - 127°C.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 6 7,90 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,73-7,66 (4H, m), 6,99 (1H, d, J=11,0 Hz), 5,94 (1H, d, J=11,0 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,28 (3H, s). 13C RMN (CDCls, 100 MHz): 6 144,2, 139,1, 138,8, 137,2,

134,8, 131,4, 130,8, 127,5, 123,0, 116,9, 52,4, 20,9, 17,6, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3023, 2954, 1710, 1585, 1479, 1448, 1276, 1245, 1159, 1029 cm'1.

Ejemplo 23

Preparacion de tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio

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La sal triflato (6 g) del Ejemplo 22 se disolvio en diclorometano (30 ml). La solucion se lavo con una solucion de NaBF4 (1 M, 5x 80 ml y 2x 50 ml). La capa organica resultante se seco con sulfato sodico y se concentro hasta la sequedad. Se obtuvieron 4,61 g de solido de color blanco. (Rendimiento: 76,8% p/p); Pf: 171 - 172°C.

1H RMN (CDCls, 400 MHz): 6 7,86 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,74-7,61 (4H, m), 5,82 (1H, d, J=11,3 Hz), 5,80 (1H, d, J=11,3 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,28 (3H, s). 13C RMN (CDCls, 100 MHz): 6 144,2, 139,1, 138,9, 137,2,

134,8, 131,5, 130,7, 127,4, 122,8, 116,6, 52,1, 20,9, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3099, 3058, 2989, 1581, 1469, 1448, 1409, 1286, 1222, 1056 cm-1.

Ejemplo 24

Preparacion de triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (300 mg, 1,94 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (7,5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio O-xileno (227 mg, 1,1 eq) a la solucion anterior y la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,326 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico a 0°C (50 ml). Se obtuvieron 0,602 g (75%) del producto deseado como un solido oleoso. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 6 7,93 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,74-7,65 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8,1 Hz), 5,86 (2H, s), 2,35 (6H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,0, 141,3, 135,1, 132,0, 132,6, 131,6,

131,4, 130,9, 128,6, 122,5, 121,5, 118,3, 117,7, 52,3, 20,0, 19,7. FT-IR (NaCl): 3023, 2956, 1483, 1448, 1226, 1027 cm-

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Ejemplo 25

Preparacion de triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (300 mg, 1,94 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (7,5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio p-xileno (227 mg, 1,1 eq.) a la solucion anterior y la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,326 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada formada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico frfo a 0°C. Se obtuvieron 602 mg (75%) del producto deseado como un solido oleoso despues de calentar a temperatura ambiente.

6 7,91 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,85 (1H, s), 7,73-7,64 (3H, m), 7,44 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,97 (2H, s), 2,52 (3H, s), 2,44 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 140,3, 138,6, 136,1, 135,1, 132,7, 131,5, 131,0, 129,3, 122,2,

121,8, 120,3, 118,7, 51,6, 20,7, 19,3. FT-IR (NaCl): 3025, 2956, 1494, 1448, 1251, 1168, 1029 cm'1.

Ejemplo 26

Preparacion de triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (170 mg, 1,1 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio cumeno (145 mg, 1,1 eq) a la solucion anterior y la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,184 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada de color naranja se filtro rapidamente a -60°C, obteniendo 0,399 g como un aceite viscoso de color

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naranja tras calentamiento a temperatura ambiente, que era una mezcla tal como se determino mediante RMN de protones.

Ejemplo 27

Preparacion de triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (200 mg, 1,29 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (7,5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio tert-butil benceno (0,191 g, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,217 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada de color naranja se filtro rapidamente a -60°C, obteniendo 0,487 g como un aceite viscoso de color rojo despues de calentar a temperatura ambiente, que era una mezcla tal como se determino mediante RMN de protones.

Ejemplo representativo 28 - fuera del alcance de la invencion Preparacion de triflato de (clorometil)(naftalen-2-il)(fenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de clorometil fenilo (200 mg, 1,29 mmol) del Ejemplo 21 en eter dietflico seco (7,5 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio naftaleno (0,182 g, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,217 ml, 1 eq) lentamente manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. Despues de 4 h a -60°C, la sal triflato precipitada de color verde se filtro rapidamente a -60°C, obteniendo 0,402 g (71%) de un solido oleoso despues de calentar a temperatura ambiente. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 6 8,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,25 (2H, dd, J=8,6, 2,3 Hz), 8,01-7,97 (4H, m), 7,83-7,62 (5H, m), 6,10 (2H, s). 13C RMN (CDCfj, 100 MHz): 6 136,0, 135,2, 134,3, 131,6, 131,4, 131,1, 131,0, 130,1, 129,7, 126,6, 121,8, 121,6, 117,2, 52,1. FT-IR (NaCl): 3016, 2948, 1259, 1226, 1170, 1029, 912 cm'1.

Ejemplo 29

Preparacion de 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenceno partiendo de sulfuro de metil p-tolilo, aislando cada intermedio

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1) Preparacion de (clorometil)(p-tolil)sulfano (compuesto IX)

Se diluyo sulfuro de metil p-tolilo (75 g, 542,27 mmol) en clorobenceno (452 ml). Se anadio N-cloro-succinimida (NCS) (76,07 g, 1,05 eq) en pequenas porciones manteniendo la temperatura entre 35°C y 45°C, bajo una atmosfera de

argon. La mezcla de reaccion se agito dentro del mismo intervalo de temperatures hasta que la reaccion se completo. A continuacion, se separo un solido de la solucion. La suspension se filtro y el solido se lavo con clorobenceno (50 ml). El filtrado se lavo con agua (3x 225 ml). La fase organica resultante se seco con sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El producto bruto se purifico mediante destilacion para dar 102,68 g (100%) del producto deseado como 5 aceite de color amarillo (punto de ebullicion: 96°C a 40 Pa).

2) Preparacion de 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (compuesto X)

Se anadio (clorometil)(p-tolil)sulfano (10 g, 57,91 mmol) a una mezcla de metanol (50 ml) y agua (10 ml). La mezcla resultante se enfrio a una temperatura entre 0°C y 5°C. Se anadio NBS (12,37 g, 1,2 equivalentes) en pequenas porciones, manteniendo el mismo intervalo de temperaturas. La mezcla de reaccion se agito dentro del mismo intervalo 10 de temperaturas hasta que la reaccion se completo. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de Na2SO3 (10%, 30 ml). El pH de la mezcla de reaccion se ajusto a un valor entre 7 y 8, con una solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se concentro en vacfo a una temperatura entre 20°C y 25°C y, a continuacion, se extrajo con diclorometano (40 ml, 30 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2x 60 ml) y se concentro hasta 1/3 del volumen. Se anadio heptano (10 ml) y, a continuacion, se elimino mediante destilacion. El producto en 15 bruto se purifico mediante cromatograffa flash (Acetato de Etilo/Hexano 30:70) para dar 9,78 g (89,51%) del producto deseado como un solido de color blanco.

Ejemplo 30

Preparacion de triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio

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25 Se disolvio 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (500 mg, 2,65 mmol) del Ejemplo 29 en eter dietflico seco (5 ml) bajo una atmosfera de argon. 1, Se anadio lentamente 2,3,4-tetrametilbenceno (0,40 ml, 1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura entre 5°C y 0°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,45 ml, 1 eq) manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada se aislo mediante filtracion y se lavo con eter dietflico (5 ml) a 0°C.

30 Se obtuvieron 1,12 g (89,74%) del producto deseado como un solido de color blanco. Pf = 28-30°C. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 6 7,74 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,58 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,1 Hz), 5,84 (2H, ABQ, J=10,9 Hz), 2,49 (3H, s), 2,44 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,26 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,5, 143,9, 139,1, 138,6, 137,0, 132,2, 130,7, 127,1, 52,0, 21,6, 20,8, 17,4, 16,8, 16,7. FT-IR (KBr): 3021, 2956, 1450, 1409, 1288, 1243, 1189, 1164, 1151, 1029 cm'1.

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Ejemplo 31

Preparacion de tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((clorometil)sulfinil)-4-metilbenceno (130 mg, 0,69 mmol) del Ejemplo 29 en eter dietflico seco (4,5 ml). Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (102 mg, 1,1 eq). La solucion se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. 45 Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,115 ml, 0,69 mmol) manteniendo la misma temperatura. Despues de 4 h a -60°C, se anadio una solucion de HBF4 en eter dietflico (54%, 0,168 ml, 1,5 eq). La mezcla resultante se agito durante 30 min. La sal de tetrafluoroborato precipitada se filtro

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rapidamente a -60°C, obteniendo 0,242 g (89%) como un solido de color blanco. Pf = 224°C

1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,97 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,75 (1H, s), 7,60 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,34 (2H, ABQ, J=9,8 Hz), 2,51 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,26 (3H, s). 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz): 6 145,8, 142,9, 138,6, 137,3, 137,0, 131,7, 130,8, 126,6, 120,2, 119,3, 51,2, 21,0, 20,4, 17,2, 16,45, 16,43. FT-IR (KBr): 3043, 2967, 1496, 1446, 1407, 1288, 1247, 1220, 1195, 1076, 1049, 1031 cm-1.

Ejemplo 32

Preparacion de sulfoxido de bromometil fenilo a partir de sulfuro de metilfenilo aislando cada intermedio

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1) Preparacion de sulfoxido de metilfenilo (compuesto XI)

Se anadio sulfuro de metil fenilo (20 g, 161,03 mmol) a una mezcla de metanol (100 ml) y agua (20 ml). Se anadio NBS (34,39 g, 1,2 eq) en porciones manteniendo la temperatura entre 0° y 5°C. La mezcla se agito a la misma temperatura hasta que se completo la reaccion. A continuacion, la mezcla de reaccion se inactivo mediante la adicion de Na2SO3 (10%, 60 ml). El pH de la mezcla de reaccion resultante se ajusto a un valor entre 7 y 8 con una solucion saturada de NaHCO3. La mezcla se concentro en vacfo a una temperatura entre 20°C y 25°C. El residuo se extrajo con diclorometano (2x 125 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (2x 125 ml) y se concentro hasta 1/3 del volumen. Se anadio heptano (20 ml) y, a continuacion, se elimino mediante destilacion para dar 21,64 g (95,9%) del producto deseado como un aceite incoloro.

2) Preparacion de sulfoxido de bromometil fenilo (compuesto XII)

Se disolvio sulfoxido de metil fenilo (21,644 g, 154,4 mmol) en piridina anhidra (27,4 ml, 2,2 equivalentes) y acetonitrilo seco (100 ml). La solucion se enfrio a -40°C bajo una atmosfera de argon. Se anadio lentamente una solucion de bromo (49,4 g, 2 eq) en acetonitrilo seco (50 ml), manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito a -40°C durante 1 h y, a continuacion, durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporo en vacfo y el residuo se disolvio en diclorometano. La capa organica se lavo con Na2S2O3 al 20%, se seco sobre Na2SO3 anhidro y se concentro hasta la sequedad.

El material bruto se purifico mediante cromatograffa en columna flash (acetato de etilo:hexano 20:80) para dar 16.989 g de aceite de color amarillo (rendimiento 49%).

Ejemplo 33

Preparacion de triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio

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Se disolvio sulfoxido de bromometilfenilo (500 mg, 2,29 mmol) del Ejemplo 32 en eter dietflico seco (15 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (339 mg, 1,09 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,385 ml, 1,0 eq), manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. La sal de triflato precipitada formada se aislo mediante filtracion, se lavo con eter dietflico a 0°C y se seco en vacfo. Se obtuvieron 0,779 g (70%) del producto deseado como un solido de color blanco. Pf: 115 - 116°C.

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1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 8 7,93 (2H, d, J=7,7 Hz), 7,71-7,64 (4H, m), 5,80 (1H, d, J=9,9 Hz), 5,69 (1H, d, J=10,0 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,27 (3H, s). 13C RMN (CDCh, 100 MHz): 8 144,1, 139,0, 138,9, 137,0, 131,4, 130,6, 127,1, 124,3, 118,0, 35,2, 20,8, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3075, 3018, 2946, 1481, 1452, 1392, 1263, 1222, 1197, 1159, 1031 cm-1.

Ejemplo 34

Preparacion de tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio

imagen42

Se disolvio sulfoxido de bromometil fenilo (1 g, 4,58 mmol) del Ejemplo 32 en eter dietflico seco (30 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (0,678 g, 1,09 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,77 ml, 1 eq), manteniendo la misma temperatura. La mezcla se agito hasta que la reaccion se completo. Despues de 3 horas a -60°C, se anadio HBF4 en eter dietflico (54%, 1,11 ml, 1,75 eq). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitada formada se aislo mediante filtracion y se seco en vacfo. Se obtuvieron 1,24 g (62%) del producto deseado como un solido de color blanco. Pf: 140 - 142°C.

1H RMN (CDCla, 400 MHz): 8 7,87 (2H, d, J=7,5 Hz), 7,72-7,65 (4H, m), 5,64 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,55 (1H, d, J=10,1 Hz), 2,51 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,29 (3H, s), 2,27 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 8 144,2, 139,08, 139,02, 137,0,

134,8, 131,5, 130,5, 126,9, 124,1, 117,8, 34,9, 20,8, 17,5, 16,9, 16,8. FT-IR (KBr): 3000, 2913, 2852, 2775, 1635, 1579, 1465, 1444, 1402, 1280, 1029 cm'1.

Ejemplo 35

Preparacion de 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenceno a partir de 1-metil-4-(metilsulfinil)benceno

imagen43

Se disolvio 1-metil-4-(metilsulfinil)benceno (0,814 g, 5,28 mmol) en piridina (0,939 ml, 2,2 equivalentes) y acetonitrilo (21 ml). La solucion resultante se enfrio a -40°C. Se anadio lentamente una solucion de bromo (1,7 g, 10,56 mmol) en acetonitrilo (10 ml) manteniendo la misma temperatura. La mezcla de reaccion se agito a -40°C durante 1 h, y, a continuacion, durante toda la noche a t.a. El disolvente se evaporo y el residuo se disolvio en CH2O2 (10 ml) y se anadio solucion acuosa de Na2S2O3 (20%, 10 ml) a 0°C. La mezcla se extrajo con CH2O2 (3x 10 ml) y la fase organica combinada se lavo con HCl al 10% (15 ml) y, a continuacion, con NaHCO3 saturado (15 ml). La fase organica resultante se seco con Na2SO3 anhidro y se concentraron para dar 1,109 g del producto deseado (90%) como un solido de color blanco. Pf: 46 - 47°C. 1H RMN (CDCh, 300 MHz): 8 7,58 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,36 (2H, d, J=7,9 Hz), 4,28 (2H, ABQ, J=10,0 Hz), 2,43 (3H, s). 13C RMN (CDCfa, 100 MHz): 8 142,8, 138,3, 130,0, 124,8, 48,9, 21,5. FT-IR (KBr): 3027, 2939, 1594, 1492, 1353, 1176, 1105, 1041, 1016 cm-1.

Ejemplo 36

Preparacion de tetrafluoroborato de (bromometilo)(2,3,4,5-tetrametilfenilo)(p-tolil)sulfonio

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Se disolvio 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenceno (200 mg, 0,86 mmol) del Ejemplo 35 en eter dietflico seco (6 ml) bajo una atmosfera de argon. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (0,127 g, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura, se anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,145 ml, 1 eq) manteniendo la misma temperatura. Despues de 30 minutos, se anadio HBF4 en eter dietflico (54%, 0,209 ml, 1,5 eq). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. La sal de tetrafluoroborato precipitada se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo. Se obtuvieron 0,309 g (82%) del producto deseado como un solido de color blanco. Pf: 238°C. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 6 7,98 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,78 (1H, s), 7,58 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,8 (2H, ABQ, J=9,08 Hz), 2,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,36 (3H, s), 2,26 (3H, s), 2,25 (3H, s). 13C RMN (DMSO-d6, 100 MHz): 6 145,7, 142,8, 138,4, 137,3, 136,8, 131,6, 130,6, 126,2, 121,4, 120,5, 35,0, 20,9, 20,4, 17,1, 16,4. FT-IR (KBr): 3048, 2967, 1494, 1446, 1392, 1284, 1261, 1218, 1195, 1085, 1051, 1031, 862 cm'1.

Ejemplo 37

Preparacion de triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil) sulfonio

imagen45

Se disolvio 1-((bromometil)sulfinil)-4-metilbenceno (200 mg, 0,86 mmol) del Ejemplo 35 en eter dietflico seco (6 ml) bajo

atmosfera de argon. Se anadio 1,2,3,4-tetrametilbenceno (0,127 g, 1,1 eq) a la solucion anterior y, a continuacion, la

mezcla se enfrio a una temperatura por debajo de -60°C. Despues de estabilizar la temperatura por debajo de -60°C, se

anadio lentamente anhfdrido trifluorometanosulfonico (0,145 ml, 1 eq) manteniendo la misma temperatura. Despues de

4 horas a -60°C, la sal triflato precipitada se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo. Se obtuvieron 0,358 g (83%)

del producto deseado como un solido de color blanco. Pf: 136 - 138°C. 1H RMN (CDCh, 400 MHz): 6 7,81 (2H, d, J=8,4

Hz), 7,71 (1H, s), 7,46 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,69 (2H, ABQ, J=10,0 Hz), 2,50 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,27 (3H,

s), 2,26 (3H, s). 13C RMN (CDCla, 100 MHz): 6 146,5, 143,9, 138,9, 138,8, 136,7, 132,2, 130,6, 126,9, 120,4, 118,5,

35,2, 21,6, 20,8, 17,4, 16,88, 16,81. FT-IR (KBr): 3027, 2954, 1492, 1450, 1400, 1288, 1245, 1220, 1162, 1147, 1027 -1

cm .

Ejemplo 38

Preparacion de etabonato de loteprednol (17-etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo- 7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato de clorometilo) a partir de acido 17- etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17- carboxflico usando sal de triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio como reactivo

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Se suspendio acido 17-etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H-ciclopenta [ajfenantreno-17-carboxflico (2 g, 4,78 mmol) del Ejemplo 22 en acetonitrilo (20 ml). Se anadio carbonato de cesio (942,08 mg, 0,6 eq). La suspension resultante se agito durante 75 minutos a 35°C. Se anadio sal de triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio del Ejemplo 22 (2,76 g, 1,27 eq). La suspension se agito a 35°C hasta que la reaccion se completo. Se anadio agua (50 ml) a la suspension y, a continuacion, la suspension se enfrio a 0°C. El solido se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C (3,31 g). El solido se recristalizo en una mezcla de acetona y agua (1,86 g, 93% p/p). Las sales se purgaron durante esta recristalizacion.

Ejemplo 39

Preparacion de etabonato de loteprednol (17-etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo- 7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxilato de clorometilo) a partir de acido 17- etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H-ciclopenta[a]fenantreno-17- carboxflico usando sal de tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio

imagen47

Se suspendio acido 17-etoxicarboniloxi-11-hidroxi-10,13-dimetil-3-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahidro-6H- ciclopenta[a]fenantreno-17-carboxflico (2 g, 4,78 mmol) en acetonitrilo (20 ml). Se anadio carbonato de cesio (942,08 mg, 0,6 eq). La suspension resultante se agito durante 75 minutos a 35°C. Se anadio tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfonio del Ejemplo 23 (2,73 g, 1,27 eq). La suspension se agito a 35°C hasta que se completo la reaccion. Se anadio agua (50 ml) a la suspension y, a continuacion, la suspension se enfrio a 0°C. El solido se aislo mediante filtracion y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C (3,70 g). El solido se recristalizo en una mezcla de acetona y agua (2,70 g, 135% p/p). Las sales se purgaron durante esta recristalizacion.

Ejemplo 40

Preparacion de propionato de (6S,9R,16R,17R)-17-((clorometil)tio)carbonil)-6,9-difluoro-11-hidroxi-10,13,16- trimetil-3-oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-ilo usando triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5- tetrametilfenil)sulfonio como reactivo

imagen48

Se disolvieron 2,5 g (5,34 mmoles) de acido 17-propionato carbotioico en diclorometano (25 ml). Se anadio carbonato de cesio (1,74 g, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfonio del Ejemplo 22 (3,53 g, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo. La mezcla se anadio a heptano (100 ml). La suspension resultante se agito durante 30 minutos. El solido se aislo mediante filtracion, se lavo con heptano (10 ml) y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C. El producto se recristalizo en una mezcla de acetona y agua. Las sales se purgaron durante esta recristalizacion. Se obtuvieron 2,30 g de producto como un solido de color blanco.

Preparacion de furan-2-carboxilato de (6S,9R,10S,11S,13S,16R,17R)-17-((clorometil)tio)carbonil)-6,9-difluoro-11- hidroxi-10,13,16-trimetil-3- oxo-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il usando triflato de (clorometil)(fenil)(3,3,4,5-tetrametilfenil)sulfonio como reactivo

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imagen49

Se suspendieron 2,5 g (4,95 mmol) de 17-furoato de acido carbotioico en diclorometano (25 ml). Se anadio carbonato de cesio (1,61 g, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se anadio triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)sulfonio del Ejemplo 22 (3,26 g, 1,5 eq). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente hasta que la reaccion se completo. La mezcla se anadio a heptano (100 ml). La suspension 15 resultante se agito durante 30 minutos. El solido se aislo mediante filtracion, se lavo con heptano (10 ml) y se seco bajo vacfo a una temperatura por debajo de 35°C. El producto se recristalizo a partir de una mezcla de metanol y agua. Las sales se purgaron durante esta recristalizacion. Se obtuvieron 2,20 g de producto como un solido de color blanco.

Claims (12)

1. 5

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   15

   20

   25

   30

   35

   1. Un compuesto de formula A,

   imagen1

   seleccionado de entre el grupo que consiste en:

   tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; y triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio.
2. 2. Un procedimiento de preparacion de un compuesto organico biologicamente activo monohalometilado que contiene una fraccion "CH2X", cuyo procedimiento comprende la etapa de monohalometilacion, en la que el reactivo monohalometilante usado es un compuesto de formula A segun la reivindicacion 1.
3. 3. Procedimiento segun la reivindicacion 2, en el que la etapa de monohalometilacion comprende un disolvente organico.

   5

   10

   15

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4. 4. Procedimiento segun la reivindicacion 3, en el que el disolvente se selecciona de entre el grupo que consiste en acetonitrilo, heptano, hexano, ciclohexano, metil tert-butil eter (MTBE), dimetilformamida (DMF), tolueno, 1,2- diclorometano, a,a,a-trifluorotolueno, tetrahidrofurano (THF), metil-THF, 1,2-dimetoxietano y sus mezclas.
5. 5. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en el que la etapa de monohalometilacion comprende una base.
6. 6. Procedimiento segun la reivindicacion 5, en el que la base es una base debil.
7. 7. Procedimiento segun la reivindicacion 5 o 6, en el que la base es un carbonato.
8. 8. Procedimiento segun la reivindicacion 7, en el que la base se selecciona de entre el grupo que consiste en carbonato de cesio, carbonato de sodio y carbonato de potasio, y sus mezclas.
9. 9. Procedimiento segun la reivindicacion 8, en el que la base es carbonato de cesio.
10. 10. Un procedimiento para preparar un compuesto de formula A, seleccionado de entre el grupo que consiste en

    tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(fenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (3,4-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (2,5-dimetilfenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(isopropilfenil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; tetrafluoroborato de (tert-butil) fenil)(fluorometil)(p-tolil) sulfonio; triflato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (fluorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(3,4-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,5-dimetilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(isopropilfenil)(fenil) sulfonio; triflato de (4-(tert-butil)fenil)(clorometil)(fenil) sulfonio; triflato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; tetrafluoroborato de (clorometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; triflato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(fenil)(2,3,4,5-tetrametilfenil) sulfonio; tetrafluoroborato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio; y triflato de (bromometil)(2,3,4,5-tetrametilfenil)(p-tolil)sulfonio en el que el procedimiento comprende la etapa de preparar un compuesto de formula E o F:

    5

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    imagen2

    en la que:

    • R1, R2, R3, R4, R5 se seleccionan individualmente de entre H, alquilo, arilo, alquinilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alcoxi, nitro, halogeno o amino; o se seleccionan de entre H, alquilo C1-C10, arilo, alquinilo Ci- C10, alquenilo C1-C10, cicloalquilo C1-C10, cicloalquenilo C1-C10, alcoxi C1-C10, nitro, halogeno o amino; y

    • X = F, Cl, Br, I, un ester de sulfonato o un ester de fosfato; o

    0

    imagen3

    Formula F

    en la que:

    • R12 = resina, naftaleno o naftaleno sustituido

    • X = F, Cl, Br, I, un ester de sulfonato o un ester de fosfato; y

    • convertir el compuesto en un compuesto de formula A.
11. 11. Uso de un compuesto segun la reivindicacion 1, en la fabricacion de un compuesto organico biologicamente activo monohalometilado que contiene una fraccion "CH2X".
12. 12. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, en el que el compuesto organico biologicamente activo monohalometilado que contiene una fraccion "CH2X" se selecciona de entre: propionato de fluticasona, furoato de fluticasona y etabonato de loteprednol.