PT105356A - Reagentes electrofilicos monohalometilados, a sua preparação e usos - Google Patents

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Emilia Perpetua Tavares Leitao
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Abstract

REAGENTES ELECTROFÍLICOS MONOHALOMETIIADOS, A SUA PREPARAÇÃO E USOS A PRESENTE INVENÇÃO DESCREVE O PROCESSO DE PREPARAÇÃO DE REAGENTES ELECTROFÍLICOS MONOHALOMETIIADOS, OS MÉTODOS PARA A SUA PREPARAÇÃO E PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ORQÂNICOS MONOHALOMETILADOS BIOLOGICAMENTE ACTIVOS USANDO ESSES REAGENTES.

Description

Descrição
Reagentes electrof ilicos: monohalomet i.i ados, a sua p r: epa raç ão e as o s A presente invenção descreve o processo: de preparação de reagentes electrofílicoe monobaldmetliados, os métodos para a sua preparação e para a preparação de compostos ia orgânicos mononalometilados biologicamente activos usando esses reagentes« 0 grupo monof isoromet.ll Í~C!%F) é nm componente estrutural importante em diversas elas sés de moléculas orgânicas piologioamente activa». A exploração de compostos xs d 1 ~ e mcnofluoromefciiados como compostos orgânicos b i o 1 og i camen te ac t i vo s, sarg i u r e cen teme nt e. C orno resultado,: foi desenvoi v ida uma variedade de drogas estruturaXmente diversífiçadas contendo tais como; a.f leguaiona:, propionatc de flatieasona {Jinbo Ru; dei 20 FRang; Fel eang; CU em. Commum. , 2009,. 7455-7479)., o anestésico sevof lurano, furoato de fi.uticasona, A incorporação, eficiente e seleofiva da funcionalidado monofiucrometix na molécula orgânica real ira-se nomeaimente usando directamente CIPFBr ou indirectamente CdgBrl ou 2 5 CHvCi X entre outros. Estes compostos são conhecidos como hidroclorofluorocarbonetos ou freons íBCFosà, que são uma auto---c iasse de cloro fXnorocarbooetos ÍCFCsi . 0 aso desta classe de compostos. Incluí refrigerantes, agentes de expansão, propulsores em aplicações medicinais, só e solventes desengordurantes (H, Rossberg et ai. "Chlorinated Hydrooarbons" in iillmannl s Fncyciopedía of Industrial Chemiatry 2066, Riley-vCR, belnheim). Infeliemente, devido a suã elevada estabilidade, os CFCs não se decompõem ria baixa atmosfera como acontece com ss muitos químicos industriais. De facto, estão a. acumular-se x e eventua imante sobem para a estratostara. A radiação ultravioleta na estratosfera parte os CFCs s os átomos de cloro ou bromo libertados destroem a camada de ozono» Por esta razão;, o fabrico destes compostos esta a ser descontinuado de acordo com o Protocolo de flontreal (Pool, R. 118 9. Toe eiusive repiacements for CFCs. Science 212: 686) * Ao abrigo do Protocolo de Montreal, concord,ou---se em começar a reduzir o consumo e produção de químicos que destroem a camada de ozono em 2015, Por essa razão existe a necessidade de encontrar reagentes alternativos para efectuar reacçdes de monofluorometíiaçâo, em vez de as fazer com reagentes que destroem, a camada de ozono»
Recentemente, Pratash et ai. deram a conhecer um novo reagente electrofilico de Tsono.fluorometilação sais de tetrafiuorofeorato e tríflato de (S"-monofiuorometil--S'''fenil“ 2, 3, 4 , 5 -1 etrame11.1 feni 1 s u 1 £dnio para a t rao.sferênci a direota de *CH:>F (G»R, Surra Pxakash; Xsfvan Aedneczki; Sujith Châobo; George A, ÍOlan; Org* fott., vol, 10, Mo.1, 2008). bete reagente é caro devido ao custo do subsfituinte 1,2,3,1~tetx amei i1 benzeuo,
Estes reagentes (sais de tetraflaoroborato e triflato de S^monofiaorometiJ-S-fenil-l, 3, 4, i-· tetra:meti.lfeni.lsuifcnínm) foram testados com sucesso na preparação de compostos biologicamente aclives contendo o grupo "CR?F" tal. coem está descrito no nosso pedido de patente P? 1.05139»
Snrpreendentemente couciulmos agora que os mesmos reagentes podem ser preparados com outro grupo metilo s ub st 1 tu ido CR:; X.
Espeolalmence importantes são os reagentes em. que ο X é um " bom grupo de salda", tais come flúor, bromo, iodo, sulfonatos, esters, esters fosfatados, etc. Por "grupo de salda" queremos dizer um fragmento molecular abandona a molécula c;om: um par de electroesu Preferimos usar um bom. grupo de salda:, por exemplo um que é uma base fraca como ser á. c v i der ate para os peritos na matéria. Bons grupos de sai iivii terá o geralmsnt © um pua baixo, Cons equen t eme n te é pr e íer ido t im pKa i 2 ou um pKa <0. dm pKa de ~1 a -10 0 ger 4¾ XaÍX eu t e adequado,M i Bons grupe >s de satOcb' suo por axemp io ?; as bases conjugadas ds um ácido forte, o sáo bates fracas. Estes reagentes podem ser usados para incorporar efieientemente e seleçtivamente as: funcioeslidades ClbX, tais como Cifdt ClRCl, CH:>Br, CÉtt entre outras em compostos orgânicos biologicamente aetivos, ou intormeciiérlos na 10 síntese dos: mesmos. No caso em que na reacoao se probusem intermediários, o produto final e produz ido pela transformação do grupo ~CR;X do intermediário no grupo talomet 11, dosoj ado „
Esta invenção tem como objecfivo resolver o problema is de oferecer reagentes alternativos Pará a incorporação dá funcionalidade -CHoX em substratos. Este objectivo pode ser alcançado por exemplo através do uso dos reagentes de fórmulas apresentadas na tabela 1
De acordo com um aspecto da invenção,, é apresentado rua to composto de fórmula A, B, C ou D:
Formula Ά * ;X F, Cl, Br, !; ésteres de suifonatos, ésteres de fosfates ou outro grupo de salde * Rl, R2, R3, R4, RS, R€, R?f R8f RN, RlO são seleocç.onados indivíduairuente de: H, alquilo, onlo. a1quin1io, arqueei los clcloa1quiio, diC1oalqubη11b, aicoxi, nitro, halogeneo ou amíno, pretereneiaImente 3 seiacetonados de H, Cr-C-o alqui io, arilo, Cx~Çxo oiquu.nl ic, Ce--C:lo aiqueniio, Ci.-Cso si cloa Lucilo, Ε;1·~Οχ:& cicioaiquenil O f dvT Ví) alcoxl, nitro, baiogéneo ou amieo * RI 1 ~ tet r a f 1 to r obo r a t o, tri flato, haiogéneo, percioraro, sulfatos, foafatos ou carbonatos * Excluindo o caso quando: X - F e RI ~ R2 ~ R3 R4 ::: Rã H e R6 - R7 ::: R8 - Ri “= mor ilo, RIO ~ H O Rll ::: t ri f.la to o;u tetra f.1 uorodora;; o
Formula S * X ~ F, Cl, Bt, I, ésteres de sul f una tos, ésteres de fosfates ou outro grupo de saída * RI, R2, R3, R4, R5 são selecc ionodos indi oidual morde do: H, alquilo, arilo, oiquiniio, a.lqueni lo, c.lcio&lquiio, cicloalquonilo, ai cosi, xútxo, haiegeneo ou and ao, preferenciaImente séleccionados de M, Εχ-Οχο alquile, arilo, €---1¾¾ ulquimlo, Cj-Cjo aiqueniio, CR-C;c; clcloalquij.o, Οχ-Οχχ cicloalquenilo, Οχ--¾¾ alcoxi, nitro, halogéneo ou amino * Rll ~ tetrafluoreborato, tri flato, ha 1oqéneo, percloro to, sulfates, fosfates ou carbonosos * R12 === resina, naftaieno ou naftaieno substituído * Excluindo os ca soa quando:: X - F e RI - R2 ~ E3 ::: R4 RS =“ H; e quando R12 - ;poli iestireno-oo- divintlbenreno} e Ri 1 ^ triflato ou tetrafluorborato
X
i ί Formula C * X - F, Cl, Br, lf ésteres cie sulfonatos, ésteres de fosfates ou outro grupo cie salde + .B.1.3 ~ naftsleno on nafta leno subst ituido * R6, R7 , R8, R9, RIO são seleccionados 1 n d i v i d a a 1 o i e n t e do: H'„ alquilo, atilo.* aiquirsilo, alquenílo, ci cloalqal.lo, cr cl ou 1 quer; 1lo, alceai, nitro, halogèned ou arai no, prei e rencl a l.mente seieccronados de H, Ci -Ciô alquilo, arilo, C:-C,;; aiquinilo, C-.---0:.0 aiquentlc, €χ~ Cío éicloálqailo, Οχ~Οχο cicloalquenílo, Cí-Ctn alocai, nitro, deioqéneo ou usino * Rll ~ tetraf laoroborato, trifiato, naloqèneo:, porciorato, sulfatos, fosfates ou carbonatos u eR..
Formula D * X - Ff· Cl, Br, I, ésteres de auifanatos, ésteres de fosfates ou outro grupo de salda * RI 3 =« nafta leno ou nafta leno subst it ui do * Rll ::: tetraflaoroborato, trifiato, halogéneo, porciorato, sulfatos, fosfates ou carbonatos * :Rl 2 ~ resina, nafta leno ou uaf talano substituído s Ήou.tro aspecto, da presente invenção e aprese.nt.ado um processo: de produção de compostos orgânicos biologicamente activos contende a f uno lona.lida do CHbi ou um sou .intermediário, compreendendo este processo uma etapa de s mononaiometilaçâo, om que o regente de monofluorometíiaçáo é um composto de formula A, B C ou o aqui definido. 0 passo de monobalometilação pode por exemplo . compreender a reaceáo cio um intermediário do dito composto orgânico biologicamente activo com. um reagente de io monohalomefilâçso de acordo com a invenção. 0 composto resultante pode ser o composto orgânico .biologicamente aotivo desejado, ou um outro intermediário, que pode ser convertido no composto orgânico biologicamente aotívo desejado. is dum outro aspecto da invenção apresenta-se um processo
de produção de um composto de formula â, 8* C ou D CG?npreendend:o: a etapa de preparar um composto de fórmula E ou F
Formula B » RI , R2, E3, E4, ES são seleoe i onados indl vidua l.menie de: H, aIqui1o, arlio, alqninilo, alquenilo, olcloaiquilo, cicioalqueniio, aico.xi, nitro, baidgéneo ou amino, preferencialmente ssleccicnados de H, Cf~Cf ·-alquilo, arílo, C:r-Ci0 alquiniio, Cf ~ Cf o alquen ilo, Cf-Cj.y olcloaiquilo, Cf -Cf o cicloaiquenilo, Gi-Cíç al.coxi, nitro, haiogónec ou amino * X - F, Cl, Br, 1, ésteres de suifonatos;,· ésteres de fosfatos ou outro grupo da salda
X
Formula F * EI2 ss resina, naftaleno ou naftaleno substituído * X ~ F, Cl, Br, I, ésteres de aulfonatos, ésteres de 5 tosfatos ou outro grupo de osida dum outro aspecto da intenção apresenta-se o uso doe compostos de acordo com a intenção aqui definidos na produção de; compostos orgânicos biologicamente activos contendo a funcionalidade CíPX, 10 Estes reagentes podem ser usados com sucesso ria preparação de compostos orgânicos biologicamente activos contendo a funcionalidade ClfoX tais como, o propionato de f lut icasona, o forca ro de f lutíeasoria, o etabonato de lotepredenoi e intermediários destes compostos e outros rs como os descritos nas patentes 03435$121, WQ2007/57152, 032072/182185, DE2904 614 o CH6.1996:8.,
Esta invenção apresenta reagentes de monobaiometilação, métodos para a sua preparação e métodos para a preparação de compostos orgânicos biologicamente 20 activos usando esses reagentes.
Descrição dá invenção
Um aspecto desta invenção dia respeito a reagentes de monohalometilação de formulas descritas na tabela 1 e sua preparação,
Tabela 1 ~ Reagentes de môriohalDmetilação | Formula Substituiate O f O ! ] ^ !| 1 ;?r- \^\Sí "a, ò n Formula A X - F, C1, Br, I, esteres de scifcustos, esteres de fosfatos ou outro grupo de salda: RÇ R2, Pi, Ri, Re, Rh, R7, R8, Kf, Rl 0 são se iecci coados indiuiduairaente de; R, alquilo, axilo, alquiniio, a 1gueniio, c i c1oa1qu i1o, eicioalqueirilo, ui co.xi , nitre, halogéneo ou araino, preferenciaimente sei eccí coados de B, Cr-· Cio; alquilo, afixo, árqornxxOf Covíó alquenilo, Cr"Cu cieloaxquíio, Cj-Cis cicica 1 qussi10, CCjg a 1.coxl, nitro, ha1ogéneo ou Maíno Rll ™ retraiIuoroborato, tri flato, halogéneo, per clorato,: sulfatos, f os f: a t. os 0 υ ca rbon a tos Excluindo 0 caso quando; X ~ F e Rl ~ R.2 ~ R.r ™ R.4 Rd «* H e R6 ™ R.7 RB »· RS =* metllo, P10 ::: H e Rll ~~ trif:lato ou tetrafluoroborato ;% f ij Ç á. %? i | ^ ..^ X/' t,. Formula B X F, Ci, Br, I, ésteres de sulfonatos, ésteres de fosfatos ou outro grupo de salda Ri, E2, R3, Ra, R5 são seléccí coados láidividualoente de: H, alquilo, arilo, alquiniio, al qaeni lo, cieioa .1 quilo, cieioalqueniio, a1coxl, nitro, halogéneo ou arai no , prefsrsncí atraente | sexcecionados de H, Cl-0¾ alquilo, arilo, Cí-~Gj.3 alquiniio, C;;.~C$q alquenilo, C;:~C;.;> eicióalquilo, fl-iX.;;. ] eicloulquenrlo, (0---11(- alcoxi, nitro, haiogéneo cu asIno Rll ^ tetraf luoroborato, tri trato, halogéneo, perolo.ra.to, sulfatos, fosfates ou carbonatos Rll ··· resinai, naftaleno ou naftaleno substituido Excluindo os casos quando: X ~ F e Rl :::: R2: ::: R3 Ri Rã ™ M; e quando Rl 2 :::: poli iestireno-oo-divinrifoenseno) e Rll :::· trl flato ou tetraf luoroborato
Tabela 1 {continuação} -- Reagente» cie monohalometilação
Formula Substitainfc® ..A / „ C V "' ' k-J.d ^n> fowula C X ™ F, Cl .. Br ; 1, ésteres de su \ tonaios, ésteres de tostatos ou outro grupo cie sai da R13 nafta Xe no ou naftaleno snbstitnido R6, R7, RB, R9, RIO são seiecctonados individuaimente de: H, alquilo, arile, aiquiniio, aiqoenilo, oicioalquilo, cicloalcijmniio, a 1 coxi , nitro, halogéneo ou ami.no, prererençiaimenfce selecionados do H, €h-Cig alquilo,, atilo, Cr"C;;o aiquínilO:, Ci-Cfa slgaenilo, th -C$e cieioalquilo, Cf-(¾ cicioalqneniio, Ci-C’;m aicoxi, nitro, halogéneo ou amino Fi 1 ~ tetrafinoroborato,· triflato, halogéneo, perclorato, sulfatos, fosfates ou carbonatos / A.f"' Λ '"'Rm Formula b a - f, Cl, Sr, 1, ésteres de sulfonatos, ésteres de fosfato ou outro grupo de salda Ri 3 naftaleno ou naftaIe.no substituido Rll - tetrafluoroborato, triflato, hsiogenoo, perelorato, sulfatos, fosfates ou carbonatos Ri 2 -· resina, naftaleno ou naftaleno substituído
Os reagentes de monohalometilaçâo de fdrmu las s descri.tas na tabela 1 pedes; cot exemplo ser preparados numa reacçâo será isolar os intermediários, isolando cada intermediário ou combinando reaoçoes e isolando os intermediár1 os ,
As reaoçoes podem ser levadas a cabo tendo como ro material de partida um composto orgânico, tais como os descritos na tabela 2,
FarsraXa
Tabela 2 materiais dé partida S uhs ti talnte
Formulas G ® H RI, R2, R3, Rir R5 são seleccionados indíviduaiBente de: H, alquilo, arílo, alquinilo, alquenilo, oieioa.lqa.ilo, cxcioaiquenilo, alcori, nitro, halogèneo ou. aru.no, prefsrencialraente selecionados de Ο X' ,X 10 < ;-...;! O χ o alquenilo, CR-Cxo o i c 1 o a 1que π ilo, ( halogèneo ou arai. no H, Cx-Cj.0 alquilo, aiquinílo, ci cioalquilo, C·.-Oio
Οιτ-C ΐ'Ί'χο aicoxi, nitro,
Formulas I e <X RI2 « resina, naftaleno ou naftaleno substituído
Estes compostos podem, ser usados para preparação dos interraediârlos da tabela 3
Tabela 3 iute r me dí á r1os
Formula Suba ti fcuen t e ;V 0 tf* '"'dg Forsmla B Ri, R2> R3, R4, RS slo se ieeci o na dos indivídualmente de: H, alquilo, arilo, alguinilo, alguenilo, ele loa iqu i lo, c i o X o a 1 quen 1,1 o, alcoxi, nitro, halogènec ou amino, preferenoiaimente selecionados de H, Cr"C;;8 alquilo, ar i Io, aiquinilo, Cl—Cd» alqueniio, C1-Cjo c.ioloalqcuio, C cicioa 1 quexri. io, Cft-Cio alcoxi, nitro, halogènec ou amino d ::: F,· Cl, Br, 1, esteres de suitonatos, ésteres de fosfato ou outro grupo de salda ;·Λ Formula F Rl2 ™ resina, naftaieno ou naftaieno :substituído X - Ft dl, Br, 1, ésteres de sulfonatos, ésteres de fosfate ou outro grupo de salda
Estas reaecoes podem ser levadas a cabo dentre de uma gama da tamperaturas apropriada e na presença de um: solvente orgânico e da um catalisador orgânico ou inorgânico. âs reacoces podem ser levadas a cabo na presença de: outros compostos químicos, tais como:: agentes de oxidação, agentes de redução, bases orgânicas ou inorgânicas, agentes ha iogenant.es. Os reagentes podem também ser preparados sob a forma de sais.
Os reagentes de írcnohaXomet ilação obtidos, podem se isolados e purificados por qualquer método convencionai. Exemplos desses métodos incluem, mas nào estão limitados a: cristãlicação directa a partir da mistura reacciónái, por adição de um anti solvente a pH controlado, por adição de agua a p.H controlado, por extracçâo com um solvente orgânico e lavagem com. uma fase imiscivel apropriada.. por roer is tia.ei ração num solvente orgânico cu por crom.âtog.raf ia em coluna, Re si rias e carvão activado também podam ser usados durante a fase de purificação do reagente de monoi 1 uor Oneti 1 aç 1 o .
Os reagentes podem ser usados como descrito ou ligados a uras fase sói ida. Quando os reagentes estão ligados a. uma s resina a remoção de produtos secundários é facilitada, d o outro aspecto desta invenção dis respertc â prepa ração de compostos orgânicos monohaiome tu, lados biologicamente setivos usando os reagentes de monohaiomer.iiação aqui descritos, xs Os compostos orgânicos raonohalometi lados biologicamente activos podem, ser preparados por reacção dos reagentes: de raonoha 1 orne ti i &ç S o com um substrato. Por exemplo., o substrato pode ser um composto intermediário que é um composto percursor, incluindo um percursor directo, do is composto orgânico biologicamente acervo desejado. Estes percursores setao evidentes para os peritos tía área.
Estas reaeções podem ser lesadas a·cabo dentro de uma gama de temperaturas apropriada e na. presença de um solvente orgânico é de um: catalisador orgânico ou ίο inorgânico. As reaoçôes podem ser levadas a cabo na presença de outros compostos guimieos, tais cornos agentes de oxidação, agentes de redução, bases orgânicas ou inorgânicas, agentes haiogenantes,
Os compostos orgânicos monohaiometilados 2& biologicamente activos obtidos, podem se isolados e purificados per qualquer método convencional, Exemplos desses métodos incluem mas não estao limitados a: cristal.i sacão directa a partir da mistura rececionai, por adição de um anti solvente a pB controlado, por adição de te agua a pH controlado, Os compostos orgânicos monohaiomeciiados biologicamente sei:ivos podem também ser isolados por extracçào com. um solvente orgânico e/ ou concentração em que as fases orgânicas podem ser lavadas com. uma fase i mis eivei apropriada a um pH definido e que as pode conter agentes redutores. Depois ou durante as lavagens as íases orgânicas podem ser secas com agentes disseesntes, Resinas e carvão aceivado também podem ser usados para purificar os extractos orgânicos. Os compostos orgânicos monchalometilados biologicamente activos isolados a partir das reacoôes descritas podem set purificados1 por qualquer método convencional, dremo los desses métodos incluem mas não estão limitados a recristalisaeâo e cromalogre fia em coluna
Os compostos orgânicos monchalometilados blolôgreamente activos obtidos podem ser usados como ingredientes activos farmacêuticos formulados de um modo conhecido e usados no tratamento de várias- condições médicas,
Os seguintes exemplos são ilustrativos e de modo algum devem ser eonsi.de r a dos come limitativos do âmbito da invenção,
Exemplos Exemplo 1 (composto II) som Isolar os
Preparação de monoflrorometil fenil sulfóxido a partir do matilfenilsaifòxido intermediários s VX" COS&JiSStf, í XX Cmv;oer.e IT. vp G metilfanílaulfóxido (65 g, 463,51 mmol) foi dissolvido em dicioromefano (500 mL) sob atmosfera de asoto, Λ solução foi arrefecida a. temperatura inferior a -5 °C, Adi cionou··· se DAST (100 mlf, 1,65 eqg ientamente mantendo a mesma tempera cura. A mistura reaoeional for aquecida á temperatura ambiente e agitada durante 1 hora a essa temperatura e depois durante a noite a mesma temperatura. Adicionou·"·se água (300 mf<) após arrefecer a mi atura a 0 SC, dc seguida a mistura foi aqueoida d temperatura entra 20 °€ e 25 feC. A mistura resultante foi agitada e as fases foram separadas,A fase aquosa foi. extxaida com DCM (3x 400 mL} * A fase orçânioa combinada foi lavada com uma soiuçãc saturada de MaRCCq (400 mL·} e solução saturada de DaCl (400 mi:} e depois foi concentrada à secura obtendo-se um resíduo oleoso. 0 resíduo foi arrefecido a 0 eC e dissolvido numa mistura de metanol (287,1 mL} e água (55,4 ma}. 0B3 (fi b r orno s ucc í n i m 1. da.} (100.5 g, IA 5 eq; foi adicionado em pequenas porções e a mistura resultante foi agitada a mesma temperatura até a reacção estar completa. A mistura reacetoeal foi Inte rrompida pela adição de uma solução saturada da NapSO·* (10%, 300 rald . O pH da mistura foi ajustado a um pH entre 7 e 8 com uma solução saturada: de NaHCCh, e foi. de seguida concentrada sob vácuo a uma temperatura entre 30: “€ e 35 *€. O resíduo foi extraído com DCM (3x 300 mt) . A fase orgânica combinada foi seca com sulfato de sedio anidro e concentrada sob vácuo dando origem ao produto deseqado sob a forma de um óleo amarelo, 58 g.
de monofluorometil fenil sulfôxido,, partindo de mefiltenilsnitureto r isolando cada m dos intermediários oI! vF
Ον.-' 'V m'
/VA /v' '1 2 3 4 5N ./C' CU; 11 1
Preparação de eloroanstil fenil (composto III) 2 0 met.il fenil sul fu reto (100 g, 8 0 5.13 mmol) foi diluído em 3 clorobenreno (602 mL} . d-Cloro suceinimida. (NCS} (112.39 g, 1.05 eq) foi adicionada em pequenas porçdes mantendo a 4 temperatura entre 3 5 °C e 4 5 °C, sob atmosfera de árgon. Após 3 horas a suspensão formada foi filtrada, e o sólido 5 foi lavado com eiorobenseno (50 mt). O filtrado foi lavado com água :(3x 300 si.], â rase orgânica resultante foi seca co;i· sulfato de magnésio e concentrada* O produto impuro obrado foi: purificado por destilação dando origem a 38 q Π1Ι) do produto desejado obtido sob a forma de um óleo amarelo (bpr 62 °C at 40 Pa} .* 2} Pr&p&rápâó de suifureto de fluorometll fenilo (composto il O fluoreto de césio (131.:50 g, 2 eq) foi adicionado para uma mistura de PE Gd 00 (100 mL) e acetonitriio (600 ml.·} * A mistura foi agitada, durante alguns minutos sob atmosfera de árgou. Adicionou-se acetonitriio (100 mL) que foi de seguida removido por destilação. O suifureto de clorometll fenilo (100 g, 630.32 ramol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 6 horas a ama temperatura entre 80 *C e 85 °C, A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado:* O produto impuro obtido foi purificado por destilação dando origem a 52,46 g (58.5%} do produto desejado que foi obtido sob a forma de um biso lig®tremente amarelo (bp: 4 3 °C at 40 Pa) . 3} Preparação de monofXnorometiX fcnil sulfóxido (composto 11} O suifureto de flucrometii fenilo (85 g, 351.68 mmo!} foi adicionado para oma rd. st ura de ire ta no .1 (25Qml} e agua (53 mld * A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 0 *C e 5 °C. Adicionou-se EB6 (75*10 g, 1,2 eq) em. pequenas porções mantendo o mesmo intercalo de temperatura. A: mistura reacciouai foi agitada a mesma temperatura até estar completa,, de seguida, foi interrompida por adição de uma solução de MasSO* (108, 150 mL) . 0 pn da mistura foi ajustado a um calor entre 7 e 8 por adição de uma solução saturada do KaHCCo. A mistura foi concentrada sob vácuo a uma romper atura antro 23 °C e 25 :';'C. O resíduo foi extraído: com. dioioromatauo (203 mL, 300 ml,}, A fase orgânica combinada foi latada com água: (2x 300 mL·) o o ou centrada a .1/3 do volume. Foi. adicionado heptano (SOmlp a a mistura. resultante foi novamente concentrada. 0 produto impuro foi purificado por cromai, oqraf ia em 'ffi.ash" (acetato cie eiilo/hexano 30:70} para dar 4 9.0 g :83.69( do produto desejado sob a forna de um liquido incolor a temperatura ambiente, sendo um solido a ~2G °€,
Exemplo 3
Preparação do sal de tetrafluarotoorafca de (3,4-dimetilfenil} (fluorometil) (feniX) sulfónio
xo 0 monofluorometí 1 fonii sul fóxido ( 64 5 mg, 4 <.08 mmol) obtido no exemplo 2> foi dissoieido em éter dietilo ceco (15 ml), sob atmosfera de argon. Ad.ieionou-se o-xileno (0.54 ml, 1>1 eq) à solução anterior e do seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -50 °C. Após is estab.ilirar. a temperatura, adicionou-se lentamente anidoido trifluorometanosnlfonico (0.69 mL, 1.6 eq) mantendo a mesma temperatura, A mistura foi agitada ata a reacção estar completa. Adicionoo-se uma solução em Etg-O de HBBq (54%, 1.12 mL, 2 eq) e a suspensão resultante foi. agitada durante so 80 minutos» 0 sai de tetraflucrorato formado foi isolado por filtração, o sólido foi lanado com éter díetílieo a 0 "'C a seco. O produto desejado foi. ofofído sob a forma de uíá sólido oleoso ilgeíramente amarelo (1,729 g;.
Hl PMR (CDCdo, 4 00 MH z ) : 5 7.83 (2H, d, J-7.8 Hz), 7.76
IS
Exemplo 4
Preparação do sai do tetraflaoroborato de (2,5- disse ti lfon.il) {f Xnorti. 1) C feo.il} sulfóaio
0 nionof luorometl 1 fen i i sul íoxloo (1,01 g, 6. OS mmol ;· obtido no exemplo 2, foi dissolvido· em éter dietilico seco (15 mLJ sob atmosfera de árgon. tdic j.ooou--so p~xi ; ano (0 -:87 mi,, 1.1 eq) â solução anterior e de seguida a mistura· toi xo arrefecida a uma temperatura inferior a ~50: ”0, Άρά& estabilitar a tesrsperat.u·· a, ad(cionou-se ieutamente anidrido fcr í f iuorome: t a nosu Irónico (1.07 ml, 1,0 eq; mantende a mesma temperatura:. i% mistura foi agitada â mesma temperatura até a. reacçâo estar completa. Adicionou·-se uma solução em EtsG is de HBF:í OSil, 1,7 6 m.L, 2 eq) e a solução resultante: foi agitada durante 30 minutos- 0 sólido foi isolado por li i traça o mas derreteu a temperatura: ambiente, adi ci oncu-se uma. soiuçào saturada de bauCO, (30 mL) ã mistura oleosa, A mistura resultante foi extraída com diciorometano. A fase to orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a secura, õ produto foi isolado sob a forma de um solido oleoso ama rolo (1.4 8 6 g}, 21 dMR (ÇpC:l3, 400 MHr; : δ 7,80 (2B, d, J-7.8 Hr) , 7.7 7 - 7.74 ΠΗ, m) f 71 ΙΟ 7, 63 (3H, n) , 7 , 49 UH, d, J-=7. 9 H 2) 7.38: {1H, d. Ι ::: 7 . 3 2t} , 6, 64 (2Hf ddd, 7-:4ê ,8, 3 -13 ,0 d:~9,5 He) , 2, 53 (3.H. f S : , 2.4 6 (3H, p . i3G NMK (CDC3 1.0 MHs) : 8 139,8 , 138 8 1:36.0, 134.6, 133.0, 13 1,4.. 131 . 2 130,5 , 130 .4, 2 0 < !· 7 '.26.0, 80.9 ( 1, 7-241,4 2 2 * , 21 <1 10,5, HT-XA f lime) 301.8, 1038 f 14 94, 1448, 1259, 11 60 1080, 1023 cm' ·.
Essempl© S
Preparação do 1-{{£luoropotil) milfinii} "4^motilbearoao a partir do vulirureto do xaofci .1 p-tolil isolando cada usa dos intermediários
1) Preparação de {cloroeetil } (p-tolil) suifano (composto IV) 0 sulfuro to de rtvet.il p---toI.il (75 qf 542,2' timol) foi diluído em cio robenzeo.o (452 mL} . Adicionou-se sss pequenas io porções N-cloro suo ei retrai d u (NCS; (7 6.07 g, 1.05 eg) laantendo s temperatura entro 35 ΆΤ & 45 ";C, sob atmosfera de árgon, 5 raintura rececionai foi agitada,: a me soa temperatura, até a reacgão estar completa, opôs este tempo, a solução converteu-se e.m suspensão, A suspensão formada is foi filtrada e o sólido foi lavado com clorobenceno (50 .mlj . O filtrado foi lavado com água (3x 225 m'L) . A fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio e concentrada. O produto impuro obtido foi. purificado no r destilação dando origem a 102,€8 g (10Q%) do produto 20 desejado sob a forma. de um óleo amarelo (fop: 96 <:C at 40 Pa) . 2) Preparação de (flcoxometil)(p-fcolil)salfano (composto V) 0 fluoreto de césio (149.55 g, 2 eq) foi adicionado para uma mistura de FEG400 (90 ml.) e acetonitrílo (55 0 mi..> . A ss mistura foi. agitada duraste alguns minutos sob atmosfera de argon, de seguida o acetoni.trilo (50 ml.} foi removido por destilação. Adicionou-se (clorotvetii}: (p-foi i.I) s ui fano 1102.53 q, 492.25 misol) . A mistura reaccional foi agitada a temperatura entre 80 °C e 85 *C até a rcacção estar st completa. A suspensão formada foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O produto impuro obtido foi purificado por destilação dando origem a 52.09 g (681) do produto desejado sob a forma da um. óleo ligeiramenre amarelo (hp: 57 X at 50 Pa). 3) Preparação de X~ ((f ZrorometiX) aalf irvil)-I^KíetiXbeaKeeo (composto VI) O (fiuoromer ii) (p-toiii)sui fano (52.00 g, 320,06 mmoi) foi adieionudo para ama. mistura do metanol (250 mX>) e água 050 ma) - A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura outro 0 "C e 5 MBS· (68,36 g, 1.2 eg) f oi adicionada em pequenas porções, mantendo o mesmo intervalo ·de temperatura. .A mistura reucoi ona 1 toi agitada, a mesma temperatura, ate a reacçao estar completa. De seguida, a mistura reacoionai foi interrompida pela adição do uma solução de fXSCn (108., ISO mL) . D pH da mistura foi ajustado a um valor entre 7 e 8 por a adição de uma solução saturada de MaHCO·;. 1 mistura foi. concentrada sob vácuo a uma temperatura entro 20 X e 25 if O roeiduo foi entraido com dl cloremetano (200 mL, 150 mL). A fase orgânica combinada: foi lavada com: água {2x 300 ml) e concentrada a 1/3 do volume. Adicionou-se neptano (oGmld que depois foi removido por destilação, O produto impuro obtido foi purificado por oromatoqraf ia em "flash" (acetato de etilo/taxano 30:70} dando origem a 63,32 g (381) do produto desejado sob a forma de um só 1 ido branco,
Preparação dó sal de fcetrafluorobora to de (314~ dimetilfeail} (fluorometil) (p-tólil) attlfénio
Xv"'"
s BA Χ'Χ I l
X. X'X O 1- ( (fluorometil) sulfinii:}-4-meti.lbenae.no (576 mg, 3.35 mmol} obtido no exemplo 5, foi dissolvido em éter dietiiioo seco (15 mL) sob atmosfera, de areou. Adicionou-se o-xlXno (0,465 mí, 1.10 eq) à solução anterior. A mistura foi arrefecida a eme temperatura inferior a -50 ';C. Após estabilíoar a temperatura, adicionou-ae lentamente anidrido tridia.íOròaretanosr.rlfórri,co :0,562 m.L, 1 eq) mantendo a mesma temperatura inferior a -50 °C. & mistura reacciona1 foi agitada até a reacçáo estar completa. Adicionou-se uma sol ução um StuO de HBF, (541, 0,921 ml,, 2 eq} , A suspensão resultante foi agitada durante 30 ml. nu tos. 0 sai de t e 11 a f i uo roborato formado foi isolado por filtração laxado com éter dl ..etílico a 0 °C, 0 produto desedado O.0· fc ido soe a forma de um sólido oleoso (1,42 g ) .
Ai dMR (CDClu, 400 MB x; : f A. 74 (2R, d, J-:8.4 H: r} , 7 , 52 (lig e) , 7,:57-7.17 (In, m) > 7.4 3 (1H, d, 3-8.3 H r), 7,· 42 (In, d. .1-8.2 Hs) , 6.49 (2: H, d, u-46. 5 H:X), 7.47 (33, s ), 2.37 (3 u-i, s):, 2.35 ‘ Í3H , s o - mc NMR (CDCI,, 100 MH s} ; 6 116.5, 115.4, 141. 0, 11 32 m 1 t 132 .1, 1 .31.6, 131.0, , m.; 6, 1.28.5, 8 9,9 V 0 , U '::: X t U: < >' st·. H a ’Λ f S1 s -·.· * ·..· f 19,3, 19.6, 6T- IF (filme) : 2985, 1592 , 149 ··> U. > li 50:, : SÚR 1.228, 1066, 1025 ç m~ i ? do sai de tetr a.£ Xttoro.feora.to (2,S~ dimetiXfattiX) (flúorornatil) (p-tolil) sttlfònio
0 1 ~ {(flúor orne til) sa.i f i n i 11 -d - me tij.be az e π o (535 mq, 3.38 mmol · obtido no exemplo 5, foi dissolvido em éter dietiiíoo seco (15 mld sob atmosfera de argon. Adicionou-se p-xyione (0,42 ml,, 1,0 eq) à soj.uçâo anterior, A mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -50 ::C. .Após estabíiirar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifinorometanosnifónico (0.53 ml, 0.92 eq: mantendo a mesma temperatura. A mistura reaccionaj. foi. agitada á mesma temperatura; até a reacção estar completa „ ád vrionou-se urra solução em Btíd de HBFâ {54%, 1,29 mL, 2/71 eq} , & suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, O sal de tetrasleoroborato formado foi isolado por filtração e s lavado com éter a 0 “Cd O produto desejado foi obtido sob a forma de um solido oleoso ilgeiramente amarelo (2.25 g) , *.Η AMR (CDCij, 4 00 Mn a): ú 7.07 (2H, d, J-8 .2 H c) , 7. 59 LIB, s ), 7 .47 ¢311, d. 7====8,2 Hs):, 7.35 ílfíj d , 7===7.3 Hz / , 6.51 ( 2a, ddd. J~ 4 6.0 ,< 7-21 . 4, J-9.4 Ha) , ·:’· , 51 (3H, s }t 2.47 { 3 Hf s) , 2,45 r 3E, a 3 , nC NMR (CDli : 100 MH a ) : B 14 6,3, 135 * 7, 138,4, 135.9, 133.1, 1. 32,2, 1 31.1, 130, 0, 128,5, 119 ,8, 11612, 39.0: (d, J:::24 0, 3 Ha 5 * 21.5, 20. 9,: 19.1, FT-IR (filmei í 1430, 1255, 1072, 1031 cm'd Examples 8
Preparação do sal de tetraf Ittorobora fco de (fluoromatx 1) {rsoprop.llfers.il5 (p-tolxl) sulfòrxio e i| m, od'
8ft i T
V Ο 1 "· ( í fluoromecii) sulfinii) ~4 -me til be n seno (738 mg, 4.29 mmolí obtl.do no exemplo 9, foi dissolvido em éter dietilíoo ao seco: (15 mL) sob atmosfera de árgon. Adiei onou-se oumeno (0.66 ml, 1.1 eq) â solução anterior, è depois a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -50 “C. Após estabilizar a temperatura, adicionou-se leniamente anidsido tri?1uorometanosu1íónico (0.72 mL, 1 eq), mantendo a mesma ss temperatura, A mistura foi agitada a mesma temperatura até a reacçao estar complete. Adicionou-se uma solução de HBF, em Rt?0 (541, 1,15 mL, 2 eq) , A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, 0 sai de tetraflaoroborato formado foi isolado por filtração e lavado com éter ao dietilico a 6 “C. 0 produto desejado foi obtido sob a forma 21 de um solido oleoso amereio (2,22 g) quando â temperatura ambiente ,
0 1- { ; fiuoromev.il} suiír.nil) ~4-metiibenseno (624 mg, 3,62
Mtol] obtido no exemplo o, foi dissolvido em éter dietiiico sedo (15 mL) sob atmosfera de árgon. adicionou-se ter butilboBseno (0.561 ml:, 1 eq! á solução anterior, Ά mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -50 *C. Após estabi11 sa r a temperatura, adrcionou-se lentamonte anidrido tri£ 1Uorornetanosu! fónico (0.61 mL, X eq} manfendo a mesmu temperatura, A mistura foi agitada a mesma temperatura ate a reacção estar completa, 0 sal de tri flato formado foi isolado por filtração e lavado com éter dietiiico a 0 ":C, 0 produto desejado foi obtido sob a forma de um sólido oleoso ligeiramente amarelo (1,085 gj quando á temperatura ambiente;, qne é uma mistura por ISdb de protão,
Exemplo 10
Preparação do sal do te tr afluoroborato de (terè-butil) fenil)Ifluorometil)(p-tolil) sulfonio 2,8 7 Ο 1 ~ { · ί 1 uorornet,iI} suI£ini X} ~4~met1 1 benzeuo (4 25 mg, mmol) obtido rio exemplo 5foi dissoleido em éter diet.ilíco séeo (X.5 ml·} sob atmosfera dá ár gon, Adieionos-sê iart-Itutilbenzeno (0.455 mL, X eq; à solução anterior, A mistura foi arrefecida a ama temperatura inferior a -.50 °C. Após estabilizar a temperatora abaixo de -30 °d, adicionou-se
X e nt ame ate a η 5, dr i do. trif .1 u o r orne t a n oca 1 f 6 rico (0,483 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada a mesma temperatura até a reacgao catar completa, Adroionouse orna solução de HBF1 em Et pi (55%, 0.591 ml, 2 eq) A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, 0 sal de tetraf 1 uoroborato formado foi. Isolado por filtração e lanado com éter díetilíco a 0 °C. O produto doseiade foi obtido sob a forma de um sólido oleoso amarelo (0.5 gl quando á temperatura ambiente. \H AMH ÍCDCI,, 5 0; 7 mo z} ? 5 7.78 -7,73 {5 H > m), 7.33-7,50 (5H, m) .< 6, 38 (2H, d. jc · 5 6.X 1 ft ? , 2,51 |3H, s) , 1,32 (9H, s). nC MHR (CDCI3, 100 HHz) ; ô 15 7.0 , 132,5, 131, 4, 131.1, 130 . 3, 128.9, 12 ::5.3, .. 117 .8, 90,0 (d, J-2 41 ,3 H t) , 34,3, 31, ó 21,5, f:T~ IP (filme): 15 98, 15 50,: 127 6, 12. 30, 1186, 1029 cm."5, o 11 do .sal de tetrafluoroborato de (f luorometi 1} |na£fealfô:n~2~iX} (p-toX,tl) sulfónio K. ' O··..···' Ο X- ·: ( f luoromet .(,1 } suií ini 1· -4 -rrmm 11 Pensenc (4 81 mg,, 2.7.9 mmoi) obtido no exemplo Su foi dissolvido, es éter diétilico seco (15 mlb sob atmosfera de átgon, òdiciooou-se naftalemo (393.8 mg, X>1 eq] á solução suste tior, A mistura foi s arrefecida a uma tempere tora inferior e -5-0 'C. Ãpós estabiliaar a temperatura, adicionou-se léntãmente âftidrido trifluoromatanosulfónico (0.47 ml,, 1 eq} mantendo a xnesma temperatura, A mis tora foi agitada a mesma temperatura ate a reaeçâo estar completa. Adicionou-se uma solução do HBfb io em E t eu {S4%, 0,77 sL, 2 oq) . -A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tet rafluoroborato formado foi isolado por filtração e lavado com éter dietilíco a, 0 °C, O produto desejado foi obtido sob a forma de um sólido oleoso amarelo (1,873 g) quando a temperatura is ambiente.
Ui d ME (CDChf 400 MH r': : S i: i, 33 ΠΗ, df J—B .3 Hs}; 8,26 (IH, d , J~8.2 Hs) , &' 0 4 ~ 3.91 a H, m· , T.i 32-7 ,73 (3H, , mu , 7,70-7. 89 (2H, m) , 7,4 9 (2.H, d, J~9.3 i 3c p , 5- h b (20, ddd. 0 — 4 8,8 , . J- 2 9.7 , 3-9 .5 Hz) u f ·· V 16 ( 3K, s}. ::: emr (C DC1 ; > 100 dHr} > 5 14:7.0,: 135 18, 134,3, 13 2,3, 131.- m 131 ,3, 130,6, 130,0, 129.6, :128,1 í -1 li -V .7, 110, 3, 115: • 8, 90, 7 íd, a< -- B 9,6 Hf, 2 1 - 4 . FT- ~XR i ; filme} : 11 192, 1494, 13 230, a 448, 1267, 1066,. 1027 cm" o
Preparação do sal do feriflato da {fluoromot-i 1} (2,3,4,5 ~
O 1- { (iluororuetil; suifinii) -i-metiibenreno í 3 g, 17,42 ao mrnol) obtido no exemplo 5, foi dissoi-/ide em éter diefciiico 24 seco (100 mi.} sob atmosfera de azoto, .ódictonon-se 1,2,3,4-tetrametilbenzeuo (2,60 ml., 1.0 eq) à solução anterior e de seguida, a o is tu ra foi arrefecida a ama temperatura. Inferior a -IO' ";C. Adicionou-se lentâmente anídrido s trifluorometanosulfórdoo (2,93 zL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura·* A mistura foi agitada a mesma temperatura até a. rsacçâo estar completa, Formou-se «ma suspensão rosa que passadas 3 horas se transformou numa suspensão ligaimamente cinzenta., Q sai de trif lato formado foi isolado por io filtração, lavado com éter dietilico a 0 *C e seco uma temperatura: inferior a 30°C, 0 produto desejado foi obtido sob a forma: de um sólido branco 5,68 g (79.44%) . li EMR (CDC lis, 409 MHz); δ 7.68 (2H, d, J-8 ,0 Hz) , 7.4 7 7.42 í 3H, m) , 6.S3 (2 H, dtíd, J~4 6,8, J~2 2, 5-, J-9. 2 Hz) 2.4 8 ( 3H, s) , 2.45 (311, ; a), 2.37 (3H, s), •'Ί ··> : t- <. vi . 9 (3 H, s) 2.28 ( 3d, s) . i3C FMR (CDC ir, 100 MHz); δ 14 6 .0, 14 3.7 139,3, 138 ti, 137.0, 132, .1, 130.9, 128,2, 128 -1, 122.1 118.9, 117 ., 5 , 116.0, 89,! 3 (d, J:::24C, 0 Hz), 2 1,6, 21,1 17,6, 10,8' h 3 .6.80. Ff-IP (KBr) : 3054, 3004 f .-:5 900, 2888 20 1592, 1439, 1272, 1251, 1224, 1159, 1066, 1927,
Exsjapló 13
Preparação do sal de tetrafluoroborato de (fluo ro®til) (2,3,4,5-tetrametiifeniI} (p-tolil) sulfònxo
0 1- ( (f luorcmetil.) sul.f ínil)-4-metílbenzeno (1.5 g, 8,71 mrnol) obtido no nzemplo 5, foi dissolvido em éter dietilico seco (50 ml) sob atmosfera de azoto. Adícionou-se 1,2,3,4-t et remeti ibenzeno (1.3 mL, i eq) à solução anterior; e de so seguida, a: mistura foi ar refecida a uma temperatura, inferior: a -10 C, Adicionou-se. lenta mente anídrido 23 trif i uorometanosulfónico X6 m.L·, 1 eq) mantendo a mesma tejapératórá. & mistura foi. agitada a mesma temperatura, até a reacçãc estar completa. Fonsoa-se uma suspensão rosa e apôs 3 horas converr.au-se numa suspensão iigeirarenlo cinzenta.: 0 sal de trif lato formado foi isolado por filtração e lavado com. êter dietilico a 0 :VC. 0 solido foi. dissolvido em diciorometano (30 mi) e a solução orgânica resultante foi lavada com uma solução aquosa da NaBlf} Id (6x 30 ml'): . h fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio e concentrada a secura. 0 produto desejado foi obtido sob a forma de um. sólido branco 1.67 g.
20 1066, 1037> iOOB. ISmemplo 14 Preparação da flutieasona 17 - propionato em diciorometano usando como reagente o tefcraflnorobcsrato de {2, 5~ dimetiliienil) (fluorometil) (fenil) sulfónio F 0
O ácido carbotiôico: 17 - propionato (100 m.g, 0.21 mraol) foi dissolvido em diciorometano (7 mL) sob atmosfera de argon. l\dioionou~se carbonato de césio (0.041 mg, 0.6 oq) e tcfcrafinoroborato de (2,5-dimetiifenil) ff luorometil} (fenil) sulfônio (131 mg, 1.3 eg) obtido no exemplo· 1. A roacçio foi agitada d o r an c. o a noite e de seguida foi A mistura i ri ter rompida per adiça o de água (5 mL·; . resultaste foi encraida com drelorometano (3x 3 mL) , A fase orgânica combinada foi seca com MgSCb anidro e concentrada, 0 resíduo foi perifiçado por cromatografia em "flash" s (acetato de etilo/ hexano 1:1} e o sólido foi cristal irado de acetato de etilo e hexauo obtendo---se 0,033 g (791) do produto desejado sob a forma de um sólido branco, Os espectros de AH~NMR e :';(>bHR do produto obtido são idênt icos aos espectros do propionuto de fiutícasona. 10 Exemplo 15 P.respara.çíão da fXxjbíoasoria 17 - propxonato em diclorometano «asado como: raagantd o tetr&flnorofeorato (3 ,· (fltioromet.il) (p~fcolil) solf ónxo
foi dissolvido em Cu2Cla \1.4 ML) a temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (0,041 q, 0t6 eu; e te i r a f1uo robora to (3 , 4.-dimeti1feni1j (fIaoromet i1) {p-
tolilí sulfónio (0.131 g, l.b eq) obtido no exemplo 3. A mo reacçâo foi agitada durante a noite, e de seguida foi interrompida por adição de agua (3 ml,? e extraída com
Ci-pCi;: (3x 3 rui.. ? . A fase orgânica combinada foi seca com HgdCe anidro e concentrada, 0 resíduo foi parificado por cromatograf ia em " f iash" (acetato de etilo/ hexano 1-.:1:} e o 25 sólido foi. cristalIrado de acetato de etilo e hexano obtendo-se 0,032 g (37%) do produto desejado sob a forma de um solido branco. Os espectrcâ de ·· H-NMR e do produto obtido são idênticos aos espectros do prapionato de fluticasona„ ao Exemplo 16 27
Preparação da fluticasona 17 ~ propionato em dl cioxesae taáo neando como reagente o txiflato de (f leorometil) (2... 3, 4 f S~ tetrameti-lfeail) (p-toMX) sulfònio
s 0 ácido carboti ôxoo 17 - Propionato (0,5 g, 1,07 mmol): foi dissolvido em dicloroinotano (7 Md . Adieicoou-se carbonato do césio (208. 6 mg, 0 . 6 eq) e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, A dl o í o no u~se t rir lato de (flúor ome t i 1) í 2 f 3 f 4, 5 - xo tetrametillenil) (p-tolil) sulfônio (700,28 mg, 1,5 eq) obtido no exemplo 12, A mistura rececionai foi agitada a temperature ambiente atê a reacção estar completa,
Adicionou-se heptano (25 mL) e a suspensão resultante foi agitada durante 15 minutos a m.esma te moer atura0 solido xs foi isolado por filtração e seco sob vácuo a uma temperatura inferior a 35 °C, Obteve·" se 1,71 g de produto. O produto foi recristaiizado de uma mistura de acetona e água. Os sais: são purgados durante a recxistali saçlo, 0 produto desejado foi obtido sob a forma de um sóiido branco 20 (0.530 g) of th© desired product eae obtained as a uhíte soxid. Os espectros de bl-dHE a : :C-bdR o o produto obtido são idênticos aos espectros de propionato de: fluticasoná. Exemplo 17
Preparação da flofcicasone 17— propionato em dielororeetano *S tacando como reagente o te t r a£ luor obor a to de {fluoromefcxl} (2,3,4,, S-tetrametilfenil} (p-tolil) sulfonxo
0 ácido carbotloico 17 - bropionato (0,5 gf 1,0? mm o 1) foi dissolvido eis dl clcromeaano (? ml) < ddicíonou-se carbonato de césio (208,6 cg, 0,6 eq) e a suspensão resultante foi 10
IS agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente, Âd I c í gkou~ss t et r a f 1 ao r obo r a t o de (f 1 η o r orne t i 1}; (2· ? 3 f 4,5 ~ tetrametilfeníi} íp~í.oliI} suifónio obtido no exemplo 18 (600,61 mg> 1.5 eg), h mistura reaooional foi agitada a temperature; ambiente até a reacçãó estar completa e de seguida adicionou-se heptano (20 mL) , A suspensão resultante foi agitada durante 10 minutos, Õ solido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a temperatura inferior a 85 ^C, Obteve-se 0,85 g de produto, O produto foi reco: i st alisado de uma mistura de acetona e água. Os sais são purgados durante a recristaliraçao, O produto desejado foi obtido sob a forma de um sólido branco (0,41 g) , Os espectros de ii-bdR e do produto obtido sáo 1 d é π t i. c o s ao s e speo t r o s d a f 1 u t i c as ou a p r op i os a t o. 20
Bxamples 18
Preparação de f luticasona 1?~ fnroato em dielorometano tssando como reagente o fcetraflaoroborato de (2,3-dimetilfexiii} {flaoromefcil) (ffeaii) salfónio
F
0 ácido earbotióico 17- furoato (0,106 g, 0,20 mmsl} foi suspendido em CHsCij (1,4 mlò a temperatura ambiente. 2.9 Αα icio η o u " se carbonato da c è o to (0.039 g, 0,55 e q} e tetrafluorobórato de (t , 5-01 metiifeni 1) (iluorométi 1) (fanil; sulfdnio (0,121 g, l.$ eq} obtido no exemplo 4. â mistura reaccionai foi agitada durante a noite, a reacçao S foi interrompida pela adição de água (5 mlh e extraída com. QbCl;; (3x 3 mi) , A fase orgânica combinada foi seca com HgSCd anidro e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em "flash" (acetato de efílo/ hexano 1:1} e criotaiitado de dl cioremei ano e hexano obtendo-se 0.076 g t (70%) do produto desejado seb a forma de um sólido branco. Os espectros de 'H-MMn e :lJC-HMR do produto obtido são idênticos aos espectros do faroato de fiaticasona- usando como finticasona 17- o furoato em díeloromctano tetr&fluoroborato (34-
0 ácido csrbotiõioo 17- iuroato (0.100 g, 0.2(0 mmoi) foi o suspendido em C.H:;C 1(1.4 mL) a temperatura ambiente. Adicionou-se carbonato de césio (0,039 g, 0,55 eq) e tetrafiaorpoorato {3,,i-dímet1i feni1} (f1uoromeri1) {fenil} sul foro. o (0.121 g* 1-5 eq} obtido no exemplo 3, A mistura reaccionai foi agitada durante a noite, interrompida pela s adição de água (5 mL) e extraída com Cib€ia (3x3 mi} - A fase orgânica combinada foi seca com MgSCh anidro e concentrada:. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatograf ia em ''flash" (acetate de eti lo/ hexano 1:1} e cristalizado de diclorometano o hexano obtendo-se 0-033 g o (83%) do produto desejado sob a forma de um solido branco.
Os espectros de dr-bGR e : :C-NtR do produto obtido soo idênticos aos espectros do furoato de fluticasona.
Exemplo 20
Preparação de fluticasona 17- furoato « diclorometano 5 uando como reagente o triflaio de {flaorometll} {2p3,4f tetrasaetilf enil) (p-tolil) sulfônio
P G ácido carfootióico 17- furoato (0,5 g, 089 mmol} foi ao suspendido em CHyCi·; {7 mL) . Adi.cioncu-se carbonato de césio (193.35 mg, 0,6 ep) e a suspencao resultante foi agitada durante 30 minutos a temperatura ambiente.
Adi crcoou-se o triflato de (£luorometi1) 12,3,4,5 tetrametilfenilí (o-to1ii} sulfonio obtido no exemplo· 12 is (64 9.0 m.g> 1,5 cg). A mistura reaecíonai foi agitada a temperatura ambiente até a reacçao estar completa, Adicionou-se heptano (2 0 mXd e a suspensão .resultante foi agitada durante 30 .minutos a mesma temperatura. 0 solido foi isolado por filtração e seco a ume temperatura inferior 2o a 35 °0, 0 produto (1,6 g; foi recristalízado de acetona e água. < Os sais são purgados durante esta reeristalisaçao (0.46 g) , Os espectros de :ií-NFiR e :,;0··MMP do produto obtido são idênticos aos espectros do furoato de fluticasona. Exemplo 21 25 Preparação da monoclorometil fanll s ulfóxido a partir do meti Xf en1sηXfuro to isolando cada xm dos intermediários
CG;tpG:.3 t.V i T. Ccv^VC- í nV Vi T..V X) Preparação do sulfureto de clorometil fenilo a partir do meti 1 £<®ri 1XstsXf :i.n ret:o (composto VII } 0 metil feail sul fure to (100 u805,13 mu-oi) foi diluído em clorobes seno (302 mi) , O-cloro succinímida (NCS) -112,89 g, 5 8 4 5,39 mmo1 ) foi adicionada em pequenas por coes mantendo a temperatura entre 35 °C e 4 5 ':;C, sob atmosfera ds argon, Após 3 boras, a suspensão formada foi filtrada e o filtrado foi. lavado com clorobenzono (50 mL ) , 0 filtrado foi lavado com água (3X 300 mf) , A fase orgânica resultante foi seca io com sulfato ds magnésio anidro e concentrada, O produto impuro obtido foi purificado por destilação dando origem, a 9:3 g (7711 do: produto desejado sob a forma de um cieo amarelo (bp; 82 at 40- Pa) , 2} Preparação do cXerorsetil fenll sttlféncido (coi&pasto ΥΙΣΧ) is © sulfareto de eXoromatil fenilo (3 -g, 18,9 mmol) foi dissolvido numa mistura tio metanol (15 mL) e água (3 mL) , A mistura resultante foi arrefecida a uma temperatura entre 3 °C e 5 *C. Adicionou-se: em pequenas porções MBS (4,04 q, 1,2 eq) , mantendo o intervalo de temperatura. A mistura .ao reaecional foi agitada até a reacçao estar campi saca mantendo o mesmo intervalo do temperatura. De seguida, a mistura reaecional for interrompida pela adição de uma soloção de (101, IS mL) , O pR da mistura reaecional foi ajustado a um valor entra 7 e 8, com a adição de uma ss solução saturada de MaHCCq. A mistura resultante foi ertraida ocm diciorometano (3x 50 mL) , A fase orgânica combinada for seca com MgSón anidro e nono entrada. O produto impuro obtido foi purificado por cromatogratia de média pressão (acetato de etiio/ hexano 2:8) obtendo-se as 1,381 g (42%) do produto: desejado sob a forma de um liquido incolor, lil NMR (CDCIh, 300 MBS) : 8 7 .71-7.69 í2H, m) ,
7,57-7.56 (3H, m) , 4.41 (2H, ASO, 0-10.8 Hz), ;i% NHK (CDCi-;t 100 MHz) j 8 140,8, 132,1, 1.28,3, 124,3, 61.3. FT-IR (MaCX); 30 38, 3004, 2935, 14 72, 1444, 1384, 1218, 1.Q&.5*. as 1052 cm.”!, 32
Propaxraçào do «ai. da feri fia ta da C cio rosa© til) (fanil) (2 f 3, 4, S~t©tramati Xfeni.l) sixlfonio
D elorometil feail soXíoaiáo (12 q. 68,71 mmoU obtido no exemplo 21.,· foi dissolvi do em éter dietllic© seco (106 islb sob atmosfera de àrgon, Adicionou-se 1,2,5,4-tetrametiIfe>exiteno (X 0,3 mh, 1 eq) à s ol oçao anterior o do seguida a raio tuia foi arrefecida a urna tomperaturo entre 5 °C e 0 °C. ãpos estam.lioar a temperatura, adicionou-se Xentemente anxdrido trif iaorometaxiosaifdnico (XI < 5 ma, 1 eql mantereío o mesmo intervalo de temperatura. A mistura foi apitada, ate a reacçao estar completa, O sal de trif lato formado foi isolado por filtração: e laxado com éter dietílico a 0 °C (00 m!u , Obteve-se 16,18 g (57,4%) do produto desejado sob a forma de um solido branco, rrsp: 125 -
te tíaflorobor©to
O sai de triflafco (6 gj obtido no exemplo 22 foi dissolvido em diciotometano (30 mlb , A mistura foi lavada com uma solução aquosa de NaBFi (1M, 5x 80 mL o 2x 80 mt; , A fase s orgânica resultante foi seca com. sulfato de sódio anidro o concentrada a secura. Obteve-se 4.81 g do produto desejada sob a forma de um solido branco, (rendimento; "8,81 u/x) ; mp; 171 - 172 *C, AMR (CDCl;:, 400 Mus) ; δ 7.86 (2K, d, 0-7... 5 l ir; , 2.74- 10 7.61 (4Η, m) , 5,82 (1H, < b 0=-11.3 Hr; , 3. .80 (1H, d, 0-11.3 He), 2.51 f3H, s), 2,42 • 3H, S): , 2.30 ( 3H# s), 2.28 {3H, s) . aC fíMR {C DC1, 100 MH a: o 144,2, 139.1, 138.9, 1.37,2, 134.8, 131*5, 130,7, 127.4, 122.8, 118.0, 32.1, 20.9, 17,5, 18,0, 18.8- FT-IR (KBt) : 3090, 3058, .2989, 1581, 1489, is 144:8, 1400, 1288, 1.222, 1058 saft
Preparação do sal de triflafco dáaaafcilfenll) (fenil) aalfóaio '' '1:,..,...../'A.,-. e'" é |
OSOtU ' ' \/\„ ao 0 cierometil fenii sulfóxido (300 mg, 1194 mmol): obtido no exemplo 21, foi dissolvido em éter dietilico seeo (7,5 ral,; sob atmosfera de árgon. Adicionou-se o-xiieno (227 mg, 1,1 eg; à solução anterior e de seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -60 8C. Após 25 estabilixar a temperatura, adicionou-se ientamente anidrido trífluorometanosulfdnicc (0.326 ml,, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reacçao catar 3 4 completa, G sai cie trifiato formado foi isolado por filtração e lavado coo éter dietilico a 0 HG (50 ml»).
Obteve·· se t í. 6C Q. g (75%) do produto d esejado sob a f arma de um sólido olé* U·' 8 0 > :Í-I NHR (CDCii, <(00 duo) : a 7, 93 (2«, d, 2-7.9 i lo) , 71 7 2-7 . 65 (SH, m), 7.44 í 1H, d. 5-8,; l Bt ;, a. 86 (2n, si s , 2 .35 (6H , s). i3C mmr (cdg: I.3, 100 MHoi • a 14 6, 0, m.3, 135 .1, 132 .0, 132.6, 131.6, 131,A, 13C 09, 128, a, 1 '> a r. X- > -· f 121. 1 118. 3, 117.7, 52.3, 20. 0, 19.7 pm. ~1R (MaCl ): : 3023, 2356;, 1463, 1448, 1226, 1027 cato xo Exssmplo 25
Freparaçao do sal da trifiato de (clorometil) C2,5~ dimetilienil) (fexril) sulfcmio p·'·" %u i| S'' | OSO-jí 'd. O çlorometil fenix salfôrido (300 nq, 1.94 remoí) obtido no xs exemplo 21, foi dissolvido em éter dietilico seco (7.5 mL) sob atmosfera, do árgon.. Adi.cm on ou-se p-dlleno (227 mg, 1.1 eq. ) à solução anter ior e <is seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatare inferior a -60 °C. Após estafei! irar d tempera tara, adicionou-se lentasrente auidrido 20 t r x fI o o r orne t a nosu i fdni co (0.32 6 mL, 1 eq) mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada até a reacção estar completa, O sal. de trifiato formado foi isolado por filtração a lavado com éter dietilico a 0 °C> Obteve-se 602 mg (7 5%) do produto desejado sob 2¾ forma de um sólido 25 oleoso guando á temperatura ambiente. a 7. . 51 (21 d d, J-m9 Hr) , 7,85 (In. 0) , 7,73-7 . 64 (3Η, ml,: 7. a < ) (In, d, J-7,3 Ho), 7,33 ( 1H i i, J —7,9 Hf) , 9. ,97 ;2H, a) , 2,52 C3K, S), 2.4 4 (3H, S) . 10:,.. MMR (CDCl3, 100 MHo): δ 14 0,3, 138.6, 136.1, 135.1, 132.7, 131,5, 131,0, 129,3, 122.2, 121,8, 1.20,3, 110.7, 51.0, 20.7, 19.3. FT-IR (MaCl) : 3025, 2956, 1494, 1448, 1251, 1168, 1029 om't. { i sopropilfeni1) sal. do tri flato (fenil) sulfónio ,Ci
\ / \ 0 cloromet i. i fenil salfóxido (170 mg, 1,1 cmol) obtido no exemplo 21, foi dissolvido em éter dl etílico seco (5 m.L; o om at mo s fera de árg en. Ad i.cionos-se come nó (X43 mg, 1.1 eq) à solução anterior e de seguida a mistura foi. arrcfeoida a uma temperatura interior a - 60 °C, Após estabilirar a temperatura, adicionou-me lentassente anídrido trifluoxometanosnifenico (0.131 mL, 1 eq; mantendo a mesma temperatura, A misturs foi agitada até a reacgão estar completa» O sal laranja de triflato formado foi rapidamente filtrado a - 60 °C obtsndo-se 0.399 g de produto sob a forma de um óleo viscoso laranja guando á temperatura ambiente, que por DMR de protão è uma mistura»
Preparação do sal do triflato (ftart- bntil) fon.il) (clorojfiotil} (fenil) mulfónie
O olorometil fenil s.ulí óxido (200 mq, 1,29 mmol} obtido no exemplo 21, foi disso! vido em éter dieti 11 co seco (7.5 mL) sob atmosfera de árgon» Adicionou-se tert-Lut1i oenseno (0.191 q, 1,1 ea) a solução anterior e de seguida a mi st ura foi. arrefecida a uma temperatura inferi cr a -60 °C. Apôs astabri irar a temperatura, adicionou-se J. eu temente enidrldo
3S l.rifX ao r orne t anos u 1 fôrricc (0.2:1? mL, 1 eq; mantendo a mesma temperatura. A ais;:ura foi agitada ata a reacoão estar completa, 0 sal de triflato formado (precipitado laranja} foi rapidamente .filtrado ã -60 *c obtendo-se 0.487 g como 5 dm óleo viscoso vermelho quando á temperatura ambiente, que por LHR de protão é .uma mistura.
Exemplo 28
Preparação do sal de triflato do CeloromefcxX) (naffcaleue-2”-xl) {fenil} sulfónio
Q cioromer.il fenii sulfónido (200 mg, 1.29 mmcd) obtido ao exemplo 21, foi. dissolvido em: éter dietilroo seco (7,5 mL) sob atmosfera de ârgon. Adi.çionou-se naftafene (0.192 g, xs 1,1 ec) ) à solução anterior e de seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatare inferior a -60 *C„ épòs estabilizar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluoremetanosulfónico (0,217 mL, 1 eq) mantende a mesma temperatura. A mistura foi agitada: até a reacoão estar ao completa, Apôs 4 h a -60 °C o sai de triflato formado (precipitado verde) foi rapidamente filtrado a -60 fiC obtendo-se 0.i 02g pll) de um sólido oleoso quando â temperatura ambiente, ti fidR (CDC1 ·, 400 MHz) : 6 8,3? (1.H, d, v L~?. 6 Hz) , 8 . 25 (21 3, od. J--3.6, 2, 3 Hz), 8.01-7.97 (4H, 25 m) , 7.33 -7,62 { '511, m) , 6.10 (2 H, s) . -C NMR {CDCXr, 100 HHz) : n 136.0 135.2, 134.3 , 131, 6, 131.4, 131.1, 131.0, 130.1, 129.7, 126.6, 121.8, 121.6, 117.2, 82.1. FT-Ik (MaClj : 3016, 2948, 1259, 1226, 1X70:, 1029, 912 omt 30· Preparação dé 1- ((eioromatil) sulf inil) ~4~met;ilbenreno a . partir de sulfure to d© me til p--fcol.il o isolando cada um doa i u té medi ár i © s ,Cf .......' Cçíispos t -:.-- :í '4
/\^ Cc-saustíí X 3.) Preparação da {cloromet.il} {p ~fcolil} sulfano {composto IX) 0 sui furei, o do me til p-tolilo (75 g, 542,27 mmc-.l; tol diluído em nlorobenreno (4 52 miP , adicionou-se .em pequenas porções H-cloro soocinimida (NCS; (7 6,07 q,· 1,05 eq) mantendo a temperatura entre 35 °C e 45 “C, sob atmosfera do ârqon, Ά mistura rescclonai foi agitada, até reacçao completa mantendo o mesmo intervalo: de temperatura, Ό solido formado na reacçao foi Isolado por filtração· o lavado com ciorobenseno (.50 ml) . O filtrado foi lavado com agua {3c 225 mi,) , .5 fase orgânica resultante foi seca com sulfato de magnésio anidro s concentrada, O produto impuro obtido foi purificado por destilação dando origem a 102,68 g (100%) do produto desejado sob a forma do óleo amarelo íbp: 96 at 4 0 Pa; , 2) Preparação do l~ {Cclarometil} sulfinil} ~4-m®txlben3sono {composto X) O (oiorometiiò ξρ-tolii} sul fano (10 gf 57,01 mmol) foi adicionado para uma misture, de metanol (50 ml) e agua (10 ml) , A mistura resultante foi arrefecida, a uma temperatura entre 0 *C e 5 °C. H3S (12,37 qf 1,2 eq} foi adicionado era peguenas porções mantendo o mesmo intervalo de temperatura, .A mistura reaccional foi agitada até a reacçao estar completa mantendo o mesmo intervalo do temperatura. De seguida a mistura reaccional foi interrompida pela adicáo de uma solução de Ma;:SO> (101, 30 mL) . O pH of da mistura reaccional foi ajustado a um valor entre 7 o 8 por odiçâo de uma soiuçac saturada de HâHCOs» A mistura foi concentrada sob vácuo a uma torramratura entre 20 °C e 25 °C e de seguida foi outraida com dicioremetano (45 mL, 30 mf), A fase orgânica combinada foi lava "ia core água (2x 60 mi} e concentra-ia a 1/3 do volume, 0 heptano (10 mr) foi. adicionado e de seguida foi removido por destilação, O produto impuro obtido foi purificado por cromatograíla em "flash" {acetato de etílo/ hexano 30.:/70.} obtendo-ee 9,78 g (89.54) do produto desejado sob a forma de um sólido branco -
30 do triflato de (clorometiX) C 2, 3 , 4 , 5 - {p-t.oXii)sulfónio
O i- í (cloromev..·. ] 5 sul fiai I} -4 -metr ibenseno {500 mg, 2,65 mmoi} do exemplo 20, foi diasolvido em éter etílico seco (5 mlp sob atmosfera de argon. 1,2,3,4 -Te trame ti I Ce n ser-o {0,40 ma, 1 eq) foi adicionado ientamente à solução anterior de seguida a mistura foi. arrefecida, a uma tempera tare entre 5 °C e 0 °C, Após estabilizar a temperatura, adicíonou-se Ientamente anidrido trif iuorometanosuif ónioo {0<ia mt, 1 eq) mantendo a mesma temperatura, A mistura foi agitada até a reacção estar completa, G sal de triflato fórmado foi isolado por filtração e lavado oom éter etílico (5 mL) a (1 “C, Cu >te ve-me 1/12 g (S9r 74%) de p roduto desejado sob a forma de um ® dl ido braru::o. Mp-2 8-30 Λ€. ιΗ KMR CCDÇ1; 400 Mac} : ê ' 7.74 (2H, d. u~8.2 H r) , 7.58 (1H, s 7, 7.46 (f :H, d, ,j™8 ri HZ } , 5, 84 (2H; ABÇ, J«; 1 0 v 9 Hz }, 2.49 Í3H, s), 2,44 ( / H ; S U 2.39 í 3H, s ), 2.2: 3 (3H , s) , 2.26 (36, sl . 3: NMR (CDCX.Í. r 10.0· bbr) : 6 ( 14:6,0 o 14 3,9, 139.1, 138,6, 137.0, , ·, 7 ... V· ·*·' V V.. f I. 3 0.7 , 127 .1, Si. 0, 21. i 0 . S, 17 , 4 , 16.3, 16.7. F? -IR (KBr} 3021, 2056, 1430 , 110 d, 128 B, 124 3, 1130, 1X64, U51, 1023 cm/; . Exemplo 31
Preparação do sal do tetraflnoroborato de (eloromatil) (2 , 3 , 4,S-PetrametiXfenál} (p-tolil) xmXfõnio
0 I- { ;Clorom e t115 ou 1 £ íoi 1} ~ 4 -met 1 Xbsnzéno (138 mç, 0 - €9 s: mnoi) obtido no οκοορ lo 29, foi dis o olvido em éter dioti 1 ico saco (4.5 rnL) . lf 2^ 3, é-Tefcrariofcilbenoeoo (102 mg, 1,1 eq) foi adicionado lentaconte à solução anterior, Ά mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a - 60 °C, Após estabilizar a temperatura, adicionou-se lentamenfce ia: aaidrido trifluorcmetanosulfônico (0,115 mL, 0,69 mmoi) mantendo a, mesma temperatura, 6nôs 4 noras a -60 0 C, adicionou-se uma: solução em Etu;} de HR.F$ (541, D. 163 mt, 1.5 eq) . A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O sal de tetraf ruoroborato foi rapidamente filtrado a -60 is ",:C obtendo-se 0.242 g (6:9%) do desejado sob a forma de um sòl id 0 branco. Mp- 224 -C, di MR (DHSO-C b, 400 0 UIs) : 6 7d 37 Í2B, d, J-3, 4 Hz], 7.7 5 í 1 nf s), 7.60 C2H, d. 7-8.2 H z) ( . 6. 34 í 2.H, ABQ, 7-9,6 Hz), 2.51 (30, e) , 2.4 3 (37, s), 2, 36 (37, 3) , 2.27 (3H , s) , 2.26 C3H, s) , i3C HMR (DMSO-c 7, 100 MH: z) : 6 145.8, 1 42.9, 133.6 , 137,3, 137 • 0, 13117, 12 íO.O 1 t , J. 16,6 , 120.2, 1 .19,3, K 1 21.0, 2 0,4, 17. 2, 16.4 3, 16. .43, Ff-IR (KBr): 304 3, 2967, 1496, 1446, 1407 t .X 5 V · 12 47, 1220, .1135, 1076, 104 3, 1,031 cm''1. 25 Exemplo 32
Preparação de bromometil fenil Bulfóssxúo partindo de metilfenilsolureto isolando cada uai doe intermediários
1
ο 1
1) Preparação do matilfenilsulfóxido (composto XI) 0 fXureto de ire 1: i ] fenilo (20 ep 161 <03 mmol; foi S odieionodo para. ama mistura de metanol (IGQmi) e água (20 mld , dB$: (34.39 g, 1.2 eq) foi adicionado em pequenas porções mantendo a temperature entre 0° e 5 °C< A mistura foi agitada a mesma temperatura até a re&cçâo estar completa. De seguida, a reacção foi interrompida peia xo a d i oâo de ursa solução aquosa de Ma^SCu {10 i f 60 ml.) . O pH da mistura resultante foi ajustada a um valor entre 7 e 3 com uma solução saturada de DadCQ*. A mistura foi concentrada sob vã o no e ume. temperatura entre 20 °C e 25 °C. O resíduo foi extra ido com dtcioxometane (2x 125 ml) . A fase: orgânica is comei nada foi lavada com água ; 2x 125 ml») e de seguida foi concentrada a 1/3 do volume. Q heptano (20mL) adicionado foi de seguida removido por destilação oaodo origem a 21.6/ g (95,3%) do produto desolado sob a forma de um óleo inco ior. se 2} ^rep&x&ç&n de bromometil fenil sulfóxido (composto XII) 0 sne fc i i feniisulfóxMo (21.641 g, 154.4 mmol) foi dissolvido numa mistura de plridina anidra (27.4 ml», 2.2 eq) e aoetonitrilo seco (100 ml») . A: solução foi arrefecida a uma temperatura: inferior a ··· 4 00 (.1 sob atmosfera de árgon. 2S Adicionou-se lentamente uma solução de (premo (4 9. ig, 2eq): em acetouitrilo seco (50mL.; .< mantendo a mesma temperatura. A mistura foi agitada durante 1 hora a - i:Q*€ e depois durante a noite a temperatura ambiente. 0 solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em to 01 cloromenano. A fase orgânica foi lavada com uma solução aquosa Ma 0:-:12 (201)., seca com 'K.3-SO4 anidro e depois foi eoncénfrada a ssciirs, O material impuro foi purificado por cr orna to grafia: em "f losh'v (acetato de etilo/heraao 20: 80} dando origem a 5 1.6,989g do produto desejado sob a forma de um 6.1 ao amarelo í 4 m) ,
Exemplo 33
Preparação do sal de triflato de CPromomet.il) (fon.il) (2f3,4,S-tetrametiXfenii} &nl£ônxo
D bromometil fenxl suifóxido (500 mg, 2,29 mmo:} obtido n.o exemple? 32, foi dissolvido em éter clietxlico (15 ml) sob atmosfera de ãrgon. 1,2, 3,4~TetremetiIbenreao (339 me, 1,03 eq} foi adicionado 1 ent assente â solução anterior e de is seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -60 °C. lipós estafcilxsar a temperatura, adicionou-se lentamente anidrido trifluorometaaosuifónico (0,3-95 mi, 1,-0 eq) mantendo a mesma temperatura. D mistura foi agitada até a reacyâo estar completa, O sal de triflato formado foi 20 1 solado por filtração, laçado cem éter dietilico a 0 e seco sob vácuo. Obteve-se 0.773 g (70%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco, mp: 115 - 116 °C. Ή OMR (CDCl;:, 400 MHz} : 6 7.33 (2¼, d, J-7.7 Hz), 7.71- 7.64 <4H, m), 5,84 3 (li:, d, 0-9.9 He) , 5.69 (l.H:, d, J-:16 .0 Ha) , 2,51 6 3H, s) , 2,42 (ia, 3}, 2.28 {3 H, 2) , 2.27 (3 H, s). ^ t MME (CDCii, 100 MHz); δ 144,1, 1 39.0, 138. 9, 137, 0, 131.4 , 130.( Ó 127, 1, 124.3, 118.0:, 35.2 , 20. s, r; 1...5, .1. fe , 9, 16.8. FT-1E (KBr) : 3075, 30.18, 2946, 1481 , 14 52, 139 2, 1263, 1222, 1137, 1159, 1031 cm"o Exaxaplfô 34 30. 42
Preparação do sal de tetrafluoroborato de {bromometil} (fenil) (2,3,4,5-tet rama tilf en.il) salfónio 1 ' w li í 8F, I ! \ ,/A. 'Xx 0 brotúmietii fértil sulíõxido (1 g, 4.58 mmol; obtido no s exemplo 32, foi dissolvida em éter díetiliçó (30 mu) sob .atmosfera de árgon, 1,2,3, 4 ••lecrameiiibenzeno (0,67 3 g, 1,09 eq} foi adicionado ientamanie s solução anterior e de seguida a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -60 °C„ Após estabilizar a temperatura.. adiciQoòu-ne lo lentamente anidr ido t r i f 1. uo r orne tanos u .1 i: ό n i c o (0,77 mi,, i eq} mantendo a mesma temperatara, A mistura foi agitada até a raacçâo estar completa. Após 3 horas a temperatura de -67 °C, adicionon-se uma solução de HBS7 em EtvQ (54%, 1,11 mL, 1.75 eq) „ A suspensão resultante foi agitada durante 37 is minutos, o sal de fetraflaoroboxato formado foi isolado por filtração e seco sob vácuo. Obteve-se 1,24 g (62%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco, mpt 140 -142 *C, Έ 9MR .{CDClg, 400 ÉBs}: B 7,87 (20, d, 7-7.5 ris} , 7.72- 7.65 í 4H, m} , 5.64 (1H, d, 7-=10,2 Hz) , 5,55 (1B, d, J-10.1 Hz) , 2.51 (30, s) , 2.43 (30, s) , 2.29 (30, s} , 2.27 (30, s; .1 7v~· C AME (CDCle, 107 MHz) ; Õ 14 4.2, 139.08, 139.02, 137,0, 134.8, 131,5, 13075, 126.9, 124.1, 117.8, 34.9, 20.3, 17,5, i 6, 25 2775, 1635, 1579 tessplo 35 Preparação de 16,8, FT-1.E {KBr) : 3000, 2913, 2852, 1 Λ ·£Γ:ίΓ. ' Λ Λ ··: ·) Λ >'·.'f "ϊ ÍOfS ·: ·ν Ό partir de 1-meti 1-4- (me t ilsul fin.il }ban.ren.o 0 Í---metíx---4---(metilsuitirvilibenseno (0,814 g, 5,38 mmoi} foi dissolvido em piridina (0,535 mn, 2.2 eq) a acetonifrilo (21 mld . 2 solução resultante foi arrefecida a temperatura de ~40 Λ C. Adicionou "-se len temente uma solução de bromo (1, 7 g, 10,56 nimol) em acetonltrilo (10 mld mantendo a mesma temperatura. A mistura reaccianal foi agitada a -50 ':> C durante 1 hora, e depois durante a noite a temperatura ambrente, O solvente foi evaporado e o residao foi dissolvido em: CH?Ci:;> (18 mld adioiona:ndO"-se de seguida uma solução aquosa do devoçA (201, 1:0 ml,} a 0 ° Cd A mistura, foi extraída com CíPCdu (3nl() mld e a fase orgânica combinada rol lavada com uma solução aquosa de MCI (1.01, 13 mig e depois cora uma solução saturada de Η&Ή003: (15 mld * A rase orgânica resultante foi seca com Ηον20.; anidro e concentrada obtendo-se 1,108 g (38%} do produto desejado sob a forma de um sólido branco . mp: < ff - 47 °C., d) AME (CDCiC: , 300 MHp ; : õ 7.58 (2H, d, J-8.2 Hz*,. 7,36 ;2H, d. d::::7.0 Hz.) , 4.28 (2.H, ABQ, (Ac 0.0 Hz.) f 2 . 4 3 (3.B, s) - ;30 mR (CDCIj , 100 H.Hx} : 5 142.8, 138.3, 130.0, 121.8, 48,8, 21.5. FT-1P ( KBr) : 3( 027, 2038, 1584, 14 82, 1353, 1176, 1105, .1041, 1016 cr t.
Preparação do sal do tet.ra£laorofeorafce de {bromometíI) (2,3,4,5···teframefci l£e«11} (p-tolil) snlfónio Í3f / :· ' /\ m· jj -pd om. 1- ( íBrómometi 1} sáif ínllj -4---m:eriIbenreno (200 mg, 0,86 mmol} obtido no exemplo 35, foi dissolvido em éter dieti1 iro seco (6 mL) sob atmosfera de argon, 1,2,3,4 Tetrametilbenaeno (D,127 q, 1,1 eq) foi adicionado à coleção anterior o, de seguida, s mistura foi. arrefecida a usa temperatura inferior a -60 0 C. Após estahiliaar a temperatura, adiei o n ou -se 1 e u t emente a n i d t i do trif 1 u o r orne t a & o-s-u 1 f.ò n 1 co (0,145 m"L, 1 oq) mantendo a mosca temperatura. Após 30 minutos, adicionoa~-se soa solução de HBrl am Et:;0 (541, 0,209 m:L, 1. 5eq) . A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, O sai de tetrafluoroborato formado foi isolado por filtração e seco sob vácuo. Obteve-se 0,309 g (82%) do produto desejado sob a forma de um sólido branco. mp; 2 38 °C , Ht MM 8 (DM3 400 MMa) : δ 7,9(: ! (2n, d. J--"8 y 4 Mc) , 7.7 6 (IH, S) , 72 5 (28 j d, J--8 *·;< > ί· Ma) , 6,8 (2H / ía.BQ/ q—: 9.0 6 Ha) , »' -A .v 51 (3 B, 5 5 í , 2 , 42 (3M:, 2 3} / 0 0 f ; C3B, a) '2 i-s >< -· η a a- v.' í m, s) , 2 .25 (3H, s} , 1:'C MMR (DM6G- 3i:, 100 HHa) ; 8 145,7, 142.8 , 138 .4, Ιό!. 3, 13 6,8; .. i31,6:. 13 0,6, 1 r>.f o A <7· * -- < 121.4, 120.5 , 35. 0, . 20.9, 20 .4, 1 711, 16a i: . 7T-18 (KB r) : 8048, 2887, 1404, . 14 16, 1 332,: 1284 , 1261,, 1 218 , 111 )5, 108 5, 1051, 1031, 802 í rm" *. do sal d© feriflabo do Cbr©mom©fcil> C2,3,4,5-* t.et.rame-tilfeni.1) (p-tolil) snXioni©
O 1 - (sultini 1 (bromemet 11}} -4-metiIbeoaeno (200 mg, 0,86 mmol) obtido no exemplo 35, foi dissolvido em éter diefcilico seoo (6 ml,) , sob atmosfera de ãrqon, 1,2,3,4 Tetrametiibenseno (0,127 o, 1,1 eq) foi adicionado à solução anterior e, de seguida, a mistura foi arrefecida a uma temperatura inferior a -60 0 Ca Aoos a temperatura estabilizar abaixo de -60 °C, adiaionou-se leni: ume n te anidrrdo t r i í 1 o o r orne t a η o s u 1 i: o n i c o (0, 145 ·τί:, % cq} mantendo a -ter :m.a temperatura. Após 4 noras a -60 ° 3 ,· o sal de trxflato formado foi isoiad a por filtração 0 s eco sob tàcuo . Obteve-se 0,355 g (03 1() do produto de. 76 j SC o sob & forma de um sólido branco. mp: 1 36 - 1 38 ':::Cd Ai MMR :(CD2Ía, 400 HHr) : δ 7-«l 1811:, d, tt— 8:. 4 Jir 5 , 7 371 C1H, s} , 7.46 (2H, d, 3-8.2 io )* S 69 (22, ABO, J-10. Q 52} , 2,30 (li,: s(} , 8.43 (3H, si, 2 .42 (3H, a), 2.2 7 (3¾ s5 , 2,26 (3i;, s) mC NMR (CD3:iq:, 100 MHs) : Ò 14 6.5: , 143.5, 133.0, 138,:8, 136.7, 132 72(, 1 30.6, 126.S, 120.1 , 111,0, 35,2, 21.6, 20 8, 17,4,: 16.88, 16.31 . F7-.T.R (KBr ; : 3027, 2054, 1452, 14 3t, 7i'P2, 1288, 1245 , 1220, 1162, 1147, 1527 cm":.
Preparação do etabona£o de Xoteprednol (clorometlX 1.7 ~ ll~hidroxí~ 10,X3~dxmetil~3~oxo~ de ácido 17* , 13 ** ditíe ti 1 - 3-oxo-6i?~ 7,8,9., 11,12,14,15, 16 "octahidxo £enantrene:“17'~caxboxilafco: a par e toxicabfeon i Iojcí- 1 l-hidroxi 7,8,9,11,12^14^15, 16~octahidro £e nãa fereae-17-carboxi1ico (oioxoeeMl) Cfenil) (2,5,4 asando o sal,5«
8 ácidd: 1 T-etoxicarborb. Xo2i*· : 11 - rd.drox 1··- 10,13 ··· dr w ' ^ oxo- 7,8, 9,11, 12, 14, IS, X6-octahidro~ 6n-cicl<>Penta i.aj renantrene-17-carboxilico (2 g, 4, 78 rumo 1} foi sasp<·-7 *'·*-' em aceroni trilo {20 mL) , Adicionou-se carbonato c^-: (542,08 mg, 0/6 eq; . « suspensão resultante foi. soltada por 75 o i natos a 35 * C, Adio i onou-se o sai de triflato de (oiorcmeti1} í f enil) (2, 8,4,5-aetraoetiitenll; obtido no exemplo 22 (2,76 g, 1,27 eq} . A suspensão toi agitada a 35 ° C até a roacçáo estar completa, Adicionou-se água fdO mld â suspensão e depois a suspensão foi arrefecida â 0 * C. D sólido foi isolado por filtração e soco sob vã ou o a uma temperatura interior 3 35 C (3,31 a) . O sólido foi recristalisudo de uma mistura da acetona, e agua {1,86 g; 531 w/e;, Os sais são removidos durante esta se cr1sta11 oação.
Exemplo 3$
Preparação de etabonafco d® lo fcepr®dno1 (clorose til 1?™ et-oxloarbonlloxi” 11-hidroxi™ 1ϋ, 13- dime t i 1 ™ 3 - o xo - 7,8,5,11,12,14,15, 16~octahodro~“ Sil-eiclopenta[a] fosaanfcreno-·- X 7 “carbo.xi.la to} a partir d® ácido 17- etoxicarboni. 1 oxi- ll-hidroxi- 10, IS-dimetil-S-oxo- 7,8, 9, 11,12,14,15, 18 ~oc tahidro ~ 6.H-ciclopeata [a] fnnan fcrene --· 17 -carboxii ieo asando como reagente o sal do t.® fcxaflaoroborato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,S~ tetramei 1 Ifeni. 1) sai fónio \
Cs /
Q ácido 17"-etoxl carbon.i i.oxi - ll-hídroxi- 10,1.3-015(0701---3---o x o- 7,8,0,11,12,14,15, 16 - o et ah! d r o- c i o 1 opcn £ a [ a I fensnt r eno-~ i 7- oarboxi1i co (2 g, 4,78 mraoi) foi. suspendido em acetonitriio (20 rale , Adicionou-se carbonato do césio (542,08 mg, 0, 6 eg), 0 suspensão resultante foi agitada durante 7 5 minutos a temperatura de 35 ° C. Adiei, cxoou~.se (eXorometii) (fenils tetra-f iuorborato (2,3,4,5--
tetrametiifenii) Sulfónio (2,73 g, 1/2.7 eq} obtido no exemplo 23, A suspensão toi agitada a temperatura de 35 ° C até a reaccáo estar completa, Adicionou-se água ¢50 ml:) á suspensão e depois a suspensão foi arrefecida a 0 * C. O só] ido foi isolado por filtração e seco sob vácuo a sana temperafara inferior a 35 * C .(3,-70 g) . 0 solido foi roeristaii sado de uma mistura de acetona e água obtendo-se 2,70 g (1351 w./V) , Os sais são removidos durante este recriatalicagão
Preparação de propionato (6S, 9R, 1 SR, 17R) -17 - C ( ( cl o r ome t i 1} tio) carbon.il) -6, 9 - d.i £!uoro ~1 i-bidressei- 10 ,13 ? 16“f-rimet-il~3“oao“0 ,7,8,3 , 10,11,12 , 13,14,15,16 , 17-dod®cahxdro“3H~ciclcpenta (a| f enant.raa -17 -11 usando como reagente o sal de triflato de (olorometil)(tenil)(2,3f4,S— te transe tilfenil) sulfónio
CS
0 ácido carboti.éioo 17 - Propionato (2,5 g, 5,34 mmol: for dissolvido em d.i c ior orne tarso em ( 25 ml.) , Adiciono a-se carbonato· d e césio (1,74 g, 1,0: eg) e a mistura resultante foi agitado durante 30 minutos a temperatura ambiente < Adicionou-se sal de trifiato (olorometil) (f enii} (2,-3,1, 3- tetram-etllfenll} sulfónio obtido no exemplo 22 (3,:53 g, 1,5 eq) < A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reaeção estar completa, A mistura foi adicionada para beptsno (100 mlq , A suspensão: resultante foi agitada per 30 minutos, O solido fel isolado por filtração, lavado com heptãno (10 miò e seco sob vácuo a uma temperatura inferior a 35 ® c. O produto foi. reorístalirado de uma mistura de acetona e: água, Os sais são removidos durante este recrxsfalisaçâe. Obteve-se 2., 30 g de produto sob a forma de solido branco.
Exemplo 41
Preparação de (6S,9R,10S,11S ,I3S,16R,17R)-17- f{(clorometil) tio) carbonil) ~6,9-diflcoro-11 -liidxoxi-10,13,lé-frissetil-S-oxo-6 ,.7,8,9 10,11,12,13, 14,15,16,17~dodecahidro~3S~ eiclopenta [a] fenantren-17~.il ftsran-2~carfooxilato usando como reagente o sai de trif lato de (clorometil)(fenil)(2,3,4,S-tetrametiXfenil) sulfónio
suspendido em dl clorose t ano (25 ml:} , Adicionou-se carbonato de césio (1,61 g, 1,0 eq) s a mistura resultante foi agitada por 30 minutas a temperatura ambiente, Adicionou-se sal de trif lato de (clorometil) (fenil) (2,3,4,3-IS teiramef ilfeniij sulionio obtido no exemplo 22 (3,26 g, 1,5 eq;, A mistura foi agitada à temperatura ambiente até a reacção estar completa, A mistora foi adicionada para heptano (.1:0-0 ml,) , A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos, 0 sólido foi isolado por filtração, 2 0 lavado com heptano (10 mt) e seco sob vácuo a uma temperatura inferior a 35 ° C, 0 produto foi recriara;.icedo de uma mistura de metanol e água. Os sais são. removidos durante este recristaliraçáo, Obteve-se 2,20 g de produto sob a forma de sólido branco, 2fc evidente: para os peritos na matéria que esta invenção não está limitada aos exemplos referidos, c pode ser apresentada noutras formas especificas sem se afastar do âmbito da meama. Assim, estes exemplos devem ser considerados como ilustrativos s não restritivos sendo 30 feita referência para as reivindicações. Todas as

Claims (4)

  1. Reivindicações 1, ϋ-s composto carac serirado por ter a formula Af B, C ou D,
    /'
    onde: * X - Ff Cl/ Br , 1ésteres de solíonatos, és teres de fos f atos ou outro grupo do saída « Rl, R2, R3, R.4, RS, RB, R7, RB, Ré, R 10 sao se secc ionados ind:l vdduaioecte de ; K, alquilo., arlio. a Iqu i n. 1 i o, alqse η 11 o, clcioalquilo. c icloaIqueuilo, alcoxi, ostro, haiogé.oeo ou amino, eu a do aeioocionados de H , Cr-'C;;Í; alquilo, a r Uo, CR-CRo alquin i lo,· Cr-RSu: aXqueo.O.0; 0----1.0 crUn-oalqui lo, Cv''Cuo cicios iqoeno. lo, CR™ C,Uy alcozi, nit.ro> halogéoeo ou amito * EI! « tetraRIuorobor a to, tríílato, b.alogénéo:, perolorato, sulfatos, fosfates ou carbonatos * excluindo o caso quando: X ;:i F e BI =» R2 - E3 ™ Ré RS ~ H e B:B ™ E7 - RB ~ R9 - meti lo, R1 0 H e RI 1 ~ t r i f 1 a t o ou te·:: raf 1 u o r: cb o rate? ou Formula B Onde: X ~ F, Cl, Br, 1, ésteres dé sul fora tos, ésteres de fosfatos ou outro grupo de salde RI, R2, Ri, Rá, Hô sSo aeieccionados inditldualmente de: H, alquilo, arilo, alquinilo, tlquen xlo, cicloalqullo, eicloalqnenlio, alcoal, nitro,· uaiogereo oa a mi no , ou eu o eleceionados de B, Cr-Cu, alquilo, arilo, C<~Cin alquinilo, 0:,--21¾ aiquenilo, Cl·-· Cxo; oic-loa.Uacíio, Cl-Cir cicdoaiquonilo, Cr-Cw. alcoa, nitro, halogénao ou amido FIl ~ totrafluoroboratp, tri flato, ha ioqéneo, percloraso, sulfatos, fosfatos ou carbonatos R12 ~ resina, na ft: a leno ou nafta leno substituído fúciuindo da casos: quando; X ~ F e Ri ~ R2 ~ R3 ~ M ~ RS ~ H; e quando RI 2 ~ poli fsstireno-oo·" dirinilbenreno} e Eli ---= triilato ou tetrafleorborato:? /
    Formula C onde: * X F, Cl, Sr, I, ésteres de snlfonatos, ésteres de fosfatos ou outro grupo de salda * RI3 - nnítaieno ou naftaieno substituído * R6, TO, R8, R9, RIO sâo selecionados individualmente de; R, alquilo, arilo, aiqu.in.iio, aiquenflo, cicioaiqoilo, crcioalqueniio, alcoxi, nitro, halogéneo ou axnino, ou sâo seieccíonados de H, CrCvo alquilo, arilo, Cu-Cu; alguiniio, Οχ-Cio alqueniio, C3.-C3Q eicioalquilo, Cv-Cxo cicloaiquenilo, Cx~Cj.o alcoxi, nitro, halogéneo ou amifto * RI1 - tetrafiuoroborato, triflato, halogéneo, perclorato, sulfatos, fosfatos ou carbonatos; ou
    Formula I> onde; * X ::: F, Cl, Br, I, ésteres de suifonatos, ésteres de fosfates ou outro grupo de salda * Rl3 ::= naftaleno ou naftaieno substituído * F.l X ::: ietrafiuoroborsto, triflato, balogeueo, perciorato, sulfatos, tosfaros ou carbonatos * R12 ~ resina, naftaieno ou naftalano substituído,, Um composto do acordo com a reivindicação 1 caractericado por para qualquer dos compostos A, 8, € ou D o grupo de salda sor a buso eondugada do um acido forte ou ser uma base fraca, Um composto do formula A de acordo com a reivindicação 1 caracterIrado por » X ~ F, Cl ou Br; o * Rl, K2, B:3, 84, R5, R6: R?, RS, RU, RIO =* H cu alquilo ou CrCjo alquilo; é » Rll ;== tefcrefiuoroborato ou triflato. Um. composto de formula A de acordo com a reivindicação 3 caracrerírado por Rl, R2, Ri, R4, Ri, R6, 8.7, Ri, Rd, RIO - R ou metiid. Um composto de formula B de acordo com a re.ivindicaçao X oaract.stirado por * X — F, Cl ou Br; c * Rl, RB, R3, Ri, HS H, alquilo ou Cp-C;o alquilo; e * RX1 ::: totrufluoroborato o.r triflato; e * RX2 - resina ou naftaXenô, Um composto de formula 8 dc acordo com a reivindicação S caracterrcaco por * Rl, R2, RU, Ri , Ri !::: B OU motilo. Um composto de formula € de acordo com a reivindicação 1 caracterirado por » X ™ F, CX ou Br; o * Eli nartaleuo; e FMb B?, slg R9, RIO ~ H, alquilo ou Cl-CIO alquilo; o Rll w; cot ra í1 uo r oco rato ou trí flato. Ora composto de formula C de acordo com a reivindicação 2 caracteriçado por R6, R7, RB, R$b RIU ™ H ou metilo. um processo de produção de um composto orgânico biologicamente aotivo contendo a funcionalidade '!CH ou um eeu intermediário compreeudendo um passo do monchalometidaçâo, carecterirado por o reagente de monoba! omo ti. lapa o ser um composto de formula ή, B, C ou D; de acordo com qualquer uma das reicindicapõem las. Um processo de acordo com a reivindicação 9 caracterirado por o passo de monohaiometiiaçâo compreende reagir um composto intermediário do oomposto orgânico biologicamente aotivo com um reagente de monehalomet ilação de a cerdo com qualquer uma das ::eivinoicaçoas 1 a 8, Um processo de acordo com a reivindicação 3 nu 10 careoterirado por o passo de monohaIoeet1iaçâo compreender um solvente orgânico. Um processo de acorde com a reivindicação 11* caractcri rado por o solvente ser selsccdonado do grupo composto por acetonitrilo# hepfcano, hexano, crciobexano* éter metii terf-Putil (MTBE), dimetilformamida íDHF) .. tolueno* 1, 2~daclorometaro* cç, a, u-trifluortolueno iTBF} , metil-THR* X*rdímetomieteno e misturas dos mesmos. Um processo de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 12 caraotoriraco por o passo de monohaiometiiaçâo compreender uma base. Um processo de acordo com a reivindicação 13 caracterioado por a base sor uma base fraca- 15. · Um processo de acordo com as reivindicações 13 ou 14 cara o to ri rado por a base ser uíS carbonato.
  2. 16. Um processo de acordo com a reivindicação 15, ca racter 1 sado por a base sor seieeeionada do um grupo composto por carbonato de césio, carbonato de sócio, carbonato de potássio e misturas dos mesmos,
  3. 17. Um processo de acordo com a reivindicação 16 caractetísado pôr a base ser c carbonato de césio,
  4. 15. Dm processo de produção de xm composto de formula A, B, € ou Cg. oaracterisado por compreender um passo de preparação de um composto de fórxnula E ou F
    WoxtmXzí E ende: « Fi , R2, R 3., R4 , HS são sei eccionadoa indivi dua.lmente de i U, alquilo, atilo, aiquiniico aiquerulo, cioloeiquiio, cicloaiquenilo, aicoxi, nitro, halogéneo ou amino, ou são seleccionadcs de H, C v-Cbo alquilo, anio, ai.quinilo, C.rCis alqueni lo. Ca-Cio cicioaiquii o, cicloaiqueniio, Crbifo ai comi, nitro, haloqenoo ou amino * X :K F, Cl, Sr, X, ésteres de suifonatoa, ésteres de fosfates ou outro grupo de salda
    Foramla F s * Ri2 ~ resanaf naftaLeno ou naftaleno substituído * X “ Ff Cl, Br,. Xf ésteres do sulfonatos, ésteres de toa fatos ou outro grupo do salda o conversão do composto r · ura composto de £ orou la R, B C ou u IR. Um proicesso de acordo com a reivl ndicaçâo 10 carscterirado por para qualquer um dos compostos S ou F o grupo de saide ser a base conjugada de um acido forte os ser uma base fraca. 2.0 > uso de um composto de acordo com qual quer uma das reivindicações 1 a 8f caracterirado por consistir na produção de um composto orgânico biologicamente activos contendo a funcionalidade ''CíbX", 21, bm processo de acordo com qualquer ume das reivindicações 9 a 17 caraeterirado por o composf o orgânico biologicamente actiro contendo a funcionalidade '!CH;;X'V ser seleoeionado de* propionato de fiutieasona, furou to de fiutieasona ou etabonato de loteerednol. bar composto dó fórmula X ou F:
    Formula S * RI , R2, R3, Ri, R5 aso seIseciGrados iud.i vldualmente de: Hf alquilo, atilo, alquírulo, aiquenilo, cicloalquiio, eicdoaiquenilo, alcoui, nitro, halegsneo ou arnioc, ou suo seleccionados de ri, c:3~C;=c alquilo, ariid, Ct-Cro a.·, qu X.s r lo f d j.:~Cjg ai quén i j. o, Ci ~g ,.o ca Cr o a .1. qui xo, o?. G i o ciclqâlqeénllo, CrGlu alooti, uitrO:, halogéneo ou asu.no * K ::: F, GX, Br, I, és ter es de su Xfonatos, ès tares de fosfatou ou outro qrupo de salda II ,X Formula F * R12 — resina, rs.BftaXe.no ou oaftaleno substituído * X ~ F, Gl, Br, I, ésteres de suiXonafcos, ésteres de rosfstos ou outro grupo de salda. Sete Casas 9 Fevereiro 2012
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