CN101418003B - 5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐,其具有如下化学结构式:
Description
技术领域
本发明涉及5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐及其制备方法。
背景技术
含杂原子的二环(杂双环)化合物的制备越来越受到化学家们的关注。二环化合物在抗氧化剂、有机碱催化剂、阻燃剂、香料、农药、高分子、高能量密度材料等方面都有应用。在医药领域,二环化合物显示出良好的抗癌、抗感染、抗病毒、抗惊厥、杀菌、细胞抑制等活性。如(5R,9S)-3-(3,5-二-(三氟甲基)-苯基)-9-(4-氟-苯基)-4,6-二氧-1-氮-二环[3.3.1]壬烷(A)是合成速激肽受体物质的关键中间体;7β-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-3-(5-氮杂-1-甲基-2,8-二氧双环[3,3,1]壬烷-5-铵)-1-丙烯-1-基]-3-头孢-4-羧酸盐(B)对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌均具有优异的抗菌活性。Meyer等描述了5-苯基-9-丁基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的合成与应用(Journal of Heterocyclic Chemistry.1981,18:451-453)。
发明内容
本发明的目的是提供一类5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐。
本发明的目的还在于提供5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的制备方法。
本发明的5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐具有如I所示的化学结构式:
其中,R选自:C1~C5烃基;Ar选自:苯环,取代苯环。
5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将1-芳基-2-溴烷酮溶于溶剂中,升温至50℃~60℃,加二乙醇胺,搅拌反应得5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷,缓慢通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤、干燥得5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。制备反应如下:
本发明与现有技术相比具有以下优点:
1.本发明在制备5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的反应中,采用N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃等溶剂,该类溶剂相对于以往反应使用的有毒溶剂苯、甲苯等能大大降低反应所需时间,且提高了反应收率。
2.本发明确定了5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构,首次发现该化合物二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-O1)吗啉环为椅式结构,(C4-C3-O2-C6-C5-N1)吗啉环为船式结构,二环处于Boat-Chair(BC)构象。
3.本发明首次发现在5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构中存在N—H---Cl和O—H---Cl两种氢键,这两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子,使分子在晶格中排列成2D结构。
附图说明
图1是 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的分子结构。
图2是 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶胞图。
图3是 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环部分氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的制备
0.01mol α-溴-3-氯苯丙酮,0.04mol二乙醇胺,15mL N-甲基吡咯烷酮,加热至50℃,反应1h,反应完后,冷却,加入25mL水,沉淀析出,过滤、水洗、干燥得3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇,收率88.0%,熔点:92~95℃。IR(KBr)v/cm-1:3336,3221,3043,2897,2789,1631,1572,1469,1419,1398,1240,1142,1074,879,789,723;1H NMR(CD3SOCD3,400MHz)δ:0.91,1.04(dd,J=6.8Hz,6.8Hz,3H,89.1/10.9,3-CH3),3.12,3.15(br d,J=12.4Hz,1H,吗啉环5-H),3.21(br,2H,NCH2),3.33,3.36,3.39(ddd,J=4Hz,12.4Hz,12.4Hz,1H,吗啉环5-H),3.78(br,2H,CH2O),3.86(q,J=6.8Hz,1H,吗啉环3-H),3.98,4.01(dd,J=4Hz,12.4Hz,1H,吗啉环6-H),4.35,4.38,4.41(ddd,J=2.8Hz,12.4Hz,12.4Hz,1H,吗啉环6-H),5.56(s,1H,OH),7.46~7.55(m,4H,C6H4Cl),7.79(s,1H,OH),9.52(br s,1H,HCl);ESI-MS(m/z):274(M++2—HCl),273(M++1—HCl),272(M+—HCl),254(M+—HCl—H2O)。
取3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇0.01mol(2.71g),溶于100mL四氢呋喃中,加对甲苯磺酸0.001mol,回流搅拌30h,柱层析,环己烷:丙酮:甲醇(40:20:3)洗脱,得无色透明液体5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02(d,J=6.8Hz,3H,CH3),2.58(dd,J=14.8Hz,J=3.2Hz,1H,7-Ha),3.15~3.22(m,2H,8-H),3.53~3.62(m,2H,2-H),3.82(q,J=6.8Hz,1H,9-H),3.96~4.02(tt,J=6.4Hz,J=6.4Hz,1H,7-He),4.29~4.36(tt,J=6.8Hz,J=6.8Hz,1H,3-Ha),4.43~4.50(ddd,J=12Hz,J=12Hz,J=4.8Hz,1H,3-He),7.23~7.25(m,2H,苯环5,6-H),7.32~7.35(m,1H,苯环4-H),7.47(d,J=0.8Hz,苯环2-H)。
实施例2 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的 制备
0.01mol1-(4-苄氧基苯基)-2-溴戊酮溶于10mL N-甲基吡咯烷酮溶剂中,升温至60℃,加0.02mol二乙醇胺,搅拌反应1h,加入25mL水,沉淀析出,过滤、水洗涤、干燥得5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环「3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷,缓慢通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤、干燥得5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐,收率94.3%,熔点:148~150℃。1H NMR(CD3SOCD3,400MHz)δ:0.53(t,J=7.2Hz,3H,CH3),0.78~1.61(m,4H,CH2CH2),3.12~3.94(m,8H,二环2,3,7,8-H),4.38(tt,J=3.6Hz,12Hz,1H,二环9-H),5.15(s,2H,OCH2),7.04~7.47(m,9H),9.09(br s,1H,N+H)。IR(KBr)v/cm-1:3445,3206,3141,2958,2872,2550,2495,1609,1513,1459,1381,1250,1102,834,735,698;ESI-MS(m/z):387,386,373,372,354。
实施例3 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构
5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的分子结构如图1所示;5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶胞图如图2所示。
在5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构中,两个分子共同占有一个结晶水分子,5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐以半水合物的形式结晶。二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-O1)吗啉环为椅式结构,(C4-C3-O2-C6-C5-N1)吗啉环为船式结构,二环处于Boat-Chair (BC)构象。
晶体结构中存在N—H---Cl和O—H---Cl两种氢键,这两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子,使分子在晶格中排列成2D结构。
实施例4 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环氢原子归属5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷进行二环氢原子归属分析如下:
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环2,3,7,8-氢a键上的氢(Ha)与e键上的氢(He)的化学环境不同,在核磁共振谱中出现相邻偶合和同碳偶合。Ha和He的屏蔽情况不同,在不同位置出现多重峰。二环2-氢与8-氢化学环境不同,在核磁共振谱中屏蔽情况不同,在不同位置出现多重峰。二环3-氢与7-氢化学环境不同,同样在不同位置出现多重峰。He的处于去屏蔽区,共振信号出现在低场。
由核磁共振二环部分图谱来看,化合物5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷3位氢原子和7位氢原子的化学位移并不一致,推测其处于不同的构象:二环结构中的一个吗啉环(N1-C2-C3-O4-C5-C9)处于船式结构,另外一个吗啉环(N1-C8-C7-O6-C5-C9)处于椅式结构。椅式吗啉环中7位氢原子受范德华效应的影响较船式吗啉环中3位氢原子的小,故7位氢原子化学位移向低场移动的幅度也较小。因此,5-(3-氯苯基)-9-甲基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环上各氢原子的归属如图3所示。
Claims (1)
1.5-(4-苄氧基苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的制备方法,其特征在于:0.01mol 1-(4-苄氧基苯基)-2-溴戊酮溶于10mL N-甲基吡咯烷酮溶剂中,升温至60℃,加0.02mol二乙醇胺,搅拌反应1h,加入25mL水,沉淀析出,过滤、水洗涤、干燥得5-(4-苄氧基苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷;用乙醚溶解5-(4-苄氧基苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷,缓慢通入干燥的氯化氢气体,析出白色固体,过滤、干燥得5-(4-苄氧基苯基)-9-丙基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐,收率94.3%;制备反应如下:
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Donald R.Meyer and Philip M.Weintraub.Heterocycles 9. 2-Aryl-2H-1,4-tetrahydrooxazines(1,2).《J.Heterocyclic Chem.》.1981,第18卷451-453. * |
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