CN101418003A - 5-芳基-9-烷基-4,6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类5－芳基－9－烷基－4，6－二氧－1－氮杂－二环[3.3.1]壬烷盐酸盐，其具有如右化学结构式，5－芳基－9－烷基－4，6－二氧－1－氮杂－二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将1－芳基－2－溴烷酮溶于溶剂中，升温至50℃～60℃，加二乙醇胺，搅拌反应得5－芳基－9－烷基－4，6－二氧－1－氮杂－二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5－芳基－9－烷基－4，6－二氧－1－氮杂－二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5－芳基－9－烷基－4，6－二氧－1－氮杂－二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐及其制备方法。
背景技术
含杂原子的二环(杂双环)化合物的制备越来越受到化学家们的关注。二环化合物在抗氧化剂、有机碱催化剂、阻燃剂、香料、农药、高分子、高能量密度材料等方面都有应用。在医药领域，二环化合物显示出良好的抗癌、抗感染、抗病毒、抗惊厥、杀菌、细胞抑制等活性。如(5R，9S)-3-(3，5-二-(三氟甲基)-苯基)-9-(4-氟-苯基)-4，6-二氧-1-氮-二环[3.3.1]壬烷(A)是合成速激肽受体物质的关键中间体；7β-[2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亚氨基乙酰基氨基]-3-[(E)-3-(5-氮杂-1-甲基-2，8-二氧双环[3，3，1]壬烷-5-铵)-1-丙烯-1-基]-3-头孢-4-羧酸盐(B)对格兰氏阳性菌和格兰氏阴性菌均具有优异的抗菌活性。
发明内容
本发明的目的是提供一类5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐。
本发明的目的还在于提供5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的制备方法。
本发明的5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐具有如I所示的化学结构式：
其中，R选自：C1～C5烃基；Ar选自：苯环，取代苯环。
5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将1-芳基-2-溴烷酮溶于溶剂中，升温至50℃～60℃，加二乙醇胺，搅拌反应得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。制备反应如下：
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1.本发明在制备5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐的反应中，采用N-甲基吡咯烷酮和四氢呋喃等溶剂，该类溶剂相对于以往反应使用的有毒溶剂苯、甲苯等能大大降低反应所需时间，且提高了反应收率。
2.本发明确定了5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构，首次发现该化合物二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-O1)吗啉环为椅式结构，(C4-C3-O2-C6-C5-N1)吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair(BC)构象。
3.本发明首次发现在5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构中存在N—H---Cl和O—H---Cl两种氢键，这两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
附图说明
图1是5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的分子结构。
图2是5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶胞图。
图3是5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环部分氢谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的制备
0.01mol α-溴-3-氯苯丙酮，0.04mol二乙醇胺，15mL N-甲基吡咯烷酮，加热至50℃，反应1h，反应完后，冷却，加入25mL水，沉淀析出，过滤、水洗、干燥得3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇，收率88.0％，熔点：92～95℃。IR(KBr)v/cm-1：3336，3221，3043，2897，2789，1631，1572，1469，1419，1398，1240，1142，1074，879，789，723；1H NMR(CD3SOCD3，400MHz)δ：0.91，1.04(dd，J＝6.8Hz，6.8Hz，3H，89.1/10.9，3-CH3)，3.12，3.15(br d，J＝12.4Hz，1H，吗啉环5-H)，3.21(br，2H，NCH2)，3.33，3.36，3.39(ddd，J＝4Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环5-H)，3.78(br，2H，CH2O)，3.86(q，J＝6.8Hz，1H，吗啉环3-H)，3.98，4.01(dd，J＝4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-H)，4.35，4.38，4.41(ddd，J＝2.8Hz，12.4Hz，12.4Hz，1H，吗啉环6-H)，5.56(s，1H，OH)，7.46～7.55(m，4H，C6H4Cl)，7.79(s，1H，OH)，9.52(br s，1H，HCl)；ESI-MS(m/z)：274(M++2—HCl)，273(M++1—HCl)，272(M+—HCl)，254(M+—HCl—H2O)。
取3-甲基-4-羟乙基-2-(3-氯苯基)-2-吗啉醇0.01mol(2.71g)，溶于100mL四氢呋喃中，加对甲苯磺酸0.001mol，回流搅拌30h，柱层析，环己烷:丙酮:甲醇(40:20:3)洗脱，得无色透明液体5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.02(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，2.58(dd，J＝14.8Hz，J＝3.2Hz，1H，7-Ha)，3.15～3.22(m，2H，8-H)，3.53～3.62(m，2H，2-H)，3.82(q，J＝6.8Hz，1H，9-H)，3.96～4.02(tt，J＝6.4Hz，J＝6.4Hz，1H，7-He)，4.29～4.36(tt，J＝6.8Hz，J＝6.8Hz，1H，3-Ha)，4.43～4.50(ddd，J＝12Hz，J＝12Hz，J＝4.8Hz，1H，3-He)，7.23～7.25(m，2H，苯环5，6-H)，7.32～7.35(m，1H，苯环4-H)，7.47(d，J＝0.8Hz，苯环2-H)。
实施例2 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的制备
0.01mol 1-(4-苄氧基苯基)-2-溴戊酮溶于10mL N-甲基吡咯烷酮溶剂中，升温至60℃，加0.02mol二乙醇胺，搅拌反应1h，加入25mL水，沉淀析出，过滤、水洗涤、干燥得5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环「3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐，收率94.3％，熔点：148～150℃。1H NMR(CD3SOCD3，400MHz)δ：0.53(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，0.78～1.61(m，4H，CH2CH2)，3.12～3.94(m，8H，二环2，3，7，8-H)，4.38(tt，J＝3.6Hz，12Hz，1H，二环9-H)，5.15(s，2H，OCH2)，7.04～7.47(m，9H)，9.09(br s，1H，N+H)。IR(KBr)v/cm-1：3445，3206，3141，2958，2872，2550，2495，1609，1513，1459，1381，1250，1102，834，735，698；ESI-MS(m/z)：387，386，373，372，354。
实施例3 5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构
5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的分子结构如图1所示；5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶胞图如图2所示。
在5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构中，两个分子共同占有一个结晶水分子，5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐以半水合物的形式结晶。二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-O1)吗啉环为椅式结构，(C4-C3-O2-C6-C5-N1)吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair(BC)构象。
晶体结构中存在N—H---Cl和O—H---Cl两种氢键，这两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
实施例4 5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环氢原子归属
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷进行二环氢原子归属分析如下：
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷
5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环2，3，7，8-氢a键上的氢(Ha)与e键上的氢(He)的化学环境不同，在核磁共振谱中出现相邻偶合和同碳偶合。Ha和He的屏蔽情况不同，在不同位置出现多重峰。二环2-氢与8-氢化学环境不同，在核磁共振谱中屏蔽情况不同，在不同位置出现多重峰。二环3-氢与7-氢化学环境不同，同样在不同位置出现多重峰。He的处于去屏蔽区，共振信号出现在低场。
由核磁共振二环部分图谱来看，化合物5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷3位氢原子和7位氢原子的化学位移并不一致，推测其处于不同的构象：二环结构中的一个吗啉环(N1-C2-C3-O4-C5-C9)处于船式结构，另外一个吗啉环(N1-C8-C7-O6-C5-C9)处于椅式结构。椅式吗啉环中7位氢原子受范德华效应的影响较船式吗啉环中3位氢原子的小，故7位氢原子化学位移向低场移动的幅度也较小。因此，5-(3-氯苯基)-9-甲基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷的二环上各氢原子的归属如图3所示。
Claims (6)
1、一类5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷及其盐酸盐，5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐其特征在于具有如I所示的化学结构式；5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷其特征在于具有如II所示的化学结构式：
其中，R选自：C1～C5烃基；Ar选自：苯环，取代苯环。
2、权利要求1所述5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐制备是将1-芳基-2-溴烷酮溶于溶剂中，升温至50℃～60℃，加二乙醇胺，搅拌反应得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷。用乙醚溶解5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷，缓慢通入干燥的氯化氢气体，析出白色固体，过滤、干燥得5-芳基-9-烷基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐。
3、根据权利要求2所述方法，其特征在于反应温度为50℃～60℃。
4、根据权利要求2所述方法，其特征在于溶剂为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮等中的一种或几种。
5、权利要求1所述5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构，其特征在于二环结构中的(C3-C4-N1-C1-C2-O1)吗啉环为椅式结构，(C4-C3-O2-C6-C5-N1)吗啉环为船式结构，二环处于Boat-Chair(BC)构象。
6、权利要求1所述5-(4-(苄氧基苯基)苯基)-9-丙基-4，6-二氧-1-氮杂-二环[3.3.1]壬烷盐酸盐的晶体结构，其特征在于晶体结构中存在N—H---C1和O—H---C1两种氢键，这两种氢键连接分子中游离的氯原子和结晶水分子，使分子在晶格中排列成2D结构。
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| CN109134455A (zh) * | 2018-10-12 | 2019-01-04 | 成家钢 | 一种6,6,9-三甲基-9-氮杂二环[3,3,1]壬-3β-醇及其盐的制备方法 |
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