ES2621707T3

ES2621707T3 - Composiciones químicas antimicrobianas

Info

Publication number: ES2621707T3
Application number: ES13726903.1T
Authority: ES
Inventors: Raymond E. Foscante
Original assignee: Bunge Amorphic Solutions LLC
Current assignee: Bunge Amorphic Solutions LLC
Priority date: 2012-04-16
Filing date: 2013-04-15
Publication date: 2017-07-04
Anticipated expiration: 2033-04-15
Also published as: AU2017203415A1; JP6174679B2; HK1202223A1; PT2838364T; SG11201406678UA; CN104640450A; UY34744A; PL2838364T3; JP2015520732A; MX2014012529A; HK1207939A1; AU2013249544B2; EP2838364A1; IL235099A0; WO2013158509A1; WO2013158575A1; HUE031703T2; EP3189732A1; KR20150005613A; DK2838364T3

Abstract

Una composición química antimicrobiana que comprende; un complejo que comprende un componente bioactivo que es un ion metálico, en el que el complejo libera el componente bioactivo a una tasa tras el contacto del complejo con la humedad; y un polímero aglutinante que forma una matriz en volumen de la composición, en el que el complejo se dispone en la matriz en volumen y en el que la matriz en volumen permite que el componente bioactivo que se libera del complejo difunda a través de la misma a una tasa; en el que la tasa de liberación del componente bioactivo desde el complejo es la misma o diferente de la tasa de difusión del componente bioactivo a través de la matriz en volumen, en el que el complejo comprende fosfato de aluminio amorfo, en el que el complejo tiene una porosidad y en el que la tasa de liberación del componente bioactivo es una función de la porosidad.

Description

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polímero aglutinante utilizado, los tipos y cantidades de otros materiales utilizados para formar la composición química, el tipo y/o cantidad de material bioactivo que se utiliza y/o la aplicación antimicrobiana de uso final particular.

5 Pueden seleccionarse materiales bioactivos o agentes útiles en la formación de composiciones químicas antimicrobianas descritas en el presente documento, entre una diversidad de materiales y/o especies bioactivos, incluyendo minerales y metales que liberan o producen especies antimicrobianas en respuesta a ciertas condiciones ambientales y combinaciones de los mismos. Se han utilizado más habitualmente biocidas a base de metal para transmitir propiedades antimicrobianas a los productos formulados.

Los materiales a base de metal útiles como materiales o agentes bioactivos incluyen iones metálicos y sales metálicas. Los iones metálicos adecuados incluyen los seleccionados entre el grupo que consiste en plata, cobre, cinc, calcio y combinaciones de los mismos. Las sales metálicas adecuadas incluyen sales de los iones metálicos identificados anteriormente. En una realización de ejemplo, la plata es un material bioactivo deseado debido a que

15 tiene varias ventajas, a condición de que pueda hacerse compatible con la formulación del polímero aglutinante en la que se incorpora y a condición de que la plata pueda mantenerse en un estado activo dentro de la formulación para su entrega a la superficie tras la exposición a la humedad de manera consistente y rentable. La plata es ventajosa con respecto a los materiales orgánicos debido a que tiene un mayor grado de estabilidad térmica, un menor nivel de toxicidad para organismos no objetivo que los biocidas orgánicos típicos y tiene un mayor nivel de estabilidad UV.

El ion plata (Ag+) es bioactivo y en concentración suficiente destruye una diversidad de microorganismos. La plata ha demostrado actividad antimicrobiana y se sabe que es eficaz contra ciertas bacterias resistentes a los antibióticos. Tiene una actividad antimicrobiana de amplio espectro y una toxicidad mínima hacia las células de mamíferos. La plata normalmente se formula o se incorpora como principio activo en un componente vehículo (a niveles de

25 concentración normalmente <5 % en peso) tal como vidrio, sílice o zeolita. El mecanismo de acción por el que los materiales a base de plata controlan los microorganismos implica la liberación de iones de plata en respuesta a la humedad ambiental. El ion plata se forma por contacto con el agua y el ion entra en contacto con el organismo e interactúa con múltiples sitios de unión en el organismo. A medida que el ion plata se transfiere dentro de las células metabólicas del organismo objetivo, las funciones respiratorias de la célula se alteran y, con el tiempo, cesan, provocando que la célula muera.

Las fuentes adecuadas de plata para su uso como el material bioactivo incluyen sales de plata tales como nitrato de plata y cloruro de plata, en las que se prefiere el nitrato de plata (AgNO3). El nitrato de plata es extremadamente soluble (122 gramos por 100 mililitros de agua a 0 ºC) y esta solubilidad presenta un reto especial para la entrega

35 controlada del material bioactivo desde un producto formulado, tal como un recubrimiento o compuesto antimicrobiano. El nitrato de plata es útil como material bioactivo, siempre que la entrega de iones de plata desde el recubrimiento o compuesto formulado a la superficie se controle a una tasa y en una concentración equilibrada para suministrar el nivel de control mínimo para la vida útil objetivo. Una entrega demasiado rápida dará como resultado una concentración excesiva de ion plata sobre la superficie que se protege, provocando una decoloración de la superficie y/o un agotamiento rápido de las reservas de nitrato de plata disponibles en la matriz en volumen, reduciendo de este modo el período de validez eficaz.

Como se ha analizado anteriormente, el AlP se fabrica con una porosidad diseñada mediante ingeniería para proporcionar una tasa de difusión controlada y la liberación/entrega del componente bioactivo, por ejemplo, el ion 45 plata, a través de la matriz en volumen del recubrimiento o compuesto. La incorporación de nitrato de plata directamente en un recubrimiento como componente libre no permitirá la liberación controlada. Es necesario incorporar el nitrato de plata (o fuente de ion plata) en el AlP según se diseña mediante ingeniería para moderar y controlar la solubilidad de la sal de plata, controlar la difusión del ion plata disuelto a través de la matriz de la película

o el compuesto y para controlar la entrega resultante del ion plata a la superficie.

Como se ha señalado anteriormente, las propiedades de porosidad del AlP se diseñan mediante ingeniería para proporcionar un mecanismo para controlar reacciones tales como la hidrólisis y la disolución. Adicionalmente, el AlP puede fabricarse higroscópico de manera que atraiga el agua a sí mismo específicamente en una matriz en volumen, proporcionando de este modo un medio para las interacciones de disolución. La característica de la

55 porosidad diseñada mediante ingeniería es la base para la disolución controlada y la liberación de iones. En el caso del ion plata, la tasa de difusión del ion plata depende del área superficial y de la porosidad del AlP. Esto también modera la tasa de transporte global del ion de plata a través de la matriz en volumen. Específicamente, cuando el agua entra en contacto con la matriz en volumen se absorbe y cuando el agua en la matriz en volumen entra en contacto con la plata altamente soluble dispuesta dentro del complejo material bioactivo-AlP (ya sea como nitrato de plata encapsulado físicamente dentro del AlP o como ion plata unido químicamente al AlP) la especie de plata se disuelve y el ion plata experimenta difusión a través de la matriz en volumen a la superficie.

Una característica de las composiciones antimicrobianas como se desvelan en el presente documento es que dichas composiciones comprenden el uso del complejo de AlP dispuesto dentro de la matriz en volumen del polímero 65 aglutinante, en el que el complejo de AlP tiene una tasa de entrega del componente bioactivo que puede ser igual o diferente que la tasa de migración o difusión del componente bioactivo (liberado del complejo) a través de la matriz

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era de calidad reactiva, proporcionado por Sigma-Aldrich. Específicamente, aproximadamente 57,3 g (0,5 moles) de H3PO4 se diluyeron con 50 g de agua antes de combinarse con Al(OH)3. Aproximadamente 39 g (0,5 moles) de Al(OH)3 se añadieron a la solución rápidamente y la mezcla se agitó lentamente a temperatura ambiente para humedecer el polvo. Se formó un sólido condensado de AlP y existía como una dispersión de partículas de AlP 5 sólido en agua. En esta realización particular, las partículas de AlP existían principalmente en forma de fosfato de aluminio amorfo (AlPA). Se cree que la dilución del H3PO4 antes de la adición del Al(OH)3 al mismo contribuye a la formación de AlPA exclusivamente, por ejemplo, en el que se produce poca o ninguna forma cristalina. La suspensión se filtró para aislar las partículas de AlP. Las partículas se lavaron y se secaron a una temperatura apropiada, que puede ser inferior a aproximadamente 300 ºC y preferentemente de aproximadamente 100 ºC a 200 ºC. Una característica del AlP formado de este modo es que puede combinarse con un polímero aglutinante, por ejemplo, utilizado para la formulación de una composición de recubrimiento antimicrobiana, sin la necesidad de tratamiento con calor, templado o calcinación adicionales. Aunque el calentamiento del AlP a las temperaturas extremas señaladas anteriormente puede ser útil para la eliminación del agua, el mismo también puede iniciar la conversión de dicho AlP desde una forma amorfa a una forma cristalina. Puede ser deseable someter el AlP a

15 temperaturas elevadas por encima de 200 ºC, por ejemplo, de entre 300 ºC a 800 ºC, ya sea a eliminar los constituyentes no deseados del mismo y/o para influir en las características físicas del AlP que pueden influir en sus propiedades de rendimiento de uso final o características en la composición antimicrobiana. Si se desea una forma cristalina de AlP, el AlP formado de este modo puede tratarse adicionalmente con calor o puede calcinarse para producir el AlP cristalino deseado.

Como alternativa, el AlP se preparó añadiendo el Al(OH)3 al H3PO4. Sin embargo, a diferencia de la realización de ejemplo desvelada anteriormente, el H3PO4 no se diluyó antes de la combinación con el Al(OH)3. Sin embargo, antes de la combinación, el H3PO4 se calentó. Adicionalmente, antes de la combinación con el H3PO4, el Al(OH)3 se humedeció con agua. Una característica de este método de preparación es que no incluye la adición de agua libre

25 después de la combinación de los reactivos, aunque ha de entenderse que el AlP puede fabricarse de acuerdo con este método incluyendo la adición de agua libre. En una realización de ejemplo, el H3PO4 estaba al 85 % en peso en agua suministrado por Sigma-Aldrich y el Al(OH)3 era de calidad reactiva, proporcionado por Sigma-Aldrich. Específicamente, aproximadamente 57,6 g de H3PO4 se calentaron a una temperatura de aproximadamente 80 ºC. Aproximadamente 39 g de Al(OH)3 se humedecieron con aproximadamente 2 g de agua y el Al(OH)3 humedecido se añadió rápidamente al H3PO4, con agitación mecánica rápida. Se formó un AlPA sólido y existía como una bola similar a la masa que se retiró y se almacenó a temperatura ambiente. Una característica del AlP formado de este modo es que el tratamiento adicional en forma de filtración y lavado no fue necesario para aislar y obtener el AlP deseado. Al igual que la realización de ejemplo desvelada anteriormente, dicho AlP se secó y se formó con el tamaño de partícula deseado útil para formar la composición química antimicrobiana.

35 Ejemplo n.º 2 - Formación por condensación binaria del AlP (vía base a ácido)

En una realización de ejemplo, el AlP que tiene las propiedades o características físicas diseñadas memdiante ingeniería señaladas anteriormente, por ejemplo, la porosidad, se prepara mediante la adición de hidróxido de aluminio (Al(OH)3) a ácido fosfórico (H3PO4) a una temperatura elevada, por ejemplo, a aproximadamente 60 ºC, para formar el AlP deseado. El H3PO4 se diluyó con agua antes de combinarse con el Al(OH)3 y, antes de la adición, el Al(OH)3 se combinó con agua para formar una suspensión que comprendía entre aproximadamente el 10 al 25 por ciento en peso y en algunos casos hasta aproximadamente el 40 por ciento en peso de Al(OH)3, dependiendo de la calidad del Al(OH)3. En la preparación del Al(OH)3 en suspensión, el agua puede calentarse para facilitar la

45 dispersión del polvo de hidróxido de aluminio, por ejemplo, para superar ciertas propiedades de una calidad específica de hidróxido de aluminio. La suspensión calentada puede mantenerse a una temperatura elevada y añadirse al ácido. Con hidróxido de aluminio de calidad muy alta, que tiene un alto grado de pureza y un tamaño y una distribución de partícula pequeños, el Al(OH)3 en suspensión puede fabricarse mediante la adición de agua a temperatura ambiente.

La suspensión de Al(OH)3 se añadió lentamente al H3PO4 diluido con el fin de controlar la cinética de la reacción de condensación. En una realización de ejemplo, la suspensión de Al(OH)3 se añadió de una manera controlada, por ejemplo, en una forma de gota a gota o similar, al H3PO4 durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente una hora. Los reactivos combinados se calentaron a una temperatura de aproximadamente 95 ºC

55 y los reactivos se mezclaron juntos durante un período de tiempo suficiente, normalmente aproximadamente 3 horas. En una realización de ejemplo, la reacción tiene lugar en un sistema de volumen constante que está esencialmente cerrado, por ejemplo, puede unirse un condensador de reflujo para mantener el volumen constante de disolvente (agua) en el sistema de reacción. En una realización de ejemplo, el H3PO4 estaba al 85 % en peso en agua, proporcionado por Sigma-Aldrich y el Al(OH)3 era de calidad reactiva, proporcionado por Sigma-Aldrich. Específicamente, se utilizaron aproximadamente 864 g de H3PO4 diluido al 85 % y la suspensión se formó combinando 585 g de Al(OH)3 con 1.650 g de agua desionizada. Los reactivos combinados estaban contenidos en un vaso de mezcla y se mezclaron a 1300 a 1500 rpm. Se añadió agua adicional a los reactivos y la combinación se mezcló durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 3 horas, por ejemplo, más normalmente esto último.

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Si se desea, puede añadirse un agente químico adecuado a los reactivos con el fin de reducir la solubilidad de los componentes de las aguas madre, proporcionando de este modo un control aún más aumentado sobre el resultado de la reacción. En una realización de ejemplo, dicho agente químico puede ser hidróxido de calcio (Ca(OH)2), aminas solubles tales como dietilentriamina (DETA) o similares.

5 Se formó un sólido condensado de AlP y existía como una dispersión de partículas de AlP ácidas sólidas en agua. La suspensión se filtró para aislar las partículas de AlP ácidas. Las partículas se lavaron con agua una o más veces y después se filtraron de nuevo. En una realización de ejemplo, después de la filtración inicial, las partículas se lavaron con un volumen de agua aproximadamente seis veces el volumen del precipitado antes de volverse a filtrar. Los lavados sucesivos sirven para retirar el material de partida sin reaccionar y cualesquier subproductos solubles de la producción. Después de volverse a filtrar, las partículas de AlP ácidas se volvieron a suspender mediante la adición de agua y se trataron adicionalmente de acuerdo con una de las tres técnicas diferentes siguientes.

En una primera técnica, la suspensión se filtra para aislar las partículas de AlP ácidas y las partículas se calientan.

15 En una realización de ejemplo, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar el agua y producir partículas de AlP ácidas. Como alternativa, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 250 ºC durante aproximadamente 12 a 48 horas y producen partículas de AlP ácidas que están tanto libres de agua como de cualquier subproducto que se descomponga por debajo de 250 ºC. Además, el tratamiento con calor a cualquier temperatura, pero sobre todo a temperatura elevada, proporciona la fuerza impulsora para completar la conversión de cualquier intermedio que pueda permanecer en el complejo.

En una segunda técnica, la suspensión que contiene el AlP ácido se neutraliza mediante la adición de un agente neutralizante adecuado a la misma. En una realización de ejemplo, el agente neutralizante es hidróxido de amonio

25 (NH4OH) que se añade a la suspensión en una cantidad suficiente para aumentar el pH y para neutralizar el AP a un pH deseado, normalmente 5,5 a 7,0. La suspensión resultante se filtra y las partículas de AP aisladas se calientan. En una realización de ejemplo, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar el agua y producir partículas de AlP. Como alternativa, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 250 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar tanto el agua como otros componentes químicos no deseados, para producir partículas de AlP y para efectuar cualquier conversión final o neutralización de especies reactivas adsorbidas en la superficie o absorbidas en el volumen tales como anión fosfato o anión fosfato de hidrógeno. Puede utilizarse cualquier amina reactiva para esta etapa de conversión o neutralización, incluyendo pero no limitada a dietilentriamina, trietilentetramina, 2-amino2-metil-1-propanol.

35 En una tercera técnica, la suspensión que contiene el AlP ácido se neutraliza mediante la adición de un agente neutralizante adecuado a la misma. En una realización de ejemplo, el agente neutralizante es hidróxido de calcio (Ca(OH)2) que se añade a la suspensión en una cantidad suficiente para aumentar el pH y neutralizar el AlP ácido. La suspensión resultante se filtra y las partículas de AlP aisladas se calientan. En una realización de ejemplo, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar el agua y producir partículas de AlP. Como alternativa, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 250 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar tanto el agua como otros componentes químicos no deseados y producir partículas de AlP. Pueden utilizarse otros compuestos de hidróxido de cationes divalentes tales como bario y magnesio en lugar de calcio para efectuar la neutralización o el ajuste de

45 pH.

Como se ha descrito anteriormente en el Ejemplo 1, el AlP producido de acuerdo con los métodos desvelados en el Ejemplo 2 comprendía AlPA. Sin embargo, ha de entenderse que pueden producirse AlP cristalino y/o combinaciones de AlPA y AlP cristalino de acuerdo con los métodos desvelados, por ejemplo, mediante la realización de la reacción de condensación a temperaturas durante períodos de tiempo de menos de 3 horas por encima de 90 ºC. El mantenimiento de la temperatura de reacción entre aproximadamente 45 y 90 ºC y preferentemente entre aproximadamente 60 y 70 ºC producirá AlP que es una combinación de formas cristalinas y amorfas. La realización de la reacción a una temperatura por debajo de aproximadamente 45 ºC producirá principalmente AlP en la forma amorfa.

55 Ejemplo n.º 3 – Formación por condensación binaria del AlP (vía ácido a base)

Se ha descubierto que cambiar el orden de adición cambia la naturaleza de la catálisis de la reacción de condensación, es decir, añadir el ácido a la suspensión básica da como resultado un cambio de pH localizado más lento y la reacción se cataliza principalmente mediante una base. Las partículas de AlP se forman más lentamente y son más pequeñas en áreas localizadas en solución. Las partículas que se forman tienden a tener áreas superficiales mayores que las partículas formadas por catálisis ácida y se agregan y aglomeran menos. En una realización de ejemplo, el orden de adición en el Ejemplo 2 se invierte, es decir, la cantidad necesaria de ácido fosfórico se añade lentamente a la suspensión de hidróxido de aluminio. La suspensión se prepara como se describe

65 en el Ejemplo 2. Se añade ácido fosfórico lentamente a la suspensión durante un período de aproximadamente 30 minutos a una hora y la mezcla resultante se agita mecánicamente y se calienta a aproximadamente 95 ºC durante

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al menos 3 horas. Las partículas de AlP se aíslan y se purifican y se secan como se describe en el Ejemplo 2.

Además de la vía ácido a base desvelada inmediatamente antes, se ha descubierto que dicha vía ácido a base puede potenciarse adicionalmente mediante la disolución primero de una cierta cantidad de hidróxido de aluminio en 5 el ácido fosfórico antes de añadir la solución de ácido a la suspensión. En una realización de ejemplo, una cantidad de hidróxido de aluminio, por ejemplo, hasta el límite de solubilidad del hidróxido de aluminio, se disuelve por separado en el ácido fosfórico. En una realización de ejemplo, se prepara AlP de acuerdo con un proceso en dos etapas. En una primera etapa, una parte del hidróxido de aluminio, normalmente un tercio de la cantidad estequiométrica, se disuelve primero en ácido fosfórico para formar una solución de AlP ácida. Esta solución de AlP ácida contiene todo el ácido fosfórico y el fosfato necesarios para satisfacer la estequiometría de la reacción para un producto que tenga la relación de P a Al 1:1 deseada. En una segunda etapa, la solución de AlP ácida se añade después a una suspensión que contiene la cantidad restante de hidróxido de aluminio requerida para la estequiometría. La combinación se somete a reacción a temperatura ambiente para formar un sólido condensado de AlP que comprende una dispersión de partículas de AlP ácidas sólidas en agua. Como alternativa, la reacción puede

15 producirse en condiciones de temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 95 ºC, que se prefieren para la eficiencia de la reacción y el control cinético de las formas de producto. Una ventaja de este enfoque en dos etapas es que parte del hidróxido de aluminio necesario para la reacción se disuelve y se hace reaccionar previamente antes de añadir la solución de ácido a la suspensión, proporcionando de este modo una reacción heterogénea posterior que es menos viscosa y necesita menos agitación, para garantizar de este modo la condensación más completa.

Al igual que el método desvelado en el Ejemplo 2 anteriormente, dichas vías de reacción ácido a base son unas que se realizan preferentemente en condiciones de volumen constante. La suspensión se filtró para aislar las partículas de AlP ácidas. Las partículas se lavaron con agua una o más veces y después se filtraron de nuevo. En una

25 realización ejemplo, después de la filtración inicial, las partículas se lavaron con un volumen de agua aproximadamente seis veces el volumen del precipitado antes de que se volviera a filtrar. En una realización preferida, la secuencia es filtrar y lavar, que puede repetirse cualquier número de veces para lograr el grado de pureza deseado. Las partículas de AlP vueltas a lavar resultantes después pueden filtrarse y secarse a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para proporcionar partículas de AlP ácidas.

Como alternativa, después de volverse a lavar, las partículas de AlP pueden volverse a suspender y después neutralizarse mediante la adición de un agente neutralizante adecuado, por ejemplo, tal como los descritos anteriormente, a las mismas. En una realización de ejemplo, se añadió una cantidad suficiente de hidróxido de

35 amonio (NH4ΟΗ) al AP vuelto a suspender y la mezcla resultante se filtró para aislar las partículas de AlP y las partículas se calentaron. En una realización de ejemplo, las partículas de AlP se calientan a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar el agua y producir partículas de AlPA sólidas. Adicionalmente, como se ha descrito anteriormente, ha de entenderse que el método desvelado en el presente documento también puede utilizarse para producir AlP cristalino o combinaciones de AlPA y AlP cristalino, por ejemplo, mediante la realización de la reacción a temperaturas por encima de aproximadamente 90 ºC.

Ejemplo 4 -Formación por condensación binaria del AlP (agregación in situ de base a ácido)

En una realización de ejemplo, se prepara AlP mediante la adición de hidróxido de aluminio (ΑΙ(ΟΗ)3) al ácido

45 fosfórico (H3PO4) para formar el AlP deseado, por ejemplo, de la manera desvelada anteriormente en los Ejemplos 1 y 2. Sin embargo, a diferencia de los Ejemplos 1 y 2, se deja que la reacción se produzca en un sistema abierto, en la que el sistema de reacción se deja abierto para permitir que el agua de disolución se evapore de forma continua, provocando de este modo que la concentración del sistema de reacción aumente y su pH disminuya a lo largo del tiempo. A intervalos periódicos durante el proceso de reacción de condensación, el nivel del agua se repone al volumen inicial. La suspensión de reacción se diluye después con 50 g adicionales de agua y se agita durante 30 minutos para facilitar adicionalmente la dispersión de las partículas de AlP en la suspensión de reacción. La suspensión después se filtra, se lava con un volumen de agua aproximadamente seis veces el volumen del precipitado y se vuelve a filtrar. Este ciclo filtrar-lavar-filtrar puede repetirse hasta que se alcance el nivel de pureza deseado. Por lo general, de uno a tres ciclos son suficientes para retirar el material de partida sin reaccionar y los

55 subproductos de reacción no deseados.

Se ha descubierto que al permitir que el volumen varíe como se ha descrito, el cambio resultante en la concentración del sistema y el pH provoca la precipitación secuencial de "oligómeros" de AlP en solución sobre partículas de AlP ya formadas y aglomeradas. Esta precipitación secuencial de oligómeros de AlP sobre partículas de AlP ya formadas y aglomeradas sirve para sellar la porosidad de la superficie de los agregados y partículas de AlP preexistentes, por ejemplo, provocando la formación de capas de partículas in situ, que reduce de este modo la porosidad de la superficie de dicho agregado de AlP y reduce dichas propiedades relacionadas como la absorción de aceite. En una realización de ejemplo, los oligómeros de AlP son AlPA y las partículas de AlP ya formadas son AlPA.

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Como se ha señalado anteriormente, permitir que niveles de agua se ciclen durante la condensación provoca un cambio en el pH proporcional a la concentración del Al(OH)3. Cuando el volumen disminuye, el pH aumenta debido a la mayor concentración del Al(OH)3 y la solubilidad disminuye permitiendo que los oligómeros de AlP se aglomeren. La adición de Ca(OH)2 al medio de condensación también puede efectuar un cambio similar en el pH, provocando la

5 precipitación de AlP y el posterior recubrimiento de partículas de AlP preexistentes. Este proceso también incorporaría los cationes de metales alcalinotérreos como contraiones para grupos fosfato ácidos residuales ya sea adsorbidos sobre la superficie de la partícula de AlP o unidos como un componente colgante.

Se formó un sólido condensado y existía como una dispersión de partículas de AlPA recubiertas ácidas sólidas en agua. La suspensión se filtró para aislar las partículas de AlP recubiertas ácidas. Las partículas se lavaron con agua una o más veces y después se filtraron de nuevo. En una realización de ejemplo, después de la filtración inicial las partículas se lavaron con un volumen de agua aproximadamente seis veces el volumen del precipitado antes de que se volviera a filtrar. Los lavados sucesivos retiran el material de partida sin reaccionar y cualquier subproducto de la producción. Después de volverse a filtrar, las partículas de AlPA recubiertas ácidas se volvieron a suspender

15 mediante la adición de agua y se trataron adicionalmente con calor. En una realización de ejemplo, la suspensión se filtra para aislar las partículas de AlP recubiertas ácidas y las partículas se calientan a una temperatura de aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas para eliminar el agua y producir partículas de AlP recubiertas ácidas. Como alternativa, las partículas de AlP recubiertas se calientan a una temperatura de aproximadamente 250 ºC durante aproximadamente 12 a 48 horas, para producir partículas de AP recubiertas ácidas secas que están libres tanto de agua como de cualesquier subproductos que se descompongan por debajo de 250 ºC. Además, como se ha descrito anteriormente, ha de entenderse que el método desvelado en el presente documento puede utilizarse para producir AlP cristalino o una combinación de AlPA y AlP cristalino.

Ejemplo 5 - Formación por condensación binario de AlP (agregación in situ de ácido a base)

25 En una realización de ejemplo, se prepara AlP mediante la adición de ácido fosfórico (H3PO4) a hidróxido de aluminio (Al(OH)3) para formar el AlP deseado, por ejemplo, de la manera desvelada anteriormente en el Ejemplo 3. Sin embargo, a diferencia del Ejemplo 3, se deja que la reacción se produzca en un sistema abierto, en la que el sistema de reacción se deja abierto para permitir que el agua de disolución se evapore de forma continua, lo que provoca la concentración del sistema de reacción aumente y su pH disminuya con el tiempo. A intervalos periódicos durante el proceso de reacción de condensación, el nivel de agua se repone al volumen inicial. La suspensión de reacción se diluye después con 50 g adicionales de agua y se agita durante 30 minutos para facilitar adicionalmente la dispersión de las partículas de AlP en la suspensión de reacción. La suspensión después se filtra, se lava con un volumen de agua aproximadamente seis veces el volumen del precipitado y se filtra de nuevo. Este ciclo de filtrar

35 lavar-filtrar puede repetirse hasta que se alcance el nivel de pureza deseado. Por lo general, de uno a tres ciclos son suficientes para retirar el material de partida sin reaccionar y los subproductos de reacción no deseados.

Como se ha señalado anteriormente en el Ejemplo 4, se ha descubierto que al permitir que el volumen varíe como se ha descrito durante la reacción, el cambio resultante en la concentración y el pH del sistema provoca la precipitación secuencial de "oligómeros" de AlP en solución sobre partículas de AlP ya formadas y aglomeradas. Esta precipitación secuencial de oligómeros de AlP sobre partículas de AlP ya formadas y aglomeradas sirve para sellar la porosidad de la superficie de los agregados y partículas de AlP preexistentes, por ejemplo, provocando la formación de capas de partículas in situ, lo que reduce de este modo la porosidad de la superficie de dichos agregados de AP y reduce propiedades relacionadas tales como la absorción de aceite. En una realización de

45 ejemplo, los oligómeros de AP son AlPA y las partículas de AlP ya formadas son AlPA. Adicionalmente, como se ha descrito anteriormente, ha de entenderse que el método desvelado en el presente documento puede utilizarse para producir AlP cristalino o combinaciones de AlPA y AlP cristalino.

Ejemplo n.º 6 -Formación del complejo material bioactivo-AlP (incorporación física)

El AlP fabricado como un producto de condensación binaria, por ejemplo, como se expone en los Ejemplos n.º 1 a 5, estaba constituido como una suspensión al 34 por ciento en peso y se mezcló con una solución de nitrato de plata de concentración apropiada. Esta última solución se fabricó de manera que se preparó una solución de suspensión de plata a AlP al 1,0 % por ciento y al 10 % por ciento. La suspensión combinada se mezcló durante

55 aproximadamente 5 minutos y después se atomizó en un secador por pulverización en atmósfera de nitrógeno y se secó a temperaturas que variaban de aproximadamente 180 ºC de entrada a aproximadamente 79 ºC de salida. El polvo sólido se recogió y se analizó. El polvo resultante era un complejo material bioactivo-AlP en el que el material bioactivo estaba incorporado, entretejido, encapsulado o entrelazado físicamente en el polímero de AlP.

Como alternativa, el AlP fabricado como un producto de condensación binario, por ejemplo, como se expone en los Ejemplos n.º 1 a 5, estaba constituido como una suspensión al 34 por ciento en peso y se mezcló con una solución de nitrato de plata de concentración apropiada. Después de agitar la suspensión combinada se filtró y se lavó una vez con agua caliente a una temperatura de 40 a 60 ºC. El filtrado se secó a aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 12 horas, se dividió en porciones y se trató cada una con calor durante aproximadamente 24 65 horas a aproximadamente 250 ºC. Los rendimientos fueron los mismos independientemente de la temperatura de tratamiento con calor y el polvo resultante era un complejo material bioactivo-AlP en el que el material bioactivo

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Métodos de fabricación por precipitación

El AlP es un complejo de fosfato preparado mediante la disolución de una sal adecuada, tal como hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, sulfato de aluminio y similares, en ácido fosfórico en

5 cantidades molares para conseguir la disolución completa de la sal. El complejo de fosfato precipita en la solución de ácido mediante la neutralización con una solución alcalina o una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de amonio, aluminato de sodio, aluminato de potasio y similares. La composición del sólido precipitado resultante depende de la relación del metal al anión fosfato. Las propiedades del complejo precipitado, es decir, AlP, dependen de los parámetros de procesamiento empleados durante la disolución de la sal en el ácido y de las condiciones de la precipitación/neutralización, incluyendo la elección del agente neutralizante, la temperatura de adición de los reactivos, la tasa de adición de los reactivos y el grado y la duración de la agitación.

Los AlP se fabrican como un producto de precipitación mediante la combinación de materiales de partida seleccionados, incluyendo una fuente de aluminio y una fuente de fósforo en condiciones específicas controladas de

15 entrega de material, temperatura, agitación y pH. La selección con criterio de los materiales de partida y las condiciones de proceso produce AlP que tienen un contenido de material y una estructura química creados intencionadamente con el fin de producir la propiedad o característica física diseñada mediante ingeniería señalada anteriormente, por ejemplo, la porosidad, que proporciona la entrega/liberación controlada deseada del componente bioactivo.

Las fuentes de aluminio útiles para formar AlP mediante precipitación incluyen sales de aluminio, tales como cloruro de aluminio, nitrato de aluminio, sulfato de aluminio y similares. Las fuentes de aluminio útiles para formar AlP también incluyen compuestos de aluminato, tales como aluminato de sodio y similares, hidróxido de aluminio o aluminio en forma metálica. Las fuentes de fósforo útiles para formar AlP mediante precipitación incluyen ácido

25 fosfórico y sales de fósforo como ortofosfatos o como polifosfatos. Se utiliza una solución alcalina para controlar el pH o neutralizar la reacción de los ingredientes principales. En una realización de ejemplo, la solución alcalina puede incluir hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, carbonato de sodio y combinaciones de los mismos. En una realización de ejemplo, se utiliza hidróxido de sodio como solución alcalina. Las fuentes de aluminio, las fuentes de fosfato y las fuentes alcalinas útiles incluyen las desveladas en las Solicitudes De Patente de los EE.UU. Publicadas 2006/0045831 y 2008/0038556, a las que se hace referencia en su totalidad.

Los AlP pueden fabricarse a través de la combinación selectiva de los materiales señalados anteriormente. Los siguientes métodos seleccionados de preparación se proporcionan a continuación como ejemplos y ha de entenderse que pueden utilizarse otros métodos de preparación distintos de los desvelados específicamente.

35 Aunque los AlP producidos de acuerdo con la vía precipitación como se desvela mejor a continuación comprenden AlP amorfos, ha de entenderse que los métodos de precipitación de fabricación de AlP como se desvelan en el presente documento también pueden utilizarse o adaptarse para producir AlP cristalino o combinaciones de AlP amorfo y cristalino dependiendo de las propiedades de las composiciones químicas antimicrobianas deseadas particulares.

Ejemplo n.º 8 - Método de fabricación de AlP con sulfato de aluminio

En una realización de ejemplo, se fabrica AlP que tiene las propiedades diseñadas mediante ingeniería señaladas anteriormente mediante la combinación de sulfato de aluminio, ácido fosfórico e hidróxido de sodio como se desvela

45 en la Patente de los EE.UU. N.º 7.951.309. Las etapas del proceso utilizadas en este proceso de ejemplo incluyen en general: la preparación de los reactivos principales, tales como una solución diluida de ácido fosfórico, una solución diluida de sulfato de aluminio y una solución diluida de hidróxido de sodio o hidróxido de amonio; la adición simultánea y controlada de los reactivos en un reactor equipado con un sistema de oscilación de líquidos para mantener la homogeneidad de la mezcla durante el proceso; y controlar, durante la adición de los reactivos en el reactor de la temperatura y el pH (acidez) de la mezcla y el tiempo de reacción.

Los principales reactivos de este proceso de ejemplo pueden prepararse como se indica a continuación. Una fuente de fósforo es ácido fosfórico de calidad fertilizante, de cualquier origen, que ha sido aclarado y decolorado. Por ejemplo, un ácido fosfórico comercial que contiene aproximadamente el 54 % de P3O5 puede tratarse y/o diluirse

55 químicamente con agua tratada dando como resultado una concentración de aproximadamente el 20 % de P2O5. Otro reactivo útil para este proceso de ejemplo es el sulfato de aluminio comercial, que puede obtenerse mediante la reacción entre alúmina (hidrato de óxido de aluminio) y ácido sulfúrico concentrado (H2SO4 al 98 %), que se aclara y se almacena a una concentración aproximada del 28 % de AI2O3. Para que la reacción tenga una cinética favorable, el sulfato de aluminio se diluye con agua tratada en aproximadamente el 5 % de AI2O3.

La neutralización de la reacción se realiza con una solución de hidróxido de sodio, que puede adquirirse en el mercado en diferentes concentraciones. Una concentración de aproximadamente el 50 % de NaOH puede comprarse y diluirse. Por ejemplo, en una primera fase de la reacción, cuando los reactivos iniciales se están mezclando, el hidróxido de sodio puede utilizarse en la concentración de aproximadamente el 20 % de NaOH. En 65 una segunda fase de la reacción, para afinar la acidez del producto, puede utilizarse una solución de hidróxido de sodio con aproximadamente el 5 % de NaOH. Como neutralizante alternativo, pueden utilizarse hidróxido de amonio

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o carbonato de sodio (ceniza de sosa).

En este proceso de ejemplo, una sustancia química reacción da como resultado la formación de ortofosfato de aluminio amorfo o de ortofosfatos de aluminio (Αl2(HPO4)3 o Αl(H2PO4)3. La reacción se realiza a través de la mezcla

5 de los tres reactivos, es decir, la solución de ácido fosfórico, la solución de sulfato de aluminio y la solución de hidróxido de sodio. Los reactivos se dosifican en un reactor, que contiene normalmente un sistema de oscilación de líquidos, durante un período de aproximadamente 30 minutos. Durante la adición de los reactivos en el reactor, el pH de la mezcla se controla dentro de un intervalo de 4 a 4,5 y una temperatura de reacción, entre 35 ºC y 40 ºC. La reacción se completa después de aproximadamente 15 minutos de la mezcla de reactivos. En este período, el pH de la mezcla puede ajustarse a 5, con la adición de hidróxido de sodio más diluido. En este proceso de ejemplo, la temperatura se mantiene preferentemente por debajo de aproximadamente 40 ºC. Al final de la reacción, la suspensión formada debería contener una relación molar de P:Al de entre aproximadamente 0,8:1 a 1,2:1.

Después de la formación del AlP, la suspensión que contiene aproximadamente del 6,0 % al 10,0 % de sólidos, con

15 una temperatura máxima aproximada de aproximadamente 45 ºC y una densidad de aproximadamente 1,15 a 1,25 g/cm3, se procesa para la separación. En una realización de ejemplo, la suspensión se bombea a un filtro de prensa convencional. En el filtro de prensa, la fase líquida (a veces denominada "licor") se separa de la fase sólida (a veces denominada "torta"). La torta húmeda, que contiene aproximadamente del 35 % al 45 % de sólidos se mantiene en el filtro para un ciclo de lavado. El concentrado filtrado, que es básicamente una solución concentrada de sulfato de sodio, se extrae del filtro y se almacena para su uso futuro. Aunque el uso de un filtro de prensa se ha desvelado como una técnica de separación, ha de entenderse que pueden utilizarse otros tipos de técnicas de separación.

En una realización de ejemplo, el lavado de la torta húmeda se realiza en el propio filtro y en etapas de proceso

25 múltiples. En un primer lavado ("lavado de desplazamiento") se retira la mayor parte de la sustancia filtrada que contamina la torta. La etapa de lavado se realiza utilizando agua tratada sobre la torta que fluye a un caudal preseleccionado. Puede realizarse una segunda etapa de lavado, también con agua tratada, para reducir adicionalmente, si no eliminar, los contaminantes. Puede utilizarse una tercera etapa de lavado utilizando una solución ligeramente alcalina para neutralizar la torta y para mantener su pH en el intervalo de 7,0. La torta puede soplarse con aire comprimido durante un período de tiempo. Preferentemente, el contenido de sólidos del producto húmedo es de entre aproximadamente el 35 % al 45 %. Aunque se ha desvelado el uso de una técnica y secuencia de lavado en particular, ha de entenderse que pueden utilizarse otros tipos de técnicas de lavado.

La dispersión de la torta puede procesarse de manera que la torta de filtración, húmeda y lavada, y que contiene

35 aproximadamente el 35 % de sólidos, se extraiga del filtro de prensa mediante una cinta transportadora y se transfiera a un reactor/dispersador. La dispersión de la torta es asistida por la adición de una solución diluida de tetrapirofosfato de sodio.

Después de la etapa de dispersión, el producto se seca, cuando el "fango" de AlPA, con un porcentaje de sólidos de entre aproximadamente el 30 % al 50 %, se bombea a la unidad de secado. En una realización de ejemplo, la retirada del agua del material puede realizarse con un equipo de secado, tal como uno de tipo "turbo secador" a través de una inyección de una corriente de aire caliente, a una temperatura de menos de aproximadamente 300 ºC, preferentemente temperaturas de aproximadamente 100 ºC a 200 ºC como se ha señalado anteriormente para obtener la porosidad diseñada mediante ingeniería deseada. Aunque se ha desvelado el uso de una técnica de

45 secado particular, ha de entenderse que pueden utilizarse otros tipos de técnicas de secado.

Ejemplo n.º 9 -Método de fabricación de AlP con aluminato de sodio

En otro proceso de ejemplo, el AlP se prepara mediante el uso de aluminato de sodio como fuente de aluminio como se desvela en la Patente de los EE.UU. N.º 7.951.309. En una de dichas realizaciones, el AlPA se prepara mediante una reacción entre ácido fosfórico e hidróxido de aluminio. El procedimiento puede comprender adicionalmente una etapa de neutralización que puede realizarse mediante el uso de aluminato de sodio. En ciertas realizaciones, el proceso para fabricar un AlP comprende hacer reaccionar ácido fosfórico, hidróxido de aluminio y aluminato de sodio. En una realización, el proceso para fabricar un fosfato de sodio y aluminio amorfo comprende hacer

55 reaccionar fosfato de aluminio y aluminato de sodio.

En una realización, la reacción comprende dos etapas. En una primera etapa, el ácido fosfórico reacciona con hidróxido de aluminio para producir fosfato de aluminio a un pH ácido. En una realización, se produce AlP como un fosfato de aluminio hidrosoluble. En ciertas realizaciones, el pH del AlP hidrosoluble es inferior a aproximadamente 3,5. En ciertas realizaciones, el pH es de aproximadamente 3, 2,5, 2, 1,5 o 1. En ciertas realizaciones, se produce AlPA como una dispersión sólido-líquido fina a un pH más alto. En una realización, el pH es de aproximadamente 3, 4, 5 o 6.

En una segunda etapa, la solución o dispersión de fosfato de aluminio acuosa ácida de la primera etapa química se

65 hace reaccionar con aluminato de sodio. En ciertas realizaciones, el aluminato de sodio se utiliza como una solución acuosa a un pH mayor de aproximadamente 10. En una realización, el pH de la solución acuosa de aluminato de

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una disminución en el pH, lo que indica que los grupos amino residuales que quedan después de la descomposición térmica del nitrato de amonio, NH4NO3, muy probablemente como sustituyentes en el grupo PO, también se descomponen térmicamente y son reemplazados por átomos de hidrógeno haciendo de esta manera que el complejo sea ácido. Se ha demostrado mediante análisis que el producto sólido resultante de este tratamiento es

5 AlPA puro que tiene una tasa de liberación de fosfato de aproximadamente 240 ppm y un área superficial superior a 125 m2/gramo.

En consecuencia, el tratamiento con calor posterior a la gelificación puede comprender una sola etapa de calentamiento del sol gel a una temperatura relativamente alta por encima de aproximadamente 250 ºC durante un período de tiempo suficiente para conseguir la evaporación del agua, el colapso de la masa y la descomposición térmica del nitrato de amonio, NH4NO3. En una realización de ejemplo, esto puede hacerse a aproximadamente 250 ºC durante aproximadamente 12 a 72 horas. El producto resultante de este tratamiento con calor es sustancialmente fosfato de aluminio, es decir, hay muy poco o nada de fosfato de amonio o nitrato de amonio.

15 Como alternativa, el tratamiento con calor posterior a la gelificación puede comprender una sola etapa de calentamiento del sol gel a una temperatura inferior de aproximadamente por encima de aproximadamente 100 a 150 ºC durante un período de tiempo suficiente para conseguir la evaporación del agua. En una realización de ejemplo, esto puede hacerse a aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 1 a 24 horas. El producto resultante de este tratamiento con calor o de secado es AlPA y fosfato de amonio y nitrato de amonio.

Esta etapa de secado puede ir seguida de una etapa de tratamiento con calor a una temperatura de entre aproximadamente 215 a 300 ºC. En una realización preferida, la etapa de secado es a aproximadamente 110 ºC durante aproximadamente 24 horas y el tratamiento con calor es a aproximadamente 250 ºC durante un máximo de 1 a 3 días (16 a 72 horas). El AlPA resultante tiene un contenido de humedad de aproximadamente el 5 al 20 por

25 ciento en peso y la porosidad diseñada mediante ingeniería deseada. El pH del material tratado con calor puede ajustarse mediante la redispersión del complejo y el ajuste del pH con solución de hidróxido de amonio. El complejo resultante se seca a continuación a 100 a 110 ºC para retirar el agua y el amoníaco.

Si se desea, antes del tratamiento de secado o con calor, el material de sol gel puede filtrarse para separar las partículas sólidas de la solución, y el sólido separado, por ejemplo, en forma de una torta, puede someterse a uno o más ciclos de lavado. Los ciclos de lavado utilizan agua y sirven para liberar a las partículas de fosfato de aluminio sólidas de productos solubles no deseados, por ejemplo, compuestos de amonio tales como nitrato de amonio y fosfato de amonio que se han formado como subproducto de la reacción. La muestra lavada después puede secarse y/o tratarse con calor de la manera desvelada anteriormente para, adicionalmente, evaporar agua y/o descomponer

35 térmicamente cualquier nitrato de amonio y fosfato de amonio residuales en el fosfato de aluminio lavado y densificar las partículas de fosfato de aluminio.

Si se desea, el material de sol puede secarse a aproximadamente 100 ºC para evaporar el agua y colapsar la masa y el polvo colapsado puede lavarse con agua para retirar el nitrato de amonio, NH4NO3, para de este modo recuperar en lugar de descomponer térmicamente el subproducto. La masa lavada y secada puede tratarse con calor por encima de aproximadamente 215 ºC para descomponer térmicamente cualquier nitrato de amonio residual, NH4NO3, proporcionando de este modo AlPA sustancialmente puro.

La química básica del proceso de sol-gel para formar solamente el AlPA se presenta a continuación de la siguiente 45 manera:

1.: solución precursora -Combinación de todos los ingredientes

2.: Agente gelificante

Αl(ΝO3)3·9Η2O + H3PO4 + H2O

3NH4OH + H2O

55 3. Reacción de sol-gel

AlPO4 + (NH4)3PO4 + H2O → AlPO4 + NH4OH

Reacción para formar un sol gel de AlPA: según se añade NH4OH (NH3 al 28 % en agua), éste neutraliza el sistema ácido y conduce a la formación de AlPO4 insoluble, que se lleva Al+3 de la reacción y permite que más NH4+1 se combine con NO3-1 para formar NH4NO3 soluble. Dependiendo de la concentración y la tasa de adición del NH4OH se formarán partículas coloidales de AlPO4. La adición de más NH3 a la reacción permite que las partículas coloidales de AlPO4 se agreguen y formen, finalmente, enlaces entre las partículas para formar la estructura de gel.

65 La cantidad de NH3 añadida debe ser superior a la cantidad estequiométrica requerida para formar NH4NO3 con el fin de tener suficiente NH3 para controlar el pH y facilitar la unión del gel. Dependiendo de la cantidad de NH3

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evitar la conversión en una estructura cristalina. Se ha descubierto que los AlP formados de esta manera mantienen la estructura amorfa deseada, incluso después del secado a baja temperatura. Los AlP formados como se desvela en el presente documento tienen una estructura que comprende una porosidad diseñada mediante ingeniería que le permite servir como vehículo para el material bioactivo para proporcionar la entrega/liberación controlada deseada

5 del componente bioactivo para su uso en una composición química antimicrobiana.

Los AlPA como se producen en el presente documento muestran un potencial de adsorción de agua o grado de rehidratación notablemente aumentado, en comparación a con el AlP cristalino, lo que permite que dichos AlPA una vez deshidratados por secado, se rehidraten para contener hasta aproximadamente el 25 por ciento en peso de agua. Esta característica es especialmente útil cuando el AlP se utiliza en aplicaciones de uso final que requieren cierto grado de protección contra la corrosión y en las que el AlP está presente en un polímero aglutinante no incluido en agua. En dicha aplicación, el AlP, además de ser un vehículo para el material bioactivo y de ser un inhibidor de la corrosión del pigmento, actúa como un eliminador de la humedad tanto para ralentizar la intrusión de agua en la película curada como para restringir la difusión de agua a través de la película curada.

15 Adicionalmente, la característica de rehidratación de los AlP desvelados en el presente documento puede ser beneficiosa cuando se ponen en aplicaciones de uso final de humedad baja. En dichas aplicaciones, pueden utilizarse AlP con un contenido de humedad alto o saturado que pueden servir para activar el componente bioactivo, por ejemplo, tiene un mecanismo de transporte incorporado, a una superficie de la composición química o el compuesto antimicrobianos curados para promover la presencia de dicho componente bioactivo en la superficie en ausencia de humedad circundante. Diseñadas mediante ingeniería de esta manera, las composiciones químicas antimicrobianas que comprenden dichos AlP pueden servir para proporcionar un nivel deseado del componente bioactivo en la superficie en aplicaciones de baja humedad/higrometría.

25 Se preparan composiciones químicas antimicrobianas descritas en el presente documento mediante la combinación de un polímero aglutinante seleccionado con el AlP y el material bioactivo en la forma y en las cantidades descritas anteriormente. El complejo material bioactivo-AlP resultante puede proporcionarse para la formulación de composición en forma de un polvo seco o puede proporcionarse en forma de una pasta o suspensión líquido dependiendo de las condiciones o preferencias de formulación.

Las composiciones químicas antimicrobianas descritas en el presente documento, que comprenden el complejo material bioactivo-AlP, comprenden de aproximadamente 5 a 1000 ppm, preferentemente de 10 a 900 ppm y de 15 a 800 ppm del material bioactivo sobre la base del peso total de la composición química. Dichas composiciones químicas antimicrobianas pueden comprender otros materiales, agentes y/o aditivos (además del complejo material

35 bioactivo-AlP y el polímero aglutinante), tales como pigmentos, cargas, agentes reológicos, estabilizantes de flujo, estabilizantes de control de la luz y similares. Por ejemplo, las composiciones químicas antimicrobianas que comprenden un material bioactivo de plata pueden comprender un aditivo diseñado para inhibir la fotorreducción de la plata, para conservar de este modo el estado activo de la plata, contenida dentro de la composición, la película seca y/o el compuesto formado de la misma, para ayudar a garantizar su período de validez eficaz.

Complejación del agente bioactivo

Se ha descubierto que la complejación del agente bioactivo (cuando el mismo es una sal de plata) con cualquiera de una serie de agentes complejantes orgánicos tiene un beneficio inesperado tanto sobre la estabilización del ion plata

45 en el complejo Ag-AlP como en la potenciación de sus propiedades antimicrobianas. Ag+ se compleja con una diversidad de ligandos, tales como amoníaco, imidazol (IMI), IMI sustituido y combinaciones de los mismos. El número de coordinación más común (el número de grupos con los que un metal puede unirse) para Ag+ es 2, lo que indica que, en el caso más simple, la estructura para la plata complejada con amoníaco será: [Ag(NH3)2]+2. El potencial de reducción de Ag+ es +0,799 V y esto proporciona una fuerza impulsora termodinámica fuerte para la reducción del ion Ag+ a plata metal. Sin embargo, la complejación del ion plata con amoníaco cambia el potencial de reducción a 0,37 V, lo que hace más difícil la reducción. Por tanto la estabilización del ion plata por complejación sirve para aumentar su resistencia a la reducción y la decoloración y la desactivación resultantes.

Adicionalmente, se descubrió que Ag+ quelado es más eficaz en varios órdenes de magnitud que el ion plata libre en

55 la actividad antimicrobiana. Se cree que los iones Ag+ son transportados activamente en el organismo intracelularmente por el ligando quelante en un complejo protegido y no mediante el ion libre. Por tanto, la complejación satisfactoria del ion plata en Ag-AlP no solo protege el ion plata (en el producto formulado) de la reducción y la decoloración, pero también puede convertirlo en un agente antimicrobiano más eficaz. Esto proporciona al formulador del producto una mayor flexibilidad con respecto a los puntos de los niveles de carga, al alcance del servicio y la vida útil y precio.

El complejo de plata-amonio es una estructura lineal simple: [NH3---Ag---NH3]+2. En una realización de ejemplo, se seleccionó el IMI como ligando complejante para la plata. Los estudios se realizaron utilizando el IMI para determinar si los beneficios en la estabilización y el aumento de la eficacia se acumularían al sistema de AlP que incorpora este 65 compuesto de plata complejado. El IMI es un anillo cíclico, plano, de cinco miembros que presenta aromaticidad. El átomo de nitrógeno no protonado tiene un par solitario de electrones que no son parte de la nube aromática pi (π)

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Reacción de condensación – la suspensión de ATH-AgIMI-Cu2O-ZnO se añadió gota a gota a temperatura ambiente a aproximadamente 199,4 gramos de ácido fosfórico al 85 %. El material de laboratorio de vidrio se lavó con 50 gramos de agua destilada y se añadieron a la mezcla de reacción. La suspensión de reacción se agitó durante dos horas a temperatura ambiente en la oscuridad produciendo un complejo AglMI-Cu2OZnO-AlP.

5 CL55 – la mitad de la mezcla de reacción final se filtró y se secó a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 110 ºC durante 24 horas, para formar un polvo de color blanco.

La mitad restante de la reacción se neutralizó como se ha descrito anteriormente.

10 CL56 -la mezcla de reacción final se neutralizó y se secó a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 110 ºC durante 24 horas, pero no se filtró.

CL57 - la mezcla de reacción final se neutralizó, se filtró y se secó a una temperatura elevada, por ejemplo de 15 aproximadamente 110 ºC durante 24 horas.

Efectos de las composiciones sobre la actividad antimicrobiana (CMI)

La eficacia antimicrobiana de los ejemplos adicionales se determinó mediante la medición de la CIM para cada uno

20 frente a los siguientes: (a) Pseudomonas aeruginosa (bacteria); (b) Escherichia coli (bacteria); (c) Staphylococcus aureus; (d) Candida albicans (levadura); y (d) Aspergillus niger (hongos). La CIM es la concentración más baja (ppm) de principio activo a la que se inhibe el crecimiento del organismo. Se utilizó el método de dilución convencional.

Como se ilustra en la Tabla 1 a continuación, los ejemplos en serie de CL20 a CL50 demostraron el efecto de AgAlP, 25 la complejación de AglMI y la inclusión de ZnO sobre el rendimiento de CIM, que se resume de la siguiente manera:

1. Todos los ejemplos de AgAlP son eficaces en la inhibición del crecimiento bacteriano a menos de aproximadamente 4 ppm y en varios casos, por debajo de aproximadamente 1 ppm;

2. La adición de ZnO a la composición disminuye significativamente la CIM necesaria para controlar levaduras y 30 hongos;

3. La combinación del complejo AglMI y ZnO minimiza adicionalmente el crecimiento fúngico.

La serie de CL51 a CL57 fue un ensayo del efecto del cobre (como Cu2O) sobre las propiedades del sistema. En los niveles de concentración ensayados, el cobre no tuvo ningún efecto significativo sobre el comportamiento

35 antimicrobiano del sistema Ag-IMI-AlP-Zn [CL47 = CL57 = CL54]. Sin embargo, la inclusión de estos niveles de cobre en la composición tuvo un efecto sorprendente y beneficioso sobre la estabilidad del color de las formulaciones que contenían la composición, como se analiza a continuación.

Tabla 1. 40 Sumario del ensayo de CIM

CIM - ppm

Tipo de complejo de AP: P. aerug e. coli s. aureus hongos

CL20: gel AgNO3 Control de Ag-AP 2,5 n.º 1 2 <1 63 16

Ácido

CL21: gel AgIMI (1:2) Complejo Ag-IMI en AP 2,6 n.º 1 <1 <1 125 63

Ácido

CL22: gel AgIMI (1:4) Complejo Ag-IMI en AP 2,6 n.º 1 <1 <1 125 63

Complejo Ag-IMI y ZnO en AP: 125

Neutralizado con H4: n.º 2 0,78 3 0,78 12,5 100

Complejo Ag-IMI y ZnO en AP: 15

Mayor nivel de IMI

Complejo Ag-IMI y ZnO en AP: 7,8

n.º 2: 0,39 1,5 0,39 12,5 50

CL50: suspensión AgNO3, ZnO Ag con ZnO en AP 2,6 n.º 1 <1 <1 <1 16

n.º 2: 0,78 3 0,78 12,5 25

–: Complejo Ag-IMI con Cu2O en AP

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CIM - ppm

Tipo de complejo de AP: P. aerug e. coli s. aureus hongos

–: Complejo Ag-IMI con Cu2O en AP 100

Neutralizado con H4

AgNO3-AgCu(1:0,5)AgZn(1:3): Complejo Ag-AP con ZnO y Cu2O en AP 100

Sin complejo de IMI; no filtrado

AgNO3-AgCu(1:0,5)AgZn(1:3): Complejo Ag-AP con ZnO y Cu2O en AP 100

Sin complejo de IMI; filtrado

AgIMI(1:4)AgCu(1:0,5)AgZn(1:3): -

En AP; no filtrado; no neutralizado

AgIMI(1:4)AgCu(1:0,5)AgZn(1:3): - 100

En AP; no filtrado; neutralizado

AgIMI(1:4)AgCu(1:0,5)AgZn(1:3): - 100

En AP; filtrado; no neutralizado

Efectos de las composiciones sobre la estabilidad a la luz/cambio de color - Ensayos de estabilidad al UV

se prepararon composiciones químicas de muestra en forma de pinturas utilizando látex como polímero aglutinante

5 en una cantidad dentro de los intervalos presentados anteriormente. La propiedad de los complejos Ag-AlP incorporados en dicha formulación de pintura se ensayó en dos niveles, 100 ppm y 500 ppm de plata en la película seca.

Los datos de estabilidad del color se resumen en la Tabla 2 que se presenta a continuación. 10 TABLA2

ESTABILIDAD DEL COLOR ΔE -QUV (lámpara B) -28 días de exposición

Muestra: Composición ΔΕ ΔΕ

100 ppm: 500 ppm

CL42: AglMI (sin ZnO) 12,41

CL47: AglMI + ZnO 3,5

CL50: AgAP + ZnO (sin IMI) 5,4

CL52: CL47 + Cu2O (alto) 1,91 5,43

CL53: CL50 + Cu2O (bajo) 4,02 10,77

CL56: CL47 + Cu2O (bajo) NF 2,26 10,11

CL57: CL47 + Cu2O (bajo) F 2,52

NF -no filtrado; F - filtrado

Los datos presentados en la Tabla 2 muestran el cambio de color (medido como ΔΕ utilizando un espectrofotómetro BYK Spectro-Guide Sphere Gloss) tras la exposición a la luz UV en una cámara QUV (lámpara de rayos UV B)

15 durante 28 días. Los cambios de color de menos de aproximadamente 2,0 son apenas visibles para el ojo, mientras que los cambios de color de aproximadamente 5,0 o menos muestran una diferencia de sombreado muy ligero en comparación con la condición inicial de la muestra y se considerarían aceptables en la mayoría de aplicaciones.

En la comparación de CL42 y CL47, el efecto positivo de ZnO sobre la estabilidad del color se demuestra 20 claramente. El cambio de color se reduce de 12,41 a un 3,5 apenas perceptible.

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