ES2620402T3 - Sintesis de estirilpiridinas radiomarcadas con 18F a partir de precursores de tosilato y composiciones farmacéuticas estables de las mismas - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de producción de una composición radiofarmacéutica para formación de imágenes de enfermedades neurodegenerativas del cerebro por tomografía por emisión de positrones (TEP) que comprende: una cantidad eficaz de ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); 10,0 % (v/v) de alcohol etílico; y 0,5 % (p/v) de ascorbato sódico, en 0,9 % (p/v) de cloruro sódico acuoso, en el que el procedimiento comprende las etapas de: preparación de un compuesto de vinilanilina protegida con mono Boc; convertir el compuesto de vinilanilina en un derivado de carbamato de metilo, t-butilo; hacer reaccionar 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol; hacer reaccionar el derivado de carbamato de metilo, t-butilo con el compuesto resultante de la etapa de reacción de 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol para producir (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato; y hacer reaccionar el (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato con cloruro de tosilo para formar sulfonato de (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno; hacer reaccionar sulfonato de (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno y un ión fluoruro [18F] en solución de dimetilsulfóxido (DMSO) o disolvente aprótico de alto punto de ebullición para producir (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); aislar la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); purificar la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); y formular la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) en una solución acuosa de cloruro sódico-alcohol etílico al 0,9 % (p/v) que comprende alcohol etílico al 10,0 % (v/v) de la composición total y ascorbato sódico al 0,5 % (p/v) de la composición total.
Description
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DESCRIPCION
Sintesis de estirilpiridinas radiomarcadas con 18F a partir de precursores de tosilato y composiciones farmaceuticas estables de las mismas
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere en general a procedimientos de smtesis de agentes de formacion de imagenes del cerebro radiomarcados con 18F y mas espedficamente a procedimientos de smtesis de estirilpiridina radiomarcada con18F y su precursor tosilato y a composiciones farmaceuticas estables que comprenden agentes de formacion de imagenes del cerebro radiomarcados con 18F.
Descripcion de la tecnica relacionada
La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado por un deterioro cognitivo, perdida de memoria irreversible, desorientacion y deterioro del lenguaje. La EA afecta al 10 % de la poblacion de mas de 65 anos y al menos al 50 % de la poblacion de mas de 85 anos. La EA se ha presentado en pacientes de solo 40-50 anos de edad, pero debido a que la presencia de la enfermedad es diffcil de detectar sin un examen histopatologico del tejido cerebral, se desconoce el momento de inicio en sujetos vivos.
Actualmente, el unico medio para diagnosticar definitivamente EA es mediante examen del tejido cerebral, ffpicamente realizado en autopsia post mortem. Durante la autopsia, examinadores medicos comprueban que no existe en el tejido cerebral un exceso de placas neunticas (PN) compuestas por depositos del peptido p-amiloide y ovillos neurofibrilares (ONF) formados por filamentos de protemas tau altamente fosforiladas, ya que estas caractensticas distinguen la patogenesis de eA. Los depositos amiloides se forman mediante la agregacion de peptidos amiloides, seguido de una combinacion adicional con otros agregados y/o peptidos amiloides. Los agregados fibrilares de peptidos amieloides, Ap1-40 y Ap1-42, son los principales metabolitos pepffdicos derivados de protema precursora amiloide que se encuentran en PN y en depositos amiloides cerebrovasculares en pacientes con EA.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva caracterizada por temblores en reposo, bradicinesia, rigidez muscular e inestabilidad postural. La EP se desarrolla ffpicamente despues de los 60 anos, aunque el 15 % de los pacientes diagnosticados tienen menos de 50 anos. Los antecedentes familiares de EP son un factor etiologico para el 5-10 % de los pacientes diagnosticados con la enfermedad, aunque se ha demostrado que solo el 1 % de casos es claramente familiar. Se estima que 1,5 millones de americanos vive actualmente con EP.
La demencia con cuerpos de Lewy (DCL) es una enfermedad cerebral progresiva que tiene smtomas que fluctuan entre varios grados de manifestacion. Estos smtomas incluyen demencia progresiva, dificultades de movimiento parkinsonianas, alucinaciones y aumento de sensibilidad a farmacos neurolepticos. Como sucede con la EA, se considera que la edad avanzada es el mayor factor de riesgo para la DCL, con una edad media de aparicion generalmente de entre los 50-85. Ademas, el 20 % de todos los casos de demencia son causados por DCL y mas del 50 % de los pacientes con EP desarrollan "demencia asociada a la enfermedad de Parkinson" (DEP), un tipo de DCL. Es posible que la DCL ocurra sola, o conjuntamente con otras anomaffas cerebrales, incluyendo las implicadas en EA y EP, como se menciono anteriormente. Actualmente, un diagnostico concluyente de DCL solo es posible tras la autopsia post-mortem.
EP y DCL comparten una etilogfa de deficiencia de dopamina que se correlaciona con la muerte de neuronas dopaminergicas en la sustancia negra. La causa de la muerte neuronal dopaminergica en EP es incierta, aunque parece que los agregados de a-sinuclema en el cerebro pueden estar asociados con perdidas neuronales dopaminergicas en el estriado. Tambien se reconoce que en DCL, depositos anormales de protema que contienen a-sinuclema, denominados "cuerpos de Lewy", son la causa de la muerte de neuronas dopaminergicas. Los cuerpos de Lewy ocurren en la sustancia negra y secciones del locus ceruleo del tronco cerebral, y tambien en las regiones subcortical y cortical del cerebro. Debido a esta localizacion particular en el cerebro, los cuerpos de Lewy pueden interferir con la produccion de acetilcolina, causando interrupcion de percepcion y proceso mental y comportamiento impactante. Se considera que los cuerpos de Lewy son un tipo de placa neufftica (PN) porque comprenden agregados de depositos de protema a-sinuclema.
La etiologfa de neurodegeneracion tambien puede implicar una mezcla de patologfas que incluyen un componente de deficits microvasculares, o de perfusion, en el cerebro. Por ejemplo, un trastorno comunmente denominado "demencia mixta" a menudo comprende tanto los deficits de perfusion como la patologfa de placa amieloide. El termino "demencia mixta" posee varios significados, pero el termino se usa comunmente para referirse a la coexistencia de EA y demencia vascular (DVa), en particular cuando la DVa esta causada por varios micro-trombos en el sistema vascular del cerebro. Aunque actualmente poco se conoce sobre la verdadera prevalencia de la demencia mixta, esta forma de neurodegeneracion es clmicamente importante puesto que la combinacion de EA y DVa puede tener un mayor impacto sobre el cerebro que cualquier afeccion independientemente. La demencia mixta es tradicionalmente muy diffcil de diagnosticar. Los smtomas son similares a los de la EA o DVa o a una combinacion de las dos.
La aparicion de depositos amiloides en el cerebro puede ser caracteffstica de otras muchas afecciones que incluyen, pero no se limitan a, fiebre mediterranea, smdrome de Muckle-Wells, mieloma idiopatico, polineuropaffa amiloide,
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cardiomiopaffa amiloide, amiloidosis neufftica sistemica, polineuropaffa amiloide, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, smdrome de Down, scrapie, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, kuru, smdrome de Gerstamnn-Straussler-Scheinker, carcinoma medular de tiroides, amiloide auricular aislada, amiloide de microglobulina-p2 en pacientes en dialisis, miositis por cuerpos de inclusion, depositos p2-amiloides en la enfermedad de atrofia muscular e insulinoma de islotes de Langerhans de la diabetes de tipo Il.
Debido al cometido de la presencia de placas neuffticas (PNs) en el diagnostico de la enfermedad neurodegenerativa, ha habido interes en desarrollar ligandos radiomarcados a los que unirse y permitir la formacion de imagenes de tales anomalfas usando metodologfas actuales. Algunos agentes de formacion de imagenes comunes incluyen (11C]P1B,
[11C] 4-N-metilamino-4’-hidroxi-estilbeno (EB-13), [18F]FDDNP y [123I]IMPY.
[18F]AV-45 ("18F-AV-45"), ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metil- bencenamina, es un producto radiofarmaceutico para la tomograffa por emision de positrones (TEP) formandose imagenes de agregados amiloides en el cerebro (vease, por ejemplo, Choi, SR, y col., JNucIMed, 50(11), 1887- 1894, 2009). 18F-AV-45 contiene el radioisotopo F- 18, el cual, debido a su semivida de desintegracion radioactiva de 110 minutos, puede fabricarse en un lugar centralizado y enviarse dentro de un radio de 4 a 8 horas a centros de formacion de imagenes que realizan la formacion de imagenes del cerebro por TEP. Este esquema de produccion y distribucion para el 18F-AV-45, y para otros compuestos de formacion de imagenes radiomarcados por F-18, requiere que el producto radiofarmaceutico sea producido en el mismo dfa en el que se realiza el escaner para TEP debido a la desintegracion radioactiva del isotopo F-18. Por lo tanto, resultan varios requisitos: primero, el radioactivo 18F-AV-45 debe producirse en un corto peffodo de tiempo a partir de un compuesto intermedio estable (denominado el "precursor"); segundo, el producto radiofarmaceutico 18F-AV-45 debe producirse con un rendimiento radioqmmico razonable (por ejemplo, >10%) partiendo del precursor que reacciona con el ion fluoruro F-18; y tercero, el 18F-AV-45 debe estar en un medio de solucion que proporcione la solubilidad adecuada tanto del producto radiofarmaceutico como del equivalente no radiactivo (19F-AV-45, que esta siempre presente a un nivel bajo debido a un F-19 estable en el entorno de fabricacion), asf como propiedades de estabilizacion para inhibir la descomposicion radiolftica del compuesto.
El documento US 2008/038195 tambien desvela el producto radiofarmaceutico 18F-AV-45.
El etanol es generalmente reconocido como un adyuvante adecuado para la solubilizacion de farmacos lipofilos, incluyendo farmacos radiofarmaceuticos (vease, por ejemplo, Lemaire C. y col., J Label Compd and Radiopharm, 42, 63-75, 1999). Las sales de acido ascorbico o ascorbato se han usado previamente como adyuvantes en la inhibicion de la radiolfsis de productos farmaceuticos (vease, por ejemplo, Tofe AJ, y col., J. Nucl Med, 17, 820-825, 1976; Knapp FF, y col., Anticancer Res 17, 1783-1795, 1997; Liu S, y col., Bioconj Chem, 14, 1052-1056, 2003), incluyendo productos radiofarmaceuticos con F-18, vease, por ejemplo, Firnau G, y col., J Nucl Med, 25, 1228-1233, 1984). Sin embargo, el uso de sales de ascorbato en una solucion acuosa de etanol como un medio preferente tanto para la solubilizacion como para la estabilizacion de un producto radiofarmaceutico de formacion de imagenes cerebrales con F-18, tal como 18F-AV-45, es nuevo.
El uso de un precursor que contiene un grupo tosilato para su reaccion con fluoruro F-18 en la produccion de productos radiofarmaceuticos que contienen F-18 ha sido previamente descrito (vease, por ejemplo, Zhang W, y col., Nucl Med Biol 34, 89-97, 2007). Sin embargo, no se ha descrito previamente un procedimiento sintetico eficiente para producir cantidades mayores (es decir, >10g) del precursor tosilato (denominado "AV-105" en el presente documento).
Sumario de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para producir una composicion radiofarmaceutica para la formacion de imagenes por tomograffa por emision de positrones (TEP) de enfermedades neurodegenerativas del cerebro que comprende:
una cantidad eficaz de ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); 10,0 % (v/v) de alcohol efflico; y 0,5 % (p/v) de ascorbato sodico, en 0,9 % (p/v) de cloruro sodico acuoso, en la que el procedimiento comprende las etapas de: preparacion de un compuesto de vinilanilina protegida con mono Boc; convertir el compuesto de vinilanilina en un derivado de carbamato de metilo, t-butilo; hacer reaccionar 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol; hacer reaccionar el derivado de carbamato de, metilo, t-butilo con el compuesto resultante de la etapa de reaccion de 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol para producir (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato; y hacer reaccionar el (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato con cloruro de tosilo para formar (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno sulfonato; hacer reaccionar (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno sulfonato y un ion fluoruro [18F] en solucion de dimetilsulfoxido (DMSO) o disolvente aprotico de alto punto de ebullicion para producir
(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); aislar la
(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi) piridin-3-il)vinil)-N-metil-bencenamina); purificar la
(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi) piridin-3-il)vinil)-N-metil- bencenamina); y formular la
(E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi) piridin-3-il)vinil)-N-metil-bencenamina) en una solucion acuosa de cloruro sodico-alcohol efflico al 0,9 % que comprende alcohol efflico al 10,0 % (v/v) de la composicion total y
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ascorbato sodico al 0,5 % (p/v) de la composicion total.
En otro aspecto de la invencion, se proporciona un compuesto de formula
La composicion radiofarmaceutica producida conforme al procedimiento de la invencion puede usarse en el diagnostico de enfermedad neurodegenerativa tal como, por ejemplo, demencia, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), demencia vascular (DVa) y combinaciones de las mismas. El procedimiento conforme a la invencion es adecuado para producir una composicion radiomarcada con 18F capaz de unirse a p-amiloide y comprende las etapas de sintetizar un precursor tosilato; realizar fluoracion nucleofflica con 18F del precursor tosilato en una solucion de dimetilsulfoxido (DMSO) para proporcionar un producto radiofarmaceutico con 18F; y formular el producto radiofarmaceutico con 18F en una solucion acuosa de alcohol etflico que contiene acido ascorbico o una sal del mismo; en el que el alcohol etflico esta presente a una concentracion del 10 % (v/v) y la concentracion de acido ascorbico o sal del mismo es 5 % (p/v) en la composicion farmaceutica final radiomarcada con 18F.
El procedimiento de la invencion incluye etapas para producir el precursor tosilato de 18F-AV-45, (E)- 2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etilo 4-metilbencenosulfonato ("AV-105"). Estas etapas incluyen (i) preparar un compuesto de vinilanilina protegida con mono Boc; (ii) convertir el compuesto de vinilanilina en un derivado de carbamato de metilo, t-butilo; (iii) hacer reaccionar 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol; (iv) hacer reaccionar el derivado de carbamato de metilo, t-butilo de la etapa (ii) con el compuesto resultante de la etapa (iii) para producir (E)-terc-butil
4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato; y (v) hacer reaccionar el (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato con cloruro de tosilo para formar AV-105.
El procedimiento de la invencion tambien incluye etapas para producir una composicion radiofarmaceutica que incluye hacer reaccionar el precursor tosilato de AV-105 con un ion fluoruro 18F en solucion de dimetilsulfoxido o disolvente aprotico de alto punto de ebullicion para producir
((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) (18F-AV-45); aislar el 18F-AV-45; y purificar el 18F-AV-45. El procedimiento de la invencion ademas incluye las etapas de formular el 18F-AV-45 en una solucion acuosa de cloruro sodico-alcohol etflico al 0,9 % (p/v) que comprende alcohol etflico al 10 % (v/v) de la composicion total y ascorbato sodico al 5 % (p/v) de la composicion total.
Breve descripcion de las figuras
Para una mejor comprension de la divulgacion, debena hacerse referencia a las siguientes figuras, en las que:
la FIG. 1 muestra un esquema de la smtesis del precursor tosilato AV-105 y la smtesis de 19F- AV-45 no radiactivo a partir de p-toluenosulfonato;
la FIG. 2 muestra un procedimiento de smtesis alternativo para el precursor tosilato AV-105 conforme a la invencion; y
la FIG. 3 representa un procedimiento de radiosmtesis de un aspecto de la invencion usando un precursor de tosilato para producir producto radiofarmaceutico 18F-AV-45 que se une al p-amiloide.
Descripcion de realizaciones ilustrativas
Tal como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "uno" y "el" incluyen referencia en plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Tal como se usa en el presente documento, el termino "aproximadamente" significa mas o menos el 10 % del valor numerico del numero a menos que se describa de otro modo.
"Administrar" cuando se usa conjuntamente con un agente de diagnostico, tal como, por ejemplo, un producto radiofarmaceutico, significa administrar directamente en o sobre un tejido diana o administrar el producto radiofarmaceutico por via sistemica a un paciente a traves del cual el agente de diagnostico es usado para representar el tejido o una patologfa asociada con el tejido al cual es dirigido. "Administrar" una composicion puede realizarse por inyeccion, infusion, o por cualquier procedimiento en combinacion con otras tecnicas conocidas.
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Los terminos "comprende", "contiene", "tiene" e "incluye" y sus conjugados, tal como se usan en el presente documento, significan "incluyendo, pero sin limitarse necesariamente a."
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se usan en el presente documento, se refiere a la cantidad de producto radiofarmaceutico emisor de positrones que genera una senal de radiacion gamma suficiente para representar adecuadamente la diana biologica de interes en el cerebro de un individuo con sospecha de enfermedad neurodegenerativa.
La expresion "final de smtesis" o "FDS", tal como se usan en el presente documento, significa fin de radiosmtesis. Este es el momento en el que se completa el proceso de radiosmtesis, incluyendo cualquiera de las etapas de purificacion requeridas, para aislar el producto radiofarmaceutico.
El termino "disolvente aprotico de alto punto de ebullicion, tal como se usa en el presente documento, se define como un disolvente aprotico que tiene un punto de ebullicion de al menos aproximadamente 140 °C a una (1) atm.
Los terminos "patologfa" o "patologico, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un proceso biologico alterado que puede estar, por ejemplo, asociado con la produccion aberrante de protemas, peptidos, ARN, y otras sustancias asociadas con un proceso de enfermedad.
Tal como se usa en el presente documento, los terminos "paciente" y "sujeto" se refieren a cualquier organismo vivo al que se administran los compuestos descritos en el presente documento y cuya actividad cerebral se debe medir conjuntamente con la realizacion de los procedimientos de analisis de la invencion. Pacientes y/o sujetos pueden incluir, pero sin limitarse a, cualquier mamffero no humano, primate o humano. Tales pacientes y/o sujetos pueden o no presentar signos, smtomas o patologfa de uno o mas estados enfermos particulares.
El termino "diana" cuando se usa conjuntamente con un agente de diagnostico, tal como el producto radiofarmaceutico de la presente invencion, se refiere a tejido u otro material asociado con patologfa al que se desea la localizacion del agente radiofarmaceutico o de diagnostico. Objetivos pueden incluir, pero sin limitarse a, celulas enfermas, patogenos, material infeccioso u otro material indeseable en un paciente, tales como protemas anormales, peptidos, ARN o ADN o receptores normalmente expresados que se alteran en un proceso de enfermedad.
En general, tal como se usa en el presente documento, el termino "tejido" se refiere a cualquier agregacion de celulas similarmente especializadas que se unen en el desempeno de una funcion particular.
Diversas realizaciones de la invencion proporcionan un procedimiento para la smtesis de un agente de formacion de imagenes radiomarcado con 18F a partir de un precursor tosilato y una composicion farmaceutica de un medicamento estable que comprende dicho agente de formacion de imagenes radiomarcado con 18F.
Se desvela una composicion radiofarmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado con 18F, tal como una estirilpiridina radiomarcada con 18F o un derivado de dihidrotetrabenazina (DTBZ) radiomarcada con 18F, en una solucion que contiene 10 % (v/v) de alcohol etflico, y 5 % (p/v) de ascorbato sodico. Se ha desvelado tambien una composicion radiofarmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado con 18F en una solucion para inyeccion intravenosa que contiene 10 % (v/v) de alcohol etflico, y al menos 0,5 % (p / v) de ascorbato sodico con un pH entre aproximadamente 4,5 y 8,0. Esta composicion radiofarmaceutica es una solucion mtida, sin materia insoluble, que es estable durante al menos 6 horas despues de la produccion a concentraciones de hasta 100 mCi/ml (37 a 3700 MBq/ml) o mas del producto radiofarmaceutico F-18.
Las composiciones radiofarmaceuticas parenterales pueden contener un compuesto radiomarcado con F-18 que es capaz de unirse a un objetivo patologico en un cerebro de un paciente tal como, por ejemplo, una concentracion anormal de una protema nativa o patologicamente alterada, peptido u oligonucleotido, p-amiloide, a-sinuclema, o a un objetivo endogeno normalmente expresado que es deteriorado en presencia de una clase detrastornos degenerativos tales como el transportador de monoamina vesicular (TMAV2) en la enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), o diabetes.
Se desvelan tambien composiciones radiofarmaceuticas que tienen caractensticas que incluyen: una alta afinidad y selectividad para el objetivo, peso molecular bajo (<400 g/mol), lipofilia media (log P en el intervalo de 1-3) para asegurar alta captacion inicial del cerebro con aclaramiento rapido, grupos funcionales en la molecula para la introduccion de radionuclidos emisores de positrones tales como, por ejemplo, 11C o 18F, alta estabilidad en el cerebro asf como la no captacion cerebral de los metabolitos generados perifericamente del compuesto indicador, y alta disponibilidad del compuesto indicador para centros clmicos.
El uso de los agentes de formacion de imagenes marcados con 18F proporciona muchas ventajas logfsticas debido a la semivida relativamente extensa de 18F (t-i/2= 110 min) en comparacion con otros radioisotopos tales como, por ejemplo, 11C (t-i/2 = 20 min). La semivida relativamente mayor de 18F es ventajosa en cuanto a que se mantiene mas tiempo de aclaramiento del indicador no unido espedficamente con menor perdida de intensidad de la senal debido a la desintegracion radiactiva.
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El compuesto radiomarcado con 18F en la composicion radiofarmaceutica comprende un compuesto radiomarcado con 18F, que es capaz de unirse a los agregados de amiloide para su uso en formacion de imagenes del cerebro por tomograffa por emision de positrones (TEP). En varios aspectos, el compuesto radiomarcado con 18F es ((E)-4-(2-( 6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) ("18F-AV-45"). En algunas realizaciones, el 18F A V-45 se produce a partir de un precursor de tosilato.
Se desvela una composicion radiofarmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado con 18F, 10 % (v/v) de alcohol etflico, y 0,5 % (p/v) de sal de ascorbato (por ejemplo, ascorbato sodico), en la que la composicion radiofarmaceutica retiene una pureza radioqmmica del producto radiofarmaceutico deseado de > 90 % durante un penodo de al menos 4 horas despues de la radiosmtesis, y mas preferentemente durante un penodo de hasta 8 horas despues de la radiosmtesis.
El pH de la composicion puede oscilar desde aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 8,0. En algunas realizaciones, la pureza del producto radiofarmaceutico es al menos 90 % cuando se mide al menos aproximadamente 2 horas despues del final de la smtesis (FDS). En realizaciones preferentes, la pureza de la composicion radiofarmaceutica es al menos 90 % cuando se mide al menos aproximadamente 4 horas despues de FDS.
El procedimiento conforme a la invencion es adecuado para producir una composicion radiomarcada con 18F capaz de unirse a p-amiloide e incluye sintetizar un precursor de tosilato; realizar la fluoracion nucleofflica con18F del precursor de tosilato; formular el precursor tosilato fluorado con18F en una solucion acuosa; anadir alcohol etilico para conseguir una concentracion de aproximadamente 10 % (v/v) en la composicion final de estirilpiridina radiomarcada con 18F; y anadir ascorbato sodico para conseguir una concentracion de 0,5 % (v/v) en la composicion final de estirilpiridina radiomarcada con 18F.
Se proporciona el procedimiento conforme a la invencion que comprende etapas para producir el precursor tosilato de 18F-AV-45, (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi) etil
4-metilbencenosulfonato ("AV- 105"). Estas etapas incluyen (i) preparar un compuesto de vinilanilina protegida con mono Boc; (ii) convertir el compuesto de vinilanilina de (i) en un derivado de carbamato de N-metilo, t-butilo (es decir, N-metilo, N-Boc); (iii) hacer reaccionar 2-halo 5-yodopiridina (en algunas realizaciones halo = cloro o bromo); con trietilenglicol (iv) hacer reaccionar el derivado de carbamato de N-metilo, N-Boc de la etapa (ii) con el compuesto resultante de la etapa (iii) para producir (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2 (2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato; y (v) hacer reaccionar (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato con cloruro de tosilo para formar AV-105.
El procedimiento conforme a la invencion tambien incluye etapas para producir una composicion radiofarmaceutica que incluye hacer reaccionar el precursor tosilato de AV-105 con un ion fluoruro de18F en DMSO u otro disolvente aprotico de alto punto de ebullicion para producir
((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) ("18F-AV45"); aislar el 18F-AV-45; y purificar el 18F-AV-45. El procedimiento de producir la composicion radiofarmaceutica incluye ademas la etapa de formular el 18F-AV-45 en una solucion acuosa de 0,9 % (p/v) de alcohol etilico-cloruro sodico que comprende alcohol etflico al 10 % (v/v) de la composicion total y ascorbato sodico al 5 % (p/v) de la composicion total.
Se desvela una composicion radiofarmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto radiomarcado con 18F, al menos aproximadamente 1,0 % (v/v) de alcohol etflico, y al menos aproximadamente 0,1% (p/v) de ascorbato sodico, en la que la composicion radiofarmaceutica se descompone a una velocidad medida in vitro que corresponde sustancialmente a lo siguiente: (a) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5 % de la descomposicion total despues de aproximadamente 2 horas de medicion; (b) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 % de la descomposicion total despues de aproximadamente 10 horas de medicion; (c) de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 20 % de la descomposicion total despues de aproximadamente 15 horas de medicion; y (d) de no mas de aproximadamente 25 % de la descomposicion total despues de aproximadamente 24 horas de medicion.
La invencion implica procedimientos de smtesis de un precursor tosilato de la estirilpiridina radiomarcada con 18F, AV-105 (mostrada en la Fig. 1). El procedimiento de smtesis de AV-105 utiliza un tosilato primario en lugar de un mesilato primario como grupo saliente activo. El uso del precursor tosilato para radiofluoracion es beneficioso, al menos por la razon de que el tosilato generado durante la reaccion de radiofluoracion se elimina facilmente por medios cromatograficos del producto de formacion de imagenes radiomarcado con18F. La FIG. 1 representa una smtesis inicial de AV-105 y una smtesis de AV-45 fno. El uso de p-toluenosulfonato (tosilato) como grupo principal activo elimina la necesidad de metanosulfonato (mesilato), que no es preferente debido a propiedades genotoxicas del acido metanosulfonico, un producto secundario formado cuando se utiliza mesilato. Ademas, el acido p-toluenosulfonico se detecta mas facilmente que el acido metanosulfonico y, por tanto, puede purificarse mas facilmente mediante cromatograffa lfquida con deteccion UV. Como se muestra adicionalmente en la Fig. 1, se incluye 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en la etapa de proteccion de Boc (6-7) y la etapa de tosilacion (8) para producir AV-105. La inclusion de DMAP en la etapa de tosilacion da como resultado una reduccion en la cantidad de tiempo requerida para la conversion completa del material de partida. La presencia de DMAP tambien inhibe la descomposicion en tiempos de reaccion prolongados. Este material sintetico es capaz de producir cantidades pequenas (por ejemplo, un gramo) de AV-105, sin embargo, no era facilmente escalable para la produccion de 50 gramos o cantidades mayores
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de AV-105.
Un procedimiento de smtesis alternativo para AV-105 se ilustra en la Fig. 2. Este procedimiento de smtesis convergente usa cloruro de p-toluenosulfonil en vez del tipico cloruro de metanosulfonilo para generar un pseudo-haluro. El uso de la reaccion de Heck como se muestra en la Fig. 2 aumenta la convergencia de smtesis, haciendo de ese modo la smtesis mas eficiente y conduciendo a rendimientos mayores. Sin embargo, los rendimientos presentados en las Figs. 1 y 2 son solo para fines ilustrativos y no representan los rendimientos maximos obtenibles. Como puede apreciarse por un experto en la tecnica, los procedimientos sinteticos para producir AV-105 descritos en el presente documento pueden optimizarse aun mas mediante el uso de tecnicas de purificacion aplicadas a los reactivos intermedios o el AV 105 en sf. Dichas tecnicas pueden incluir, por ejemplo, recristalizacion, extraccion disolvente-disolvente o procedimientos de separacion cromatografica de columna capaces de eliminar pequenas cantidades de impurezas de reactivos o productos secundarios de reaccion. Sin embargo, los procedimientos descritos en el presente documento son capaces de producir AV -105 en un 40 % o un mayor rendimiento total con una pureza de mas de aproximadamente 95 %.
La radiosmtesis conforme a la invencion que usa un tosilato de alquilo primario para producir el producto radiofarmaceutico 18F-AV-45 que se une a p-amiloide se muestra en la Fig. 3. Despues del procedimiento de radiomarcaje de aspectos de la invencion, 18F- AV-45 (marcado como Formula II en la Fig. 3) se formula en una solucion salina. La solucion salina comprende 10 % (v/v) de alcohol etilico y 0,5 % (p/v) de ascorbato de sodio y tiene un pH entre 4,5 y 8,0. Sin desear quedar ligado a teona alguna, la presencia de ascorbato de sodio minimiza la radiolisis durante la purificacion del 18F-A V-45 bruto y en el diluyente del producto final para aumentar la estabilidad y penodo de validez. En una realizacion de la invencion, la concentracion nominal de ascorbato de sodio es 0,5% (p/v).
Se desvela tambien un procedimiento para la deteccion de una enfermedad neurodegenerativa en un paciente que incluye administracion de una composicion radiofarmaceutica capaz de unirse a una diana asociada con una enfermedad neurodegenerativa que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de formacion de imagenes de amiloide radiomarcado con 18F, tal como 18F-AV-45, o un producto radiofarmaceutico alternativo de union al amiloide marcado con F-18, con 10 % (v/v) de alcohol etilico, y 0,5 % (p/v) de ascorbato sodico al paciente; formacion de imagenes de una parte del paciente, que comprende una region del paciente en el que se espera que el objetivo se posicione; y deteccion de la diana. La region del paciente puede incluir al menos una parte del cerebro.
La composicion radiofarmaceutica puede usarse en el diagnostico de enfermedad neurodegenerativa tal como, por ejemplo, demencia, deterioro cognitivo, enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP), demencia con cuerpos de Lewy (DCL), demencia vascular (DVa), y combinaciones de los mismos.
La composicion farmaceutica radiomarcada por 18F se puede administrar por cualquier procedimiento conocido en la tecnica. Por ejemplo, en un aspecto particular, la composicion radiofarmaceutica puede administrarse por inyeccion. En particular, procedimientos de administracion pueden incluir, pero sin limitarse a, inyeccion intravascular, inyeccion intravenosa, inyeccion intraperitoneal, inyeccion subcutanea, e inyeccion intramuscular. La composicion farmaceutica radiomarcada con 18F tambien se puede administrar en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, como una administracion intravenosa. En algunas realizaciones, la composicion radiofarmaceutica se puede preparar en una jeringa de dosis unitaria que contiene una cantidad apropiada del producto radiofarmaceutico.
Se puede obtener formacion de imagenes de los productos farmaceuticos radiomarcados con 18F usando cualquier tecnica adecuada conocida en la materia incluyendo la tomograffa por emision de positrones (TEP), tomograffa computarizada por emision de foton unico (TCEFu), TEP con la formacion de imagenes simultaneas por tomograffa computarizada (TEP/TC), TEP con formacion de imagenes simultaneas por resonancia magnetica (TEP/RM) o una combinacion de las mismas.
Las composiciones radiofarmaceuticas con 18F poseen tanto alta pureza radioqmmica como alto rendimiento radiosintetico. Los penodos de validez de los productos farmaceuticos radiomarcados coni8F pueden variar y pueden depender de diversos aspectos del procedimiento. En general, los penodos de validez de los productos farmaceuticos radiomarcados con i8F son superiores a 8 horas despues de la produccion cuando se formulan en las composiciones descritas en el presente documento. Se ha desvelado tambien una formulacion del compuesto marcado con 18F que es segura para la administracion a seres humanos y estable a la radiolisis u otra degradacion qmmica durante el penodo de tiempo (por ejemplo, de hasta 8 a 10 horas) de envm a los hospitales u otros centros de formacion de imagenes. Por ejemplo, en una realizacion, una composicion radiofarmaceutica 18F-AV-45 que comprende alcohol efflico y ascorbato de sodio mantiene la estabilidad (mas de 90 % PCR) hasta 20 horas post-produccion.
Ejemplos
Con el fin de que la invencion desvelada en el presente documento pueda entenderse de manera mas eficiente, se proporcionan los siguientes ejemplos. Estos ejemplos son para fines ilustrativos.
Ejemplo 1.0. Smtesis del precursor de tosilato AV-105 a 18F-AV-45.
La via de smtesis para la smtesis amplificada del precursor tosilato
(E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbencenosulfonato
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("AV-105") de ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F] fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) ("18F-AV-45") de acuerdo con una realizacion de la invencion se muestra en la Fig. 2. Se preparo vinilanilina protegida 10 con mono Boc agitando vigorosamente vinilanilina con dicarbonato de di-terc-butilo en agua a temperatura ambiente durante 2 horas. Se precipito vinilanilina protegida 10 con mono Boc y se filtro para proporcionar un rendimiento del 98 %, que se uso sin purificacion adicional. La metilacion del intermedio usando hidruro de sodio y yoduro de metilo en dimetilformamida (DMF) proporciono un producto bruto terc-Butil metil (4-vinilfenil)carbamato 11 (rendimiento de 88 %), que tambien se uso sin purificacion adicional. Se alquilo 2-Bromo-5-yodopiridina con trietilenglicol usando terc-butoxido de potasio. Se usaron al menos 4 equiv de trietilenglicol por yodopiridina para asegurar que el producto monoalquilado 2-(2-(2-(5-yodopiridin-2-iloxi)etoxi)etoxi) etanol 13 era el producto principal. El producto mono-alquilado 13 (rendimiento de 88 %) no se purifico y se uso directamente en la etapa de reaccion d. Se llevo a cabo una reaccion de Heck entre el producto bruto 11 y el producto monoalquilado 13 usando acetato de paladio, bromuro de tetrabutilamonio y carbonato de potasio en DMF para dar la estirilpiridina 14, que se purifico por cromatograffa instantanea de media presion Biotage (55 % de rendimiento). Se realizo tosilacion de la estirilpiridina 14 con cloruro de tosilo, trietilamina, y DMAP en DCM para obtener AV-105, que se purifico por cromatograffa instantanea a presion media Biotage. El rendimiento global partiendo de 2-bromo-5-yodopiridina fue 40 % (3 etapas).
Ejemplo 1.1. terc-butil 4-vinilfenilcarbamato.
Se agitaron vinilanilina (3,75 g, 31,4 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (7,55 g, 34,6 mmol) vigorosamente en agua (23 ml) a temperatura ambiente durante dos horas. Los precipitados se filtraron, y la torta resultante del filtrado se disolvio nuevamente en acetato de etilo (50 ml). La capa organica se lavo con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro a presion reducida para obtener vinilanilina bruta 5 protegida con monoBoc (6,75 g, 98 %) como un solido rosado, que puede usarse en la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Ejemplo 1.2. terc-Butil metil(4-vinilfenil)carbamato.
Bajo atmosfera de nitrogeno, se anadio hidruro de sodio (1,11 g 46,2 mmol) en DMF anhidro (80 ml), y la suspension se enfrio a 0° C usando un bano de hielo. La vinilanilina protegida 10 con monoBoc (6,75 g, 30,8 mmol) disuelta en DMF anhidra (30 ml) se anadio en 30 minutos a traves de un embudo adicional. La mezcla de reaccion se dejo calentar hasta temperatura ambiente, y se anadio yoduro de metilo (8,75 g, 61,6 mmol) en 30 minutos usando una jeringa. Despues de agitar a temperatura ambiente durante otras 1,5 horas, la mezcla se vertio sobre hielo (200 g) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La capa organica se separo de la capa acuosa, se lavo con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentro bajo presion reducida para obtener producto bruto 11 (6,3 g, 88 %) como un aceite rojizo.
Ejemplo 1.3. 2-(2-(2-(5-[yodopiridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etanol.
Se anadio terc-butoxido de potasio (869 mg, 7,7 mmol) en porciones a una solucion de 2-bromo-5-yodopiridina (2 g, 7,04 mmol) y metilenglicol (4,23g, 28,1 mmol) en tetrahidrofurano (THF) (40 ml). La mezcla de reaccion se calento despues a reflujo durante 20 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida para eliminar el disolvente THF. El concentrado se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y despues con salmuera (50 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, se filtro, y se concentraron a presion reducida para obtener el producto mono-alquilado 2-(2-(2-(5-yodopiridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etanol 13 (2,2 g, 88 %) como un aceite amarillento claro que solidifico despues de asentarse durante una noche a temperatura ambiente.
Ejemplo 1.4. (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)pyridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato.
Las parejas de acoplamiento terc-butil metil(4-vinilfenil)carbamato 11 (1,29 g, 5,55 mmol) y
2-(2-(2-(5-yodopiridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etanol 13 (1,96 g, 5,55 mmol), junto con acetato de paladio (62,3 mg, 0,278 mmol), bromuro de tetrabutilamonio (5,53 g, 16,65 mmol), y carbonato potasico (3,83 g, 27,75 mmol) se anadieron a DMF anhidro (80 ml). La mezcla de reaccion se desgasifico con N2 durante 5 minutos y se calento a 100 °C durante una noche. El volumen de reaccion se redujo 50 % bajo vado, y la mezcla se repartio entre acetato de etilo (200 ml) y agua (400 ml). La capa acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo adicional (150 ml). Las capas organicas se combinaron, se lavaron con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se seco sobre sulfato sodico anhidro, y se concentraron a presion reducida. El residuo se purifico por cromatograffa en columna instantanea a presion media Biotage (45 % de acetato de etilo en hexanos; 65 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (E)-terc-butil 4-(2- (6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il])vinil)fenil(metil)carbamato 14 (1,4 g, 55 %).
Ejemplo 1.5. (E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(raetil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil
4-metilbencenosulfonato (AV 105).
El (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3- il)vinil)fenil(metil)carbamato 14 (1,3 g, 2,83 mmol) se disolvio en DCM (50 ml) seguido de la adicion de cloruro de toluensulfonilo (1,08 g, 5,68 mmol), trietilamina (0,86 g, 8,49 mmol), y DMAP (24 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 6 horas. Se anadio agua (50 ml). Se separo la capa organica, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico anhidro, se concentro a presion reducida, y se purifico por cromatograffa en columna instantanea a presion media Biotage (se comienza en acetato de etilo 30 % en hexano y se asciende hasta acetato de etilo 40 % en hexano) para obtener el compuesto
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AV-105 (1,5 g, 86 %) como un aceite de color amarillo, claro, que con el tiempo se solidifico despues de unos d^as al vado.
Ejemplo 2.0. Radiosmtesis del 18F-AV-45 a partir del AV-105.
La actividad fluoruro [18F] se retuvo en un cartucho de intercambio anionico y se eluyo al vaso de reaccion usando solucion acuosa de K.2.2.2-K2CO3 (carbonato de potasio y Kryptofix) y CH3CN. La actividad elmda se seco al vado. El fluoruro [18F] se seco adicionalmente mediante la adicion de CH3CN al vaso de reaccion, y el azeotropo agua-CH3CN se evaporo con calentamiento. Se anadio AV-105 (1,5 mg en 2,0 ml de DMSO) al vaso de reaccion. La mezcla del vaso se calento a 110-120 °C para la reaccion de radiomarcado con 18F. Se anadio una solucion de HCl 3M al vaso, y la mezcla resultante se calento a 120 °C durante 5 minutos para eliminar el grupo N-Boc. Despues de enfriar, se anadio una solucion de NaOH 1M para neutralizacion. La solucion se cargo en un cartucho de fase inversa. El 18F-AV-45 bruto aislado en el cartucho se lavo con aproximadamente 4 ml de agua para inyeccion (API) que contiene 5 % p/v de ascorbato de sodio. A continuacion, el 18F-AV-45 se eluyo usando 1,5 ml de CH3CN en un deposito que contiene 2 ml de API que contiene 5% p/v de ascorbato de sodio y 1 ml de disolvente para cromatograffa lfquida de alto rendimiento (HPLC). A continuacion, el 18FA V -45 se cargo en una columna semi-preparativa para HPLC y se sometio a purificacion. La fraccion de HPLC que contiene el 18F-AV- 45 purificado se recogio en un deposito que contiene 20 ml de API que contiene 0,5 % p/v de ascorbato de sodio. La solucion diluida se paso por un cartucho SEP-PAK ® C-18 y el 18F-AV-45 retenido se lavo con 15 ml de API que contiene 0,5 % p/v de ascorbato de sodio. El 18F-AV-45 se eluyo del cartucho SEP-PAK® Light C-18 usando 1 ml de EtOH (USP) en 9 ml de 0,9 % para inyeccion de cloruro de sodio (esteril, USP) que contiene 0,5 % p/v de ascorbato de sodio (USP). Esta solucion se administro a continuacion a traves de un filtro de esterilizacion de 0,22 pm en un recipiente esteril pre-ondulado sellado con tabique de 10 o 30 ml. El medicamento 18F-AV-45 puede diluirse con inyeccion de cloruro sodico (0,9 %, USP, esteril) que contiene NMT, 10 % v/v de EtOH (USP) y 0,5 % p/v de ascorbato de sodio (USP).
Ejemplo 3.0. Formulacion para la solubilizacion de 19F-AV-45 y la estabilizacion de 18F-AV-45.
La formulacion/composicion radiofarmaceutica 18F-AV-45 se evaluo para determinar la solubilidad de 19F-AV-45 no radiactivo, que tambien se forma en cantidades de 1 a 5 pg/ml durante la radiosintesis de 18F-AV-45 debido a la presencia de pequenas cantidades de fluoruro19F a partir de tubos, valvulas y otras fuentes en el sistema de radiosintesis. En ausencia de etanol en la composicion, se puede observar materia en partmulas debido a la baja solubilidad de 19F-AV -45. Se evaluo, por tanto, la adicion de 10 % de etanol a la composicion radiofarmaceutica, para determinar si la solubilidad de 19F-A V-45 fue suficiente para evitar la posibilidad de formacion de precipitado. El lfmite de solubilidad de la composicion del medicamento AV-45 (10 % (v/v) de EtOH y 0,5 % (p/v) de ascorbato de sodio en 0,9 % de cloruro de sodio acuoso) se determino que era de 17 pg/ml a temperatura ambiente. Se aprecio un precipitado visible en soluciones con concentraciones ^ 22 pg/ml. Muestras preparadas a concentraciones ^ 20 pg/ml se evaluaron mediante analisis HPLC despues de la centrifugacion. Muestras con ^ 20 pg/ml tambien se ensayaron despues del almacenamiento durante una semana a temperatura ambiente. No hubo cambio en la concentracion despues de una semana de almacenamiento a temperatura ambiente.
Las composiciones radiofarmaceuticas 18F-AV-45 de realizaciones de la invencion son notablemente estables a la radiolisis o a la degradacion qmmica. El ascorbato de sodio se usa para minimizar la radiolisis durante la purificacion de18F-AV-45 y en la solucion final de medicamento para aumentar la estabilidad y penodo de validez. El etanol al 1-10 % (v/v) en solucion acuosa ayuda en la solubilizacion de 18F-AV-45. Para demostrar la estabilizacion de 18F-AV-45 en el medicamento final, las composiciones de investigacion fueron fabricadas con y sin ascorbato de sodio. Las composiciones se analizaron al final de la smtesis (FDS) usando HPLC inversa, equipada tanto con un detector (UV) ultravioleta como con detector radioqmmico. La pureza radioqmmica de18F-AV-45 se controlo mediante HPLC con deteccion radiometrica y la pureza de 19F-AV-45 se controlo mediante HPLC con deteccion UV en el medicamento por normalizacion de porcentaje de area. Los valores de porcentaje de area tanto para el analisis radioqmmico como para el ultravioleta se muestran en las Tablas 1 y 2.
En FDS, la pureza radioqmmica de la composicion de 18F-AV-45 preparada sin ascorbato de sodio fue 84 % y se descompuso aun mas, de tal manera que a las 2 horas la pureza fue de 80 %. La pureza de la composicion del 18F-AV-45 fabricado con ascorbato de sodio fue significativamente mayor. En FDS, la pureza fue 96 % con descomposicion insignificante a las 2 horas post FDS (pureza del 95 %).
Tabla 1. Analisis del porcentaje de pureza radioqmmica de inyeccion de 18F-AV-45 al final de la smtesis (FDS)
- Analitos radiactivos
- AV4520080304 Fabricados sin ascorbato de sodio (444 MBq/ml) AV4520080603 Fabricados con ascorbato de sodio (1036 MBq/ml)
- Tiempo
- FDS 2 horas despues de FDS FDS 2 horas despues de FDS
- Pureza (%) de 18F AV-45
- 84 % 80 % 96 % 95 %
(continuacion)
- Analitos radiactivos
- AV4520080304 Fabricados sin ascorbato de sodio (444 MBq/ml) AV4520080603 Fabricados con ascorbato de sodio (1036 MBq/ml)
- Tiempo
- FDS 2 horas despues de FDS FDS 2 horas despues de FDS
- Incognita 1 (RRT =0,25)
- ND ND 2 % 3 %
- Incognita 2 (RRT =0,31)
- 2 % 4 % ND ND
- Incognita 3 (RRT =0,36)
- ND ND 2 % 2 %
- Incognita 4 (RRT =0,40)
- 14 % 16 % ND ND
El ascorbato de sodio tema un efecto de estabilizacion similar sobre 19F-AV-45 y minimiza la formacion de impurezas no radiactivas detectadas por UV, como se muestra en la Tabla 2.
5 Tabla 2. Analisis de pureza de 19F-AV-45 por UV en la inyeccion de 18F-AV-45 por porcentaje de area al final de la
smtesis (FDS) y dos horas despues de FDS*
- Analitos UV A5 a 350 nm
- AV4520080304 Fabricados sin ascorbato de sodio (444 MBq/ml) AV4520080603 Fabricados con ascorbato de sodio (1036 MBq/ml)
- Tiempo
- FDS 2 horas despues de FDS FDS 2 horas despues de FDS
- % de 19F-AV-45 (RRT =1,00)
- 83 % 76 % 100 % 100 %
- Incognita 1 (RRT =0,37)
- 6 % 8 % ND ND
- Incognita 2 (RRT =0,36)
- 1 % 1 % ND ND
- Incognita 3 (RRT =0,81)
- 4 % 4 % ND ND
- Incognita 4 (RRT =0,92)
- 1 % ND ND
- Incognita 5 (RRT =0,95)
- 5 % 5 % ND ND
- Incognita 6 (RRT =1,11)
- ND 2 % ND ND
- *Solo se incluyen en esta tabla las impurezas mayores o iguales al 1 %
La tabla 3 muestra la estabilidad prolongada del producto radiofarmaceutico 18F-AV-45 en aproximadamente el 10 % (v/v) de etanol en solucion salina normal que contiene 0,5 % (p/v) de ascorbato de sodio. Como se ha senalado, la 10 pureza radioqmmica del compuesto con 18F se mantiene hasta aproximadamente 20 horas despues de produccion.
Tabla 3. Estabilidad prolongada de la inyeccion de 18F-AV-45 fabricado y formulado con ascorbato de sodio al 0,5 %
- Numero de lote
- Condiciones de almacenamiento % de RCP al FDS % de RCP (post FDS)
- AV4520071217_1
- Temperatura Ambiente 99 % 99 % (21 horas)
- AV4520071220_1
- Temperatura Ambiente 99 % 100 % (17 horas)
- AV4520080114_1
- Temperatura Ambiente 100 % 100 % (20 horas)
Se realizo un estudio adicional para demostrar la estabilidad del producto radiofarmaceutico 18F-AV-45 en 10 % (v/v) de etanol en solucion salina normal que contiene 0,5 % (p/v) de ascorbato de sodio cuando se almacena en FLUROTEC®. La estabilidad del medicamento se evaluo en tres lotes de fabricacion separados de 18F-AV-45. Los viales se almacenaron en posicion vertical e invertida a temperatura ambiente y a temperatures de 40 °C, y en posicion 5 vertical a 50 °C. El medicamento fue muestreado a intervalos espedficos durante un penodo de prueba de 12 horas y se evaluo para determinar pureza radioqmmica y resistencia. El RCP constante en 12 horas y <5 % de desviacion de la resistencia del medicamento a todas las temperaturas ensayadas demuestra la estabilidad de la sustancia farmacologica en el medicamento asf como la interaccion minima de la sustancia farmacologica con el tapon del vial.
Claims (2)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un procedimiento de produccion de una composicion radiofarmaceutica para formacion de imagenes de enfermedades neurodegenerativas del cerebro por tomograffa por emision de positrones (TEP) que comprende:una cantidad eficaz de ((E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina);10,0 % (v/v) de alcohol etilico; y0,5 % (p/v) de ascorbato sodico,en 0,9 % (p/v) de cloruro sodico acuoso,en el que el procedimiento comprende las etapas de:preparacion de un compuesto de vinilanilina protegida con mono Boc;convertir el compuesto de vinilanilina en un derivado de carbamato de metilo, t-butilo;hacer reaccionar 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol;hacer reaccionar el derivado de carbamato de metilo, t-butilo con el compuesto resultante de la etapa de reaccion de 2-halo 5-yodopiridina con trietilenglicol para producir (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato; yhacer reaccionar el (E)-terc-butil 4-(2-(6-(2-(2-(2-hidroxietoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)fenil(metil)carbamato con cloruro de tosilo para formar sulfonato de(E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno; hacer reaccionar sulfonato de(E)-2-(2-(2-(5-(4-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)estiril)piridin-2-iloxi)etoxi)etoxi)etil 4-metilbenceno y un ion fluoruro [18F] en solucion de dimetilsulfoxido (DMSO) o disolvente aprotico de alto punto de ebullicion para producir (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); aislar la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); purificar la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina); y formular la (E)-4-(2-(6-(2-(2-(2-[18 F]fluoroetoxi)etoxi)etoxi)piridin-3-il)vinil)-N-metilbencenamina) en una solucion acuosa de cloruro sodico-alcohol etflico al 0,9 % (p/v) que comprende alcohol etflico al 10,0 % (v/v) de la composicion total y ascorbato sodico al 0,5 % (p/v) de la composicion total.
- 2. Un compuesto de formula
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