BR112012030937B1 - Metodo e kit para produqao de ligantes beta amiloides marcados com f-18 - Google Patents

Metodo e kit para produqao de ligantes beta amiloides marcados com f-18 Download PDF

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Abstract

MÉTODO DE PRODUÇÃO DE LIGANTES BETA AMILOIDES MARCADOS COM F-18, BEM COMO KIT COMPREENDENDO-OS. A presente invenção refere-se a métodos, que proveem acesso a derivados de (aril/heteroaril vinil)-fenil metil amida de [F-18]pegilados.

Description

Campo da Invenção
[0001] A presente invenção se refere a métodos, que proveem acesso a derivados de (aril/heteroaril vinil)-fenil metil amina [F- 18]fluoropegilados.
Antecedentes
[0002] Doença de Alzheimer (AD) é um distúrbio neurodegenerativa progressiva marcada pela perda da memória, cognição, e estabilidade com portamental.AD é definida patologicamente por placas senis extracelulares definidas patologicamente por placas senis extracelulares constituídas de depósitos fibrilares de peptídeo beta-amiloide (Aβ) e entrelaçamentos de neurofibrilares constituídos de filamentos helicoidais emparelhados de tau hiperfosforilado.Os 39 - 43 aminoácidos compreendendo Aβ peptídeos são derivados da proteína precursora amiloide (APP) maior. Na trajetória amiloidogênico, [Alfa][beta] peptídeos são clivados de APP pela proteólise sequencial por beta- e gama-secretases. [Alfa][beta] peptídeos são liberados como proteínas solúveis e são detectados a nível baixo no fluido cerebroespinhal (CSF) no cérebro de envelhecimento normal. Durante o progresso de AD os Aβ peptídeos agregam e formam depósitos amiloides no parênquima e na vasculatura do cérebro, que podem ser detectados post-mortem como placas difusas e senis durante exame histológico (para uma revisão recente vide: Blennow e outros, Lancet. 2006 Jul 29;368(9533):387- 403).
[0003] Doença de Alzheimer (AD) está se tornando um grande problema econômico social e de saúde sobre todo o mudo.Existe um grande esforço para se desenvolver técnicas e métodos para adetecção precoce e tratamento eficaz da doença.Atualmente, diagnóstico de AD em um conjunto clínico de desordens de memória acadêmico é cerca de 85-90% exatidão (Petrella JR e outros, Radiology. 2003 226:315-36). É com base na exclusão de uma variedade de doenças que causam sintomas similares e o exame psiquiátrico e neurológico cuidadosos, bem como testagem neuropsi- cológica.
[0004] Imagem molecular tem o potencial de detectar progressão de doença ou eficácia terapêutica mais antiga do que a maioria métodos convencionais nos campos de neurologia, oncologia e cardiologia. Entre as várias tecnologias de imagem moleculares promissoras, tais como imagem ótica, MRI, SPECT e PET, PET é de interesse particular para o desenvolvimento de fármaco por causa de sua alta sensibilidade e capacidade de prover dados quantitativos e cinéticos.
[0005] Por exemplo, isótopos emissão de positron incluem, por exemplo, carbono, iodo, nitrogênio e oxigênio. Esses isótopos podem substituir seus correspondentes não radioativos nos compostos alvo para produzir traçadores de PET que têm propriedades biológicas similares. Entre esses isótopos F-18 é um isótopo de marcação devido a sua meia-vida de 110 min, que permite a preparação de traçadores de diagnósticos e estudos subsequentes de processos bioquímicos.Além disso, sua baixa beta+ energia (634 keV) é também vantajosa.
[0006] Exame histológico post-mortem do cérebro é ainda o único diagnóstico definitivo de doença de Alzheimer. Assim, a detecção in vivo de uma características patológica da doença - a deposição de agregado amiloide no cérebro - é pensado ter um forte impacto sobre a detecção precoce de AD e diferenciação dela de outras formas de demência. Adicionalmente, na maioria das terapias de modificação de doença que estão em desenvolvimento estão visando na diminuiçãoda carga amiloide no cérebro. Assim, imagem da carga amiloide no cérebro pode prover uma ferramenta essencial para monitoramento de tratamento estratificação do paciente (para uma revisão recente vide: Nordberg. Eur J Nucl Med Mol Imaging, março de 2008; 35 Suppl 1 :S46-50).
[0007] Além disso, depósitos amiloides são também conhecidos como desempenhando um papel em amiloidoses, em que proteínas amiloides (por exemplo, tau) são anormalmente depositadas em diferentes órgãos e/ou tecidos, causando doença. Para uma revisão recente vide Chiti e outros, Annu Rev Biochem. 2006;75:333-66.
[0008](Aril/heteroaril vinil)-fenil metil aminas fluoropegiladas tais como4-[(E)-2- (4-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N- metilanilina e 4-[(E)- 2-(6-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3- il)vinil]-N-metilanilina foram marcadas com fluoreto de F-18 e estão cobertas pelos pedidos de patente WO 2006 066104, WO 2007 126733 e membros das famílias de patentes correspondentes.
Figure img0001
[0009]4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxijfenil)vinil]-N-metilanilina
Figure img0002
[00010]4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxijpi ridin-3il)vinil]-N-metilanilina
[00011] A utilidade desses radiotraçadores para a detecção de placas [Alfa][beta] foram relatados na literatura (W. Zhang e outros, Nuclear Medicina and Biology 32 (2005) 799-809; C. Rowe e outros, Lancet Neurology 7 (2008) 1 -7; S. R. Choi e outros, The Journal of Nuclear Medicina 50 (2009) 1887-1894).
[00012] Para não limitar o uso de tais disagnósticos marcados com F-18, são necessários processos que permitam a produção segura e robusta de dos rastreadores F-18 marcados.
[00013] Adicionalmente, tais processos devem fornecer alto rendimento da síntese total para permitir a produção de diagnóstico para fornecer o radiotraçador, apesar da meia-vidameia-vida de 110 min, para instalações sem ciclotron ou instalação de produção radiofarmacêutica.
[00014] Sínteses de (aril/heteroaril vinil)-fenil metil aminas fluoropegiladas marcadas com F-18 partindo de precursores de mesilato e de tosilato comumente usados foram descritos antes:
[00015]4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N-Metilanilina
Figure img0003
[00016]4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxijfeniI)vi nil]-N-metilanilina
a) W. Zhang e outros, Nuclear Medicina and Biology 32 (2005) 799-809
[00017]4 mg de precursor 2a metanossulfonato de(2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-fenil}vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila) em 0,2 mL de DMSO foram reagidos com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O intermediário foi desprotegido com HCI e foi neutralizado com NaOH. A mistura foi extraída com acetato de etila. O solvente foi seco e foi evaporado. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila e foi purificado por HPLC semipreparativa. 20% (declínio corrigido), 11% (não corrigido quantoadeclínio)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N- metilanilina foram obtidos no período de 90 min.
b)W02006066104
[00018]4 mg de precursor 2a metanossulfonato de (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-fenil}vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila) em 0,2 mL de DMSO foram reagidos com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O intermediário foi desprotegido com HCI e foi neutralizado com NaOH. A mistura foi extraída com acetato de etila. O solvente foi seco e foi evaporado, o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e foi purificado por HPLC semipreparativa. 30% (declínio corrigido), 17% (não corrigido quantoadeclínio)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N- metilanilina foram obtidos em 90 min.
c)US20100113763
[00019] 2a metanossulfonato de (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}vinil]- fenóxi}etóxi)etóxi]etila) foireagido com reagente de [F-18]fluoreto em uma mistura de 500 pl de terc-álcool e 100 pl de acetonitrila. Depois da fluoração, o solvente foi evaporado e uma mistura de HCI e acetonitrila foi adicionada. Depois da desproteção (aquecimento a 100-120°C), a mistura de produto bruto foi purificada HPLC (C18, 60% de acetonitrila, 40% de formiato de amónio a 0,1 M).
[00020]4 (E)-2-(6-{2-[2-(2 [F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina
Figure img0004
[00021]4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)piridin-3-il]-N-metilanilina a) S. R. Choi e outros, The Journal of Nuclear Medicina 50 (2009) 1887-1894.
[00022]1 mg de precursor 2b 4-metilbenzenossulfonato de (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]- fenil}vinil]piridin-2- il}óxi)etóxi]etóxi}etila) em 1 ml. de DMSO foi reagido com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O intermediário foidesprotegido com HCI e foi neutralizado com NaOH. DMSO e componentes inorgânicos foram removidos por extração de fases sólidas sobre cartucho de SepPak light C18 (Águas). O produto bruto foi purificado por HPLC semi preparativa. A fração de produto foi diluída com água e foi passada através de um cartucho de SepPak light C18. O radioatraçador foi eluído com etanol. O rendimento para 4- [(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina era de 10-30% (declínio corrigido).
[00023] WO2010000409 revela um precursor perfluorado não padrão para 4-[(E)-2- (4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina. Demonstrou, que depois da radiomarcação com 1.3 GBq [F-18]fluoreto um excesso de 4,4 pmols de precursor podem ser removidos por extração de fases sólidas sobre uma fase estacionário perfluorada. No entanto, o rendimento do intermediário radiomarcado é apenas 24% e desproteção bem como purificação final para se obter uma composição, adequada para a injeção para dentro de paciente não é revelada. Além do mais permanece não claro se o processo descrito é adequado para aumento de escala para níveis mais altos de radioatividade necessária para a produção comercial (por exemplo, > 50 GBq). Portanto, o foco da presente invenção se refere a um método em que precursores padrão tais como mesilatos e tosilatos podem ser usados, rendimentos mais altos são obtidos e aumento de escala é possível.
[00024] Recentemente, outros procedimentos para as sínteses de (aril/heteroaril vinil)-fenil metil aminas fluoropegiladas marcadas com F-18 partindo de precursores de mesilato e de tosilato comumente usados foram descritos:
a) H. Wang e outros, Nuclear Medicina and Biology 38 (201 1 ) 121-127
[00025]5 mg de precursor 2a metanossulfonato de (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]-fenil}vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila) em 0,5 mL de DMSO foram reagidos com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O intermediário foi desprotegido com HCI e foi neutralizado com NaOH. O produto bruto foi diluído com acetonitrila / formiato de amónio a 0,1 M (6/4) e foi purificado por HPLC semipreparativa. A fração de produto foi coletada, foi diluída com água, foi passada através de um cartucho de C18 e foi eluída com etanol, rendimento 17% (não corrigido quanto a declínio) 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N- metilanilina no período de 50 min. No papel, a conversão de um precursor de mesilato não protegido (é descrito:
[00026]5 mg de precursor de 4-metanossulfonato de metilato de(2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4- (metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etóxi]-etóxi}etila) não protegido em 0,5 mL DMSO de foram reagidos com complexo de [F- 18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O produto bruto foi diluído com acetonitrila / formiato de amónio a 0,1 M (6/4) e foi purificado por HPLC semipreparativa. A fração de produto foi coletada, foi diluída com água, foi passada através de um cartucho de C18 e foi eluída com etanol, rendimento 23% (não corrigido quanto a declínio) 4-[(E)-2- (4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina no período de 30 min.
b)WO2010078370
[00027]1,5 mg de precursor 2b 4-metilbenzenossulfonato de (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]-fenil}vinil]piridin-2- il}óxi)etóxi]etóxi}etila) em 2 mL de DMSO foi reagido com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio. O intermediário foi desprotegido com HCI e foi diluído com 1% de solução de NaOH para a neutralização. A mistura foi carregada sobre um cartucho de fase reversa. O cartucho foi lavado com água (contendo 5% w/v de ascorbato de sódio). O produto bruto foi eluído com acetonitrila em umreservatório contendo água + 5% w/v de ascorbato de sódio e solvente de HPLC. Depois da purificação por HPLC semi preparativa, a fração de produto foi coletada em um reservatório contendo água + 0,5% w/v de ascorbato de sódio. A solução foi passada através de um cartucho de 18, o cartucho foi lavado com água (contendo 0,5% w/v de ascorbato de sódio e o produto final foi eluído com etanol em um frasco contendo 0,9% de solução de cloreto de sódio com 0,5% w/v de ascorbato de sódio.
c) Y. Liu e outros, Nuclear Medicina and Biology 37 (2010) 917-925
[00028]1 mg de precursor 2b 4-metilbenzenossulfonato de (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]- fenil}vinil]piridin-2- il}óxi)etóxi]etóxi}etila) em 1 mL de DMSO foi reagido com complexo de [F-18]fluoreto/kryptofix/carbonato de potássio (síntese usando-se tetrabutilamônio [F-18]fluoreto em acetonitrila demonstrou ser inferior). O intermediário foi desprotegido com HCI e foi diluído com 1 % de solução de NaOH. A mistura foi carregada sobre um cartucho de Oasis HLB. O cartucho foi lavado com água, foi seco sob um fluxo de argônio e o produto foi eluído com etanol em um frasco contendo uma solução salina. Embora, impurezas radioquímicas fossem removidas por esse procedimento, sub-produtos não radioativos derivados de hidrólise do excesso de precursor, permaneceu na solução de produto final.
[00029] O rendimento para 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3- il)vinil]-N-metilanilina era de 34% (declínio não corrigido) no período de 50 min a um nível radioativo de 10-100 mCi (370-3700 MBq).
[00030] Um processo de fabricação de "compatível com GMP" para 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina é revelada na WO 2010078370 e C.-H. Yao e outros, Applied Radiation and Isótopos 68 (2010) 2293-2297. A radiomarcaçãofoi realizada em DMSO e para prevenir a decomposição de 4-[(E)-2-(6- {2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3- iI)vinil]-N-metilanilina, de ascorbato de sódio foi adicionada ao solvente de HPLC (45% de acetonitrila, 55% de acetato de amónio a 20 mM contendo 0,5% (w/v) de ascorbato de sódio) e a formulação final (0,5% (w/v) de ascorbato de sódio). O processo forneceu até 18,5 GBq (25,4 +- 7,7%, declínio corrigido) 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3- il)vinil]-N-metilanilina. A pureza radioquímica era 95,3 +- 2,2%.
[00031] Até agora, as radiomarcações de (aril/heteroaril vinil)-fenil metil aminas fluoropegiladas foram realizadas em DMSO como solvente para a radiofluoração. É conhecido, que DMSO frequentemente tem vantagens, especialmente no que diz respeito a solubilidade de Aβ ligantes lipofílicos em comparação com acetonitrila (K. Serdons e outros; Journal of Medicinal Chemistry, 52 (2009) 1428- 1437).
[00032] Por outro lado, DMSO é bem conhecido como diminuindo a decomposição de RP-HPLC. Nos exemplos descritos da literatura, a mistura de produto bruto foi extraída com acetato de etila (W. Zhang e outros, W02006066104) ou foi passada através de um cartucho de extração de fases sólidos (por exemplo: S. R. Choi e outros, WO2010078370) para remover DMSO antes de HPLC.
[00033] Uma outra desvantagem de DMSO é a compatibilidade limitada com vários plásticos.Portanto DMSO não pode ser usados em todos os sintetizadores automáticos. No máximo sintetizador de "tipo pacote" comumente usado Tracerlab MX (GE, formador Coincidence) "pacotes" de uso único feitos de tubulações de registro de molde padrão são usadas. Por um lado, esse conceito oferece um máximo de segurança e confiança, uma vez que todas as partes diretamente envolvidas na fabricação do produto radiofarmacêutico são providas prontas para o uso. Nenhuma limpeza do aparelho énecessário antes da próxima síntese. Por outro lado, o material de pacote não é resistente a solventes tal como DMSO (R. Krasikova, Synthesis Modules and Automation in F-18 Labeling, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316).
[00034] O uso de terc-álcoois como revelado na US 201001 13763 tem a desvantagem, que o solvente necessita serem removidos (por evaporação) antes de purificação por HPLC. No entanto, a concentração/secagem do derivado radiomarcado - que é conhecida como sendo sensível em relação a radiólise - inclui o risco de decomposição. Isso limita o aumento de escala do processo descrito.
[00035] O problema a ser resolvido pela presente invenção era prover um processo robusto e possível para a fabricação de derivados de (aril/heteroaril vinil)-fenila fluoropegilados marcados com F-18, que: -provê alto rendimento do radioatraçador -permite uma purificação do radioatraçador de subprodutos radioativos e sub-produtos não radioativos -pode ser usado em módulos de tipo não pacote (tal como Eckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom) -pode ser usado em módulos de tipo pacote (tal como GE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer) -é compatível com plásticos, válvulas, tubulações de pacotes descartáveis, que são usados para módulos tal como GE Tracerlab MX, IBA Synthera -provê alto rendimento do radioatraçador dentro de uma ampla faixa de radioatividade -não exige etapas de fabricação adicionais tal como extração ou extração de fase sólida antes da purificação de HPLC.
[00036] Apesar dos relatos da literatura, indicando que a síntese de derivados de (aril/heteroaril vinil)-fenila fluoropegilados marcados com F-18 seria realizada em DMSO, processos com acetonitrila, como descritos na presente invenção, demonstraram resolver os problemas descritos acima. São demonstrados excelentes rendimentos radioquímicos, superior aos resultados a partir da literatura são obtidos e separação aperfeiçoada do traçador de F-18 dos sub-produtos. Adicionalmente, os processos descritos aqui podem ser usados em módulos de tipo não pacote bem como em módulos de tipo pacote padrão (por exemplo, Tracerlab MX) usando-se tubulações de registro de molde padrão.
[00037] O processo revelado aqui é mais simples do que processos descritos antes, nem uma extração de líquido-líquido (W. Zhang e outros, WO 2006066104), nem uma extração de fase sólidas (por exemplo:S. R. Choi e outros, WO 2010078370), nem uma evaporação é exigida antes da purificação (por exemplo, por HPLC). Esse processo simplificado reduz o risco de perdas (durante extração e extração de fases sólidas) ou para a decomposição por radiólise enquanto concentração (durante extração de fase sólida ou evaporação). Além do mais, menos etapas de processo também contribuem para um tempo de fabricação totalmente mais curto.
[00038] Adicionalmente, o método da presente invenção provê o traçador de F-18 com altos rendimentos que trabalham em uma ampla faixa de radioatividade em contraste com processos que foram descritos anteriormente (por exemplo, Zhang e outros, WO 200606614, Choi e outros, WO 2010078370) em que o aumento de escala é limitado, fornecendo rendimentos mais baixos especialmente a níveis mais altos de atividade (Exemplo 8, Figura 9). O método da presente invenção também provê resultados rendimentos mais altos e menos desvio de resultados em comparação com o métodorecentemente descrito da US 20100113763 (Exemplo 9, Figura 10).
Sumário da Invenção
[00039] A presente invenção provê a Método de produção de compostos radiomarcados da Fórmula I e sais adequados de um seu ácido orgânico ou inorgânico, hidratos, complexos, ésteres, amidas, solvatos e seus profármacos e opcionalmente um veículo, diluente, auxiliar excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00040] O método compreende as etapas de: -Radiofluoração do composto da Fórmula II -Opcionalmente, clivagem de formulação e purificação do grupo de proteção do composto da Fórmula I
Figure img0005
[00041] A presente invenção também provê composições compreendendo compostos radiomarcados da Fórmula I ou sais adequados de um seu ácido orgânico ou inorgânico, hidratos, complexos, ésteres, amidas, solvatos e seus profármacos e opcionalmente um veículo, diluente, auxiliar ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00042] A presente invenção também provê um Kit para a preparação de uma preparação radiofarmacêutica pelo processo aqui descrito, o dito Kit compreendendo um frasco selado contendo uma quantidade predeterminada do composto da Fórmula II.
Descrição da Invenção
[00043] Em um primeiro aspecto a presente invenção se refere a um método para a produção do composto da Fórmula I
Figure img0006
compreendendo as etapas de:
[00044] Etapa I : Composto de radiomarcação da Fórmula II com um agente de fluoração de F-18, para se obter um composto da Fórmula I, se R = H ou para se obter um composto da Fórmula III, se R = PG
Figure img0007
[00045] Etapa 2: Opcionalmente, se R = PG, clivagem do grupo de proteção PG para se obter um composto da Fórmula I
[00046] Etapa 3: Purificação e Formulação do composto da Fórmula I em que: n = 1 -6, de preferência de 2-4, mais de preferência de 3. X é selecionado do grupo que compreende a)CH, b)N. Em uma concretização preferida, X = CH. Em uma outra concretização preferida, X = N. R é selecionado do grupo que compreende a)H, b)PG. PG é um "Grupo de proteção de amina".
[00047] Em uma concretização preferida, PG é selecionado do grupo que compreende: a)Boc, b)Tritila e c) 4-Metoxitritila. Em uma concretização mais preferida, R é H. Em uma outra concretização mais preferida, R é Boc. LG é um grupo de saída.
[00048] Em uma concretização preferida, LG é selecionado do grupo que compreende: a)Halogênio e b) Sulfonilóxi.
[00049] Halogênio é cloro, bromo ou iodo.De preferência, Halogênio é bromo ou cloro.
[00050] Em uma concretização preferida LG contém de 0-3 átomos de flúor.
[00051] Em uma concretização preferida Sulfonilóxi é selecionado do grupo que consiste em Metanossulfonilóxi. p-Toluenossulfonilóxi, Trifluormetilsulfonilóxi, 4- Cianofenilsulfonilóxi, 4-Bromofenilsulfonilóxi, 4-Nitrofenilsulfonilóxi, 2-Nitrofenilsulfonilóxi, 4-lsopropil-fenilsulfonilóxi, 2,4,6-Triisopropil- fenilsulfonilóxi, 2,4,6-Trimetilfenilsulfonilóxi, 4-terc- butil-fenilsulfonilóxi, 4-Adamantilfenilsulfonilóxi e 4- Metoxifenilsulfonilóxi.
[00052] Em uma concretização mais preferida, Sulfonilóxi é selecionado do grupo que compreende: a)Metanossulfonilóxi, b)p-Toluenossulfonilóxi c)(4-Nitrofenil)sulfonilóxi, d)(4-Bromofenil)sulfonilóxi.
[00053] Em uma concretização ainda mais preferida LG é Metanossulfonilóxi.
[00054] Em uma outra concretização ainda mais preferida LG é p- Toluenossulfonilóxi.
[00055] Um composto preferido da Fórmula I é:
Figure img0008
[00056] 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N metilanilina.
[00057] Um outro composto preferido da Fórmula I é:.
Figure img0009
[00058]4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]etóxi}piridin-3- il)vinil]-N metilanilina.
[00059] Um composto preferido da Fórmula II
Figure img0010
[00060] metanossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}vinil]fenóxi}-etóxi)etóxi]etila.
[00061] Um outro composto preferido da Fórmula II
Figure img0011
[00062] 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}vinil]fenóxi}- etóxi)etóxi]etila.
[00063] Um outro composto preferido da Fórmula II é:
Figure img0012
[00064]4-metil benze nossulfonato de 2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4(metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etóxi]etóxi}etila
[00065] Um outro composto preferido da Fórmula II é:
Figure img0013
[00066] metilbenzenossulfonato de 2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(metilamino)fenil] vinil} fenóxi)etóxi]etóxi}etila
[00067] Um outro composto preferido da Fórmula II é:
Figure img0014
[00068] 4-metilbenzenossulfonato de 2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(terc- butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}vinil]piridin-2- il}óxi)etóxi]etóxi}etila
[00069] Etapa 1 compreende uma reação de marcação com [F-18]fluoro avante pura dos compostos da Fórmula II para a obtenção do composto da Fórmula I (se R = H) ou composto da Fórmula III (se R = PG).
[00070] O método de radiomarcação compreende a etapa de reação de um composto da Fórmula II com um agente de fluoração de F-18 para a obtenção de um composto da Fórmula III. Em uma concretização preferida, o derivado de [F-18]fluoreto é 4,7,13,16,21,24-Hexaoxa-1,10-diazabiciclo[8.8.8]-hexacosanoK[F-18]F (crownether salt of K[F-18]F), K[F- 18]F, H[F-18]F, KH[F-18]F2, Cs[F-18]F, Na[F-18]F ou sal de tetra-alquilamônio de [F- 18]F (por exemplo, fluoreto de [F-18]tetrabutilamônio). Mais de preferência, o agente de fluoraçãoé K[F-18]F, H[F-18]F, [F-18]fluoreto de tetrabutilamônio, Cs[F-18]F ou KH[F- 18]F2, mais de preferência K[F- 18], Cs[F-18]F ou [F-18]fluoreto de tetrabutilamônio. Um agente de fluoração de F-18 ainda mais preferido agente de F-18 é kryptofix/[F- 18]fluoreto de potássio, de preferência gerado a partir de [F- 18]fluoreto, kryptofix e carbonato de potássio.
[00071] As reações de radiofluoração são realizadas em acetonitrila, ou em uma mistura de acetonitrila e um cossolvente que são bem conhecidos por alguém versado na técnica. Adicionalmente, água e/ou álcoois podem estar envolvidos em tal reação como cossolvente. As reações de radiofluoração são conduzidas por menos do que 60 minutos. Tempos de reação preferidos são menos do que 30 minutos. Outros tempos de reação preferidos são menos do que 15 min. Essa e outras condições para tal radiofluoração são conhecidos por experts (Coenen, Fluorina-18 Labeling Metods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L, (eds), PET- Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50).
[00072] Em uma concretização preferida, a Radiofluoração docomposto da Fórmula II é realizada em acetonitrila ou em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 50%, mais de preferência de 70%, ainda mais de preferência de 90%.
[00073] Em uma concretização preferida, a Radiofluoração do composto da Fórmula II é realizada em acetonitrila ou em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 50%, mais de preferência de pelo menos 70%, ainda mais de preferência de pelo menos 90%.
[00074] De preferência, a radiomarcação é realizada com uma solução do composto da Fórmula II em acetonitrila ou uma mistura de acetonitrila/cossolvente, em que o volume daquela solução é de 100 pl -5000 pl, de preferência de 250 pl -3000 pl, mais de preferência de 500 pl-2000 pl.
[00075] Em uma concretização, 7,5-75 pmols, de preferência de 10- 50 pmols, mais de preferência de 10-30 pmols e ainda mais de preferência de 12-25 pmols e ainda mais de preferência de 13-25 pmols do composto da Fórmula II são usados na Etapa 1.
[00076] Em uma outra concretização, mais do que 7,5 pmols, de preferência de mais do que 10 pmol, e mais de preferência mais do que 12 pmols e ainda mais de preferência de mais do que 13 pmols do composto da Fórmula II são usados na Etapa 1.
[00077] Em uma outra concretização, mais do que 5 mg, de preferência de mais do que 6 mg e mais de preferência de mais do que 7 mg do composto da Fórmula II são usados na Etapa 1.
[00078] Em uma outra concretização 7 mg do composto da Fórmula II são usados na Etapa 1.
[00079] Em uma outra concretização 8 mg do composto da Fórmula II são usados na Etapa 1.
[00080] Em uma outra concretização, 1,5-50 pl, de preferência de 5-25 pl, mais de preferência de 7-20 pl/mol de uma solução do composto da Fórmula II em acetonitrila ou uma mistura de cetonitrila/cossolvente é usada na Etapa 1.
[00081] Opcionalmente, se R = PG, Etapa 2 compreende a desproteção do composto da Fórmula III para se obter um composto da Fórmula I. Condições de reação são conhecidos ou óbvios para alguém versado na técnica, que são escolhidas de mas não limitadas àquelas descritas no livro técnico Greene and Wuts, Grupos de proteção in Organic Synthesis, 3a edição, págs 494-653, incluídas aqui por referência.
[00082] Condições de reação preferidas são adição de um ácido e agitação a 0°C-180°C; adição de uma base e aquecimento a 0°C - 180°C; ou uma sua combinação.
[00083] De preferência a Etapa 1 e Etapa 2 são realizadas no mesmo vaso de reação.
[00084] Etapa 3 compreende a purificação e formulação do composto da Fórmula I.
[00085] Métodos para purificação de radiotraçadores são bem conhecidos pela pessoa versada na técnica e incluem métodos de HPLC bem como métodos de extração de fases sólidas. Em uma concretização, a mistura de produto bruto é purificada por HPLC e a fração de produto coletada é ulteriormente passada através de um cartucho de fases sólidas para remover o solvente de HPLC (tal como acetonitrila) e prover o composto da Fórmula I em uma formulação injetável.
[00086] Em uma outra concretização, a mistura de produto bruto é purificada por HPLC, em que, a mistura de solvente de HPLC (por exemplo, misturas de etanol e tampões aquosos) pode ser parte da formulação injetável do composto da Fórmula I. A fração de produto coletada pode ser diluída ou misturada com outras partes da
Formulação.
[00087] Em uma outra concretização, a mistura de produto bruto é purificada por cartuchos de fases sólidas.
[00088] Em uma concretização preferida, o método para a fabricação do composto da Fórmula I é realizada por uso de um módulo (revisão: Krasikowa, Synthesis Modules and Automation in F- 18 labeling (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 289-316) que permite uma síntese automática. Mais de preferência, o método é realizado por uso de um módulo de único vaso. Ainda mais preferível, o método é realizado em módulos de tipo de não pacote comumente conhecidos (por exemplo, Eckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom) e módulos de tipo pacote (por exemplo, GE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer), opcionalmente, outro equipamento tal como dispositivos de distribuição ou HPLC estão ligados aos ditos módulos.
[00089] Em um segundo aspecto a presente invenção se refere a um método controlado totalmente automático e/ou remoto de produção do composto da Fórmula I em que compostos da Fórmula I, II e III e Etapas 1, 2 e 3 são descritos acima. Em uma concretização preferida esse método um processo totalmente automático, compatível com diretrizes de GMP, que provê a Formulação da Fórmula I para o uso de administração (injeção) para dentro de ser humano.
[00090] Em um terceiro aspecto a presente invenção se refere a um Kit para a produção de uma composição farmacêutica do composto da Fórmula I.
[00091] Em uma concretização o kit compreendendo um frasco selado contendo uma quantidade predeterminada do composto da Fórmula II e acetonitrila ou acetonitrila e um cossolvente para adissolução do composto da Fórmula II.
[00092] Em uma concretização preferida, composto da Fórmula II é dissolvido em acetonitrila ou em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 50%, mais de preferência de 70%, ainda mais de preferência de 90%. De preferência de, o kit contém 1,5-75 pmols, de preferência de 7.5-50 pmols, mais de preferência de 10-30 pmols e ainda mais de preferência de 12-25 pmols e ainda mais de preferência de 13-25 pmols do composto da Fórmula II.
[00093] Em uma outra concretização o kit contém mais do que 7,5 pmols, de preferência de mais do que 10 pmols e mais de preferência de mais do que 12 pmols e ainda mais de preferência de mais do que 13 pmols do composto da Fórmula II.
[00094] Em uma outra concretização o kit contém mais do que 5 mg, de preferência de mais do que 6 mg e mais de preferência de mais do que 7 mg do composto da Fórmula II.
[00095]Em umaoutra concretizaçãoo kit contém7mg docomposto da Fórmula II.
[00096]Em umaoutra concretizaçãoo kit contém8mg docomposto da Fórmula II.
[00097] Opcionalmente, o Kit provê um composto da Fórmula II em solução de acetonitrila ou acetonitrila e um cossolvente. Em uma concretização preferida, composto da Fórmula II é dissolvido em acetonitrila ou em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 50%, mais de preferência de 70%, ainda mais de preferência de 90%.
[00098] Opcionalmente, o kit provê um composto da Fórmula II em solução de acetonitrila ou acetonitrila e um cossolvente. Em uma concretização preferida, composto da Fórmula II é dissolvido em acetonitrila ou em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em quea percentagem de acetonitrila é pelo menos 50%, mais de preferência de pelo menos 70%, ainda mais de preferência de pelo menos 90%.
[00099] Opcionalmente, o kit contém outros componentes para a fabricação do composto da Fórmula I, tais como cartuchos de extração de fases sólidas, reagente para fluoração (como descrito acima), reagente para clivagem de grupo de desproteção, solvente ou misturas de solventes para purificação, solventes e excipiente para formulação.
[000100] Em uma concretização, o kit contém uma plataforma (por exemplo, pacote) para um "módulo de tipo pacote " (tal como Tracerlab MX ou IBA Synthera).
Definições
[000101] No contexto da presente invenção, sais preferidos são sais farmaceuticamente adequados dos compostos de acordo com a invenção. A invenção também compreende sais que pelo que lhe diz respeito não são adequados para aplicações farmacêuticas, mas que podem ser usados, por exemplo, para o isolamento ou purificação dos compostos de acordo com a invenção.
[000102] Sais farmaceuticamente adequados dos compostos de acordo com a invenção incluem sais de adição de ácido de ácidos minerais, ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, por exemplo, sais de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido naftaleno dissulfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido málico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico e ácido benzoico.
[000103] Sais farmaceuticamente adequados dos compostos de acordo com a invenção também incluem sais de bases habituais, tais como, à título de exemplo e à título de preferência, sais de metal alcalino (por exemplo, sais de sódio e sais de potássio), sais de metalálcali (por exemplo, sais de cálcio e sais de magnésio) e sais de amónio, derivados de amónia ou aminas orgânicas tendo de 1 a 16 átomos de carbono, tais como, à título de exemplo e à título de preferência, etilamina, dietilamina, trietilamina, etildiisopropilamina, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, dicicloexilamina, dimetilaminoetanol, procaína, diben-zilamina, N metilmorfolina, arginina, lisina, etilenodiamina e N metilpiperidina.
[000104] O termo Halogênio ou halo se refere a Cl, Br, F ou I.
[000105] O termo "Grupo de proteção de amina" como empregado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo é conhecido ou é óbvio por alguém versado na técnica, que é escolhido de mas não limitado a uma classe de grupos de proteção a saber carbamatos, amidas, imidas, N-alquil aminas, N-aril aminas, iminas, enaminas, boranos, grupos de proteção de N-P, N-sulfenila, N-sulfonila e N-silila, e que é escolhido de mas não limitados àqueles descritos no livro técnico Greene and Wuts, Grupos de proteção in Organic Synthesis, 3a edição, pág. 494-653, incluído aqui por referência. O grupo de proteção de amina é de preferência de Carbobenzilóxi (Cbz), p- Metoxibenzil carbonila (Moz ou MeOZ), terc-Butiloxicarbonila (BOC), 9- Fluorenilmetiloxicarbonila (FMOC), Benzil (Bn), p-Metoxibenzila (PMB), 3,4- Dimetoxibenzila (DMPM), p-metoxifenila (PMP) ou o grupo amino protegido é um 1,3-dioxo-1,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il (ftalimido) ou um grupo azido.
[000106] O termo "Grupo de saída" como empregado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo é conhecido ou é óbvio por alguém versado na técnica, e significa que um átomo ou um grupo de átomos é desligável de uma substância química por um agente nucleofílico. Exemplos são dados, por exemplo, in Synthesis (1982), p. 85-125, tabela 2 (p. 86; (a última entrada dessa tabela 2 necessita ser corrigida: "n-C4F9S(O)2-O- nonaflat" ao invés de "n-C4H9S(O)2-O-nonaflat"), Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, tabela 5.8; or Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71 -83, scheme 1 , 2, 10 and 15 and others). (Coenen, Fluorina-18 Labeling Metods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET- Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp. 15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, tabela 4 pp 30, Fig 7 pp 33). O termo Sulfonilóxi se refere a -O-S(O)2-Q em que Q é opcionalmente arila substituída ou opcionalmente alquila substituída.
[000107] O termo "alquila" como empregado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo se refere a um grupo alquila de Ci -Cio de cadeia reta ou ramificada tal como, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, heptila, hexila, decila ou adamantila. De preferência de, alquila é Ci-Ce alquila de cadeia reta ou ramificada ou C7-C10 alquila de cadeia reta ou ramificada.Alquila inferior é uma Ci-Cβ alquila de cadeia reta ou ramificada.
[000108] O termo "arila" como empregado aqui por si mesmo ou como parte de um outro grupo se refere a grupos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a 10 carbonos na porção de anel, tal como fenila, naftila ou tetraidronaftila.
[000109] Enquanto que 0 termo "substituído" é usado, destina-se a indicar um ou mais hidrogénios no átoma indicado na expressão usando-se "substituído" é/são substituído(s) por uma ou múltiplas porções do grupo que compreende halogênio, nitro, ciano, trifluorometila, alquila e O-alquila, com a condição de que a valência regular do átomo respectivo não seja excedido, e que a substituição resulta em um composto quimicamente estável, isto é, um compostoque é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a um último grau de pureza de uma mistura de reação.
[000110] A não ser que de outra maneira especificada, quando fazendo-se referência aos compostos da Fórmula a presente invenção per se bem como a qualquer sua composição farmacêutica da presente invenção inclui todos os hidratos, sais, e complexos.
[000111] O termo "F-18" significa isótopo de flúor 18F. O termo "F-19" significa isótopo de flúor 19F.
EXEMPLOS
[000112] Determinação da pureza química e radioquímica
[000113] Purezas radioquímicas e químicas de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2- [F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina e 4-[(E)-2-(4-{2- [2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foram determinadas por HPLC analítica (coluna: Atlantis T3; 150x4,6 mm, 3 pm, Waters; solvente A: K2HPO4 a 5 mM pH 2,2; solvente B: acetonitrila; fluxo: 2 mL/min, gradiente: 0:00 min 40% B, 0:00-05:50 min 40-90% de B, 05:50-05:60 min 90-40% de B, 05:60- 09:00 min 40% de B). Tempo de reação de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)-vinil]-N-metilanilina: 3,50-3,95 min dependendo do sistema de HPLC usado para o controle de qualidade. Devido a equipamento diferente (por exemplo, tubo) uma diferença no tempo de reação é observada entre os diferentes sistemas de HPLC. A identidade de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi testada por coinjeção com a referência não reativa de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-19]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina. Tempo de reação de 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina: 3,47 min. A identidade de 4-[(E)-2-(6- {2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina foi testada por co-eluição com a referência não radioativa -[(E)-2-(6-{2-[2- (2-[F-19]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3- il)vinil]-N-metilanilina.
[000114] Exemplo 1 Comparação de radiossíntese de 4-[(E)-2-(4-{2- [2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina sobre GE Tracerlab FXN usando-se acetonitrila vs. DMSO como solvente para radiofluoração
Figure img0015
[000115] 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina
[000116] A síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina foi realizada em um sintetizador Tracerlab FXN (Figura 1) usando-se acetonitrila ou DMSO como solvente para fluoração. A instalação do sintetizador e os resultados são sumarizados na Tabela 1.
[000117] [F-18]Fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA (C1, Figura 1). A atividade foi eluída com mistura de carbonato de potássio/kryptofix (de "V1") para dentro do reator.
[000118] O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo.Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila (de "V2").A solução de 2a (de "V3") foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 8 min a 120°C. Depois do resfriamento para 60°C, mistura de HCI/acetonitrila (de "V4") foi adicionada e solução foi aquecida por 4 min a 110°C.
[000119] Para remover DMSO antes de HPLC semi-preparativa, o produto bruto da marcação de DMSO foi diluído com água do "Frasco de misturação" e foi subsequentemente passado através de um cartucho de C18 light (C2, Figura 1). O cartucho foi lavado com água de "V5" no "Frasco de misturação" e subsequentemente foi removido para dentro da garrafa de resíduo através da válvula de injeção. O produto bruto foi eluído com acetonitrila de "V6" no "Frasco de misturação" e foi diluído com solução de formiato de amónio de "V7". A mistura foi purificada por HPLC semi preparativa. A fração de produto foi coletada para dentro do "Frasco" contendo 30 mL de água, a solução foi passada através de um cartucho de tC18 plus (C3). O cartucho foi lavado com 20% de etanol em água de "V9" e 4-[(E)-2-(4- {2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi eluída com 1,5 mL etanol no frasco de produto contendo 8,5 mL de base de formulação (que consiste em tampão de fosfato, PEG400 e ácido ascórbico).
[000120] Em contraste com isso, verificou-se que nenhum cartucho de C18 (C2, Figura 1) é necessário se acetonitrila for usada como solvente para fluoração. Nenhum solvente/reagente foi introduzido para dentro de "V5" e "V7". A mistura de produto bruto foi diluído com 1 mL de NaOH a 1 M e 2 mL de formiato de amónio (0,1 M) de "V6" e então diretamente transferida para a HPLC via ("Frasco de misturação").
[000121] Um rendimento radioquímico mais alto de 50% (nãocorrigido quanto a declínio) foi obtido usando-se 7 mg de 2a em 1 mL de acetonitrila em comparação com o processo usando-se 7 mg de 2a em 1 ml_ de DMSO que forneceu 38% (não corrigido quanto a declínio) 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina.
[000122] Tabela 1 Instalação de Tracerlab FXN para a síntese de 4- [(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi)-etóxi}-fenil)vinil]-N-metilalinina
Figure img0016
[000123] Uma vantagem adicional do processo em que acetonitrila é usada ao invés de DMSO é padrão da HPLC semi-preparativa. Apesarde um cartucho deC18 adicional, DMSO residual leva a amplo pico de produto (Figura 2) enquanto que o processo usando-se acetonitrila leva a um pico acentuado com separação aperfeiçoada de subprodutos não radioativos na mesma coluna de HPLC semipreparativa (Figura 3).
[000124] Exemplo 2 Comparação de síntese de 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2- [F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina em GE Tracerlab FXN usando-se acetonitrila vs. DMSO como solvente para radiofluoração
Figure img0017
[000125] 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)piridin-3-il]-N-metilanilina
[000126] A síntese de 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}piridin-3- il)vinil]-N-metilanilina foi realizada em um sintetizador de Tracerlab FXN (Figura 1 ) usando-se acetonitrila ou DMSO como solvente para fluoração. A instalação do sintetizador e os resultados são sumarizados na Tabela 2.
[000127] [F-18]Fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA (C1, Figura 1). A atividade foi eluída com mistura de carbonato de potássio/kryptofix (de "V1") no reator.
[000128] O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo.Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila (de "V2").A solução de 2b (de "V3") foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 8 min a 120°C. Depois do resfriamento para 60°C, mistura de HCI/acetonitrila (de "V4") foi adicionada e solução foi aquecida por 4 min a 110°C.
[000129] Para remover DMSO antes de HPLC semi-preparativa, o produto bruto da marcação de DMSO foi diluído com água do "Frasco de misturação" e foi subsequentemente passado através de um cartucho de C18 light (C2, Figura 1). O cartucho foi lavado com água de "V5" no "Frasco de misturação" e subsequentemente foi removido para dentro da garrafa de resíduo através da válvula de injeção. O produto bruto foi eluído com acetonitrila de "V6" no "Frasco de misturação" e foi diluído com solução de formiato de amónio de "V7". A mistura foi purificada por HPLC semipreparativa.A fração de produto foi coletada no "Frasco" contendo 30 mL de água, a solução foi passada através de um cartucho de tC18 plus (C3). O cartucho foi lavado com 20% de etanol em água de "V9" e 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi eluído com 1,5 mL de etanol no frasco de produto contendo 8,5 mL de base de formulação (que consiste em tampão de fosfato, PEG400 e ácido ascórbico).
[000130] Em contraste com isso, verificou-se que no cartucho de C18 (C2, Figura 1) é necessário se acetonitrila é usado como solvente para fluoração. Nenhum solvente/reagente foi introduzido para dentro de "V5" e "V7". A mistura de produto bruto foi diluída com 1 mL NaOH a 1 M e 2 mL de formiato de amónio (0,1 M) de "V6" e então diretamente transferida para a HPLC via ("Frasco de misturação").
[000131] Um rendimento radioquímico mais alto de 44% (não corrigido quanto a declínio) foi obtido usando-se 7 mg 2b em 1 mL deacetonitrila em comparação com o processo usando-se 7 mg 2b em 1 mL de DMSO que forneceu 34% (não corrigido quanto a declínio) 4- [(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina.
[000132] Tabela 2 Instalação de Tracerlab FXN para a síntese de 4- [(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina
Figure img0018
[000133] Adicionalmente, do processo em que acetonitrila é usadaao invés de DMSO é padrão da HPLC semi preparativa. Apesar do um cartucho de C18 adicional, DMSO residual leva a amplo pico de produto (Figura 4) enquanto que o processo usando-se acetonitrila leva a um pico acentuado com separação aperfeiçoada de subprodutos não radioativos na mesma coluna de HPLC (Figura 5).
[000134] Exemplo 3 Síntese e purificação de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em GE Tracerlab MX
Figure img0019
[000135] 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina
[000136] Para síntese e purificação de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina no Tracerlab MX, um Kit foi montada (Tabela 3).
[000137] Tabela 3 Composição de Kit para a fabricação de 4-[(E)-2- (4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em tracerlab MX
Figure img0020
Figure img0021
[000138] A instalação do pacote no módulo de MX é ilustrada na Figura 6.
[000139] Precursor 2c foi dissolvido no "frasco de tampa vermelha" durante a sequência de síntese usando-se cerca de 1,8 mL de acetonitrila do "frasco de tampa vermelha". Fluoreto (2,4 de GBq) foi transferido para o módulo de MX e foi aprisionado no cartucho de QMA. A atividade foi eluída no reator com mistura de carbonato de potássio/kryptofix do "frasco de eluente". Depois da secagem azeotrópica (aquecimento, vácuo, corrente de nitrogênio e adição de acetonitrila do "frasco de tampa vermelha"), a solução de 2c em acetonitrila foi transferida do "frasco de tampo vermelha" no reator. A mistura resultante foi aquecida por 10 min a 120°C. HCI foi transferida via as seringas do "frasco de tampo verde" no reator. A mistura foi aquecida por 5 min a 110°C. Durante desproteção, mistura de solvente 1 oriunda de "Bolsa de solvente 1" foi jorrada através do "Cartucho de purificação" pela seringa da esquerda. A mistura de produto bruto foi misturada com mistura de hidróxido de sódio/tampão da "seringa de 2 ml" e foi diluída com o solvente 1 oriundo da "Bolsa de solvente 1". A mistura de produto bruto diluída foi passada através de "Cartucho de purificação". Os sub-produtos de remoção não radioativos, solvente 1 oriundo da "Bolsa de solvente 1" foi introduzido para dentro da seringa a esquerda e foi jorrada através do "Cartucho de purificação" na garrafa de resíduo. O procedimento foi repetido seis vezes. Solvente 2 oriundo da "Bolsa de solvente 2" foi introduzido para dentro da seringaa direita e foi transferido para a seringa a esquerda. Solvente 2 foi jorrado pela seringa a esquerda através do "Cartucho de purificação". A primeira fração foi deixada ir para a garrafa de resíduo, mas uma fração de 7,5 mL foi coletada automaticamente na seringa a direita. Final mente, a fração de produto foi transferida para o frasco de produto (que foi pré-enchida com a base de formulação 1 e base de formulação 2). 770 de MBq (32% não corrigidos quanto a declínio) 4- [(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxijfenil)vinil]-N-metilanilina foram obtidos em 58 min tempo de fabricação total. A purificação com base em cartucho proveu produto radioquímico e químico, similar à pureza obtido por HPLC semipreparativa (Figura 7, Figura 8).
[000140] Exemplo 4 Radiomarcação de 4- metilbenzenossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-(metil)amino]-fenil}vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila
Figure img0022
[000141] Síntese de 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4- [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}- vinil]fenóxi}etóxi)etoxiletila (2c)
[000142] 4-Dimetilaminopiridina (26,7 mg) e trietilamina (225 pl) foram adicionados a uma solução de 1,0 g {4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2- hidroxietóxi)etóxi]etóxi}fenil)vinil]fenil}metilcarbamato de terc-butila (4) em diclorometano (12 ml) a 0°C. Uma solução de cloreto de p- toluenossulfonila (417 mg) em diclorometano (13,5 ml) foi adicionada a 0°C. A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia rápida (sílica, 0-80% de acetato de etila em hexano). 850 mg 2c foram obtidos como um sólido incolor.
[000143] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 1,46 (s, 9 H), 2,43 (s, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,59-3,73 (m, 6 H), 3,80- 3,86 (m, 2 H), 4,05-4,19 (m, 2 H), 6,88-7,05 (m, 4 H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,39-7-47 (m, 4 H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz,2H).MS (ESlpos): m/z = 612 (M+H)+
[000144] Síntese de 4-metilbenzenossulfonatos de 2-{2-[2-(4-{(E)-2- [4-(metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etoxil-etóxi]etilaa)4-metilbenzenossulfonatode2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4- (metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etóxi]-etóxi}etil (2d)
[000145] 200 mg 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4- [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}- vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila (2c) foram dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano. 250 pl de ácido trifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada por 4 h a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi dissolvido em diclorometano (5 ml) e foi lavado com solução de carbonato de sódio (10%, 2x2 ml). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida (sílica, 12-100% de acetato de etila em hexano). 84 mg de 2d foram obtidos como um sólido vermelho claro.
[000146] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,42 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 3,61-3,64 (m, 2 H), 3,65-3,68 (m, 2 H), 3,69-3,72 (m, 2 H), 3,81 - 3,84 (m, 2 H), 4,10-4,13 (m, 2 H), 4,15-4,17 (m, 2 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,84-6,91 (m, 4H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS (ESlpos): m/z = 512 (M+H)+ b) cloridrato de 4-metilbenzenossulfonato de 2-{2-[2-(4-{(E)- 2-[4-(metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etóxi]-etóxi}etila (2e)
[000147] 200 mg 4-metilbenzenossulfonato de 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4- [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}- vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila (2c) foram dissolvidos em uma solução a 2 M de HCI em éter de dietila. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 72 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter de dietila foi adicionado e o precipitado foi coletado, foi lavado com éter de dietila e é seco sob pressão reduzida. 160 mg 2e foram obtidos como um sólido amarelo claro.
[000148] 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ ppm 2,43 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 3,62-3,64 (m, 2 H), 3,66-3,68 (m, 2 H), 3,69-3,72 (m, 2 H), 3,82- 3,85 (m, 2 H), 4,12-4,14 (m, 2 H), 4,16-4,18 (m, 2 H), 6,88-6,94 (m, 3H), 7,04 (d, J = 16,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,49-7-56 (m, 4H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS (ESlpos): m/z = 512 (M+H)+ c) 2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(metilamino)fenil]vinil]fenóxi)etóxi]- etóxijetil 4-metilbenzenossulfonato trifluoroacetato (2f)
[000149] 200 mg de 4-metilbenzenossulfonato de2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4- [(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]fenil}- vinil]fenóxi}etóxi)etóxi]etila (2c) foram dissolvidos em 2,5 mL de diclorometano. 252 pl de ácidotrifluoroacético foram adicionados e a mistura foi agitada por 5 h a temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi lavado com hexano e éter de dietila e foi seco sob pressão reduzida 84 mg de 2f foram obtidos como um sólido marrom.
[000150] 1H RMN (300 MHz, DMSO d6) δ ppm 2,40 (s, 3 H), 2,72 (s, 3 H), 3,46-3,50 (m, 2 H), 3,51-3,55 (m, 2 H), 3,57-3,61 (m, 2 H), 3,69- 3,73 (m, 2 H), 4,10-4,09 (m, 2 H), 4,10-4,13 (m, 2 H), ), 6,59-6,66 (m, 2H), 6,85-6,97 (m, 4H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,3 Hz, 2H). MS (ESlpos): m/z = 512 (M+H)+
[000151] Radiomarcação de 4-metilbenzenossulfonatos de 2-{2-[2- (4-{(E)-2-[4-(metilamino)fenil]vinil}fenóxi)etóxi]-etóxi}etila (2d, 2e, 2f)
Figure img0023
[000152] Radiomarcações foram realizadas usando-se carbonato de potássio/kryptofix. Hidróxido de tetrabutilamônio ou bicarbonato de tetrabutilamônio como reagente, a)Radiomarcação com carbonato de potássio/kryptofix
[000153] [F-18]fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA. A atividade foi eluída usando-se uma solução de 7,5 mg de kryptofix, 1 mg de carbonato de potássio em 1425 pl de acetonitrila e 75 pl de água. A mistura foi seca sob leve corrente de nitrogênio a 120°C. Secagem foi repetida depois da adição de 1 mL de acetonitrila.
[000154] O precursor (5,0 mg de 2d ou 5,36 mg de 2e ou 6,11 mg de 2f) em 1 mg de acetonitrila foi adicionada e a mistura foi aquecida a 120°C por 15 min. Incorporação de fluoreto foi medida por radio-TLC (sílica, acetato de etila), resultados como sumarizados em Tabela 4. b)Radiomarcação com hidróxido de tetrabutilamônio
[000155] [F-18]fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA. A atividade foi eluída usando-se uma mistura de 300 pl « 4% de nBU4OH e 600 pi de acetonitrila. A mistura foi seca sob leve corrente de nitrogênio a 120°C. Secagem foi repetida depois da adição de 1 mL de acetonitrila.
[000156] O precursor (5,0 mg de 2d ou 5,36 mg de 2e ou 6,11 mg de 2f) em 1 mg de acetonitrila foi adicionada e a mistura foi aquecida a 120°C por 15 min. Incorporação de fluoreto foi medida por radio-TLC (sílica, acetato de etila), resultados como sumarizados em Tabela 4. c)Radiomarcação com bicarbonato de tetrabutilamônio
[000157] [F-18]fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA. A atividade foi eluída usando-se uma mistura de 300 pl «4% de nBU4NHCO3 (uma solução aquosa de 4% de n-BU4OH foi saturada com dióxido de carbono) e 600 pl de acetonitrila. A mistura foi seca sob leve corrente de nitrogênio a 120°C. Secagem foi repetida depois da adição de 1 mL de acetonitrila.
[000158] O precursor (5,0 mg de 2d ou 5,36 mg de 2e ou 6,11 mg de 2f) em 1 mg de acetonitrila foi adicionada e a mistura foi aquecida a 120°C por 15 min. Incorporação de fluoreto foi medida por radio-TLC (sílica, acetato de etila), resultados como sumarizados em Tabela 4.Tabela 4 Radiomarcação de 2d, 2e, 2f
Figure img0024
[000159] Exemplo 5 Comparação de radiossíntese de 4-[(E)-2-(4-{2- [2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em GE Tracerlab FXN usando-se 3,5 mg vs. 7 mg de precursor de mesilato 2a
[000160] A síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi realizada em um sintetizador de Tracerlab FXN (Figura 1 ).
[000161] A instalação do sintetizador e os resultados são sumarizados na Tabela 5. [F- 18]Fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA (C1 , Figura 1 ). A atividade foi eluída com mistura de carbonato de potássio/kryptofix (da "V1") no reator. O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo. Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila (de "V2").A solução de 2a (de "V3") foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 8 min a 120°C. Depois do resfriamento para 60°C, mistura de HCI/acetonitrila (de "V4") foi adicionada e solução foi aquecida por 4 min a 110°C.
[000162] O produto bruto foi transferido para o "Frasco de misturação" e foi diluído com mistura de hidróxido de sódio/formiato de amónio de "V6". O produto bruto foi purificado por HPLC semipreparativa. A fração de produto foi coletada no "frasco" contendo 30 mL de água, a solução foi passada através de um cartucho de tC18 plus (C3). O cartucho foi lavado com 20% de etanol em água de "V9" e 4-[(E)- 2-(4-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi eluído com 1,5 mL de etanol no frasco de produto contendo 8,5 mL da base de formulação (que consiste em tampão de fosfato, PEG400 e ácido ascórbico).
[000163] Tabela 5 Instalação de Tracerlab FXN para a síntese de 4- [(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi(etóxi]etóxi}fenil)vinil]-N-metilalanina
Figure img0025
Figure img0026
[000164] Aumento significativo de rendimento radioquímico para 4- [(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi encontrado depois do aumento da quantidade de precursor de 3,5 mg a 7,0 mg.
[000165] Exemplo 6 Comparação de radiossíntese de 4-[(E)-2-(4-{2- [2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em Eckert & Ziegler ModularLab usando-se acetonitrila vs. álcool terc-amílico como solvente para radiofluoração
[000166] A síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina foi realizada em sintetizador de Eckert & Ziegler ModularLab usando-se acetonitrila ou álcool terc-amílico como solvente para fluoração. A instalação do sintetizador e os resultados são sumarizados na Tabela abaixo.
[000167] [F-18]Fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA (C1). A atividade foi eluída com uma mistura de kryptofix (da "V1") no reator. O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo. Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila (de "V2").A solução de precursor 2a (de "V3") foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 12 min a120°C. O solvente de fluoração foi removido sob vácuo por 6 min a 120°C. Depois do resfriamento para 40°C, mistura de HCI/acetonitrila (de "V4") foi adicionada e solução foi aquecida por 10 min a 120°C.
[000168] A mistura de produto bruto foi diluída com 1,5 mL de NaOH a 2 M e 0,3 mL de formiato de amónio (1 M) de "V5" e então diretamente transferida para um frasco de HPLC ("Frasco de misturação"). Para evitar a precipitação e a fase de separação da mistura devido ao álcool terc-amílico, o "Frasco de misturação" continha anteriormente 1 mL de acetonitrila e 1 mL de etanol. Em contraste com isso, verificou-se que nenhum solvente orgânico adicional era necessário no "Frasco de misturação" se acetonitrila é usada como solvente para fluoração.
[000169] A mistura foi purificada por HPLC semi preparativa.A fração de produto foi coletada no "frasco" contendo 16 mL água.A solução foi passada através de um cartucho ambiental de tC18 (C2). O cartucho foi lavado com 20% de etanol em água de "V6" e 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2- fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina foi eluído com 1,5 mL de etanol de "V7" no frasco de produto contendo 8,5 mL de base de formulação (que consiste em tampão de fosfato, PEG 400 e ácido ascórbico).
[000170] Um rendimento radioquímico mais alto de 48% (não corrigido quanto a declínio) foi obtido usando-se 8 mg de precursor em 1,8 mL de acetonitrila em comparação com o processo usando-se 7,4 mg de precursor em 1 mL de álcool terc-amílico que forneceu 38% (não corrigido quanto a declínio) 4- [(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N- metilanilina.
Figure img0027
Figure img0028
[000171] Exemplo 7 Comparação de radiossíntese de 4-[(E)-2-(4-{2- [2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em GE Tracerlab MX usando-se acetonitrila vs. álcool terc-amílico como solvente para radiofluoração
[000172] A síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil) vinil]- N-metilanilina foi realizada em sintetizador de GE TracerLab MX usando-se acetonitrila ou álcool terc-amílico como solvente para fluoração. A instalação do sintetizador e os resultados são sumarizados na Tabela abaixo.
[000173] [F-18]Fluoreto foi aprisionado em um cartucho de QMA (C1). A atividade foi eluída com uma mistura de kryptofix (de "V1") no reator. O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo. Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila (de "V2").A solução de precursor 2a (de "V3") foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 10 min a 120°C. O solvente de fluoração foi removido sob vácuo por 6 min a 120°C se álcool terc-amílico é usado como solvente para fluoração. Nenhuma etapa de evaporação era necessária quando acetonitrila é usada como solvente para fluoração. Depois do resfriamento para 40°C, mistura de HCI/acetonitrila (de "V4") foi adicionada e solução foi aquecida por 7 min a 100°C se álcool terc-amílico for usado como solvente para fluoração, e por 5min a 110°C se acetonitrila for usado como solvente para fluoração.
[000174] A mistura de produto bruto foi diluída com 1,8 mL de NaOH a 2 M e 0,3 mL de formiato de amónio (1 M) de "V5" e então diretamente transferida para um frasco de produto contendo 0,5 mL de etanol.
[000175] Um rendimento radioquímico mais alto de 73% (não corrigido quanto a declínio) foi obtido usando-se 8 mg de precursor em 1,8 mL de acetonitrila em comparação com o processo usando-se 8 mg de precursor em 1,7 mL de álcool terc-amílico e 0,4 mL de acetonitrila que forneceu 66% (não corrigido quanto a declínio) para o não purificado 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina.
Figure img0029
[000176] Uma vantagem adicional do processo em que acetonitrila é usada ao invés de álcool terc-amílico é padrão da pureza radioquímica da carga bruta.
[000177] Um tempo de radiomarcação em mais curto quando acetonitrila é usada como solvente para fluoração uma vez que nenhuma evaporação de solvente é necessária depois da radiomarcação como com solvente de álcool terc-amílico. Adicionalmente uma redução significativa de perdas de radioatividade é observada com acetonitrila como solvente para fluoração devido àausência de atividade residual na via a vácuo que ocorre durante a etapa de evaporação do processo com álcool terc-amílico.
[000178] Exemplo 8 Comparação de processo em DMSO e novo processo em acetonitrila
[000179] Uma série de síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]- N-metilanilina foi realizada em três diferentes sintetizadores (Eckert & Ziegler modular lab, GE tracerlab FX, GE tracerlab MX) com em geral descrito por WO 2006066104, Zhang e outros, Exemplo 1, Exemplo 6 e Exemplo 7. As misturas de produtos brutos foram purificados pelo método A ou B de HPLC. Método A): a mistura de produto bruto obtida depois da desproteção é neutralizado com uma mistura de NaOH a 2 M e formiato de amónio a 0,1 M (para marcações em DMSO, a mistura bruta foi adicionalmente pré-purificada por extração de fases sólidas em um cartucho de C18 light, antes do carregamento sobre HPLC) e é injetada sobre uma HPLC semipreparativa (por exemplo, coluna: Gemini C18, 10x250 mm, 5 pm, Fenomenex; solvente: 70% de acetonitrila, 30% de tampão de formiato de amónio a 0,1 M com 5 mg/mL de ascorbato de sódio, taxa de fluxo 3 mL/min). A fração de produto é coletada em um frasco contendo aprox.160 mL de água com 10 mg/mL de ascorbato de sódio. A mistura é passada através de um cartucho ambiental de C18 (tC18 SepPak, Waters). O cartucho é lavado com cerca de 8-10 mL de 20% de EtOH em água (contendo 10 mg/mL de ascorbato de sódio). Finalmente, o produto é eluído com 1,5 ou 3 mL de etanol em um frasco contendo 8,5 de 17 mL de "Base de formulação" (compreendendo PEG400, tampão de fosfato and ácido ascórbico).
[000180] Método B): (não usado para radiomarcações em DMSO) a mistura de produto bruto obtida depois da desproteção é neutralizada com uma mistura de NaOH a 2 M e formiato de amónio a 0,1 M e éinjetada sobre uma HPLC semiprepartiva (coluna: por exemplo: Gemini C18, 10x250 mm, 5 pm, Fenomenex or Synergi Hydro-RP, 250x10 mm, 10 pm de80A, Fenomenex ou Synergi Hydro-RP, 250x10 mm, 4 pm de 80A, Fenomenex; solvente: 60-70% de etanol, 40-30% de tampão de ascorbato " 5 mg/mL de ascorbato; fluxo 3 mL/min ou 4 mL/min ou 6 mL/min). A fração de produto é diretamente coletado em um frasco contendo "Base de formulação" (compreendendo PEG400, tampão de fosfato e ácido ascórbico) para prover 10-24 mL da Formulação final. O tempo de corte de pico foi ajustado no software para se obter a Formulação compreendendo 15% de EtOH.
[000181] Cada quadrado vázio (cada um, um resultado para uma síntese usando-se DMSO, 8 experiências) e cada pingo cheio (cada um, um resultado para a síntese usando-se acetonitrila, 108 experiências) na Figura 9 representa uma experiência individual para a fabricação de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina. A tendência de atividade de produto em correlação com atividade de partida de [F-18]fluoreto é ilustrada pelas linhas de tendência.
[000182] Uma correlação quase linear da atividade de produto para atividade de partida é demonstrada para o novo processo da presente invenção usando-se acetonitrila. Em contraste com isso, fornecimentos menores são obtidos por uso de DMSO como resolvente de reação, especialmente um alto nível de radioatividade.
[000183] Exemplo 9 Comparação de processo em terc-álcool e novo processo em acetonitrila
[000184] Uma série de sínteses de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-
[000185] N-metilanilina foi realizada em dois diferentes sintetizadores (Eckert & Ziegler modular lab and GE tracerlab MX) como em geral descrito pela US 201001 13763, Exemplo 6 e Exemplo 7. As misturasde produto bruto foram purificadas pelo método A ou B de HPLC:
Método A):
[000186] A mistura de produto bruto obtida depois da desproteção é neutralizada com uma mistura de NaOH a 2 M e formiato de amónio a 0,1 M e é injetada sobre uma HPLC semi preparativa (por exemplo, coluna: Gemini C18, 10x250 mm, 5 pm, Fenomenex; solvente: 70% acetonitrila, 30% de tampão de formiato de amónio a 0,1 M com 5 mg/mL de ascorbato de sódio, taxa de fluxo 3 mL/min). A fração de produto é coletada em um frasco contendo aprox.160 mL de água com 10 mg/mL de ascorbato de sódio.A mistura é passada através de um cartucho de C18 (tC18 SepPak ambiental, Waters). O cartucho é lavado com cerca de 8-10 mL de 20% de EtOH em água (contendo 10 mg/mL de ascorbato de sódio). Finalmente, o produto é eluído com 1,5 ou 3 mL etanol em um frasco contendo 8,5 ou 17 mL "Base de formulação" (compreendendo PEG400, tampão de fosfato e ácido ascórbico).
Método B):
[000187] A mistura de produto bruto obtida depois da desproteção é neutralizada com uma mistura de NaOH a 2 M e formiato de amónio a 0,1 M e é injetada sobre uma HPCL semipreparativa (coluna: por exemplo: Gemini C18, 10x250 mm, 5 pm, Fenomenex ou Synergi Hydro-RP, 250x10mm, 10 pm de 80A, Fenomenex ou Synergi Hydro- RP, 250x10 mm, 4 pm de80A, Fenomenex; solvente: 60-70% de etanol, 40-30% de tampão de ascorbato " 5 mg/mL de ascorbato; fluxo 3 mL/min ou 4 mL/min ou 6 mL/min). A fração de produto é diretamente coletado em um frasco contendo "Base de formulação" (compreendendo PEG 400, tampão de fosfato e ácido ascórbico) para prover 10-24 mL da Formulação final. O tempo de corte de pico foi ajustado no software para se obter a Formulação compreendendo 15% de EtOH.
[000188] Cada cruzamento (cada um resultado para um síntese compreendendo usando-se álcool terc-amílico, 103 experiências) e cada pingo cheio (cada um resultado para a síntese usando-se acetonitrila, 108 experiências) na Figura 10 representa uma experiência individual para a fabricação de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina. A tendência de atividade de produto em correlação com atividade de partida de [F- 18]fluoreto é ilustrada pelas linhas de tendência.
[000189] Uma correlação quase linear é encontrada para os resultados do novo processo da presente invenção usando-se acetonitrila. Em contraste com isso, uma variação mais alta dos resultados e rendimentos mais baixos - especialmente a níveis mais altos de radioatividade - são obtidos por uso de solvente de álcool terc-amílico.
[000190] Exemplo 10 Síntese de 4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}piridin-3-il)vinil]-N-metilanilina em Tracerlab FXN
[000191] A síntese foi realizada em um sintetizador de Tracerlab FXN. [F-18]Fluoreto (10 GBq) foi aprisionado em um cartucho de QMA.A atividade foi eluída com mistura de carbonato de potássio/kryptofix/acetonitrila/água no reator. O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo. Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila. Uma solução de 8 mg 2b em 1,5 mL acetonitrila foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 10 min a 120°C. Depois do resfriamento para 60°C, 1 mL de HCI a 1,5 M foi adicionado e o reator foi aquecido a 110°C por 5 min. O produto bruto foi neutralizado (1 mL de NaOH a 1 M /formiato de amónio), foi diluído (com 0,5 mL de EtOH e 1,5 mL de MeCN) e foi transferido para uma coluna de HPLC semi-preparativa (Synergy Hydro-RP, 250x10 mm, Fenomenex). Uma mistura de 60%de etanol e 40% de tampão de ascorbato (5g/L de ascorbato de sódio e 50 mg/L de ácido ascórbico, pH 7,0) foi jorrada através do coluna com 3 mL/min. A fração de produto a 10 min foi diretamente coletado por 100 seg e foi misturada com 15 mL de Base de formulação (tampão de fosfato, ácido ascórbico, PEG400). 4,2 de GBq (42% não corrigido quanto a declínio) foram obtidos em 61 min tempo de síntese total. Pureza radioquímica (determinada por HPLC, tR = 3.42 min) era determinada ser > 99%.
[000192] Exemplo 11 Síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina em Tracerlab FXN
Figure img0030
[000193] 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxijfeniI)viniI]- N-metilanilina
[000194] A síntese foi realizada em um sintetizador Tracerlab FXN. [F-18]Fluoreto (6,85 de GBq) foi aprisionado em um cartucho de QMA. A atividade foi eluída com mistura de carbonato de potássio/kryptofix/acetonitrila/água no reator. O solvente foi removido enquanto se aquecendo sob leve corrente de nitrogênio e vácuo. Secagem foi repetida depois da adição de acetonitrila. Uma solução de8 mg 2 g em 1,5 mL de acetonitrila foi adicionada ao resíduo seco e a mistura foi aquecida por 10 min a 120°C. Depois do resfriamento para 60°C, o produto bruto foi diluído com 4 mL de eluente de HPLC e foi transferido para a coluna de HPLC semi preparativa (Synergy Hydro- RP, 250x10mm, Fenomenex). Uma mistura de 60% de etanol e 40% de tampão de ascorbato (5 g/L de ascorbato de sódio e 50 mg/L de ácido ascórbico, pH 7,0) foi jorrada através do coluna com 3 mL/min. A fração de produto a ~ 12 min foi diretamente coletada por 100 seg e foi misturada com 15 mL de Base de formulação (tampão de fosfato, ácido ascórbico, PEG 400).
[000195] 2,54 de GBq (37% não corrigido quanto a declínio) foram obtidos em 53 min tempo de síntese total. Pureza radioquímica (determinada por HPLC, ÍR = 3,78 min) era determinada ser > 99%. Descrição das Figuras
[000196] Figura 1 Instalação de Tracerlab FXN (adotado de tracerlab software)
[000197] Figura 2 cromatograma de HPLC preparativa de síntese em DMSO (topo: radioatividade, fundo: UV 254 nm)
[000198] Figura 3 cromatograma de HPLC preparativa de síntese em acetonitrila (topo: radioatividade, fundo: UV 254 nm)
[000199] Figura 4 cromatograma de HPLC preparativa de síntese em DMSO (topo: radioatividade, fundo: UV 254 nm)
[000200] Figura 5 cromatograma de HPLC preparativa de síntese em acetonitrila (topo: radioatividade, fundo: UV 254 nm)
[000201] Figura 6 Instalação de Tracerlab MX para síntese de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18] fluoroetóxi) etóxi]-etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina (adotado de coincidência FDG software)
[000202] Figura 7 HPLC analítica do produto bruto da síntese de MX antes de passar através do "Cartucho de purificação" (amostra foi tirada do reator); a: radioatividade; b: sinal de UV 320 nm
[000203] Figura 8 HPLC analítica de 4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F- 18]fluoroetóxi)etóxi]- etóxi}fenil)vinil]-N-metilanilina depois da síntese de MX e purificação com base em cartucho; a: radioatividade; b: sinal UV 320 nm
[000204] Figura 9 Comparação de resultados de novo método (MeCN) com método 1 descrito anterior (DMSO)
[000205] Figura 10 Comparação de resultados do novo método (MeCN) com método 2 descrito anterior (álcool terc-amílico)

Claims (13)

1.Método para produção de um composto da Fórmula I,
Figure img0031
na qual n = 1 -6, X é selecionado do grupo que consiste em: (a)CH, (b)N, R é selecionado do grupo que consiste em: (a)H, (b)PG, PG é um "grupo de proteção de amina", LG é um grupo de saída, sendo que LG contém de 0-3 átomos de flúor; o referido método sendo caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: Etapa I: Radiomarcação de composto da Fórmula II com um agente de fluoração de F-18, para se obter composto da Fórmula I, se R = H ou para se obter composto da Fórmula III, se R = PG
Figure img0032
Etapa 2: se R = PG, clivagem do grupo de saída PG para se obter um composto da Fórmula I; Etapa 3: Purificação e formulação de um composto da Fórmula I, sendo que a Etapa 3 compreende uma purificação por HPLC; sendo que a reação de radiofluoração é realizada em acetonitrila, ou em uma mistura de acetonitrila e um cossolvente; sendo que a reação de radiofluoração é realizada em uma mistura de acetonitrila e co-solventes; e sendo que a porcentagem de acetonitrila é de pelo menos 50%.
2.Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que PG é selecionado do grupo que consiste em: (a)Boc, (b)Tritila, e (c)4-Metoxitritila.
3.Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que LG é selecionado do grupo que consiste em: (a)Halogênio e (b)Sulfonilóxi, sendo que Halogênio é cloro, bromo ou iodo.
4.Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que Sulfonilóxi é selecionado do grupo que consiste em: (a)Metanossulfonilóxi, (b)p-Toluenossulfonilóxi, (c)(4-Nitrofenil)sulfonilóxi, (d)(4-Bromofenil)sulfonilóxi.
5.Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n = 3, e X = CH.
6.Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: n = 3, X = CH, R = Boc, e LG = Metanossulfonilóxi.
7.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação de radiofluoração é realizada em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, sendo que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 70%.
8.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a reação de radiofluoração é realizada em uma mistura de acetonitrila e cossolventes, em que a percentagem de acetonitrila é pelo menos 90%.
9.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que 1,5-75 pmoles, ou 10-30 pmoles, ou 12-25 pmoles, do composto da Fórmula II, são usados na Etapa 1.
10.Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é realizado como um processo totalmente automático.
11.Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o solvente de HPLC usado na Etapa 3 é uma mistura de etanol e um tampão aquoso.
12.Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o tampão aquoso compreende ácido ascórbico ou um sal do mesmo.
13.Kit para produção de um composto de Fórmula I, obtido pelo método, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a12, caracterizado pelo fato de que compreende: um frasco selado compreendendo uma quantidade predeterminada de um composto da Fórmula II, como definido na reivindicação 1, e um frasco selado compreendendo acetonitrila ou acetonitrila e um cossolvente; sendo que a porcentagem de acetonitrila é de pelo menos 50%.
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