JP5869561B2 - F−18標識アミロイド・ベータ・リガンドの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、[F-18]フルオロペギル化(アリール/ヘテロアリールビニル)-フェニルメチルアミン誘導体の入手を可能にする方法に関する。
アルツハイマー病(AD)は、記憶、認知、及び挙動安定性の損失によって特徴づけられる進行性神経変性障害である。ADは、ベータ・アミロイドペプチド(Aβ)の線維性沈着物から成る細胞外老人斑、及び過リン酸化タウのらせん状フィラメント対から成る神経原線維タングルによって病理学的に定義される。39〜40のアミノ酸を含むAβペプチドは、より大型のアミロイド前駆体タンパク質(APP)から導かれる。アミロイド生成経路において、ベータ及びガンマ・セクレターゼによる逐次タンパク質分解によってAPPからAβペプチドが分解される。Aβペプチドは可溶性タンパク質として放出され、そして正常な老齢脳内の脳脊髄液(CSF)中では低レベルで検出される。AD進行中、Aβペプチドは凝集して脳の実質及脈管内にアミロイド沈着物を形成する。沈着物は組織学的検査中、拡散斑及び老人斑、及び血管アミロイドとして死後に検出することができる(最近の概説に関しては、Blennow et al, Lancet. 2006 Jul 29; 368(9533):387-403を参照)。
加えて、アミロイド沈着物は、アミロイドーシスにおいて役割を果たすことも知られている。アミロイドーシスにおいて、アミロイドタンパク質(例えばタウ)は、種々異なる器官及び/又は組織内に異常に沈着して、病気を引き起こす。最近の概説に関してはChiti et al. Annu Rev Biochem. 2006; 75:333-66を参照されたい。
0.2mLのDMSO中の4mgの前駆体(2a 2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取HPLCによって精製した。20%(減衰補正済)、11%(減衰補正済せず)の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを90分以内に得た。
0.2mLのDMSO中の4mgの前駆体2a (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を乾燥させ蒸発させた。残留物をアセトニトリル中に溶解し、そして準分取HPLCによって精製した。30%(減衰補正済)、17%(減衰補正せず)の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを90分以内に得た。
2a (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、500μLのtert-アルコールと100μLのアセトニトリルとの混合物中で[F-18]フルオリド試薬と反応させた。フッ素化後、溶媒を蒸発させ、HClとアセトニトリルとの混合物を添加した。脱保護(100〜120℃で加熱)後、粗生成混合物をHPLCによって精製した(C18,60%アセトニトリル、40% 0.1M蟻酸アンモニウム)。
1mL DMSO中の1mgの前駆体2b (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。DMSO及び無機成分をSepPak light C18カートリッジ(Waters)において固相抽出によって除去した。粗生成物を準分取HPLCによって精製した。生成物画分を水で希釈し、SepPak light C18カートリッジに通した。放射性トレーサをエタノールで溶離した。4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの収率は10〜30%(減衰補正済)であった。
a) H. Wang他、Nuclear Medicine and Biology 38 (2011) 121-127
0.5mLのDMSO中の5mgの前駆体2a (2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチルメタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そしてNaOHで中和した。粗生成物をアセトニトリル/0.1M蟻酸アンモニウム(6/4)で希釈し、そして準分取HPLCによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、50分以内に17%(減衰補正せず)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを産出した。
0.5mLのDMSO中の5mgの保護されていないメシレート前駆体 (2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(メチルアミノ)フェニル]ビニル}フェノキシ)エトキシ]-エトキシ}エチル4-メタンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。粗生成物をアセトニトリル/0.1M蟻酸アンモニウム(6/4)で希釈し、そして準分取HPLCによって精製した。生成物画分を集め、水で希釈し、C18カートリッジに通し、そしてエタノールで溶離し、30分以内に23%(減衰補正せず)4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンを産出した。
2mL DMSO中の1.5mgの前駆体2b (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた。中間体をHClで脱保護し、そして中和のために1%NaOH溶液で希釈した。混合物を逆相カートリッジ上にローディングした。カートリッジを水(5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有)で洗浄した。粗生成物をアセトニトリルによって、水+5% w/vアスコルビン酸ナトリウム及びHPLC溶媒を含有するリザーバ内に溶離した。準分取HPLCによる精製後、生成物画分を水+0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有するリザーバ内に集めた。溶液をC18カートリッジに通し、カートリッジを水(0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含有)で洗浄し、そして最終生成物をエタノールによって、0.5% w/vアスコルビン酸ナトリウムを含む0.9%塩化ナトリウム溶液を含有するバイアル内に溶離した。
1mL DMSO中の1mgの前駆体2b (2-{2-[2-({5-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-フェニル}ビニル]ピリジン-2-イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート)を、[F-18]フルオリド/クリプトフィクス(kryptofix)/炭酸カリウム錯体と反応させた(アセトニトリル中の[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリドを使用する合成は劣ることが判った)。中間体をHClで脱保護し、そして1%NaOH溶液で希釈した。混合物をOasis HLBカートリッジ上にローディングした。カートリッジを水で洗浄し、アルゴン流のもとで乾燥させ、そして生成物をエタノールによって、生理食塩水を含有するバイアル内に溶離した。この処置によって放射化学的不純物は除去されたが、しかし過剰の前駆体の加水分解に由来する非放射性副産物が最終生成物溶液中に残った。
− 放射性トレーサの高い収率をもたらし、
− 放射性及び非放射性副産物から放射性トレーサを精製するのを可能にし、
− 非カセット型モジュール(例えばEckert&Ziegler Modular-Lab, GE Tracerlab FX, Raytest SynChrom)において使用することができ、
− カセット型モジュール(例えばGE Tracerlab MX, GE Fastlab, IBA Synthera, Eckert&Ziegler Modular-Lab PharmTracer)において使用することができ、
− GE Tracerlab MX, IBA Syntheraのようなモジュールのために使用される使い捨てカセットのプラスチック部分、弁、及び管に対して適合性を有し、
− 広い放射能範囲内で放射性トレーサの高い収率をもたらし、
− HPLC精製前に付加的な製造工程、例えば抽出、又は固相抽出を必要としない
方法を提供することであった。
・本発明は、式Iの放射性標識化合物、及びその無機又は有機酸の好適な塩、水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒和物、及びそのプロドラッグ、及び任意には医薬的に許容される担体、希釈剤、アジュバント、又は賦形剤の製造方法を提供する。
この方法は:
− 式IIの化合物を放射性フッ素化し、
− 任意には保護基を切断し、
− 式Iの化合物を精製して製剤する
工程を含む。
第1態様において、本発明は、式Iの化合物
工程1:式IIの化合物をF-18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、
工程3:式Iの化合物を精製して製剤する
工程を含む、方法に関し、
式中:
n=1〜6、好ましくは2〜4、より好ましくは3である。
a) CH、
b) N
を含む群から選択される。
1つの好ましい実施態様ではX=CHである。
別の好ましい実施態様ではX=Nである。
a) H、
b) PG
を含む群から選択される。
a) Boc、
b) トリチル、及び
c) 4-メトキシトリチル
を含む群から選択される。
別のより好ましい実施態様の場合、RはBocである。
好ましい実施態様の場合、LGは、
a) ハロゲン、及び
b) スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
a) メタンスルホニルオキシ、
b) p-トルエンスルホニルオキシ、
c) (4-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
d) (4-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
を含む群から選択される。
別のさらにより好ましい実施態様の場合、LGはp-トルエンスルホニルオキシである。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
この放射性標識付け法は、式IIIの化合物を得るための式IIの化合物とF-18フッ素化剤との反応工程を含む。好ましい実施態様の場合、[F-18]フルオリド誘導体は4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ[8.8.8]−ヘキサコサンK[F-18]F(K[F-18]Fのクラウンエーテル塩)、K[F-18]F、H[F-18]F、KH[F-18]F2、Cs[F-18]F、Na[F-18]F、又は[F-18]Fのテトラアルキルアンモニウム塩(例えば[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリド)である。より好ましくは、フッ素化剤はK[F-18]F、H[F-18]F、[F-18]テトラアルキルアンモニウムフルオリド、Cs[F-18]F、又はKH[F-18]F2、最も好ましくは、K[F-18]、Cs[F-18]F、又は[F-18]テトラブチルアンモニウムフルオリドである。さらにより好ましいF-18フッ素化剤は、好ましくは、[F-18]フルオリドと、クリプトフィクスと、炭酸カリウムとから生成されたクリプトフィクス(kryptofix)/カリウム[F-18]フルオリドである。
別の実施態様の場合、キットは8mgの式IIの化合物を含有する。
本発明との関連において、好ましい塩は、本発明による化合物の医薬的に好適な塩である。本発明はまた、それ自体は医薬用途に適していないがしかし例えば本発明による化合物を分離又は精製するために使用することができる塩を含む。
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン及び4-[(E)-2-(6-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピリジン-3-イル)ビニル]-N-メチルアニリンの放射化学的純度及び化学的純度を、分析HPLC(カラム:Atlantis T3; 150×4.6mm、3μm、Waters; 溶媒A:5mM K2HPO4 pH2.2;溶媒B:アセトニトリル;流量:2mL/分、勾配:0.00分 40% B、0:00−05:50分 40−90% B、0.5:50−05:60分 90−40% B、05:60−09:00分 40% B)によって割り出した。
0℃のジクロロメタン(12mL)中1.0gのtert-ブチル{4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]フェニル}メチルカルバメート(4)の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(26.7mg)及びトリエチルアミン(225μL)を添加した。ジクロロメタン(13.5mL)中p-トルエンスルホニルクロリド(417mg)の溶液を0℃で添加した。結果として生じた混合物を一晩にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中0〜80%の酢酸エチル)によって精製した。850mgの2cを無色固形物として得た。
a) 2-{2-[2-(4-{(E)-2-[4-(メチルアミノ)フェニル]ビニル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル4-メチルベンゼンスルホネート(2d)
200mgの2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(2c)を2.5mLのジクロロメタン中に溶解した。250μLのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で4時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン(5mL)中に溶解し、炭酸ナトリウム溶液(10%、2×2mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、そして残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ(シリカ、ヘキサン中12〜100%の酢酸エチル)によって精製した。84mgの2dを明赤色固形物として得た。
200mgの2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(2c)をジエチルエーテル中のHClの2M溶液中に溶解した。混合物を72時間にわたって室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、析出物を収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させた。160mgの2eを淡黄色固形物として得た。
200mgの2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}ビニル]フェノキシ}エトキシ)エトキシ]エチル4-メチルベンゼンスルホネート(2c)を2.5mLのジクロロメタン中に溶解した。252μLのトリフルオロ酢酸を添加し、そして混合物を室温で5時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサン及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。84mgの2fを淡褐色固形物として得た。
a) 炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)による放射性標識付け
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。7.5mgのクリプトフィクスの溶液、1425μLのアセトニトリル及び75μLの水中の1mgの炭酸カリウムを使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120℃で混合物を乾燥させた。
1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。1mgのアセトニトリル中の前駆体(5.0mgの2d又は5.36mgの2e、又は6.11mgの2f)を添加し、そして混合物を15分間にわたって120℃で加熱した。フッ化物取り込み率をラジオTLC(シリカ、エチル、アセテート)によって測定した。結果を表4に要約した。
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。300μLのほぼ4%のn-Bu4OHと600μLのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120℃で混合物を乾燥させた。1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。
QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリドを捕捉した。300μLのほぼ4%のn-Bu4NHCO3(4% n-Bu4OHの水溶液を二酸化炭素で飽和させた)と600μLのアセトニトリルとの混合物を使用して、活量を溶離した。静かな窒素流下で120℃で混合物を乾燥させた。1mLのアセトニトリルの添加後に、乾燥を繰り返した。
4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成を、Tracerlab FXN合成装置(図1)において実施した。
放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はtert-アミルアルコールを使用して、4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成を、Eckert&Ziegler ModularLab合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。
放射性フッ素化のための溶媒としてアセトニトリル又はtert-アミルアルコールを使用して、4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリンの合成を、GE Tracerlab MX合成装置において実施した。合成装置の設定及び結果を下記表に要約する。
一連の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン合成を、国際公開第2006/066104号パンフレット、Zhang他、例1、例6、及び例7によって概ね記載されているような3つの異なる合成装置(Eckert&Ziegler Modular lab, GE Tracerlab FX, GE tracerlab MS)において実施した。粗精製混合物をHPLC法A又はBによって調製した。
一連の4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]フルオロエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ビニル]-N-メチルアニリン合成を、国際公開第2010/0113763号パンフレット、例6及び例7によって概ね記載されているような2つの異なる合成装置(Eckert&Ziegler Modular lab, GE Tracerlab MX)において実施した。粗精製混合物をHPLC法A又はBによって調製した。
合成をTracerlab FXN合成装置において実施した。QMAカートリッジ上に[F-18]フルオリド(10GBq)を捕捉した。活量を炭酸カリウム/クリプトフィクス(kryptofix)/アセトニトリル/水混合物で反応器内に溶離した。静かな窒素流及び真空下で加熱しながら溶媒を除去した。アセトニトリルの添加後、乾燥を繰り返した。1.5mLのアセトニトリル中8mgの2bの溶液を乾燥済残留物に添加し、そして混合物を120℃で10分間にわたって加熱した。60℃まで冷却した後、1mLの1.5M HClを添加し、そして110℃で5分間にわたって反応器を加熱した。粗生成物を中和し(1mLの1M NaOH/蟻酸アンモニウム)、希釈し(0.5mLのEtOH及び1.5mLのMeCN)、そして準分取HPLCカラム(Synergy Hydro-RP, 250x10mm, Phenomenex)に移した。60%のエタノールと40%のアスコルビン酸緩衝剤(5g/Lのアスコルビン酸ナトリウム及び50mg/Lのアスコルビン酸、pH7.0)との混合物を、3mL/分でカラムに通してフラッシングした。約10分目の生成物画分を100秒にわたって直接に収集し、15mLの製剤ベース(リン酸緩衝剤、アスコルビン酸、PEG400)と混合した。61分の全合成時間で4.2GBq(42%、減衰補正せず)を得た。放射化学的純度(HPLCで割り出す、tR=3.42分)は>99%であることが判った。
Claims (9)
- 式I:
工程1:式IIの化合物をF-18フッ素化剤で放射性標識付けすることにより、R=Hの場合には式Iの化合物を得、又はR=PGの場合には式IIIの化合物を得、
工程3:式Iの化合物を精製して製剤すること
を含み、
式中、
n=1〜6であり、
Xは
a) CH、
b) N
から成る群から選択され、
Rは
a) H、
b) PG
から成る群から選択され、
PGはBoc、トリチル、及び4-メトキシトリチルから成る群から選択されるアミン保護基であり、
LGはクロロ、ブロモ、ヨード、及びスルホニルオキシから成る群から選択される離脱基であり、
LGのフッ素原子数は0〜3であり、
ここで、放射性フッ素化反応は、アセトニトリル中で行われる、方法。 - スルホニルオキシは、
a) メタンスルホニルオキシ、
b) p-トルエンスルホニルオキシ、
c) (4-ニトロフェニル)スルホニルオキシ、
d) (4-ブロモフェニル)スルホニルオキシ
から成る群から選択される、請求項1に記載の方法。 - n=3、及びX=CHである、請求項1に記載の方法。
- n=3、X=CH、R=Boc、及びLG=メタンスルホニルオキシである、請求項1に記載の方法。
- 1.5〜75μmolの式IIの化合物が工程1に使用される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の方法。
- 該方法が全自動プロセスとして実施される、請求項1から5までのいずれか1項に記載の方法。
- 工程3はHPLCによる精製を含む、請求項1から6までのいずれか1項に記載の方法。
- 工程3で使用されるHPLC溶媒は、エタノールと水性緩衝剤との混合物である、請求項7に記載の方法。
- 該水性緩衝剤はアスコルビン酸又はその塩を含む、請求項8に記載の方法。
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