ES2618800T3 - Método para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol y uso de los mismos - Google Patents
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Abstract
Un método para preparar 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol que tiene la fórmula**Fórmula** que comprende las etapas de a) hacer reaccionar 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una suspensión de carbonato alcalino en polvo en un disolvente orgánico anhidro apropiado para realizar reacciones de sustitución nucleófila, mientras se monitorizan las condiciones de reacción de tal manera que se produce menos de 3 por ciento de área de cada uno de los siguientes compuestos secundarios de fórmula**Fórmula** y b) añadir al medio de reacción resultante una disolución de 4-metilmercapto-fenol en el disolvente orgánico referido en la etapa a), mientras se monitorizan las condiciones de reacción de tal manera que se evita la dimerización del compuesto I en el compuesto de fórmula**Fórmula** c) separar el compuesto de la fórmula I de la mezcla de reacción como su sal de hidrocloruro; y d) convertir dicha sal de hidrocloruro en el compuesto de la fórmula I y, opcionalmente, purificar este último.
Description
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DESCRIPCION
Metodo para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol y uso de los mismos Campo de la invencion
La invencion se refiere a un metodo para preparar derivados de feniloximetil-nitro-imidazol utiles como componentes activos de diversos medicamentos, mas espedficamente 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol, tambien conocido como fexinidazol.
Antecedentes de la invencion
Los derivados de nitro-imidazol, especialmente las moleculas que comprenden una entidad de 1 -metil-5-nitro- imidazol, son representativos de una clase de ingredientes activos usados hoy en dfa en el tratamiento de diversas enfermedades tropicales, como por ejemplo amebiasis o parasitosis como tricomoniasis. El fexinidazol, en particular, es un candidato a farmaco prometedor para el tratamiento de enfermedades por kinetoplastidos tales como leishmaniosis, la enfermedad de Chagas y tripanosomiasis africana humana (enfermedad del sueno).
En el pasado se han propuesto varios metodos para preparar tales derivados de nitro-imidazol, e incluyen etapas de reaccion de condensacion catalizada de los materiales de inicio seleccionados seguido de, de ser necesario, oxidacion posterior de los compuestos intermedios - vease, por ejemplo, Catalyst Communications 8 (2007) 15501555. Alternativamente, de acuerdo con el documento US 4.042.705, las moleculas de 1-metil-5-nitro-imidazol sustituido se someten a condensacion con un derivado de fenol para producir 1-metil-2-(feniloximetil)-5-nitro- imidazoles: 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol (fexinidazol) es uno de los diversos compuestos que se pueden preparar siguiendo la tecnica descrita aqrn.
A pesar de los esfuerzos previos, la fabricacion de fexinidazol de manera industrial mientras se mantiene la produccion tan alta como sea posible y el grado de pureza segun lo requieren las disposiciones farmaceuticas no se ha conseguido aun de manera optima. Se ha observado entre tanto que la etapa de reaccion crucial que requerina una monitorizacion tecnica estricta consiste en sintetizar el derivado intermedio de nitro-imidazol que posteriormente se somete a condensacion con 4-mercaptometil-fenol, es decir, 1-metil-2-clorometil-5-nitro-imidazol como se refiere en el documento US 4.042.705. Sin embargo, esta descripcion no dice nada con respecto a la preparacion de dicho derivado intermedio de 2-clorometilo o sus equivalentes (alquilo, arilo, etc.).
En algunos casos ademas, ensayos realizados han demostrado que los derivados espedficos de 2-cloro-alquilo o derivados de arilo intermedios, aunque bastantes atractivos en teona, demostraron ser poco estables si no peligrosos de manipular. Se observo ademas que las reacciones de condensacion conducen, como es usual, a cantidades sustanciales de material secundario (impurezas) y eventualmente a un rendimiento de reaccion global modesto diffcilmente aceptable para la industria. Por ultimo, pero no menos importante, algunas etapas de reaccion requieren diferentes disolventes y/o catalizadores, y podnan por lo tanto no permitir una facil integracion de todas las etapas de reaccion.
Bioorganical & Medicinal Chemistry Letters 2011, 21 (3), 1015-1018 describe un procedimiento para la preparacion de fexinidazol partiendo de 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol, que se hace reaccionar con cloruro de tionilo para dar el compuesto 2-clorometilico correspondiente.
La invencion evita todos los inconvenientes tecnicos observados hasta ahora y proporciona al experto en la tecnica un metodo que produce fexinidazol con un alto grado de pureza y que es definitivamente mas simple y mas facil de implementar en una fabrica dedicada. La invencion se define en las reivindicaciones que se acompanan.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a un metodo para preparar 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol (compuesto I) que comprende las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una suspension de carbonato alcalino en polvo en un disolvente organico anhidro apropiado para realizar reacciones de sustitucion nucleofila, mientras se monitorizan las condiciones de reaccion de tal manera que se produce menos de 3% de area de cada uno de los compuestos secundarios de la formula II y III;
b) anadir al medio de reaccion resultante una disolucion de 4-metilmercapto-fenol en el mismo disolvente organico como se refiere en la etapa a) mientras se monitorizan las condiciones de reaccion de tal manera que se evita la dimerizacion del compuesto I en un compuesto de la formula V;
c) separar el compuesto I de la mezcla de reaccion como su sal de hidrocloruro; y
d) convertir dicha sal de hidrocloruro en compuesto I y, opcionalmente, purificar este ultimo.
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Esta invention describe ademas 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol segun se obtiene por medio del metodo aqu descrito anteriormente, as^ como al uso del mismo como un medicamento util, en particular, para tratar diversas enfermedades parasitarias, en particular leishmaniosis visceral, la enfermedad de Chagas y tripanosomiasis africana humana.
Esta invencion es sustancialmente diferente de la tecnica anterior concerniente a diversos aspectos, especialmente cuando se tiene en consideration un procedimiento qtimico de multiples etapas:
- se usa y se mantiene el mismo disolvente durante todo el procedimiento;
- se usa y se mantiene el mismo catalizador durante las dos primeras etapas del procedimiento;
- no es necesario aislar ni purificar el compuesto mesilado intermedio que resulta de la etapa a).
Se ha observado ademas que las cantidades restantes de los productos de reaction secundarios (compuestos II, III y V) en el medio de reaccion no afectan el rendimiento de cada etapa de reaccion o la pureza de los productos aislados, es decir, hidrocloruro de fexinidazol y base de fexinidazol.
Una monitorizacion bien afinada de los diversos parametros que caracterizan la invencion conduce a un rendimiento global particularmente favorable de fexinidazol cuando se compara con el producido usando tecnicas conocidas anteriormente.
Las formulas I a V apareceran en una section separada de la memoria descriptiva.
Description detallada de la invencion
De acuerdo con la invencion, la etapa a) comprende primero la preparation de una suspension del carbonato alcalino en polvo en un disolvente organico anhidro apropiado para reacciones nucleofflicas: por lo tanto se usa convenientemente carbonato de potasio, preferentemente en forma de un polvo seco que tiene un tamano de particula promedio de <0,1 mm para mmimo 95% de toda la cantidad bajo consideracion. Si no esta directamente disponible en esta forma de los proveedores usuales, consecuentemente el carbonato de potasio se muele en el sitio hasta conseguir el tamano de particula predefinido.
El disolvente organico anteriormente referido es convenientemente un disolvente organico aprotico polar seleccionado de cetonas alifaticas, preferentemente una cetona alifatica de C3 a C5 tal como por ejemplo acetona. Tambien se puede usar acetonitrilo dentro del mismo contexto. De acuerdo con la invencion, el disolvente organico seleccionado se usa para cualquiera de las etapas de reaccion de todo el procedimiento, incluso incluyendo operaciones de lavado como por ejemplo lavado del bruto y los cristales de fexinidazol purificado antes del secado final. En cuanto a la acetona mas espedficamente, se usa un producto anhidro segun se obtiene de los proveedores industriales y que presenta por ejemplo un grado de pureza de por lo menos 99,0%.
La adicion de una disolucion de cloruro de metanosulfonilo a la suspension de 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol de acuerdo con la etapa a) inicia una fuerte reaccion exotermica que requiere una monitorizacion cuidadosa de tanto el periodo de adicion como de la estabilizacion de la temperatura de reaccion a un nivel comprendido optimamente entre 10 y un maximo de 20°C. Este tipo de control, asi como el del periodo de adicion, se prefiere para evitar la formation de productos secundarios como compuestos II y III; en general, dicho periodo de adicion varia usualmente de 90 a 150, preferentemente de 100 a 140 minutos. Cuando se realiza la etapa a) a una escala de planta piloto (5 kg), esta etapa de reaccion conduce a 2 a un maximo de 3 por ciento de area del compuesto II, respectivamente a 1 a un maximo de 3 por ciento de area del compuesto III.
De acuerdo con la invencion, el compuesto intermedio IV, es decir, 1-metil-2-(metoxi-metilsulfonil)-5-nitro-imidazol, no se aisla de, o, dicho de otra forma, se mantiene como tal en el medio de reaccion de la etapa a) y, de manera similar, el exceso de 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol sin reaccionar no se retira tampoco de dicho medio de reaccion. Lo mismo se aplica a los compuestos II y III que, sorprendentemente, no interfieren de manera negativa con las etapas de reaccion posteriores.
De acuerdo con la invencion, la etapa b) comprende la adicion de 4-metilmercapto-fenol al medio de reaccion que resulta de la mencionada etapa a), en la que 4-metilmercapto-fenol reacciona con el compuesto intermedio IV
que esta presente en el medio de reaccion de la etapa a). Tambien se prefiere el control de la temperatura de reaccion, aunque esta adicion no es tan exotermica como la anterior; la adicion de 4-metilmercaptofenol se realiza usualmente a temperatura ambiente, preferentemente que no exceda de 25 a 30°C. La termination de la reaccion requiere ademas un calentamiento adicional: consecuentemente, la temperatura del medio de reaccion se eleva,
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preferentemente, de manera progresiva de 25 a un maximo de 50°C siempre y cuando no se consiga el rendimiento esperado del producto de condensacion (fexinidazol). En la adicion a escala de planta piloto y el posterior calentamiento, las operaciones se prolongan sobre 90 a un maximo de 150 minutos.
La monitorizacion adecuada de las condiciones tecnicas de la etapa b) evita la formacion de cantidades significativas de un dfmero de fexinidazol de formula V que de todos modos se detecta en proporciones definitivamente menores que 0,5 por ciento de area incluso cuando se realiza la etapa b) en una escala de planta piloto.
Las etapas c) y d), eventualmente, se pueden realizar de acuerdo con la practica usual y, siempre que se requiera, la purificacion del fexinidazol bruto se puede realizar como se ilustra a continuacion.
En los ejemplos aqrn descritos mas adelante, las temperaturas se proporcionan como valores fijos que incluyen una variacion de mas/menos 3°C, y las operaciones tecnicas (mezclado, adicion, agitacion, calentamiento, enfriamiento, etc.) se realizan a temperaturas promedio fijas en los diversos casos seleccionados para ilustrar detalladamente el metodo de la invencion. Las variaciones en el tiempo de reaccion (operaciones) se mencionan sin embargo cuando es necesario.
Salvo que se especifique de manera diferente, todas las operaciones se realizan bajo una atmosfera de nitrogeno; la temperatura ambiente significa 20 - 25°C. Los diversos productos qmmicos usados mas adelante se obtienen todos de los proveedores industriales usuales.
Salvo que se especifique de manera diferente, todos los valores porcentuales que se mencionan mas adelante sobre la pureza de los diversos productos qmmicos usados estan en porcentaje en peso.
Ejemplo 1
1.1 (etapa a)
Viertanse a temperatura ambiente en un recipiente equipado para realizar bajo atmosfera controlada 250 g (315 ml) de acetona anhidra (contenido de agua 0,1 mg/100 ml; pureza de acuerdo con el analisis GC 100%), 78,50 g (0,5 m) de 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol (pureza 99,2%) y 233,50 g (1,7 m) de carbonato de potasio en polvo (ensayo 103%; 95% < 0,1 mm), y agftese a temperatura ambiente hasta una homogeneizacion completa de la suspension. Despues, enfnese a 10°C, mientras que se agita aun y se mantiene el medio de reaccion como tal durante 60 minutos.
Preparese de manera separada una disolucion de cloruro de metanosulfonilo en acetona (100% pura) anadiendo progresivamente 65,0 g (0,5 m) de cloruro de metanosulfonilo (pureza > 99,6%) a 100 g (125 ml) de acetona anhidra (contenido de agua 0,1 mg/100 ml; pureza de acuerdo con el analisis GC 100%) mantenida permanentemente a 5°C.
Anadase la disolucion de acetona a la suspension referida aqrn anteriormente durante un penodo de 90 minutos mientras que se mantiene la mezcla de reaccion alrededor de 15°C bajo agitacion. Una vez que se completa la adicion de la disolucion de acetona, la mezcla de reaccion se agita adicionalmente a 15°C durante un penodo maximo de 15 minutos.
Eventualmente, calientese progresivamente el medio de reaccion desde 15 a 25°C durante un penodo maximo de 60 minutos, y procedase a la siguiente etapa.
1.2 (etapa b)
Preparese una disolucion de 4-metilmercapto-fenol en acetona a partir de 70,0 g (0,5 m) de 4-metilmercapto-fenol (pureza > 99,9%) y 70,0 g (90 ml) de acetona anhidra (100% pura), anadase despues esta ultima al medio de reaccion de la etapa a) durante un penodo de 120 minutos mientras se mantiene la mezcla de reaccion bajo agitacion constante a 28°C; la agitacion se realiza posteriormente a esta temperatura durante otras 3 horas.
Calientese progresivamente el medio de reaccion resultante de 28 a 50°C durante un penodo de 50 minutos; mantengase eventualmente la agitacion durante un penodo adicional maximo de 60 minutos a 50°C antes de verter 500 ml de agua precalentada (68°C) en la mencionada mezcla de reaccion (paralizacion). Agftese toda la masa a 55°C hasta completar la disolucion de los componentes, despues separese la fase inferior acuosa de la fase de acetona para eliminar y eventualmente mantener la fase de acetona restante a 50°C para la siguiente etapa.
1.3 (etapa c)
Se han anadido progresivamente 100,0 g (1,0 m) de acido clorlmdrico acuoso (36,7% en volumen) a la disolucion de acetona de la etapa b), es decir, durante 60 minutos, bajo agitacion y mientras se mantiene todavfa la mezcla de reaccion a 50°C. Enfnese progresivamente la mezcla resultante de 50 a 15°C para iniciar la cristalizacion de la sal de hidrocloruro, y mantengase toda la masa bajo agitacion durante un penodo adicional de 60 minutos antes de la filtracion. Lavese dos veces la sal de hidrocloruro cristalizada con dos veces 160 ml de acetona para producir 148 g de hidrocloruro de fexinidazol “humedo” - rendimiento aprox. 72% (peso).
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1.4 (etapa d1: obtencion de una base de fexinidazol bruta)
Suspendase el hidrocloruro de fexinidazol “humedo” (148 g) que resulta de la etapa c) en 420 ml de acetona (100% pura), y calientese hasta 52°C la suspension antes de anadirle 115 ml de agua precalentada (52°C).
Anadanse a la mezcla anterior 66,0 g de amomaco acuoso al 25% durante un penodo de 60 minutos mientras se mantiene la temperatura de reaccion a 52°C, y agftese adicionalmente hasta completar la disolucion. Despues de mantener toda la mezcla de reaccion durante 20 minutos sin agitar y de separar la fase acuosa inferior del medio de reaccion, se anaden 560 ml de agua a la fase de acetona restante para iniciar la cristalizacion de base de fexinidazol y eventualmente enfriar todo a 5°C durante 60 minutos.
Despues de filtrar y lavar los solidos con 200 ml de agua, se recogen 120 g de fexinidazol “bruto” - rendimiento aprox. 67,5% (peso) dependiendo de las trazas restantes de acetona.
1.5 (etapa d2: aislamiento y purificacion de una base de fexinidazol)
Suspendanse 120 g de la base de fexinidazol bruta de la etapa d1) en 235 ml de acetona (pureza 100%), calientense hasta 58°C hasta completar la disolucion, anadanse 0,6 g de carbon vegetal en polvo a la disolucion calentada, y mantengase la agitacion durante 15 minutos antes de la filtracion. Lavese el filtro con acetona caliente (55 - 58°C), despues enfnese la disolucion filtrada a 0°C para producir cristales de fexinidazol, ffltrense y lavense estos ultimos dos veces con 80 ml de acetona (100% pura) y sequese eventualmente al aire a 40°C hasta conseguir 88,7 g de fexinidazol (vease mas adelante el grado de pureza) - rendimiento 65% (peso).
Ejemplo 2 (variantes operativas)
2.1 Etapa a: La adicion de cloruro de metanosulfonilo, que es fuertemente exotermica, se puede realizar durante un penodo que se prolonga de 60 a 120 minutos con la condicion que el enfriamiento sea suficientemente eficiente para mantener la temperatura de reaccion entre mmimo 10 y maximo 20°C.
2.2 Etapa b: La adicion de la disolucion de acetona de 4-metilmercapto-fenol se puede realizar durante un penodo que se extiende de 100 a 140 minutos mientras se mantiene una agitacion eficiente de la mezcla de reaccion cuya densidad aumenta progresivamente.
Se han conducido diversos lotes cuando se aplican condiciones tecnicas que vanan dentro de los mencionados intervalos y aun conducen a rendimientos globales similares de fexinidazol.
Ejemplo 3 (analitica)
Cada etapa de reaccion se monitoriza de acuerdo con los parametros seleccionados inicialmente y es seguida por medio de analisis de HPLC de las muestras dedicadas tomadas del medio de reaccion relevante, usualmente al final de cada etapa de adicion o justo antes de conseguir completamente la misma.
A continuacion se proporciona una secuencia de analisis de HPLC que se aplica a los procedimientos referidos en el Ejemplo 1; “%” se refiere aqrn al porcentaje del area de cada pico relevante analizado.
Etapa a: Se toma una muestra de la mezcla de reaccion despues de completar la adicion de la disolucion de cloruro de metanosulfonilo y posterior agitacion durante 60 minutos, y se somete a HPLC.
Columna: Waters X Terra MS-C18 3,5 |im 3,0 x 100 mm - Temperatura 30°C - Fase movil A: 0,1% de acido formico en agua - Fase movil B: 0,1 de acido formico en acetonitrilo - Programa de elucion en gradiente: min 0:95 A/5 B; min 20: 0 A/100 B; min 22: 95A/5B; min 27: 95A/5B - Caudal 0,5 ml/min - Volumen inyectado 3 |il - Tiempo de adquisicion 27 min - Longitud de onda de deteccion 315 nm.
Resultados: 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol 8,5%; compuesto IV 85,2%; compuesto II 2,1%; compuesto III 1,08%.
Etapa b: Se toma una muestra de la mezcla de reaccion inmediatamente despues de completar la adicion de la disolucion de 4-metilmercapto-fenol, y se somete a HPLC.
Se aplican las mismas condiciones analfticas que las definidas anteriormente en la etapa a), excepto para las longitudes de onda de deteccion: 315 y 254 nm.
Resultados: 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol 6,9%; compuesto IV 0,1%; compuesto II 1,6%; compuesto III 1,6%; 4-metilmercapto-fenol 16,4%; fexinidazol 73,6%.
En esta etapa se observa que una porcion significativa del 4-metilmercapto-fenol sin transformar permanece en la mezcla de reaccion. En consecuencia, la extension del tiempo de reaccion y la agitacion posterior prolongada permiten una disminucion significativa de la cantidad inicial de 4-metilmercapto-fenol anadida a la mezcla de la etapa a.
Etapa c: Se aplican las mismas condiciones analrticas que las definidas anteriormente en la etapa a), excepto para las longitudes de onda de deteccion: 315 y 254 nm.
Resultados: 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol 0,3%; compuestos II, III y V menos de 0,1%; hidrocloruro de fexinidazol 99,4%.
5 Etapa d1: Se aplican las mismas condiciones analUicas que las definidas anteriormente en la etapa a), excepto para las longitudes de onda de deteccion: 315 y 254 nm.
Resultado: Base de fexinidazol "bruta” 99,9%.
Etapa d2: Se aplican las mismas condiciones analrticas que las definidas anteriormente en la etapa a), excepto para las longitudes de onda de deteccion: 315 y 254 nm. Ademas de esto, la pureza del fexinidazol se confirma 10 adicionalmente mediante espectroscopia de iR y tambien por medio de valoracion con acido perclorico.
Resultados: fexinidazol 99,8%; contenido de agua 0,02%; suma de impurezas detectables 0,003%; acetona 380 ppm.
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Claims (8)
- 510152025REIVINDICACIONES1. Un metodo para preparar 1-metil-2-(4-metilmercapto-feniloximetil)-5-nitro-imidazol que tiene la formula
imagen1 que comprende las etapas dea) hacer reaccionar 1-metil-2-hidroximetil-5-nitro-imidazol con cloruro de metanosulfonilo en presencia de una suspension de carbonato alcalino en polvo en un disolvente organico anhidro apropiado para realizar reacciones de sustitucion nucleofila, mientras se monitorizan las condiciones de reaction de tal manera que se produce menos de 3 por ciento de area de cada uno de los siguientes compuestos secundarios de formulaimagen2 imagen3 b) anadir al medio de reaccion resultante una disolucion de 4-metilmercapto-fenol en el disolvente organico referido en la etapa a), mientras se monitorizan las condiciones de reaccion de tal manera que se evita la dimerization del compuesto I en el compuesto de formulaimagen4 c) separar el compuesto de la formula I de la mezcla de reaccion como su sal de hidrocloruro; yd) convertir dicha sal de hidrocloruro en el compuesto de la formula I y, opcionalmente, purificar este ultimo. - 2. El metodo de la reivindicacion 1, en el que el disolvente organico apropiado para realizar las reacciones de sustitucion nucleofila es un disolvente organico aprotico polar.
- 3. El metodo de la reivindicacion 2, en el que el disolvente organico aprotico polar es una cetona alifatica, especialmente una cetona alifatica de C3 a C5, y preferentemente acetona, o acetonitrilo.
- 4. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el carbonato alcalino en polvo es carbonato de potasio.
- 5. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende anadir progresivamente cloruro de metanosulfonilo, en forma de una disolucion en el mismo disolvente como se refiere en la etapa a) a 1-metil-2- hidroximetil-5-nitro-imidazol mientras se mantiene el medio de reaccion a una temperatura que no excede 20°C.
- 6. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende anadir 4-metil-mercaptofenol, en forma de una disolucion en el mismo disolvente como se refiere en la etapa a), a la mezcla de reaccion que resulta de la etapa a), mientras se mantiene el medio de reaccion a una temperatura que no excede 25°C, y calentar posteriormente la mezcla de reaccion resultante hasta 40°C.
- 7. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende anadir agua precalentada a la mezcla de reaccion que resulta de la etapa b) antes de transformer el compuesto de la formula I en su sal de hidrocloruro de acuerdo con la etapa c).
- 8. El metodo de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que comprende separar por filtracion el mencionado 5 hidrocloruro de la mezcla de reaccion que resulta de la etapa c), y someter posteriormente dicha sal de hidrocloruroa alcalinizacion por medio de amomaco en un medio organico acuoso.
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