CN104797562A - 苯氧基甲基-硝基-咪唑衍生物的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明披露了制备非昔硝唑的方法，所述方法包括下述步骤：a)在粉状碱金属碳酸盐于适于进行亲核取代反应的无水有机溶剂中的混悬液的存在下，使1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑与甲磺酰氯进行反应；b)向所得反应介质中加入4-甲硫基-苯酚在步骤a)中所述相同有机溶剂中的溶液；c)从反应混合物中分离呈其盐酸盐形式的非昔硝唑；和d)将所述盐酸盐转化成非昔硝唑，并且任选地纯化后者。

Description

苯氧基甲基-硝基-咪唑衍生物的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及用作多种药物的活性组分的苯氧基甲基-硝基-咪唑衍生物(更具体地1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑,也称为非昔硝唑(fexinidazole))的制备方法
背景技术
硝基-咪唑衍生物，尤其是包含1-甲基-5-硝基-咪唑实体的分子，是一类当今用于治疗多种热带病的活性成分的代表，所述热带病为例如阿米巴病(amoebiasis)和寄生虫病(parasitosis)，诸如滴虫病(trichomoniasis)。具体而言，非昔硝唑为用于治疗恰加斯病(Chagas disease)和人类非洲锥虫病(humanAfrican trypanosomiasis)(昏睡病(sleeping sickness))的有希望的候选药物。
过去已经提出了若干种制备所述硝基-咪唑衍生物的方法，其包括所选择的起始物质的催化缩合反应步骤，以及之后如果需要对中间体化合物进行后续氧化–参见例如Catalyst Communications 8(2007)1550-1555。可替换地，根据US 4,042,705，使取代的1-甲基-5-硝基-咪唑分子与苯酚衍生物进行缩合，得到1-甲基-2(苯氧基甲基)-5-硝基咪唑类：1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑(非昔硝唑)是可遵循其中所披露的技术来制备的多种化合物之一。
尽管有先前的努力，但是尚未最优地实现工业上制备非昔硝唑同时保持尽可能高的产率和制药规章(pharmaceutical regulation)所需的纯度等级。同时观察到，应当要求严格技术监测的关键反应步骤由以下步骤组成：合成中间体硝基-咪唑衍生物(即US 4,042,705中所述的1-甲基-2-氯甲基-5-硝基-咪唑)，其随后与4-甲硫基-苯酚进行缩合。然而，本申请仍未涉及所述中间体2-氯甲基衍生物或其等价物(烷基、芳基等)的制备。
此外，在一些实例中，所进行的试验已显示，具体中间体2-氯-烷基或芳基衍生物，尽管在理论上非常吸引人，但是被证明稳定性不佳，虽然处理起来不危险。进一步观察到缩合反应照常导致相当大量的次要物质(杂质)且最终导致工业上难以接受的适度总反应产率。最后但并非最不重要的是，一些反应步骤需要不同的溶剂和/或催化剂且不能由此容许简单整合所有反应步骤。
本发明避免了迄今所观察到的所有技术缺陷并为本领域技术人员提供了以高等级纯度获得非昔硝唑并且显然更简单和更易于在专门工厂中实施的方法。在所附权利要求书中定义本发明。
发明内容
本发明涉及1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑(化合物I)的制备方法，其包括下列步骤：
a)在粉状碱金属碳酸盐于适于进行亲核取代反应的无水有机溶剂中的混悬液的存在下，使1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑与甲磺酰氯进行反应，同时以这样的方式监测反应条件：实现每种式II和III的次要化合物的面积百分数小于3％；
b)将4-甲硫基-苯酚在步骤a)中所述相同有机溶剂中的溶液加至反应介质中，同时以这样的方式监测反应条件：避免化合物I二聚化成式V化合物；
c)从反应混合物中分离呈其盐酸盐形式的化合物I；和
d)将所述盐酸盐转化成化合物I，并且任选地纯化后者。
本发明还涉及借助上述方法所获得的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑以及它们作为具体地用于治疗多种寄生虫病的药物的用途，所述寄生虫病具体地为内脏利什曼病(visceral leishmaniasis)、恰加斯病和人类非洲锥虫病。
本发明实质上在若干个方面区别于现有技术，尤其是当考虑到多步化学工艺时：
-在整个工艺中，使用并保持相同的溶剂；
-对于工艺的前两步，使用并保持相同的催化剂；
-既不分离也不纯化由步骤a)得到的中间体甲磺酰化化合物。
此外，还已观察到，反应介质中剩余量的次要反应产物(化合物II、III和V)并不损害每个反应步骤的产率或分离出的产物(即盐酸非昔硝唑和非昔硝唑碱)的纯度。
当与使用现有已知技术所得到的总产率相比时，对表征本发明的多种参数进行调整好的监测将导致特别良好的非昔硝唑的总产率。
式I-V将出现在本说明书的单独部分中。
具体实施方式
根据本发明，步骤a)包括首先制备粉状碱金属碳酸盐于适于亲核反应的无水有机溶剂中的混悬液：因此便利地使用碳酸钾，优选地对于所考虑全部量的最少95％而言，呈平均粒径<0.1mm的干燥粉末形式。如果不能从一般供应商直接得到上述形式，由此将碳酸钾就地磨粉直至得到预定粒径。
上述有机溶剂适宜地为选自脂族酮的极性非质子性有机溶剂，优选为C3-C5脂族酮，例如丙酮。在相同环境中还可使用乙腈。根据本发明，所选有机溶剂用于全部工艺的任意反应步骤，甚至包括洗涤操作，例如在最终干燥前洗涤粗品和纯化的非昔硝唑晶体。更具体地就丙酮而言，使用从工业供应商获得的且展现出例如至少99.0％纯度等级的无水产品。
根据步骤a)，向1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑的混悬液中加入甲磺酰氯溶液引发强烈的放热反应，这需要小心监测加入的持续时间和将反应温度稳定化至最优为10℃至最高20℃的水平。该类型的控制以及加入持续时间优选用于避免形成副产物例如化合物II和III；通常所述加入持续时间一般为90-150min，优选为100-140min。当以中试规模(pilot plant scale)(5kg)进行步骤a)时，该反应步骤将分别产生2％至最多3％面积的化合物II、1％至最多3％面积的化合物III。
根据本发明，不从步骤a)的反应介质中分离中间体化合物IV，即1-甲基-2-(甲氧基-甲基磺酰基)-5-硝基-咪唑，或者换言之，使中间体化合物IV在步骤a)的反应介质中保持原样，或者类似地，对于所述反应介质，不提取(withdraw)未反应的1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑。这适用于化合物II和III，令人惊讶的是，它们并不消极地干扰后续反应步骤。
根据本发明，步骤b)包括将4-甲硫基-苯酚加入到由上述步骤a)中得到的反应介质中，其中所述4-甲硫基-苯酚与中间体IV进行反应
中间体IV存在于步骤a)的反应介质中。虽然该加入并不像先前加入那样是放热的，但是仍优选控制反应温度；4-甲硫基苯基的加入通常在室温进行，优选不超过25-30℃。完成反应还需要额外的加热：因此，只要没有达到缩合产物(非昔硝唑)的预期产率，反应介质的温度就优选逐步从25℃升至最高50℃。在中试规模时，加入和后续的加热操作通常从历时90min延长至最多150min。
对步骤b)技术条件的适当监测避免了形成显著量的式V的非昔硝唑二聚体，其按比例检测无路如何都要确定低于0.5面积％，甚至当以中试规模进行步骤b)时。
最后，步骤c)和d)可按照惯例进行，无论是否需要，可如下述进行粗制非昔硝唑的纯化。
在下述实施例中，在选择用于详细说明本发明的方法的各种情况下，温度以包含+/-3℃变化的固定值形式提供且技术操作(混合、加入、搅拌、加热、冷却等)在固定平均温度进行。然而，仍然提及了反应时间(操作)随材料的变化。
除非有不同说明，否则所有操作均在氮气气氛下进行；室温意指20-25℃。下文所用各种化学品均得自一般工业供应商。
除非有不同说明，否则所有下述关于所用各种化学品纯度的％值均为重量百分数。
实施例1
1.1(步骤a)
在受控(controlled)气氛下，在室温，向适于进行反应的管中倒入250g(315ml)无水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根据GC分析的纯度100％)、78.50g(0.5m)1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑(纯度99.2％)和233.50g(1.7m)粉状碳酸钾(含量测定103％；95％<0.1mm)并在室温搅拌直至混悬液完全均匀。然后冷却至10℃，同时仍然搅拌并将反应介质原样保持60min。
如下单独制备甲磺酰氯在丙酮中的溶液(100％纯度)：将温度保持在5℃不变，向100g(125ml)无水丙酮(水含量0.1mg/100ml；根据GC分析的纯度100％)中逐步加入65.0g(0.5m)甲磺酰氯(纯度>99.6％)。
历时90min，向上述混悬液中加入丙酮溶液，同时在搅拌下保持反应混合物在15℃左右。加入丙酮溶液完成后，将反应混合物在15℃再搅拌最多15min。
最后，历时最多60min，将反应介质逐步从15℃加热至25℃并进行后续步骤。
1.2(步骤b)
由70.0g(0.5m)4-甲硫基-苯酚(纯度>99.9％)和70.0g(90ml)无水丙酮(100％pure)制备4-甲硫基-苯酚在丙酮的溶液，然后历时120min，将后者加入到步骤a)的反应介质中，同时在恒速搅拌下保持反应混合物在28℃；此后在该温度再搅拌3小时。
历时50min，将所得反应介质逐步从28℃加热至50℃；最后在50℃再保持搅拌最多60min，然后将500ml预热的水(68℃)加入到上述反应混合物中(淬灭)。在55℃搅拌全部物料直至所述组分完全溶解，然后将下层水相与用于消除的丙酮相分开，最后将剩余丙酮相保持在50℃用于后续步骤。
1.3(步骤c)
在搅拌下，将100.0g(1.0m)(36.7％体积)盐酸水溶液逐步(即历时60min)加入到步骤b)的丙酮溶液中，并且同时将反应混合物仍保持在50℃。将所得混合物逐步从50℃冷却至15℃以启动盐酸盐的结晶，并且将全部物料在搅拌下再保持60min，然后过滤。用160ml丙酮洗涤结晶的盐酸盐两次，得到148g“湿”盐酸非昔硝唑–产率约72％(重量)。
1.4(步骤d1：获得粗制非昔硝唑碱)
将由步骤c)中得到的“湿”盐酸非昔硝唑(148g)混悬在420ml丙酮(100％纯)中并将混悬液加热至52℃，然后向其中加入115ml预热的水(52℃)。
历时60min，向上述混合物中加入66.0g 25％氨水，同时将反应混合物保持在52℃并继续搅拌直至完全溶解。将全部反应混合物保持20min不搅拌并从反应介质中分离下层水相之后，向剩余丙酮相中加入560ml水以启动非昔硝唑碱结晶且最后历时60min全部冷却至5℃。
过滤并用200ml水洗涤固体之后，收集120g“粗制”非昔硝唑–产率约67.5％(重量)，这取决于剩余的微量丙酮。
1.5(步骤d2：非昔硝唑碱的分离和纯化)
将步骤d1)的120g粗制非昔硝唑碱混悬在235ml丙酮(纯度100％)中，加热至58℃直至完全溶解，向加热的溶液中加入0.6g炭粉(powderedcharcoal)并保持搅拌15min，然后过滤。用热的(55-58℃)丙酮洗涤滤器(filter)，然后将过滤的溶液冷却至0℃，得到非昔硝唑晶体，过滤并用80ml丙酮(100％纯)洗涤后者两次，最后在空气中在40℃干燥，得到88.7g非昔硝唑(纯度等级见下文)–产率65％(重量)。
实施例2(操作变化形式)
2.1步骤a：强烈放热的甲磺酰氯的加入可从历时60min延长至120min来进行，条件是冷却足够有效地将反应温度保持在最低10℃与最高20℃之间。
2.2步骤b：4-甲硫基-苯酚的丙酮溶液的加入可从历时100min延长至140min来进行，同时保持反应混合物(其密度逐步增加)的有效搅拌。
当采用在上述范围内变化的技术条件时已经进行了若干次成批作业，并且仍得到相似总产率的非昔硝唑。
实施例3(分析)
一般在每个加入步骤结束时或在反应全部完成前，根据起始选择且借助HPLC分析从相关反应介质中采集的专用样品(dedicated sample)跟踪的参数监测每个反应步骤。
下文提供了用于实施例1中所述方法的HPLC分析的次序；本申请中“％”是指每个所分析相关峰的面积百分数。
步骤a：在甲磺酰氯溶液加入完成并随后搅拌60min之后，从反应混合物中取样并进行HPLC。
柱：Waters X Terra MS-C183.5μm 3.0x 100mm–温度30℃–流动相A：0.1％甲酸/水–流动相B：0.1甲酸/乙腈–梯度洗脱程序：第0分钟：95A/5B；第20分钟：0A/100B；第22分钟：95A/5B；第27分钟：95A/5B–流速0.5ml/min–注射体积3μl–采集时间(Acquisition time)27min。
结果：1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑8.5％；化合物IV 85.2％；化合物II 2.1％；化合物III 1.08％。
步骤b：4-甲硫基-苯酚溶液加入完成后，立即从反应混合物中取样并进行HPLC。
除了检测波长：315和254nm之外，采用如上述步骤a)中所定义的相同分析条件。
结果：1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑6.9％；化合物IV 0.1％；化合物II 1.6％；化合物III 1.6％；4-甲硫基-苯酚16.4％；非昔硝唑73.6％。
在此阶段，观察到反应混合物中仍存在显著部分的未转化的4-甲硫基-苯酚。因此，增加反应时间且延长随后的搅拌使得加入到步骤a的混合物中的4-甲硫基-苯酚的起始量明显减少。
步骤c：除了检测波长：315和254nm之外，采用如上述步骤a)中所定义的相同分析条件。
结果：1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑0.3％；化合物II、III和V小于0.1％；盐酸非昔硝唑99.4％。
步骤d1：除了检测波长：315和254nm之外，采用如上述步骤a)中所定义的相同分析条件。
结果：“粗制”非昔硝唑碱99.9％。
步骤d2：除了检测波长：315和254nm之外，采用如上述步骤a)中所定义的相同分析条件。此外，通过IR光谱以及借助高氯酸滴定进一步确定非昔硝唑的纯度。
结果：非昔硝唑99.8％；水含量0.02％；可检测杂质的总和0.003％；丙酮380ppm。

Claims (10)

1.制备下式的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑的方法：
所述方法包括以下步骤：
a)在粉状碱金属碳酸盐于适于进行亲核取代反应的无水有机溶剂中的混悬液的存在下，使1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑与甲磺酰氯进行反应，同时以这样的方式监测反应条件：实现每种下式的次要化合物的面积百分数小于3％：
b)向所得反应介质中加入4-甲硫基-苯酚在步骤a)中所述有机溶剂中的溶液，同时以这样的方式监测反应条件：避免化合物I二聚化成下式化合物：
c)从反应混合物中分离呈其盐酸盐形式的化合物I；和
d)将所述盐酸盐转化成化合物I，并且任选地纯化后者。
2.权利要求1的方法，其中所述适于进行亲核取代反应的有机溶剂为极性非质子性有机溶剂。
3.权利要求2的方法，其中所述极性非质子性有机溶剂为脂族酮，尤其是C3-C5脂族酮且优选为丙酮，或者乙腈。
4.权利要求1-3中任一项的方法，其中粉状碱金属碳酸盐为碳酸钾。
5.权利要求1-4中任一项的方法，其包括：将于与步骤a)中所述相同溶剂中的溶液形式的甲磺酰氯逐步加至1-甲基-2-羟基甲基-5-硝基-咪唑中，同时使反应介质保持在不超过20℃的温度。
6.权利要求1-5中任一项的方法，其包括：将于与步骤a)中所述相同溶剂中的溶液形式的4-甲硫基-苯酚加至由步骤a)中得到的反应混合物中，同时使反应介质保持在不超过25℃的温度并在此后将所得反应混合物加热至40℃。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其包括：向由步骤b)中得到的反应混合物中加入预热的水，然后按照步骤c)使式I化合物转化成其盐酸盐。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其包括：从由步骤c)中得到的反应混合物中滤出所述盐酸盐，随后借助存于有机水性介质中的氨使所述盐酸盐进行碱化。
9.借助权利要求1-8的方法所获得的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑。
10.权利要求9的1-甲基-2-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-5-硝基-咪唑，作为药物用于治疗寄生虫病且具体地用于治疗恰加斯病和人类非洲锥虫病。
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