CN102229583B - 一种桂哌齐特的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种桂哌齐特的合成方法，其为：将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应，得到桂哌齐特。本发明整个反应过程不使用苯类高毒性溶剂，环境友好，且工业生产安全；其反应步骤少，易操作；条件温和，后处理简单，不需要特殊或复杂反应设备，易于工业化生产，产品纯度高。本发明提供了一条反应收率高，成本低的桂哌齐特的合成路线。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种桂哌齐特即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)]甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪的合成方法。
背景技术
马来酸桂哌齐特，即反式-1-[(1-吡咯烷羰基)]甲基]-4-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪顺丁烯二酸盐，结构式如下所示：
马来酸桂哌齐特是一种心血管用药，能阻止钙离子跨膜进入血管平滑肌细胞，引起平滑肌松弛，使血管扩张，缓解血管痉挛，使血管阻力下降，脑及心脏血流量增加。在临床上大量用于治疗各种心脑血管疾病。
专利文献(US3634411、ES447859、JP2180876A、CN101508685A、CN1876646A、CN1246310C、CN101260092A、CN 100572378C、CN 101955472A、CN 101531643A、CN 101633648A、CN 101602751A、CN 101492431A)和徐娟、王林公开的马来酸桂哌齐特(化合物I)的制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的制备过程中均使用了过量的氯化亚砜来制备3，4，5-三甲氧基肉桂酰氯，而氯化亚砜对设备的腐蚀性严重，并严重污染车间生产环境。
专利文献(CN101362738A、CN 101768140A、CN 101723918A、CN101717382A、CN 101591310A)公开了马来酸桂哌齐特(化合物I)制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的工艺中间体(E)N-(3，4，5-三甲氧基肉桂酰基)哌嗪不太稳定，易聚合，不能存放，需连续反应，不利于生产操作过程中的质量控制，增加了劳动强度。
专利文献(、CN 101508684A)公开了马来酸桂哌齐特制备方法均采用如下式所示的合成路线。该合成路线的采用的是用反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸用羧基活化剂活化后与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪反应制备桂哌齐特，但是其所用的羧基活化剂为小分子化合物，活化基团不易脱落，产生的副产物较多，后处理步骤繁琐，反应产物的收率低。
发明内容
本发明的目的是为了减少桂哌齐特合成反应步骤，减少环境危害，降低设备要求，从而提供一条简便易控，反应条件温和，环境友好，产率高并适合工业化规模生产的桂哌齐特合成路线。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种桂哌齐特(II)的合成方法，其包括：将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应，得到桂哌齐特。
而本发明得到的桂哌齐特(即桂哌齐特游离碱)可以再与马来酸成盐并经重结晶即可得到马来酸桂哌齐特(I)，也可以与其他药学上可接受的酸制成相应的桂哌齐特盐。
在桂哌齐特的合成中，反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物可以由反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂进行活化反应制得。故本发明桂哌齐特的合成方法可进一步包括：先将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂进行活化反应制得反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物，再将反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应，得到桂哌齐特(游离碱)。
本发明的1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐为1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪的硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
本发明的羧基活化剂为2-氯-4，6-二甲基均三嗪、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯、N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三氮唑、N-羟基邻苯二酰亚胺或1，8-二氮杂环环(5，4，0)7-十一烯。活化反应中所述反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的反应摩尔比为1∶1～1.5，反应温度为-10～25℃；以2-氯-4，6-二甲基均三嗪做活化剂时优选10℃，反应条件温和。。
本发明的反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的活化反应过程中还加入缚酸剂；所述缚酸剂选自N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、二异丙醇胺(DIPA)、吡啶(PY)等中的一种或任意组合，优选N-甲基吗啉(NMM)；缚酸剂的摩尔量为反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的1～3倍，优选1～2倍。
本发明中活化反应以及活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐反应中，反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种；优选二氯甲烷。除水后的反应溶剂比不除水溶剂产物收率高，优选除水溶剂。
活化物与1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐的反应，其详细步骤为：1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐先溶解于溶剂中，再缓慢加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物的溶液，于-10～25℃下进行反应。其中的溶剂或活化物溶液中的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。其中1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐与反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的摩尔比为1∶1～2。
本发明提供了一种更为具体的桂哌齐特的合成方法，包括如下步骤：
(1)反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂先溶解在溶剂中，再缓慢加入缚酸剂，于-10～25℃下进行反应，过滤，得到反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液；
(2)将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪或其盐先溶解于溶剂中，再缓慢加入反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液，于-10～25℃下进行反应。
步骤(2)的反应完成后还可继续采用下述后处理步骤得到桂哌齐特纯品：将反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤，再用盐酸溶液(2～5mol/L)萃取，萃取得到的盐酸层用氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取，萃取得到的二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤并加无水硫酸钠干燥后，过滤，除去溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物进一步在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，得当黄色结晶粉末，过滤得桂哌齐特(II)。
上述方法中所采用的各组分、用量及更具体的条件同上所述。
本发明的桂哌齐特的合成方法具有如下特点：
1、整个反应过程不使用苯类高毒性溶剂，环境友好，且工业生产安全；
2、反应应步骤少，易操作；条件温和，后处理简单，不需要特殊或复杂反应设备，易于工业化生产；
3、提供了一条反应收率高(一般在76％以上，甚至可达87％左右)，成本低的合成路线。
4、产品纯度高，在99％以上。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸(40.0g，0.168mol)、2-氯-4，6-二甲基均三嗪(30.0g，0.171mol)搅拌溶解在250ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加N-甲基吗啉(28.7g，0.333mol)，保温反应2小时后，过滤，得肉桂酸活化物溶液；之后再将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(30.0g，0.152mol)搅拌溶解在二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加肉桂酸活化物溶液，保温反应5小时。反应完毕后，反应液用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在用纯化水洗涤，然后再用稀盐酸溶液(3mol/L)萃取100ml*3次，稀盐酸层用20％氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取100ml*3次，二氯甲烷层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥2小时以上，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，过滤得到黄色结晶粉末55.3g，即得桂哌齐特(II)。上述反应过程的总收率为87.1％，纯度99.52％(HPLC)，熔点为135～138℃。
实施例2：
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸(40.0g，0.168mol)、2-氯-4，6-二甲基均三嗪(30.0g，0.171mol)搅拌溶解在250ml丙酮中，搅拌下缓慢滴加三乙胺(34.0g，0.334mol)，保温反应2小时后，过滤，得肉桂酸活化物溶液；之后再将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(30.0g，0.152mol)搅拌溶解在丙酮中，搅拌下缓慢滴加肉桂酸活化物溶液，保温反应5小时。反应完毕后，反应液用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在用纯化水洗涤，然后再用稀盐酸溶液(3mol/L)萃取100ml*3次，稀盐酸层用20％氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取100ml*3次，二氯甲烷层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥2小时以上，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，过滤得到黄色结晶粉末51.1g，即得桂哌齐特(II)。上述反应过程的总收率为80.5％，纯度99.25％(HPLC)，熔点为135～138℃。
实施例3：
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸(40.0g，0.168mol)、双-(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(43.5g，0.171mol)搅拌溶解在250ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加二异丙基乙胺(43.05g，0.333mol)，保温反应2小时后，过滤，得肉桂酸活化物溶液；之后再将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(30.0g，0.152mol)搅拌溶解在二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加肉桂酸活化物溶液，保温反应5小时。反应完毕后，反应液用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在用纯化水洗涤，然后再用稀盐酸溶液(3mol/L)萃取100ml*3次，稀盐酸层用20％氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取100ml*3次，二氯甲烷层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥2小时以上，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，过滤得到黄色结晶粉末48.7g，即得桂哌齐特(II)。上述反应过程的总收率为76.7％，纯度99.33％(HPLC)，熔点为135～138℃。
实施例4：
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸(40.0g，0.168mol)、1，8-二氮杂二环(5.4.0)十一稀-7(26.0g，0.171mol)搅拌溶解在250ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加N-甲基吗啉(28.7g，0.333mol)，保温反应2小时后，过滤，得肉桂酸活化物溶液；之后再将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪(30.0g，0.152mol)搅拌溶解在二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加肉桂酸活化物溶液，保温反应5小时。反应完毕后，反应液用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在用纯化水洗涤，然后再用稀盐酸(3mol/L)溶液萃取100ml*3次，稀盐酸层用20％氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取100ml*3次，二氯甲烷层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥2小时以上，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，过滤得到黄色结晶粉末49.5g，即得桂哌齐特(II)。上述反应过程的总收率为78.0％，纯度99.15％(HPLC)，熔点为135～138℃。
实施例5：
反式3，4，5-三甲氧基肉桂酸(40.0g，0.168mol)、2-氯-4，6-二甲基均三嗪(30.0g，0.171mol)搅拌溶解在250ml二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加N-甲基吗啉(28.7g，0.333mol)，保温反应2小时后，过滤，得肉桂酸活化物溶液；之后再将1-[1-(1-吡咯烷羰基)甲基]哌嗪盐酸盐(41.0g，0.152mol)搅拌溶解在二氯甲烷中，搅拌下缓慢滴加肉桂酸111111活化物溶液，保温反应5小时。反应完毕后，反应液用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，在用纯化水洗涤，然后再用稀盐酸(3mol/L)溶液萃取100ml*3次，稀盐酸层用20％氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取100ml*3次，二氯甲烷层用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤，加无水硫酸钠干燥2小时以上，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色油状物，即得桂哌齐特游离碱。该油状物在乙酸乙酯中热溶，冷冻析晶，过滤得到黄色结晶粉末54.1g，即得桂哌齐特(II)。上述反应过程的总收率为85.2％，纯度99.21％(HPLC)，熔点为135～138℃。
Claims (5)
1.一种桂哌齐特的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂先溶解在溶剂中，再缓慢加入缚酸剂，于-10～25℃下进行反应，过滤，得到反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液；所述羧基活化剂为2-氯-4,6-二甲基均三嗪；所述缚酸剂为N-甲基吗啉；所述反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的反应摩尔比为1：1～1.5；缚酸剂的摩尔量为反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸的1～3倍；
（2）将1-[1-（1-吡咯烷羰基）甲基]哌嗪或其盐先溶解于溶剂中，再缓慢加入反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液，于-10～25℃下进行反应；所述1-[1-（1-吡咯烷羰基）甲基]哌嗪盐为1-[1-（1-吡咯烷羰基）甲基]哌嗪的硫酸盐、磷酸盐或盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸与羧基活化剂的反应溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或任意组合。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂或反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸的活化物溶液中的溶剂选自二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述1-[1-（1-吡咯烷羰基）甲基]哌嗪或其盐与反式3,4,5-三甲氧基肉桂酸的摩尔比为1：1～2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤（2）的反应完成后，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液和纯化水洗涤，再用盐酸溶液萃取，萃取得到的盐酸层用氢氧化钠调节pH值至12以上，再用二氯甲烷萃取，萃取得到的二氯甲烷层用饱和氯化钠水溶液洗涤并加无水硫酸钠干燥后，过滤，除去溶剂。
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