CN106083680B - 一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法 - Google Patents
一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种4‑环丙基‑1‑萘基异硫氰酸酯的制备方法。以4‑环丙基‑1‑萘酚和硫酸氰胺为主原料，在乙二酸和碘的作用下制得4‑环丙基‑1‑萘基异硫氰酸酯，总收率95%以上，液相纯度大于98.5%。该方法生产安全对环境友好,操作较为简单,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法。
背景技术
Lesinurad化学名为2-[[5- 溴-4-(4- 环丙基萘-1- 基)-4H-1,2,4- 三唑-3-基] 硫基] 乙酸，是美国Ardea Biosciences 公司开发的新型尿酸盐重吸收运转因子1(URAT1) 抑制剂，可有效降低血液中尿酸浓度，进而缓解因高尿酸而引起的痛风症状。Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期临床结果证实，1 与黄嘌呤氧化酶抑制联用可加速痛风患者的尿酸消除，安全性较高。这款药物是一种选择性尿酸再吸收抑制剂，它可以阻断 URAT1 转运，通过使尿酸排泄正常化及降低尿酸的血清水平来缓解疼痛症状。在使用别嘌呤醇和非布司他无效患者中进行的一项 3 期临床研究显示，Lesinurad 单独用药可明显降低尿酸的血清水平。分析人士对 Lesinurad 销售额跨过10亿美元门槛保持乐观主要着眼于其复方药物的前景，以Lesinurad 为主导的复方药物可能会成为全球医师的一款首选治疗药物。
Lesinurad的结构式如下：。
4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯是Lesinurad的重要中间体。其结构式如下：
。
目前制备4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的方法主要如下：
1）专利WO2014008295A1，4-环丙基-1-萘胺为原料和硫光气，0℃反应：
。
硫光气巨毒，有腐蚀性，密封4℃干燥保存，对眼睛、皮肤及粘膜有刺激性。在使用过程中能放出大量的有毒气体，对环境污染较大。
2）专利US2015252010A1，4-环丙基-1-萘胺、水和二甲苯，140℃反应，后处理用硅胶处理，操作麻烦不利于规模化生产，反应温度较高对设备也有较高的要求。另外温度过高导致产品纯度不高，不利于下步产品的制备，而且得到的目标产物是粘稠油状物沸点很高，通过蒸馏或重结晶的方法提纯都是不可行的。
。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种低成本更安全，且所得产品不需要额外的提纯手段的4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的合成工艺，本发明所用的原料不存在剧毒性物质，生产环境比较安全，且使用价格更便宜，收率和纯度都更高。采用本发明所述的工艺生产4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯在原料采购、运输、生产安全、生产成本及规模化等方面都有巨大的优势。
本发明是通过下述的技术方案来实现的：
一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，以4-环丙基-1-萘酚和硫酸氰胺为主原料，在乙二酸和碘的作用下制得4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯。
反应方程式如下：
。
所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，依次为以下步骤：
（1）将4-环丙基-1-萘酚和硫氰酸铵投到二氯甲烷中，搅拌溶解，冰浴控温0-5℃；
（2）缓慢滴加乙二酸，滴加完毕后加入少量的碘，升温进行反应；
（3）反应完毕后加入水搅拌0.5h，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，分液后有机层用无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烷，剩余物即为4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯。
步骤（1）中4-环丙基-1-萘酚、硫氰酸铵、乙二酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-3。
步骤（1）中4-环丙基-1-萘酚与二氯甲烷的质量比为1:10。
步骤（2）中滴加乙二酸的温度为0-5℃。
步骤（2）中碘的用量为4-环丙基-1-萘酚质量的2-5%。
步骤（2）中反应温度20-30℃，反应时间2.5h。
步骤（3）中无水硫酸钠与二氯甲烷的质量比为1:5。
本发明的优点在于避免使用容易产生剧毒的硫光气、易燃剧毒的二硫化碳和高温反应，从而增加了生产的安全性，保护了生态环境，且使用的原料简单易得，降低了生产成本，增加了社会效益，更容易实现工业化，收率到达了95.7%，不用过硅胶柱提纯所得产品的液相纯度即达到98.5%，这个含量足矣满足下游产品的生产要求。
综合考虑，本发明生产更安全、成本更低、更环保、且易于实现工业化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围。
实施例1
将4-环丙基-1-萘酚18.4g和硫氰酸铵8.36g投到二氯甲烷92g中，搅拌溶解，冰浴控温0-5℃，缓慢滴加乙二酸18g，滴加完毕后加入碘0.37g，升温至20-30℃，反应2.5h，反应完毕后加入水100ml搅拌0.5h，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤，分液后有机层加入18g无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烷，剩余物即为4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，为棕色粘稠物21.5g，收率95.7%，HPLC:99.3%。GC-MS m/z：225。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：8.47（1H，d），8.09（1H，d），7.67～7.72（2H，m），7.48（1H，dd），7.23（1H，dd），2.39～2.43（1H，m），1.03～1.08（2H，m），0.73～0.76（2H，m）。
实施例2
将4-环丙基-1-萘酚18.4g和硫氰酸铵9.12g投到二氯甲烷92g中，搅拌溶解，冰浴控温0-5℃，缓慢滴加乙二酸18g，滴加完毕后加入碘0.37g，升温至20-30℃，反应2.5h，反应完毕后加入水100ml搅拌0.5h，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤，分液后有机层加入18g无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉甲苯，剩余物即为4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，为棕色粘稠物21.7g，收率96.3%，HPLC:98.7%。GC-MS m/z：225。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：8.46（1H，d），8.11（1H，d），7.69～7.74（2H，m），7.49（1H，dd），7.24（1H，dd），2.38～2.42（1H，m），1.03～1.08（2H，m），0.74～0.77（2H，m）。
实施例3
将4-环丙基-1-萘酚18.4g和硫氰酸铵9.12g投到二氯甲烷92g中，搅拌溶解，冰浴控温0-5℃，缓慢滴加乙二酸27g，滴加完毕后加入碘0.92g，升温20-30℃，反应2.5h，反应完毕后加入水100ml搅拌0.5h，静置分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤，分液后有机层加入18g无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烷，剩余物即为4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯，为棕色粘稠物21.9g，收率96.4%，HPLC:98.9%。GC-MS m/z：225。1H-NMR（400 MHz，DMSO-d6）δ：8.48（1H，d），8.11（1H，d），7.70～7.74（2H，m），7.51（1H，dd），7.25（1H，dd），2.37～2.43（1H，m），1.03～1.08（2H，m），0.75～0.77（2H，m）。
Claims (5)
1.一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，依次为以下步骤：
（1）将4-环丙基-1-萘酚和硫氰酸铵投到二氯甲烷中，搅拌溶解，冰浴控温0-5℃；
（2）缓慢滴加乙二酸，滴加完毕后加入少量的碘，升温进行反应；
（3）反应完毕后加入水搅拌0.5h，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤，分液后有机层用无水硫酸钠干燥，滤液减压蒸掉二氯甲烷，剩余物即为4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯；
步骤（2）中碘的用量为4-环丙基-1-萘酚质量的2-5%；步骤（2）中反应温度20-30℃，反应时间2.5h。
2.根据权利要求1所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中4-环丙基-1-萘酚、硫氰酸铵、乙二酸摩尔比为1:1.1-1.2:2-3。
3.根据权利要求1所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（1）中4-环丙基-1-萘酚与二氯甲烷的质量比为1:10。
4.根据权利要求1所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（2）中滴加乙二酸的温度为0-5℃。
5.根据权利要求1所述的一种4-环丙基-1-萘基异硫氰酸酯的制备方法，其特征在于，步骤（3）中无水硫酸钠与二氯甲烷的质量比为1:5。
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