ES2614274T3 - Procedimiento de tratamiento de asma usando anticuerpos frente al componente de complemento C5 - Google Patents

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Abstract

Un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento de asma en un sujeto susceptible a o que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de tratamiento de asma usando anticuerpos frente al componente de complemento C5
Antecedentes
Campo tecnico
Esta divulgacion se refiere a un procedimiento de tratamiento de asma usando un compuesto que se une a o de otro modo bloquea la generacion y/o actividad de uno o mas componentes de complemento tal como, por ejemplo, un anticuerpo inhibidor del complemento.
Descripcion de la tecnica anterior
El asma, bronquitis y enfisema se conocen de manera colectiva como enfermedades pulmonares obstructivas cronicas. Estas enfermedades se caracterizan como obstruccion generalizada de las vfas respiratorias, especialmente de las vfas respiratorias menores, asociada con grados variables de smtomas de bronquitis cronica, asma y enfisema. Estas enfermedades pueden coexistir con frecuencia en un individuo, y puede ser diffcil de determinar la causa primaria de una obstruccion de las vfas respiratorias. La obstruccion de las vfas respiratorias se define como un aumento de la resistencia al flujo de aire durante la expiracion forzada. La obstruccion de las vfas respiratorias mayores muy producirse tambien en estas enfermedades, particularmente en asma.
El asma es un trastorno pulmonar obstructivo reversible provocado por una hipersensibilidad de las vfas respiratorias a esffmulos espedficos y/o no espedficos. La obstruccion de las vfas respiratorias asmatica resulta normalmente de broncoespasmos. El asma puede desencadenarse por una variedad de causas tales como reacciones alergicas, una respuesta secundaria a infecciones, exposiciones industriales u ocupacionales, ingestion de ciertos productos qmmicos o farmacos, ejercicio y vasculitis. Gran parte de la patologfa de asma puede atribuirse a la desgranulacion de mastocitos. Los mastocitos se desgranularan en respuesta a varios estados tales como, por ejemplo, estimulacion con anffgeno IgE clasica. Se cree que cuando el asmatico, humano o animal, inhala una sustancia alergenica, los anticuerpos IgE sensibilizados desencadenan la desgranulacion de mastocitos en el intersticio pulmonar. La desgranulacion de mastocitos libera histamina, bradiquinina, y sustancia de reaccion lenta de anafilaxis (SRS-A) que incluye los leucotrienos C, D y E, prostaglandinas que incluyen PGF2, PGF2a, y PGD2, y tromboxano A2. La histamina se une entonces a sitios de receptor en los bronquios mayores, causando irritacion, inflamacion y edema. La SRS-A se une a sitios de receptor en los bronquios menores, causando edema y atrayendo prostaglandinas, que potencian los efectos de histamina en los pulmones. La histamina, en combinacion con las prostaglandinas, tambien estimula la secrecion mucosa excesiva, estrechando adicionalmente el lumen bronquial. Cuando un individuo asmatico inhala, el lumen bronquial estrechado todavfa se expande ligeramente, permitiendo que el aire alcance los alveolos. Sin embargo, tras el esfuerzo de exhalar, el aumento de la presion toracica cierra el lumen bronquial completamente. Por tanto, el aire puede entrar en los pulmones, pero no puede salir durante un ataque de asma. La ventilacion en los alveolos esta entonces inhibida mediante la recogida mucosa en las bases del pulmon. En un esfuerzo de compensar la ventilacion alveolar reducida, la sangre se desvfa a otros alveolos. Sin la intervencion medica puede resultar la hipoxia, y en casos extremos, acidosis respiratoria. En muchos casos, existen dos fases en un ataque de asma alergico, una fase temprana y una fase tardfa que sigue 4-6 horas tras estimulacion bronquial. La fase temprana incluye la respuesta inflamatoria inmediata, incluyendo las reacciones provocadas por la liberacion de mediadores celulares desde los mastocitos (es decir, histamina). Las reacciones de la fase tardfa se desarrollan durante un periodo de horas y se caracterizan histologicamente por una afluencia temprana de leucocitos polimorfonucleares y deposicion de fibrina, esta ultima seguida por la infiltracion de eosinofilos. Un aumento de los niveles de mediadores inflamatorios derivados de eosinofilos en plasma y BAL, incluyendo la protema cationica eosinofila y la protema basica principal, se ha observado durante la reaccion de fase tardfa. La regulacion por incremento de citocinas tipo TH2 (IL4, IL5 e IL 13) que sigue a la exposicion a alergenos tambien se ha observado durante la fase tardfa. Por tanto, la respuesta inflamatoria celular, en combinacion con mediadores pro-inflamatorios liberados (por ejemplo, mmp9) y las citocinas producidas localmente en la mucosa bronquial, desempenan un papel central en la inflamacion alergica de fase tardfa y la broncoconstriccion. Las reacciones de fase tardfa aumentan la reactividad de las vfas respiratorias y conducen a exacerbaciones asmaticas prolongadas que pueden durar desde horas a dfas hasta meses en algunos sujetos. Uno de los efectos residuales de las reacciones asmaticas es esta hipersensibilidad de las vfas respiratorias a esffmulos no espedficos.
Actualmente, los tratamientos de asma no son siempre adecuados y muchos tienen efectos secundarios graves. Los objetivos generales de la terapia farmacologica para asma son la prevencion de broncoespasmos y el control de la hiperreactividad o hipersensibilidad de las vfas respiratorias, una indicacion de la inflamacion de las vfas respiratorias. Es muy diffcil de eliminar o prevenir la exposicion a todos los alergenos que pueden desencadenar un ataque de asma. Para prevenir estos ataques, la mayoffa de los asmaticos se tratan con diversos agentes farmacologicos, muchos de los cuales tienen efectos secundarios.
En un estudio divulgado por Lukacs et al. (Lukacs et al, Am. J. Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2001, vol. 280, paginas L512-L518), se administraron anticuerpos anti-C5a por via intratraqueal junto con anticuerpo anti-BSA durante la
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induccion de la inflamacion pulmonar mediada por complejo inmunitario. De manera espedfica, el estudio de Lukacs usa un modelo de inflamacion pulmonar tisular aguda mediada por complejo inmunitario similar a la reaccion de Arthus pasiva inversa en la piel, con una breve AHR a exposiciones intravenosas de metacolina. Los animales no desarrollaron inflamacion de las vfas respiratorias cronica caracterizada por eosinofilia; ni experimentaron ataque asmatico grave previo tras exponerse a alergenos tal como se demuestra en la presente invencion. La caractenstica clave del estudio de Lukacs era la formacion de complejos inmunitarios de BSA y anti-BSA localmente a lo largo de las vfas respiratorias, que activan la cascada de complementos y produdan cantidad significativa de componentes de complemento terminal tras inyectar por via intratraqueal anticuerpo anti-BSA a los animales. El desarrollo posterior de AHR frente a metacolina que dura hasta cuatro horas durante la fase aguda de inflamacion pulmonar inducida por BSA-anti-BSA, que se observa en contraste significativo con la AHR grave y de larga duracion en pacientes con asma. Es razonable asumir basandose en el estudio de Lukacs que el anticuerpo anti-C5a neutraliza C5a producido localmente en las vfas respiratorias y por tanto evita el desarrollo de acontecimientos posteriores nocivos mediados por C5a tal como la captacion y activacion de celulas inflamatorias, que estimulan la liberacion de mediadores y smdromes de fuga vascular. La combinacion logra bloquear la captacion mediada por C5a de celulas inflamatorias, la liberacion de mediadores tales como histamina, y el desarrollo de edema de vfas respiratorias que conduce a la reduccion de resistencia de las vfas respiratorias y prevencion del desarrollo de AHR cuando se expusieron los animales con metacolina iv. Este estudio puede sugerir la importancia de C5a en el desarrollo de AHR de inflamacion pulmonar mediada por complejos inmunitarios. Sin embargo, este estudio no proporciona base para predecir si existe algun efecto directo e inmediato de dilatacion bronquial mediante inhibidores de C5 durante un ataque asmatico en curso o respuestas de las vfas respiratorias de fase tardfa a alergenos. Ni este estudio implica el tratamiento de sujetos que tienen inflamacion de las vfas respiratorias establecida o sujetos que han experimentado smtomas asmaticos previos.
Abe et al. (J Immunol. 15 oct 2001;167(8):4651-60) investigaron la contribucion de anafilatoxina C5a a respuestas de las vfas respiratorias tardfas tras la exposicion repetida de antfgeno a ratas alergicas. Krug et al. (Am J Respir Crit Care Med. 15 nov 2001;164:1841-3) divulga que factores de complemento C3a y C5a estan aumentados en fluido de lavado broncoalveolar tras provocacion alergenica segmentaria en sujetos con asma. Thomas et al. (Mol Immunol. dic 1996; 33(17-18):1389-401) investigan la inhibicion de la actividad del complemento mediante el anticuerpo anti-C5 humanizado y la cadena sencilla Fv.
Sumario
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invencion se proporciona un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento de asma en un sujeto susceptible a o que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona un anticuerpo anti-C5 para su uso para reducir la gravedad de un ataque de asma en un sujeto que tiene un ataque de asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona un anticuerpo anti-C5 para su uso para reducir la obstruccion de las vfas respiratorias en un sujeto que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion se proporciona un farmaco y un anticuerpo anti-C5 en combinacion para su uso en el tratamiento de un sujeto susceptible a o que tiene asma, en el que el anticuerpo anti- C5 es h5G1.1 y en el que el farmaco se selecciona del grupo que consiste en esteroides, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, agonistas de adrenorreceptores p2, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de 5 lipoxigenasa, inhibidores de PDE, antagonistas de CD23, antagonistas de IL-13, inhibidores de la liberacion de citocinas, antagonistas del receptor H1 de histamina, anti-histaminas e inhibidores de la liberacion de histamina.
Se describe en el presente documento un tratamiento para asma usando un compuesto que se une a o de otro modo bloquea la generacion y/o actividad de uno o varios componentes de complemento o bloquea el vinculo de receptores de componente de complemento tales como, por ejemplo, receptores de C5a. La terapia de tratamiento descrita en el presente documento incluye la administracion de un compuesto que inhibe la produccion y/o actividad de al menos un componente de complemento. Los compuestos adecuados incluyen, por ejemplo, anticuerpos que se unen a o de otro modo bloquean la generacion y/o actividad de uno o varios componentes de complemento, tales como, por ejemplo, un anticuerpo espedfico para componente de complemento C5.
El compuesto inhibidor del complemento puede administrarse de manera profilactica en individuos que se sabe que son asmaticos (tal como aquellos que tienen inflamacion de las vfas respiratorias establecida o un sujeto que ha experimentado smtomas asmaticos previos) para prevenir, o ayudar a prevenir ataques de asma. Esta terapia profilactica puede administrarse por via intravenosa, por aerosol, por via subcutanea o por via intramuscular.
El compuesto inhibidor del complemento puede administrarse como un regimen terapeutico a un individuo que experimenta un ataque de asma. El regimen puede administrarse por via intravenosa, por aerosol, por via subcutanea o por via intramuscular.
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Una terapia de combinacion tambien puede usarse que incluye un compuesto inhibidor de complemento en combinacion con un regimen de terapia para asma conocido, tal como, por ejemplo, esteroides, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-lL-5, agonistas de receptor p2, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de 5 lipoxigenasa, agonistas de adrenorreceptores p2, inhibidores de pDe, antagonistas de IL 5, antagonistas de CD23, antagonistas de IL 13, inhibidores de la liberacion de citocinas, antagonistas del receptor H1 de histamina, anti- histaminas e inhibidores de la liberacion de histamina. Compuestos adecuados de cada clase enumerada anteriormente asf como otros tratamientos de asma estan enumerados en Asma Therapeutic: New Treatment Options and Emerging Drug Discovery Tasrgerts, Barnes, abril 2003, Lead Discovery,

http://www.leaddiscovery.co.uk/target-discovery/abstracts/dossier-asma.html.
Un procedimiento para reducir la inflamacion en los pulmones de pacientes con asma tambien se describe en el presente documento. Los procedimientos incluyen la etapa de administrar a un sujeto que tiene o susceptible de asma un compuesto que reduce la liberacion o la produccion de mediadores inflamatorios (tales como, por ejemplo, metaloproteasa de matriz 9 (mmp9 - tambien conocida como la colagenasa/gelatinasa tipo IV 92-kDa o gelatinasa B), TGFp, granulos eosinofilos y similares) en las vfas respiratorias del sujeto. El compuesto puede actuar a nivel celular para reducir la produccion o la liberacion del mediador inflamatorio, puede interaccionar con el mediador inflamatorio de manera que interactua con su actividad, (tal como, por ejemplo evitando la conversion de pro-mmp-9 en la forma activa de 83 kDa o puede interaccionar con una forma activa) del mediador inflamatorio para prevenir los efectos inflamatorios asociados a esto.
Breve descripcion de los dibujos
La figura 1 muestra graficamente las reacciones asmaticas inducidas por OVA en ratones BALB/c normales.
La figura 2a muestra el programa y la naturaleza de exposiciones a antfgeno y tratamiento profilactico de ratones BALB/c normales.
La figura 2b muestra un programa de exposicion a antfgeno y tratamiento profilactico en ratones BALB/c normales.
La figura 3 resume graficamente los efectos de los tratamientos mostrados en las figuras 2a y 2b.
La figura 4a muestra el programa y la naturaleza de exposiciones a antfgeno y tratamiento iv o por aerosol de ratones BALB/c normales durante un ataque de asma.
La figura 4b representa el protocolo y los resultados de la induccion de ataque asmatico en ratones BALB/c.
Las figuras 5a y 5b resumen graficamente los efectos de los tratamientos por aerosol mostrados en la figura 4a. Las figuras 6a y 6b resumen graficamente los efectos de los tratamientos intravenosos mostrados en la figura 4a. La figura 7 representa graficamente los efectos sistemicos de diversos tratamientos sobre la actividad de C5 para tratamientos mostrados en la figura 4a.
La figura 8 muestra graficamente el efecto de diversos tratamientos intravenosos sobre el recuento total de WBC en BAL.
Las figuras 9 y 10 muestran que se hallo que los eosinofilos eran las celulas inflamatorias predominantes en BAL.
La figura 11 muestra graficamente el efecto de diversos tratamientos intravenosos sobre histamina y en BAL.
La figura 12 muestra graficamente el efecto de diversos tratamientos intravenosos sobre niveles de MMP-9 en BAL.
La figura 13 muestra graficamente el efecto de diversos tratamientos intravenosos sobre niveles de TGFp en BAL.
La figura 14 muestra el programa y la naturaleza de exposiciones a antfgeno y el tratamiento por canulacion y aerosol de ratones BALB/c normales durante un ataque de asma.
La figura 15 muestra la resistencia pulmonar en ratones asmaticos tratados durante un ataque de asma con anti- C5, agonista del receptor p2 o una combinacion de los mismos.
Descripcion detallada
La presente divulgacion se refiere a un procedimiento de tratamiento de asma en mamfferos. Espedficamente, los procedimientos de tratamiento de asma descritos en el presente documento implican usar compuestos que se unen a o de otro modo bloquean la generacion y/o actividad de uno o varios componentes de complemento. La inhibicion o el bloqueo de la generacion de componentes de complemento inhibe multiples factores implicados en las respuestas de bronco-constriccion en asma. Una clase espedfica de tales compuestos, que son particularmente utiles, son anticuerpos espedficos a un componente de complemento humano, especialmente anticuerpos anti-C5.
El sistema del complemento actua junto con otros sistemas inmunologicos del organismo para defender contra la intrusion de patogenos celulares y virales. Existen al menos 25 protemas de complemento, que se encuentran como una coleccion compleja de protemas plasmaticas y cofactores de membrana. Las protemas plasmaticas constituyen aproximadamente el 10 % de las globulinas en suero de vertebrados. Los componentes de complemento logran sus funciones de defensa inmunitaria mediante interaccion en una serie de acontecimientos de escision enzimatica compleja pero precisa y de union a membrana. La cascada de complementos resultante conduce a la produccion de productos con funciones opsonicas, inmunorreguladoras y ltticas. Un resumen conciso de las actividades biologicas asociadas a la activacion del complemento se proporciona, por ejemplo, en The Merck Manual, 16a edicion.
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La cascada de complementos se desarrolla por medio de la ruta clasica o la ruta alternativa. Estas rutas comparten muchos componentes, y aunque se diferencian en sus etapas iniciales, convergen y comparten los mismos componentes de “complemento terminal” (C5 a C9) responsables de la activacion y destruccion de celulas diana.
La ruta de complementos clasica se inicia normalmente mediante el reconocimiento de anticuerpos de y union a un sitio antigenico en una celula diana. La ruta alternativa es normalmente independiente de anticuerpos, y puede iniciarse por ciertas moleculas en superficies patogenicas. Adicionalmente, la ruta de lectinas se inicia normalmente con union de lectina de union a manosa (MBL) a altos sustratos de manosa. Estas rutas convergen en el punto donde el componente de complemento C3 se escinde mediante una proteasa activa (que es diferente en cada ruta) para proporcionar C3a y C3b. Otras rutas de activacion del ataque de complemento pueden actuar mas tarde en la secuencia de acontecimientos que conducen a diversos aspectos de la funcion del complemento.
C3a es una anafilatoxina. C3b se une a celulas bacterianas y otras celulas, asf como tambien a ciertos virus y complejos inmunitarios, y las etiqueta para eliminarlas de la circulacion. (C3b en este papel se conoce como opsonina.) La funcion opsonica de C3b se considera generalmente que es la accion anti-infecciosa mas importante del sistema del complemento. Los pacientes con lesiones geneticas que bloquean la funcion de C3b son propensos a la infeccion por una amplia variedad de organismos patogenicos, mientras que se ha encontrado que los pacientes con lesiones mas tarde en la secuencia de cascada de complementos, es decir pacientes con lesiones que bloquean las funciones de C5, son mas propensos solo a infeccion por Neisseria, y entonces solo un tanto mas propensos.
C3b tambien forma un complejo con otros componentes unicos para cada ruta para formar C5 convertasa clasica o alternativa, que escinde C5 en C5a y C5b. C3 se considera de ese modo como la protema central en la secuencia de reaccion de complemento ya que es esencial para las dos rutas alternativa y clasica. Esta propiedad de C3b se regula por el factor I de proteasa serica, que actua sobre C3b para producir iC3b. Aunque aun funcional como opsonina, iC3b no puede formar una C5 convertasa activa.
C5 es una beta-globulina de 190 kDa encontrada en suero normal en aproximadamente 75 |ig/ml (0,4 |iM). C5 se glicosila, atribuyendose aproximadamente el 1,5-3 por ciento de su masa a hidratos de carbono. C5 maduro es un heterodfmero de una cadena alfa de 999 aminoacidos de 115 kDa que esta unida mediante disulfuro a una cadena beta de 656 aminoacidos de 75 kDa. C5 se sintetiza como un producto de protema precursora de cadena sencilla de un gen de una sola copia (Haviland et al. J. Immunol. 1991,146:362-368). La secuencia de ADNc del transcrito de este gen predice un precursor pro-C5 secretado de 1659 aminoacidos junto con una secuencia lfder de 18 aminoacidos (vease, patente estadounidense 6.355.245).
El precursor pro-C5 se escinde tras el aminoacido 655 y 659, para proporcionar la cadena beta como un fragmento amino-terminal (residuos de aminoacidos +1 con respecto a 655 de la secuencia anterior) y la cadena alfa como un fragmento carboxilo-terminal (residuos de aminoacidos 660 con respecto a 1658 de la secuencia anterior), con cuatro aminoacidos (residuos de aminoacidos 656-659 de la secuencia anterior) deleccionados entre las dos.
C5a se escinde a partir de la cadena alfa de C5 mediante o bien la C5 convertasa alternativa o clasica como un fragmento amino-terminal que comprende los primeros 74 aminoacidos de la cadena alfa (es decir, residuos de aminoacidos 660-733 de la secuencia anterior). Aproximadamente el 20 por ciento de la masa de 11 kDa de C5a se atribuye a hidratos de carbono. El sitio de escision para la accion convertasa esta en, o inmediatamente adyacente al residuo de aminoacido 733 de la secuencia anterior. Un compuesto que se unina a, o adyacente a este sitio de escision tendna el potencial de bloquear el acceso de las enzimas C5 convertasa al sitio de escision y por tanto actuana como un inhibidor de complemento.
C5 puede activarse tambien por medio de otra actividad distinta de C5 convertasa. La digestion con tripsina limitada (Minta y Man, J. Immunol. 1977, 119:1597-1602; Wetsel y Kolb, J. Immunol. 1982, 128:2209-2216) y el tratamiento con acido (Yammamoto y Gewurz, J. Immunol. 1978,120:2008; Damerau et al., Molec. Immunol. 1989, 26:11331142) tambien pueden escindir C5 y producir C5b activo.
La escision de C5 libera C5a, una potente anafilatoxina y factor quimiotactico, y conduce a la formacion del complejo de complemento terminal lttico, C5b-9. C5a y C5b-9 tambien tienen propiedades de activacion de celulas pleiotropicas, amplificando la liberacion de factores inflamatorios posteriores, tales como enzimas hidrolfticas, especies de oxfgeno reactivas, metabolitos de acido araquidonico y diversas citocinas.
C5b combina con C6, C7 y C8 para formar el complejo C5b-8 en la superficie de la celula diana. Tras la union de varias moleculas de C9, se forma el complejo de ataque a membrana (MAC, C5b-9, complejo de complemento terminal -- TCC). Cuando se inserta un numero suficiente de MAC en membranas de celulas diana, las aberturas que crean (poros de MAC) median la lisis osmotica rapida de las celulas diana. Concentraciones inferiores, no ltticas de MAC pueden producir otros efectos. En particular, la insercion de membrana de un pequeno numero de complejos C5b-9 en celulas endoteliales y plaquetas puede causar la activacion celular destructora. En algunos casos, la activacion puede preceder a la lisis celular.
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Tal como se ha mencionado anteriormente, C3a y C5a son anafilatoxinas. Estos componentes de complemento activados pueden desencadenar la desgranulacion de mastocitos, que libera histamina de basofilos y mastocitos, y otros mediadores de inflamacion, que dan como resultado la contraccion del musculo liso, un aumento de la permeabilidad vascular, activacion de leucocitos, y otros fenomenos inflamatorios incluyendo la proliferacion celular dando como resultado la hipercelularidad. C5a actua tambien como un peptido quimiotactico que sirve para atraer los granulocitos pro-inflamatorios al sitio de activacion del complemento.
Los receptores de C5a se encuentran en las superficies de celulas epiteliales bronquiales y alveolares y celulas de musculo liso bronquiales. Los receptores de C5a se han encontrado tambien en eosinofilos, mastocitos, monocitos, neutrofilos y linfocitos activados. Asf, los compuestos que bloquean la conexion de receptores de componentes de complemento son utiles en el presente documento.
Cualquier compuesto que se una a o de otro modo bloquee la generacion y/o actividad de cualquiera de los componentes de complemento humano, tal como, por ejemplo, anticuerpos espedficos para un componente de complemento humano, es util en el presente documento. Algunos compuestos incluyen anticuerpos dirigidos contra los componentes de complemento C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6, C-7, C-8, C-9, factor D, factor B, factor P, MBL, MASP-1, y MASP-2, previniendo de ese modo la generacion de la actividad anafilatoxica asociada con C5a y previniendo el ensamblaje del complejo de ataque a membrana asociado con C5b. Tambien son utiles en los procedimientos descritos en el presente documento formas que se producen en la naturaleza o solubles de compuestos inhibidores de complemento tales como CR1, LEXCRl, MCP, DAF, CD59, factor H, factor de veneno de cobra, FUT-175, y protema de union, complestatina, y K76 COOH.
Los compuestos particularmente utiles para su uso, tal como se ha descrito en el presente documento, son anticuerpos que reducen, directa o indirectamente, la conversion del componente de complemento C5 en componentes de complemento C5a y C5b. Una clase de anticuerpos utiles son aquellos que tienen al menos un sitio de union a antfgeno de anticuerpo y que muestran union espedfica al componente de complemento humano C5, en los que la union espedfica esta dirigida a la cadena alfa de componente de complemento humano C5. Mas en particular puede usarse un anticuerpo monoclonal (Acm). Un anticuerpo de este tipo 1) inhibe la activacion del complemento en un fluido corporal humano; 2) inhibe la union de componente de complemento humano C5 purificado a o bien componente de complemento humano C3 o componente de complemento humano C4; y 3) no se une espedficamente al producto de activacion del complemento humano para C5a. Los inhibidores de complemento particularmente utiles son compuestos que reducen la generacion de C5a y/o C5b-9 en mas de aproximadamente el 30 %. Los anticuerpos anti-C5 que tienen la capacidad deseable de bloquear la generacion de C5a se conocen en la tecnica desde al menos 1982 (Moongkarndi et al. Immunobiol. 1982, 162:397; Moongkarndi et al. Immunobiol. 1983, 165:323). Los anticuerpos conocidos en la tecnica que son inmunorreactivos frente a C5 o fragmentos de C5 incluyen anticuerpos frente a la cadena beta de C5 (Moongkarndi et al. Immunobiol. 1982, 162:397; Moongkarndi et al. Immunobiol. 1983, 165:323; Wurzner et al. 1991, citado anteriormente; Mollnes et al. Scand. J. Immunol. 1988,28:307-312); C5a (vease por ejemplo, Ames et al. J. Immunol. 1994, 152:4572-4581, patente estadounidense n.° 4.686.100, y publicacion de patente europea n.° 0 411 306); y anticuerpos frente a C5 no humano (vease por ejemplo, Giclas et al. J. Immunol. Meth. 1987, 105:201-209). Los anticuerpos anti-C5 particularmente utiles son h5G1.1, h5G1.1-scFv y fragmentos funcionales de h5G1.1. Los procedimientos para la preparacion de h5G1.1, h5G1.1-scFv y fragmentos funcionales de h5G1.1 se describen en la patente estadounidense n.° 6.355.245 y “Inhibition of Complement Activity by Humanized Anti-C5 Antibody and Single Chain Fv”, Thomas et al, Molecular Immunology, vol. 33, n.° 17/18, paginas 1389-1401, 1996.
Funcionalmente, un anticuerpo adecuado inhibe la escision de C5, que bloquea la generacion de potentes moleculas proinflamatorias C5a y C5b-9 (complejo de complemento terminal). Preferentemente, el anticuerpo no evita la formacion de C3b, que favorece las funciones inmunoprotectoras cnticas de opsonizacion y aclaramiento del complejo inmunitario.
Durante la prevencion de la generacion de estos componentes de complemento terminal proinflamatorios, la inhibicion mediada por anticuerpos de la cascada de complementos en C5 conserva la capacidad de generar C3b, que es cntico para la opsonizacion de muchos microorganismos patogenicos, asf como tambien para la solubilizacion y aclaramiento del complejo inmunitario. Retener la capacidad para generar C3b parece ser particularmente importante como factor terapeutico en la inhibicion del complemento para enfermedades inflamatorias, en las que un aumento de la susceptibilidad a la infeccion y el aclaramiento deteriorado de complejos inmunitarios son caractensticas clmicas preexistentes del proceso patologico.
El anticuerpo anti-C5 humano descrito en el presente documento es preferentemente un anticuerpo monoclonal, aunque tambien pueden usarse si se desea anticuerpos policlonales producidos y seleccionados mediante tecnicas convencionales.
Los anticuerpos anti-C5 preferentes usados para tratar asma de acuerdo con esta descripcion se unen a C5 o fragmentos del mismo, por ejemplo, C5a o C5b. Preferentemente, los anticuerpos anti-C5 son inmunorreactivos frente a epttopos en la cadena alfa del componente de complemento humano C5 purificado y pueden bloquear la
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conversion de C5 en C5a y C5b mediante la C5 convertasa. Esta capacidad puede medirse usando las tecnicas descritas en Wurzner, et al., Complement Inflamm 8:328-340, 1991.
En una descripcion particularmente util, los anticuerpos anti-C5 no son inmunorreactivos frente a epftopos en la cadena beta, sino que mas bien son inmunorreactivos frente a epftopos dentro de la cadena alfa del componente de complemento humano C5 purificado. En esta descripcion, los anticuerpos tambien pueden bloquear la conversion de C5 en C5a y C5b mediante la C5 convertasa. Dentro de la cadena alfa, los anticuerpos mas preferentes se unen a una region amino-terminal, sin embargo no se unen a C5a libre.
Los hibridomas que producen anticuerpos monoclonales reactivos con el componente de complemento C5 pueden obtenerse de acuerdo con las ensenanzas de Sims, et al., patente estadounidense n.° 5.135.916. Los anticuerpos se preparan usando componentes purificados del complejo de ataque a membrana de complemento como inmunogenos de acuerdo con los procedimientos conocidos. De acuerdo con esta descripcion, el componente de complemento C5 o C5b se usa preferentemente como el inmunogeno. De acuerdo con descripciones utiles particularmente preferentes, el inmunogeno es la cadena alfa de C5.
Los anticuerpos particularmente utiles comparten las propiedades funcionales requeridas tratadas en el parrafo anterior y tienen cualquiera de las siguientes caractensticas:
(1) estos compiten por la union a porciones de C5, la cadena alfa de C5; y
(2) estos se unen espedficamente a la cadena alfa de C5. Tal union espedfica y la competencia por la union
puede determinarse mediante diversos procedimientos bien conocidos en la tecnica, incluyendo el procedimiento
de resonancia de plasmones superficiales (Johne et al., J. Immunol. Meth. 1993,160:191-198).
(3) Estos bloquean la union de C5 a o bien a C3 o C4 (que son componentes de la C5 convertasa).
Se proporciona un procedimiento para reducir la inflamacion en los pulmones de pacientes con asma. Los procedimientos incluyen la etapa de administrar a un sujeto que tiene o susceptible a asma un compuesto que reduce la produccion o liberacion de mediadores inflamatorios en las vfas respiratorias del sujeto. Ejemplos no limitativos de mediadores inflamatorios que pueden reducirse de acuerdo con esta descripcion incluyen TGFp, protemas granulares eosinofilas y metaloproteasa de matriz 9 (mmp9 - tambien conocida como la colagenasa/gelatinasa tipo IV de 92-kDa o gelatinasa B). Los compuestos pueden reducir la inflamacion mediante cualquier variedad de mecanismos. Si el mediador inflamatorio es MMP-9, por ejemplo, el compuesto puede actuar a nivel celular para reducir la produccion o liberacion de pro-mmp-9, puede interaccionar con pro-mmp-9 de manera que prevenga la conversion de pro-mmp-9 para dar la forma activa de 83 kDa o puede interaccionar con la forma activa de mmp9 para prevenir los efectos inflamatorios asociados con la enzima (tal como, por ejemplo, la generacion de TGF-beta). Los compuestos adecuados incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos anteriormente que se unen a o de otro modo bloquean la generacion y/o liberacion y/o actividad de uno o varios componentes de complemento o bloquean la conexion de los receptores de los componentes de complemento.
La actividad de MMP-9 puede detectarse de acuerdo con una variedad de procedimientos reconocidos en la tecnica. Por ejemplo, los procedimientos zimograficos cuantitativos proporcionan una evaluacion relativamente refinada de la actividad de esta enzima. Este procedimiento permite la deteccion de la actividad de MMP-9 basandose en capacidad de la enzima de hidrolizar colageno desnaturalizado, es decir, gelatina, que es un sustrato natural para mMP-9. La gelatina se incorpora en un gel tal como poliacrilamida. Vease Hibbs et al., J. Biol. Chem. 260:2493-2500 (1985) y Moll et al., Cancer Res. 50:6162-70 (1990). El ensayo puede normalizarse usando una preparacion de MMP-9 purificada que se analiza en paralelo con la muestra de prueba. Puede prepararse MMP-9 purificada mediante procedimientos conocidos en la tecnica. Vease, por ejemplo, Okada et al., citado anteriormente, y Morodomi et al., Biochem J. 285:603:11 (1992). El grado de hidrolisis de la gelatina esta directamente relacionado con la actividad de MMP-9 en la muestra y las formas activas de MMP-9 pueden identificarse mediante sus pesos moleculares caractensticos. En la zimograffa de gelatina, las especies de proMMP-9 pueden detectarse debido a la activacion catalttica que se produce durante la electroforesis y posterior incubacion. Sin embargo, las formas de MMP-9 presentes antes de la aparicion de laboratorio no pueden someterse a este tipo de activacion, es decir, son latentes.
La actividad de MMP-9 puede detectarse tambien usando tecnicas inmunologicas convencionales, por ejemplo, ELISA, ensayos de inmunofluorescencia o radioinmunoensayos. En una realizacion preferente, la actividad de mMP- 9 se detecta usando ELISA, que implica el uso de anticuerpos espedficos para MMP-9. Vease David et al, patente estadounidense n.° 4.376.110 (y las referencias citadas en la misma). Los anticuerpos monoclonales espedficos para MMP-9 se han preparado usando preparaciones de enzimas parcialmente purificadas. Vease, por ejemplo, Moll et al., citado anteriormente; Ramos-DeSimone et al., HIBRIDOMA 12(4):349-63 (1993) y Goldberg et al. Los anticuerpos policlonales espedficos para MMP-9 pueden prepararse tambien de acuerdo con procedimientos convencionales. En una descripcion preferente, los anticuerpos policlonales se preparan usando peptidos no conservados conjugados con un vedculo macromolecular. La eleccion de un peptido no conservado espedfico tal como el dominio de union a metal, entre los miembros de las MMP se considera dentro de un nivel de habilidad ordinaria en la tecnica. Vease Woessner, y Goldberg et al., citado anteriormente. Ensayos enzimaticos que pueden
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detectar MMP-9 en cantidades de picograma o nanograma se describen tambien en Manicourt et al., Anal. Biochem. 215(2):171-9 (1993).
La actividad de MMP-9 puede detectarse ademas en una muestra mediante analisis de inmunotransferencia tipo western, que requiere separacion electroforetica del material de prueba en un gel, seguido de transferencia de las protemas separadas a una membrana de nitrocelulosa y deteccion de los antigenos MMP-9 con un anticuerpo espedfico y reactivo que reacciona con el anticuerpo fijado al antigeno. Vease Towbin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76(9):4350-4354 (1979).
Los ensayos adecuados para la deteccion de mmp9 estan disponibles comercialmente de una variedad de fuentes tales como, por ejemplo Boehringer Manheim Biochemicals (Manheim, Alemania) y R&D Systems, (Minneapolis, MN).
El compuesto que inhibe la produccion y/o actividad de al menos un componente de complemento puede administrarse en una variedad de formas de administracion unitaria. La dosis variara de acuerdo con el compuesto particular empleado. Por ejemplo, diferentes anticuerpos pueden tener diferentes masas y/o afinidades, y asf requieren diferentes niveles de dosificacion. Los anticuerpos preparados como fragmentos Fab' requeriran tambien diferentes dosificaciones que las inmunoglobulinas intactas equivalentes, ya que son de masa considerablemente menor que las inmunoglobulinas intactas, y asf requieren dosificaciones inferiores para alcanzar los mismos niveles molares en la sangre del paciente.
La dosis variara tambien dependiendo del modo de administracion, los smtomas particulares del paciente que esta tratandose, la salud general, estado, tamano, y edad del paciente y la valoracion del medico encargado.
La administracion del compuesto que inhibe la produccion y/o actividad de al menos un componente de complemento sera generalmente en una forma de aerosol con un vetnculo farmaceuticamente adecuado, por medio de infusion intravenosa, mediante inyeccion, o inyeccion subcutanea. Si se desea pueden usarse otras vfas de administracion. La administracion por aerosol se prefiere puesto que evita los efectos sistemicos del compuesto inhibidor del complemento, mientras que proporciona los efectos deseados para el tratamiento de asma para que se consigan de acuerdo con esta descripcion.
Las formulaciones adecuadas para inyeccion se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17a ed. (1985). Tales formulaciones deben ser esteriles y no pirogenicas, y generalmente incluiran un vetnculo farmaceuticamente eficaz, tal como solucion salina, solucion salina tamponada (por ejemplo, tamponada con fosfato), solucion de Hank, solucion de Ringer, dextrosa/solucion salina, soluciones de glucosa y similares. Las formulaciones pueden contener sustancias auxiliares farmaceuticamente aceptables si se requieren, como tales, agentes de ajuste de la tonicidad, agentes humectantes, agentes bactericidas, conservantes, estabilizadores y similares.
EJEMPLO 1- El uso de anticuerpos anti-C5 como un profilactico para la inhibicion de C5 para tratar asma.
Se indujo asma en ratones BALB/c normales exponiendolos a antfgeno de ovoalbumina (“OVA”) y alumbre, de acuerdo con las dosificaciones y el programa mostrados en la figura 4b. Estas exposiciones solicitaron la respuesta asmatica convencional durante un ataque. Los ratones expuestos mostraron tanto reacciones de fase temprana como reacciones de fase tardfa. Tal como puede observarse en la figura 1, la reaccion de fase temprana era resistencia espedfica de las vfas respiratorias en el intervalo de 15 minutes tras la exposicion. Una reaccion de fase tardfa mas grave de la resistencia espedfica de las vfas respiratorias se produjo aproximadamente 5 horas tras la exposicion. La resistencia espedfica de las vfas respiratorias se midio por medio de pletismografo de doble camara equipado con neumotacografos, que esta disponible comercialmente de the Buxo Corporation.
Para demostrar los beneficios profilacticos de un compuesto inhibidor de componente de complemento, se administro a grupos de ratones uno de tres tratamientos diferentes de acuerdo con el programa de dosificaciones mostrado en las figuras 2a y 2b. El grupo control positivo se trato con un anticuerpo control (hibridoma 135.8) en una dosis de 40 mg/kg. Un segundo grupo de ratones se trato con el anticuerpo anti-C5, BB5.1, en una dosis de 40 mg/kg. Un tercer grupo de ratones se trato con dexametasona (“DEX”). Un grupo control negativo se expuso inicialmente a PBS (solucion salina tamponada con fosfato) y alumbre, y se administro mas tarde PBS tal como se muestra en el programa de la figura 2a. Este grupo control proporciono una medicion de la resistencia al aire de referencia.
El anticuerpo BB5.1 se prepara de acuerdo con procedimientos conocidos. (vease, Frei, Y., Lambris, J.D., Stockinger, B. Mol. Cell. Probes. 1: 141-149 (1987)). Tanto el anticuerpo BB5.1 como el anticuerpo de hibridoma 135.8 control de apareamiento de isotipos se hicieron crecer como ascitis en ratones atfmicos y los anticuerpos se purificaron a partir de la ascitis mediante cromatograffa de afinidad a protema A seguida de elucion con tampon de elucion ImmunoPure IgG (Pierce) y dialisis frente a solucion salina tamponada con PBS. (Wang et al. 1996).
Se encontro que el grupo tratado profilacticamente por via subcutanea con anticuerpo anti-C5 respondfa asf como tambien los ratones expuestos tratados con esteroides y el control negativo, tal como se muestra en la figura 3. Los
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tratamientos con anti-C5 hadan inhibido la produccion del componente de complemento C5 en la cascada, y mediante la inhibicion de la produccion de C5, los ratones experimentaron significativamente menos constriccion de las v^as respiratorias. El grupo control positivo que se trato con un anticuerpo control mostro un aumento de la resistencia espedfica de las vfas respiratorias provocado por un ataque asmatico.
EJEMPLO 2 - El uso de anticuerpos anti-C5 por medio de administracion intravenosa como un procedimiento terapeutico para tratar asma
Para demostrar los beneficios terapeuticos de administrar un inhibidor de componente de complemento C5 por via intravenosa durante un ataque de asma, se administro a grupos de ratones uno de tres tratamientos diferentes de acuerdo con el programa de dosificaciones mostrado en la figura 4a. Un grupo control positivo se expuso con OVA y se trato con un anticuerpo control (hibridoma 135.8) administrado por via intravenosa, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un segundo grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por via intravenosa con BB5.1, el anticuerpo anti-C5, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un tercer grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por via intravenosa con DEX, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Ratones operados de manera simulada proporcionaron una medicion de la resistencia al aire de referencia que se proporciono mediante administracion de solucion salina de tampon fosfato (PBS) y alumbre a un grupo de ratones, y administracion de dosis de aerosol de PBS de acuerdo con el programa mostrado en la figura 4a.
Los resultados de esta exposicion (mostrada en las figuras 6a y 6b) encontraron que el grupo de ratones tratados terapeuticamente con anti-C5 por via intravenosa mostro una constriccion espedfica de las vfas respiratorias muy pequena y esos ratones respondfan a los tratamientos asf como tambien el grupo tratado con el esteroide, DEX. El grupo control positivo que se trato con un anticuerpo control mostro un aumento significativo de la resistencia espedfica de las vfas respiratorias, tal como se muestra en la figura 6a. El anticuerpo anti-C5 hada inhibido la respuesta inflamatoria de los componentes de complemento y permitio un paso de aire mayor durante los ataques de asma en los ratones.
EJEMPLO 3 - El uso de anticuerpos anti-C5 por medio de administracion por aerosol como un procedimiento terapeutico para tratar asma
Para demostrar los beneficios terapeuticos de administrar un inhibidor de componente de complemento C5 por medio de aerosol durante un ataque de asma, se administro a grupos de ratones uno de tres tratamientos diferentes de acuerdo con el programa de dosificaciones mostrado en la figura 4a. Un grupo control positivo se expuso con OVA y se trato con un anticuerpo control (hibridoma 135.8) administrado por aerosol, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un segundo grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por medio de administracion por aerosol de BB5.1, un anticuerpo anti-C5, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un tercer grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por aerosol con DEX, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Se proporciono una medicion de la resistencia al aire de referencia mediante administracion de solucion salina de tampon fosfato (PBS) y alumbre a un grupo de ratones, y administracion de dosis de aerosol de PBS de acuerdo con el programa mostrado en la figura 4a.
Se encontro que los tratamientos terapeuticos con aerosol de ratones con anticuerpo anti-C5, BB5.1 durante ataques de asma redudan significativamente la resistencia espedfica de las vfas respiratorias y estos ratones respondfan tambien como, y mas rapidamente que, los ratones tratados con esteroide. Los resultados de los tratamientos con aerosol se muestran en la figuras 5a y 5b. El grupo control positivo que se trato con un anticuerpo control experimento una resistencia espedfica de las vfas respiratorias varias veces mayor que los ratones tratados con anticuerpo anti-C5, tal como se muestra en la figura 5b.
El anticuerpo anti-C5, BB5.1 se administro tambien a los animales de ensayo a traves de nebulizacion, que se encontro que es un procedimiento de administracion eficaz. Los resultados de los ensayos en suero tras la nebulizacion indican que el BB5.1 se unio con el sitio C5 y, por tanto, permanecio intacto durante la administracion a traves de la nebulizacion.
El efecto sistemico de cada tratamiento dado en los ejemplos 2 y 3 se midio usando las tecnicas descritas en Wurzner, et al., Complement Inflamm 8:328-340, 1991 para determinar la actividad hemolttica. Los resultados de estos ensayos se muestran en la figura 7. Tal como se observa en este caso, el anticuerpo control y es esteroide no redujeron sustancialmente la actividad de C5 sistemica, independientemente del procedimiento de administracion. Con el anticuerpo anti-C5 BB5.1, sin embargo, el modo de administracion afectaba directamente a la actividad de C5 sistemica. Espedficamente, aunque tanto la administracion por aerosol como la intravenosa eran eficaces en reducir la gravedad de un ataque de asma, la administracion por aerosol lo hizo asf sin reducir sustancialmente la actividad de C5 sistemica. Tal como puede observarse en la figura 7, la administracion intravenosa del anticuerpo anti-C5 reduda la actividad de C5 sistemica en cerca del 80 %.
EJEMPLO 4 - El uso de anticuerpos anti-C5 para reducir la presencia de mediadores inflamatorios
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Para demostrar los beneficios terapeuticos de administrar un inhibidor de componente de complemento C5 para reducir la presencia de mediadores inflamatorios durante un ataque de asma, se administro a grupos de ratones uno de tres tratamientos diferentes de acuerdo con el programa de dosificaciones mostrado en la figura 4a. Un grupo control positivo se expuso con OVA y se trato con un anticuerpo control (hibridoma 135.8) administrado por via intravenosa, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un segundo grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por via intravenosa con BB5.1, el anticuerpo anti-C5, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Un tercer grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato por via intravenosa con DEX, 15 minutos despues de provocar el ataque asmatico inicial. Ratones operados de manera simulada proporcionaron una medicion de la resistencia al aire de referencia que se proporciono mediante administracion de solucion salina de tampon fosfato (PBS) y alumbre a un grupo de ratones, y administracion de dosis de aerosol de PBS de acuerdo con el programa mostrado en la figura 4a. Tras 5 horas se sometieron los ratones a eutanasia y los pulmones se lavaron usando tecnicas convencionales. Generalmente, 1 cc de solucion salina de PBI se introdujo en los pulmones y se recupero. Este proceso se repitio tres veces. El fluido se recupero y se centrifugo. Se inspeccionaron las celulas contenidas en el sedimento resultante. El sobrenadante se sometio a ensayo para determinar la presencia de histamina, IL-5, IL-4, IL-13, protemas granulares eosinofilas, TGFp y/o mmp-9. Los ensayos se realizaron todos usando kits de ensayo disponibles comercialmente. Los resultados se muestran en las figuras 8 a 13. Estos resultados del lavado broncoalveolar (BAL) muestran la presencia o ausencia de protemas que se produdan o se liberaban por las celulas estructurales del pulmon o celulas inflamatorias, mas que la presencia de tales componentes en el propio tejido pulmonar.
Se encontro que el tratamiento de ratones con anticuerpo anti-C5 y DEX redudan ambos el recuento total de WBC. (vease la figura 8). Se encontro que los eosinofilos eran las celulas inflamatorias predominantes en el BAL. (veanse las figuras 9A-D y 10.)
La figura 11 muestra que el anticuerpo anti-C5 tema poco efecto sobre el nivel de histamina, un resultado similar al obtenido con el esteroide DEX. Sin embargo, el anticuerpo anti-C5 reduda significativamente el nivel de mmp-9 detectado en BAL tal como se muestra en la figura 12, en comparacion con el tratamiento con esteroide. Asf, mientras que tanto el anticuerpo anti-C5 como DEX dieron como resultado una cantidad detectable inferior de TGF-p (vease la figura 13), solo el anticuerpo anti-C5 hizo esto a traves de un mecanismo que implicaba una reduccion de la produccion o liberacion de mmp-9.
EJEMPLO 5 - El uso de anticuerpos anti-C5 como dilatador bronquial
Para demostrar el efecto de dilatacion bronquial directo e inmediato de administrar un inhibidor de componente de complemento C5 (solo o en combinacion con un agonista de adrenorreceptores p2), durante un ataque de asma, se expusieron grupos de ratones con antfgeno y se les administro uno de cuatro tratamientos diferentes de acuerdo con el programa de dosificaciones mostrado en las figuras 14 y 15. Un grupo control positivo se expuso con OVA, se canulo y se trato con un anticuerpo control (IgG1 de raton) administrado por medio de aerosol despues de provocar un segundo ataque asmatico. Un segundo grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato con BB5.1, un anticuerpo anti-C5 despues de provocar un segundo ataque asmatico. Un tercer grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato con salbutamol (un agonista de adrenorreceptores p2 disponible comercialmente de Sigma) despues de provocar un segundo ataque asmatico. Un cuarto grupo de ratones se expuso de manera similar y se trato con una combinacion de anticuerpo anti-C5 y salbutamol despues de provocar un segundo ataque asmatico. Ratones operados de manera simulada proporcionaron una medicion de la resistencia al aire de referencia que se proporciono mediante administracion de solucion de tampon fosfato (PBS) y alumbre a un grupo de ratones, y administracion de dosis de aerosol de PBS de acuerdo con el programa mostrado en las figuras 14 y 15.
La sensibilidad de las vfas respiratorias se evaluo entonces como un cambio en la funcion de las vfas respiratorias mediante un procedimiento invasivo, en el que se midieron los cambios en la resistencia pulmonar usando un software de Buxco Biosystem y pletismograffa de cuerpo completo. Se anestesiaron los ratones con avertina (160 mg/kg) mediante inyeccion i.p. y se ventilaron mediante un ventilador Harvard Apparatus Inspira. Despues de la canula traqueal, se inyecto pancuronio (0,3 mg/kg) por via intraperitoneal para inducir paralisis e inhibir la respiracion espontanea. Los ratones se mantienen respirando mediante un ventilador, que esta ajustado en un volumen tidal y velocidad respiratoria mediante un programa de peso corporal. Las mediciones de rL para antfgeno espedfico se realizaron a las 5 horas tras provocacion con el 5 % de OVA. Los resultados, que estan indicados en la figura 15 muestran que el tratamiento con anticuerpo anti-C5 tema un efecto de dilatacion bronquial significativo en 3 de 4 ratones y que un efecto sinergico se observa a partir del tratamiento con anticuerpo anti-C5 en combinacion con un agonista de adrenorreceptores p2.

Claims (10)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un anticuerpo anti-C5 para su uso en el tratamiento de asma en un sujeto susceptible a o que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.
  2. 2. Un anticuerpo anti-C5 para su uso para reducir la gravedad de un ataque de asma en un sujeto que tiene un ataque de asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.
  3. 3. Un anticuerpo anti-C5 para su uso para reducir la obstruccion de las vfas respiratorias en un sujeto que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1.
  4. 4. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el uso comprende la administracion del anticuerpo anti-C5 al sujeto durante un ataque de asma.
  5. 5. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que el sujeto es un ser humano.
  6. 6. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el anticuerpo anti-C5 se administra al sujeto como un aerosol.
  7. 7. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el anticuerpo anti-C5 se administra al sujeto mediante infusion intravenosa o inyeccion subcutanea.
  8. 8. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que el uso comprende administrar al sujeto un farmaco seleccionado del grupo que consiste en esteroides, anticuerpos anti- IgE, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, agonistas de adrenorreceptores p2, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de 5 lipoxigenasa, inhibidores de PDE, antagonistas de CD23, antagonistas de IL-13, inhibidores de la liberacion de citocinas, antagonistas del receptor H1 de histamina, anti-histaminas e inhibidores de la liberacion de histamina.
  9. 9. Un farmaco y un anticuerpo anti-C5 en combinacion para su uso en el tratamiento de un sujeto susceptible a o que tiene asma, en el que el anticuerpo anti-C5 es h5G1.1 y en el que el farmaco se selecciona del grupo que consiste en esteroides, anticuerpos anti-IgE, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, agonistas de adrenorreceptores p2, inhibidores de leucotrienos, inhibidores de 5 lipoxigenasa, inhibidores de PDE, antagonistas de CD23, antagonistas de IL-13, inhibidores de la liberacion de citocinas, antagonistas del receptor H1 de histamina, anti-histaminas e inhibidores de la liberacion de histamina.
  10. 10. El anticuerpo anti-C5 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que el anticuerpo anti-C5 se administra al sujeto mediante nebulizacion.
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6969601B2 (en) 1997-04-03 2005-11-29 Jensenius Jens Chr MASP-2, a complement-fixing enzyme, and uses for it
US9028822B2 (en) 2002-06-28 2015-05-12 Domantis Limited Antagonists against TNFR1 and methods of use therefor
US9415102B2 (en) 2002-09-06 2016-08-16 Alexion Pharmaceuticals, Inc. High concentration formulations of anti-C5 antibodies
US20050271660A1 (en) 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
EP1545611B1 (en) * 2002-09-06 2016-11-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5
PT2374819T (pt) 2003-05-12 2017-07-04 Helion Biotech Aps Anticorpos para masp-2
CA2561531C (en) 2004-02-10 2017-05-02 The Regents Of The University Of Colorado Inhibition of factor b, the alternative complement pathway and methods related thereto
BRPI0506629A (pt) 2004-02-10 2007-05-02 Univ Colorado inibição do fator b, a via alternativa do sistema complemento e métodos relacionados
US8840893B2 (en) 2004-06-10 2014-09-23 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
US7919094B2 (en) 2004-06-10 2011-04-05 Omeros Corporation Methods for treating conditions associated with MASP-2 dependent complement activation
WO2006017752A2 (en) * 2004-08-05 2006-02-16 Ivax Corporation Sulfated oligosaccharides
EP1824886B1 (en) 2004-11-17 2010-12-22 Amgen Inc. Fully human monoclonal antibodies to il-13
GB0521621D0 (en) 2005-10-24 2005-11-30 Domantis Ltd Tumor necrosis factor receptor 1 antagonists for treating respiratory diseases
GB0507577D0 (en) * 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
CN103505728A (zh) 2005-05-26 2014-01-15 科罗拉多大学评议会法人机构 用于治疗外伤性脑损伤、脊髓损伤及相关病症的补体旁路抑制
JP2010502687A (ja) * 2006-09-08 2010-01-28 ヴァーレイ・リミテッド 呼吸器疾患の治療方法
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
HUE026001T2 (en) 2007-02-05 2016-04-28 Apellis Pharmaceuticals Inc Compstatin analogues for use in the treatment of the inflammatory condition of the respiratory system
EP2118142A2 (en) 2007-03-14 2009-11-18 Taligen Therapeutics, Inc. Humaneered anti-factor b antibody
GB0724331D0 (en) 2007-12-13 2008-01-23 Domantis Ltd Compositions for pulmonary delivery
CA2688433A1 (en) 2007-06-06 2008-12-11 Domantis Limited Methods for selecting protease resistant polypeptides
ES2940466T3 (es) * 2008-11-10 2023-05-08 Alexion Pharma Inc Métodos y composiciones para tratar trastornos asociados al complemento
GB0904214D0 (en) * 2009-03-11 2009-04-22 Ucb Pharma Sa Biological products
ME01699B (me) 2009-07-02 2014-09-20 Musc Found For Res Dev Metode za stimulaciju regeneracije jetre
MX344322B (es) 2009-10-16 2016-12-13 Omeros Corp Uso de una composición que comprende un agente inhibidor de masp-2 efectivo para inhibir o prevenir la aparición de agregados en la vaculatura de un sujeto que sufre de un desorden de coagulación mediado por complemento.
CN101839910A (zh) * 2010-05-07 2010-09-22 刘东旭 自发性免疫性疾病特异性抗体和相关的自发性免疫性疾病诊断试剂盒
KR101881724B1 (ko) 2010-08-27 2018-07-24 길리아드 바이오로직스, 인크. 매트릭스 메탈로프로테이나제 ９에 대한 항체
EP2468295A1 (en) 2010-12-21 2012-06-27 Affiris AG Vaccines based on peptides of the complement protein C5a
MX2014010447A (es) 2012-02-29 2015-06-23 Gilead Biologics Inc Anticuerpos contra la metaloproteinasa de matriz 9.
MD20140107A2 (ro) 2012-02-29 2015-03-31 Gilead Biologics, Inc. Anticorpi împotriva metaloproteinazei 9 din matrice
US9803005B2 (en) 2012-05-24 2017-10-31 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Humaneered anti-factor B antibody
CN110818798A (zh) 2012-10-25 2020-02-21 美国比奥维拉迪维股份有限公司 抗补体C1s抗体和其用途
EP2914291B1 (en) 2012-11-02 2022-02-23 Bioverativ USA Inc. Anti-complement c1s antibodies and uses thereof
EA034870B1 (ru) 2013-08-07 2020-03-31 Алексион Фармасьютикалз, Инк. Белковые биомаркеры атипичного гемолитического уремического синдрома
HRP20230093T1 (hr) 2015-04-06 2023-03-31 Bioverativ Usa Inc. Humanizirana anti-c1s protutijela i postupci njihove primjene
IL256424B1 (en) * 2015-06-26 2024-05-01 Bioverativ Usa Inc Methods for treating autoimmune and alloimmune disorders
JP7102353B2 (ja) 2016-06-14 2022-07-19 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｃ５抗体及びそれらの使用
JOP20170154B1 (ar) * 2016-08-01 2023-03-28 Omeros Corp تركيبات وطرق لتثبيط masp-3 لعلاج أمراض واضطرابات مختلفة
MA51147A (fr) 2017-12-13 2021-03-24 Regeneron Pharma Associations d'anticorps anti-c5 et utilisations associées
KR102204097B1 (ko) * 2019-01-31 2021-01-18 동신대학교 산학협력단 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228795A (en) * 1977-03-08 1980-10-21 Babington Robert S Apparatus for producing finely divided liquid spray
US4376110A (en) 1980-08-04 1983-03-08 Hybritech, Incorporated Immunometric assays using monoclonal antibodies
US4686100A (en) 1985-04-02 1987-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method for the treatment of adult respiratory distress syndrome
US5135916A (en) 1989-06-12 1992-08-04 Oklahoma Medical Research Foundation Inhibition of complement mediated inflammatory response
DE3924924A1 (de) 1989-07-27 1991-02-07 Goetze Otto Verfahren zum nachweis und/oder der quantitativen bestimmung von komplementpeptid c5a und/oder c5adesarg
US5871734A (en) * 1992-01-13 1999-02-16 Biogen, Inc. Treatment for asthma with VLA-4 blocking agents
WO1994000571A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 Smithkline Beecham Plc Soluble cr1 derivatives
US5614370A (en) * 1994-03-18 1997-03-25 Merck & Co., Inc. Assay to identify human C5a antagonists and agonists
US6074642A (en) * 1994-05-02 2000-06-13 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Use of antibodies specific to human complement component C5 for the treatment of glomerulonephritis
US20010036650A1 (en) * 1994-08-16 2001-11-01 Human Genome Sciences, Inc. C5a receptor
US5728844A (en) * 1995-08-29 1998-03-17 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents
JP2001503406A (ja) * 1996-10-28 2001-03-13 ファーマーク、ニーダーランド、ベスローテン、フェンノートシャップ 医薬組成物
US7070799B1 (en) * 1998-02-10 2006-07-04 Generex Pharmaceuticals, Inc. Method for administering insulin to the buccal region
US6956107B2 (en) * 1998-02-20 2005-10-18 Tanox, Inc. Inhibitors of complement activation
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
EP1100494A1 (en) * 1998-07-30 2001-05-23 Novopharm Biotech, Inc. Pharmaceutically composition comprising an aqueous solution of paclitaxel and albumin
US6280994B1 (en) * 1998-11-25 2001-08-28 Zymogenetics, Inc. Zace 1: a human metalloenzyme
CZ20022413A3 (cs) * 2000-01-31 2003-08-13 Pfizer Products Inc. Pyrimidinkarboxamidy užitečné jako inhibitory isozymů PDE4
ATE435873T1 (de) * 2000-03-23 2009-07-15 Genentech Inc Anti-c2/c2a inhibitoren zur komplement aktivierung
AU2001259063A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-30 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7879328B2 (en) * 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
AU2001282857A1 (en) * 2000-06-21 2002-01-02 Zymogenetics Inc. Peptide and polypeptide inhibitors of complement c1s
AU2002256971B2 (en) * 2000-12-28 2008-04-03 Altus Pharmaceuticals Inc. Crystals of whole antibodies and fragments thereof and methods for making and using them
US8178098B2 (en) * 2001-04-03 2012-05-15 National Jewish Health Method to inhibit airway hyperresponsiveness using aerosolized T cell receptor antibodies
WO2003084524A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Neurogen Corporation Combination therapy for the treatment of conditions with pathogenic inflammatory components
US20050271660A1 (en) * 2002-09-06 2005-12-08 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Nebulization of monoclonal antibodies for treating pulmonary diseases
EP1545611B1 (en) * 2002-09-06 2016-11-09 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of asthma using antibodies to complement component c5
US20030124139A1 (en) * 2002-11-20 2003-07-03 Irina Esikova Compositions and methods for stabilizing biological molecules upon lyophilization
US7361339B2 (en) * 2003-01-09 2008-04-22 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing morality associated with acute myocardial infarction
JP4728948B2 (ja) * 2003-02-10 2011-07-20 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 免疫グロブリン製剤およびその調製の方法
US20050169921A1 (en) * 2004-02-03 2005-08-04 Leonard Bell Method of treating hemolytic disease
KR20080098504A (ko) * 2006-02-03 2008-11-10 메디뮨 엘엘씨 단백질 제제
CN101600457B (zh) * 2007-01-09 2014-01-08 惠氏公司 抗il-13抗体调配物和其用途

Also Published As

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CA2496834A1 (en) 2004-03-18

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