KR102204097B1 - 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
지방산을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 탄소수 12 내지 22의 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 탄소수 12 내지 22의 포화 또는 불포화 지방산은 난백알부민(ovalbumin)으로 유도된 다양한 천식증상을 억제하거나 없애는 역할을 하였다. 즉 BALF와 혈청에서 백혈구와 호중구, 림프구 및 단핵구의 증식을 억제하였으며, 기관지 상피세포의 증식이 억제되고, 세기관지 내에 점액(musos)이 줄어들고 세기관지와 혈관(vessel) 주위에 많은 염증세포(inflammatory cell)의 침윤(infiltration)이 줄어드는 것(dose-dependent manner)을 확인할 수 있었다. 또한, Th2 세포관련 사이토카인 IFN-γ, IL-12p40, IL-4, IL-5, IL-13 및 TNF-α 발현의 감소 등을 유도하였다. 따라서, 본 발명의 탄소수 12 내지 22의 지방산은 현재 사용되는 천식치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 천식 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 탄소수 12 내지 22의 포화 또는 불포화 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 또는 천식 예방 또는 개선을 위한 식품 조성물에 관한 것이다.
세계 보건기구 (WHO)는 2015년에 천식으로 인한 사망자가 383,000명이며 전세계에서 2억 3천 5백만명이 천식으로 고통받고 있으며, 특히 젊은이와 노인이 공통적이라고 보고하였다. 천식은 타입 I 알레르기인 폐 과민성이며, 증상은 가사에서 죽음에 이르기까지 매우 다양하다(National Asthma Education and Prevention Program, N.A.E.a.P., 2002; Kay 2001). 천식을 완전히 치료하는 것은 불가능하며, 이는 주요한 건강상 문제이다(Slejko et al., 2014). 주변환경에는 많은 종류의 알레르기 항원이 있는데, 이는 집진드기, 애완 동물 비듬 등과 같은 실내 알레르겐과 대기 오염, 화학 물질, 담배 연기 등과 같은 옥외 알레르겐이 있다 (Plattes-Mills et al. , 1997; Burge and Rogers, 2000).
알레르겐의 반복적인 흡수는 면역계, 특히 Th 유형 1 (Th1)/Th2 시스템을 교란시키고, 천식 발병을 유발할 수 있다 (National Asthma Education and Prevention Program, N.A.P., 2002, Kay 2001). 인터페론 감마 (IFN-γ) 및 인터루킨 12 (IL-12)는 Th1 관련 사이토카인에 속하고, TH2 세포는 IL-4, IL-5, IL-13 등과 같은 일부 사이토카인을 분비하고, Th17 세포는 천식 발병을 조절하는 Th1/Th2 균형 조절에 중요한 세포이다(Mosmann and Coffman, 1989; Singh et al., 2014). 대부분의 천식 환자에서 IL-4, IL-5, IL-13과 같은 Th2 관련 사이토카인의 수치는 매우 높으며 (Antczak et al., 2016; Foster et al., 1996; van der Pouw Kraan et al ., 1998; Wenzel et al., 2007), Th2 관련 사이토카인은 GATA-3, Th2 세포 전사인자에 의해 조절된다(Yagi et al., 2011). IFN-γ 및 IL-12p40과 같은 Th1 관련 사이토카인은 Th1 관련 사이토카인 수준을 하향 조절하고, T-bet은 Th1 세포 전사인자이다 (Szabo 등, 2000; Zhu 등, 2012).
천식 치료를 위해 최근에는 흡입 복합 요법이 사용되고 있으며, 대개 코르티코 스테로이드와 지속성이 있는 β2-작용제 또는 류코트리엔 변형제로 구성된다 (Mishra et al., 2013). 천식 치료에서 가장 어려운 일은 완벽하게 치료하기 어렵다는 것이며, 일반적인 약물은 성장 억제, 눈 문제, 고혈압, 고지혈증, 위궤양, 중성 독성 등과 같은 부작용이 많다는 것이다 (Wise 2014 Ciriaco et al., 2013). 최근 천연물로부터 안전하고 효과적인 항천식 약물을 개발하기 위한 노력이 증가하고 있다 (Bang et al., 2015; Lee et al., 2017; Seo et al., 2016). 예를 들어, 대한민국 등록특허 제10-1917504호는 군소 추출물을 포함하는 천식 예방 또는 치료용 조성물을 개시한 바 있고, 대한민국 등록특허 제10-1839721호는 바이칼레인을 유효성분으로 포함하는 천식 또는 아토피 등의 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 개시한 바 있다.
한편, 지방산은 다양한 식물성 및 동물성 식용유지로부터 공급받을 수 있는 생체내 세포막의 구성성분으로, 지방산에 대한 연구들은 생체내에서 합성이 어려운 리놀레산 또는 리놀레산이나, 장쇄다가불포화지방산 등의 필수지방산의 생리활성에 관심이 집중되어 왔다. 이들 장쇄다가불포화지방산을 포함하는 필수지방산들은 학습능력 향상, 콜레스테롤 감소, 암세포 억제 등의 다양한 생리활성이 보고되고 있다. 그러나, 아직까지 지방산의 항천식 효과에 대하여 보고된 문헌은 없다.
이에 본 발명자들은 천식 예방 또는 치료효과가 있는 새로운 물질을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중 지방산인 올레산 및 팔미트산이 BALF와 혈청에서 백혈구와 호중구, 림프구 및 단핵구의 증식을 억제하였으며, Th2 세포관련 사이토카인 IFN-γ, IL-12p40, IL-4, IL-5, IL-13 및 TNF-α 발현의 감소 등을 유도함으로써 항천식 효능을 가진다는 사실을 새롭게 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 항천식 효과를 가지는 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명에서 해결하고자 하는 다른 기술적 과제는 항천식 효과를 가지는 지방산을 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기한 다른 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 지방산은 탄소수 12 내지 22의 포화 또는 불포화 지방산, 바람직하게는 탄소수 14 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산, 더욱 바람직하게는 탄소수 16 내지 18의 포화 또는 불포화 지방산이다.
상기 포화 지방산은 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 팔미트산 또는 스테아르산일 수 있다.
상기 불포화 지방산은 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산 중에서 선택되는 어느 하나 또는 2 이상의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 올레산일 수 있다.
본 발명의 지방산은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 지방산을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명에서 용어, "천식"은 폐 속에 있는 기관지가 아주 예민해진 상태로, 때때로 기관지가 좁아져서 숨이 차고 가랑가랑하는 숨소리가 들리면서 기침을 심하게 하는 증상을 나타내는 질환으로, 기관지의 알레르기 염증반응 때문에 발생하는 알레르기 질환이다. 천식의 대표적인 증상은 호흡곤란, 기침, 천명(쌕쌕거리는 거친 숨소리) 등이며, 좁아진 기관지를 짧은 시간 내에 완화시키는 증상 완화제(기관지 확장제) 또는 기관지의 알레르기 염증을 억제하여 천식발작을 예방하는 질병 조절제(항염증제, 류코트리엔 조절제) 등이 대표적인 치료제로 사용된다. 본 발명에서 상기 천식은 기관지성 천식, 알러지성 천식, 아토피형 천식, 비아토피형 천식, 운동유발 천식, 아스피린 천식, 심인성 천식 또는 폐포성 천식일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 조성물에는 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.005 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 30 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 중량%로 포함할 수 있다. 이 때 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염의 함량이 0.005 중량% 미만일 경우 본 발명의 목적효과인 항천식 효과를 수득할 수 없으며, 50 중량%를 초과할 경우 함량의 증가에 따라 효과가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제점이 있다.
본 발명의 탄소수 12 내지 22의 지방산은 기관지 또는 혈관 주위의 염증세포 수를 감소시키거나 기관 지상피의 배상세포의 점액분비를 감소시킬 수 있음이 본 발명에 의해 확인되었다. 천식환자들에게서 기관지 폐포 세척술을 수행하여 기도 염증을 확인한 결과, 기관지 폐포 세척액에는 림프구, 비만세포, 호산구 및 활성화된 대식세포 등이 증가해 있음이 확인되었다. 이에, 천식이 기도 염증 질환이라고 일반화되고, 여러 염증 세포들이 대부분 활성화되어 각종 매개물질들을 분비하여 천식을 유발하는 것으로 알려져 있어, 염증세포의 감소는 천식의 치료와 관련이 있는 것으로 알려져 있다(Haley KJ, et al., Am J Respir Crit Care Med, 1998;158:565-72). 한편, 천식은 기도의 협착 및 기관지에 염증성 세포의 침윤과 더불어 고블렛(goblet) 세포가 형성되어 점액을 분비하며 콜라젠의 침착이 두드러지게 나타나므로, 기관지의 점액 분비량의 증가 또한 천식 증상의 일종으로 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예로서, H&E(Hematoxylin & Eosin) 염색을 통해 폐조직 내 염증을 관찰하고, PAS(periodic acid Schiff) 염색을 통해 기관지 내 점액분비량을 관찰한 결과, i) 천식유발군의 기관지 및 혈관 주위에 광범위한 염증세포의 침윤이 관찰된 반면, 탄소수 12 내지 22의 지방산 투여군 모두에서, 기관지 및 혈관 주위의 염증세포의 침윤이 감소됨을 확인하였고, ii) 천식유발군에서는 기관지상피의 배상세포에서 점액분비의 증가가 관찰된 반면, 탄소수 12 내지 22의 지방산 투여군 모두에서 기관지상피의 배상세포의 점액분비가 현저하게 감소됨을 확인하였다. 이러한 결과 또한 상기 탄소수 12 내지 22의 지방산, 예를 들어 올레산, 스테아르산 또는 팔미트산이 천식의 치료에 유효함을 잘 보여주는 것이다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여로 천식의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물에 의해 천식에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은, 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아르산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르며, 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으나, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 조성물은 천식의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 개체이면 특별히 한정되지 않고, 어떠한 개체이든 적용가능하다. 예를 들면, 원숭이, 개, 고양이, 토끼, 모르모트, 랫트, 마우스, 소, 양, 돼지, 염소 등과 같은 비인간동물, 인간, 조류 및 어류 등 어느 개체에나 적용할 수 있으며, 투여의 방식은 당업계의 통상적인 방법이라면 제한없이 포함한다. 예를 들어, 경구 또는 정맥, 근육, 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 천식의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물에 포함시킬 수 있다. 상기 천식에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 본 발명에서 용어, "개선"은 상기 조성물을 이용하여 천식의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 되는 모든 행위를 말한다.
본 발명의 조성물을 식품에 포함하여 사용할 경우, 상기 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 건강기능식품 또는 건강기능식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 바람직하게는 15 중량부 이하, 보다 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가할 수 있다. 그러나, 건강 조절 및 위생을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 포함할 수 있는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으며, 구체적인 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있고, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있으며, 동물을 위한 사료로 이용되는 식품을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물이 음료의 형태로 사용될 경우에는 통상의 음료와 같이 여러 가지 감미제, 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 수크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨과 같은 당알콜일 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 이에 제한되지는 않으나, 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 바람직하게는 약 0.01 내지 0.04 g, 보다 바람직하게는 0.02 내지 0.03 g일 수 있다. 상기 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제 및 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그밖에 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 천식의 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, 천식의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 상기 천식의 의심 개체는 천식이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미하며, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 천식 의심 개체에 투여함으로써, 개체를 효율적으로 치료할 수 있다. 천식에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 천식 의심 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 치료 방법은 상기 탄소수 12 내지 22의 지방산 또는 이의 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 적합한 총 1일 사용량은 올바른 의학적 판단범위 내에서 처치의에 의해 결정될 수 있으며, 일반적으로 0.001 내지 1000 mg/kg의 양, 바람직하게는 0.05 내지 200 mg/kg, 보다 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
그러나 본 발명의 목적상, 특정 환자에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다.
이와 같이, 본 발명의 탄소수 12 내지 22의 포화 또는 불포화 지방산은 난백알부민(ovalbumin)으로 유도된 다양한 천식증상을 억제하거나 없애는 역할을 하였다. 즉 BALF와 혈청에서 백혈구와 호중구, 림프구 및 단핵구의 증식을 억제하였으며, 기관지 상피세포의 증식이 억제되고, 세기관지 내에 점액(musos)이 줄어들고 세기관지와 혈관(vessel) 주위에 많은 염증세포(inflammatory cell)의 침윤(infiltration)이 줄어드는 것(dose-dependent manner)을 확인할 수 있었다. 또한, Th2 세포관련 사이토카인 IFN-γ, IL-12p40, IL-4, IL-5, IL-13 및 TNF-α 발현의 감소 등을 유도하였다. 따라서, 본 발명의 탄소수 12 내지 22의 포화 또는 불포화 지방산은 현재 사용되는 천식치료제의 부작용을 극복하고, 독성이 없으면서 치료효과가 탁월한 화합물로서 천식 예방, 치료 및 개선용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 올레산의 BALF 혈구분석에 의한 세포감별계수(Differential cell count) 측정결과이다.
도 2는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호중구(Neutrophil, NE) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 단핵구(Monocyte, MO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 팔미트산의 BALF 혈구분석에 의한 세포감별계수(Differential cell count) 측정결과이다.
도 8은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 9는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 10은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 호중구(Neutrophil, NE) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 11은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 12는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 단핵구(Monocyte, MO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 13은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다
도 14는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다
도 17은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 팔미트산 투여에 의한 Th1 세포 전사인자인 T-bet과 Th2 세포 전사인자인 GATA-3의 활성의 변화를 나타낸 것이다.
도 20은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IFN-γ 발현량을 나타낸 것이다.
도 21은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-12p40 발현량을 나타낸 것이다.
도 22는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-4 발현량을 나타낸 것이다.
도 23은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-5 발현량을 나타낸 것이다.
도 24는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-13 발현량을 나타낸 것이다.
도 25는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 TNF-α 발현량을 나타낸 것이다.
도 26은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-6 발현량을 나타낸 것이다.
도 27은 팔미트산 투여에 의한 helper T 세포 관련 사이토카인의 변화를 확인하는 것이다.
도 2는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호중구(Neutrophil, NE) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 5는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 6은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 단핵구(Monocyte, MO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 7은 팔미트산의 BALF 혈구분석에 의한 세포감별계수(Differential cell count) 측정결과이다.
도 8은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다.
도 9는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
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도 11은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다.
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도 13은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다
도 14는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다.
도 15는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다
도 17은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 팔미트산 투여에 의한 Th1 세포 전사인자인 T-bet과 Th2 세포 전사인자인 GATA-3의 활성의 변화를 나타낸 것이다.
도 20은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IFN-γ 발현량을 나타낸 것이다.
도 21은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-12p40 발현량을 나타낸 것이다.
도 22는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-4 발현량을 나타낸 것이다.
도 23은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-5 발현량을 나타낸 것이다.
도 24는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-13 발현량을 나타낸 것이다.
도 25는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 TNF-α 발현량을 나타낸 것이다.
도 26은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-6 발현량을 나타낸 것이다.
도 27은 팔미트산 투여에 의한 helper T 세포 관련 사이토카인의 변화를 확인하는 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
재료 및 방법
본 시험은 실험동물을 오브알부민(ovalbumin, OVA)으로 천식을 유도한 후 지방산의 항천식 효능을 보기 위하여 실시하였다.
(1) 실험동물
실험에 사용된 실험동물은 풍부한 시험 기초 자료가 축적되어 있어, 시험결과의 해석 및 평가에 참고할 수 있으며 관련문헌에 근거하여 특정병원체 부재(SPF) 마우스인 BALB/c 마우스를 선택하였다. 동물 수는 시험결과를 해석할 수 있는 최소한의 충분한 수로 산정하며 투여물질에 따라 총 9개의 그룹으로 나누었으며 각 군당 8마리씩 산정하였다.
(2) 실험방법
동물실험 일정은 동물 입수 후 시험을 실시하는 동물실 내에서 순화기간을 가지고 매일 1회 이상 관찰하였다. 시험군은 순화기간 중 건강한 것으로 판정한 동물의 체중을 측정하여 순위화하고 각 군의 평균체중이 균일하게 분포하도록 시험군을 무작위 분배하여 군분리하였다. 각 그룹은 대조군, OVA 야기대조군, 양성대조군, 올레산 50 mg/kg, 125 mg/kg 및 250 mg/kg 투여군, 및 팔미트산 5 mg/kg, 25 mg/kg 및 50 mg/kg 투여군으로 총 9그룹으로 설정하였다. 실험은 순화기간 후 2주간 1주 1회 복강주사로 OVA를 감작한다. 3주째부터 5일 동안 오전에 양성대조물질인 덱사메타손(Dexamethasone, DEX) 및 실험물질인 올레산 및 팔미트산을 경구투여하고 오후에 5 % OVA 용액 흡입을 실시하였다. 투여액량은 실험동물 체중(g) 당 28 μL를 경구투여하였고 감작은 체중과 상관없이 마리당 일정량을 투여하였다. 5일동안 투여 후 그 다음날 부검을 실시하였다.
(3) 투여방법
복강투여: 관련문헌에 근거하여 OVA 20 μg + 수산화 알륨 1 mg + 정상 생리식염수 500 μL/head 로 투여하였다. 투여해야 할 동물 마리수를 총 50 마리로 계산하여 OVA 1000 μg + 수산화 알륨 50 mg + 정상 생리식염수 25 mL로 환산하여 조제하였다. 주 1회로 2주간 복강주사로 감작시키고 1 mL 주사기를 이용하여 주사하였다.
경구투여: 대조군과 천식 유도 대조군은 생리식염수를 투여하고 올레산 및 팔미트산의 농도를 칭량하여 농도별로 생리식염수에 용해시켜 사용하였다. 덱사메타손은 생리식염수에 넣고 교반하여 용해시켜 최종 투여 액량에 맞게 조제하였다. 모든 조제는 투여 당일 조제하였다.
흡입(Inhalation): OVA 1 g + 정상 생리식염수 20 mL (5% OVA 용액)로 만들어 교반하여 투여하였다. neublizer (OMRON, NE-U17)를 사용하여 5일 동안 강제 흡입을 실시하고 흡입챔버(inhalation exposure chamber)를 이용하여 전신노출시켰다.
(4) 실험 분석 방법
기관지폐포세척액(bronchoalveolar lavage fluid, BALF) 채취: 마취가 된 실험동물을 핀셋으로 조직을 벌려 기관을 확보 후 수술실을 밑으로 넣어주어 느슨히 묶어주고 가위로 기관을 살짝 자른 후 바늘을 제거한 주사기에 PBS 0.2 mL을 넣고 존데에 꽃은 후 주입하였다. 주입 후 다시 PBS를 빨아들이면서 BALF를 채취하였다. 같은 방법으로 0.2 mL 씩 3번 BALF를 채취하였다. 첫 번째 BALF는 1번 튜브로 넣고 두 번째, 세 번째 BALF는 2번 튜브에 넣었다.
조직의 보관: 부검 시 1/2은 액체질소에 넣어 급속동결한 후 초저온냉동고 혹은 액체질소통(약 -75˚c)에 보관하여 PCR/웨스턴 블랏용으로 활용하고, 1/2은 10% 포르말린 용액에 보관하여 조직병리 및 면역조직화학(immunohistochemistry, IHC)용으로 활용하였다.
<시험예 1> 시료분석
(1) BALF의 혈구분석
BALF와 혈청 분석을 수행하였다 (Lee et al., 2017; Bang et al., 2015). 최종 처리 후 1 일째, 마우스를 50 mg/kg 졸레틴 (Zoletin, Virbac, Fort Worth, TX, USA)의 복강 내 주사로 마취시키고, 마우스의 기관에 일회용 동물 공급 주사바늘로 캐뉼러를 삽입하였다. 세척은 차가운 포스페이트 완충 식염수 (PBS)의 3개의 0.4 mL 분취량으로 수행하였다. BALF 시료를 수집하고 4 ℃에서 5 분간 3000 rpm으로 즉시 원심 분리하였다 (Sorvall Legend Micro 17R, Thermo Fisher Scientific, Inc. Marietta, OH, USA). 세포 펠렛을 총 및 차등 세포 수를 위해 PBS에 재현탁시켰다. Hemavet Multispecies Hematology System (Drew Scientific Inc, Waterbury, CT, USA)에 의해 총 세포 및 분화 세포수를 세었다. 일부 재현탁된 세포 펠렛을 Diff-Quick 방법 (Skipper and DeStephano, 1989)에 의해 염색하였다. 혈구계를 사용하여 총 세포수를 세었고 Kwik-Diff 염색 세트 (Thermo Fisher Scientific Inc., Pittsburgh, PA, USA)를 사용하여 염색된 cytospin preparation에서 BALF의 호산구 수를 세었다.
(2) 올레산에 의한 BALF의 혈구분석 결과
도 1은 올레산의 BALF 혈구분석에 의한 세포감별계수(Differential cell count) 측정결과이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, 올레산 투여군에서 농도 의존적으로 혈구가 감소하는 것을 알 수 있다.
도 2는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, WBC는 OVA 유도군에 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 3은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, EO는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 4는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 호중구(Neutrophil, NE) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, NE는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 5는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, LY는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 6은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 단핵구(Monocyte, MO) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, MO는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
(3) 팔미트산에 의한 BALF의 혈구분석 결과
도 7은 팔미트산의 BALF 혈구분석에 의한 세포감별계수(Differential cell count) 측정결과이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, 팔미트산 투여군에서 농도 의존적으로 혈구가 감소하는 것을 알 수 있다.
도 8은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 WBC 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, WBC는 OVA 유도군에 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 9는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 호산구(Eosinophil, EO) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, EO는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 25 mg/kg 농도 투여군에서 가장 감소하였다.
도 10은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 호중구(Neutrophil, NE) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, NE는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 11은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 림프구(Lymphcyte, LY) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, LY는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 25 mg/kg 농도 투여군에서 가장 감소하였다.
도 12는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 단핵구(Monocyte, MO) 세포수 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, MO는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
(4) BALF의 IgE 분석
면역글로불린 E (Immuno Globulin E, IgE)는 항체라고 불리는 단백질의 일종으로써 알레르기 반응에서 중요한 역할을 한다. IgE는 특정 물질에 노출되면 면역체계는 몸을 보호하기 위하여 IgE를 생산하기 시작한다. 결과적으로 알레르기, 천식이 유발되면 체내의 IgE가 다량 생산된다. 동물실험에서 얻은 BALF 시료를 통해서 IgE가 어떻게 발현되었는지 측정한다.
BD Mouse IgE ELISA set (BD OptEIA, Cat No. 555248)을 사용하며 시약은 Kit의 데이터시트에 맞게 준비하였다. 코팅 마이크로 웰에 코팅 완충액에 희석한 Capture Ab를 100 μL씩 넣고 커버를 덮고 4 ℃에서 밤새 방치하였다. 세척 완충액으로 300 μL씩 3번 세척하였다. 각 웰에 Assay Diluent를 200 μL씩 넣고 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 완충액으로 300 μL씩 3번 세척하였다. 각 웰에 Assay Diluent로 희석한 표준물질, 시료를 100 μL씩 넣고 실온에서 2시간 배양하였다. 세척 완충액으로 300 μL씩 5번 세척하였다. 각 웰에 Working Detector (Detection Antibody + SAv-HRP reagent)를 100 μL씩 넣고 실온에서 1시간 배양하였다. 세척 완충액으로 300 μL씩 7번 세척한 후 각 웰에 TMB 기질 용액을 100 μL씩 넣고 실온의 암조건에서 30분 배양하였다. 각 웰에 정지 용액을 50 μL씩 넣고 450 nm에서 측정하였다.
도 13은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, IgE는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 14는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IgE 변화를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, IgE는 OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 유의성 있게 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
(5) H&E 염색
H&E 염색은 Hematoxylin & Eosin 염색법으로 조직 염색에서 가장 널리 사용되는 염색법이다. Hematoxylin은 염기성으로 조직에서 인산기가 많이 들어있는 핵을 염색하기 위하여 사용된다. Eosin은 산성으로 염기성을 띠는 원자단과 결합하여 색을 내게 되는데 세포질, 세포벽 등의 세포의 바깥구조를 염색한다.
파리핀 제거 및 수화과정으로 자일렌 15분, 80% 알코올 1분, 90% 알코올 1분, 100% 알코올 1분의 과정을 실시하였다. 탈수과정 후 1차 증류수에 5분 동안 수세를 실시한 후 heamatoxylin에 1분 30초 동안 담가 염색하였다. 염색 후 조직이 파랗게 보일 때까지 1차 증류수에 15분간 세척하였다. 청명과정 및 탈수과정으로 95% 알코올 1분, Eosin 6분, 95% 알코올 1분, 95% 알코올 1분, 100% 알코올 1분, 자일렌 6분 동안 한 후에 Mounting 과정으로 조직봉입을 실시하였다. 조직봉입 후 현미경으로 관찰하였다.
도 15는 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 eosinophil, mucus, epithelial hyperplasia가 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 16은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 H&E 염색 결과를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 eosinophil, mucus, epithelial hyperplasia가 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
(6) PAS 염색
PAS 염색은 조직 내에는 폴리사카라이드, 뮤코폴리사카라이드, 뮤코단백질, 당단백질 등이 존재하는데 이들 단백질과 결합된 탄수화물 기가 과요오드산에 의해 산화되어 알데하이드 기를 생성하고 이것이 Schiff's reagent와 작용하여 붉은 자주색을 띄는 원리이다.
파라핀 제거 및 수화과정으로 자일렌 15분, 80% 알코올 1분, 90% 알코올 1분, 100% 알코올 1분의 과정을 실시하였다. 실시 후 10분 동안 0.5 % 과요오드산 용액에 담가 조직을 산화시켰다. 산화 후 5분 동안 흐르는 수돗물에 수세하고 3분 정도 동안 1차 증류수로 가볍게 수세하였다. 수세 후 10분 동안 Schiff 시약에 담가 반응시킨 후 5분 동안 흐르는 수돗물에 수세하였다. 수세 후 1분 30초 동안 Hematoxylin으로 염색하고 다시 10분 동안 흐르는 물에 수세하였다. 수세 후 Mounting 과정으로 조직봉입을 실시한 후 현미경으로 관찰하였다.
도 17은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 5 mg/kg e: 25 mg/kg f: 50 mg/kg). 여기에서 보듯이, OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 mucus가 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
도 18은 OVA 유도군에서 올레산 투여에 의한 PAS 염색 결과를 나타낸 것이다(a: CON b: OVA c: DEX d: 50 mg/kg e: 125 mg/kg f: 250 mg/kg). 여기에서 보듯이, OVA 유도군에서 대조군과 비교하여 mucus가 증가하였고 올레산 농도별 투여군에서는 농도 의존적으로 감소하였다.
(7) 면역형광분석
Th1 세포 전사인자, T-bet 및 Th2 세포 전사자의 위치를 확인하기 위하여 GATA-3 면역형광분석을 시행하였고, 4개의 군, 대조군, OVA, 오브알부민으로 천식 유발 후 덱사메타손을 처리한 군 및 오브알부민으로 천식 유발 후 1500mg/kg 맥문동탕은 처리한 군을 측정하였다.
항체 결합 단계 이전의 면역 조직화학 분석과 동일한 물질을 이용하여 토끼 항 - 마우스 T-bet (Biorbyt, orb7075, 캠브리지, 영국) 또는 염소 항-마우스 GATA-3 (OriGene, TA305795, 락빌, MD, USA)을 실온에서 1 시간 동안 1차 항체로 사용하였다. 슬라이드를 2 시간 동안 FITC-접합된 항-토끼 IgG (Jackson Immunoresearch, 315-095-003, West Grove, PA, USA) 또는 Alexa Flur 555-접합된 항-염소 IgG (ThermoFisher Scientific, A-21127, Waltham, MA, USA)와 배양하고 세포를 DAPI (ThermoFisher Scientific, 62249, Waltham, MA, USA)로 대조 염색하였다. 이미지는 K1-Fluo 공초점 현미경 (Nanoscope System, 대전, 한국)을 사용하여 수득하였다.
도 19는 팔미트산 투여에 의한 Th1 세포 전사인자인 T-bet과 Th2 세포 전사인자인 GATA-3의 활성의 변화를 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, 천식을 유도한 군(b)에서는 T-bet과 GATA-3 모두 핵 내로 유입(activation, 즉 활성화)되어 전사인자의 역할이 활성화되는 것을 확인할 수 있다.
(8) 효소 결합 면역 분석법 (ELISA) 분석
폐 조직에서의 IFN-γ, IL-12p40, IL-4, IL-5, IL-6 및 TNF-α의 함량을 분석하기 위해, OptEIA 마우스 ELISA를 BD Biosciences로부터 구입하였다. IL-13 함량은 AbFrontier Cymax 마우스 ELISA 키트 (AbFrontier, Seoul, Korea)를 사용하여 평가하였다. 모든 분석은 제조회사의 지침에 따라 수행하였다. 모든 폐 시료를 프로테아제 저해제 칵테일 및 RIPA 완충액 (Thermo Fisher Scientific))으로 제조된 용해 완충액에 의해 제조되었다. 모든 군의 폐 조직 분취량을 칭량하고 용해 완충액으로 균질화하였다. 그런 다음 8,200 rpm으로 15 분 동안 원심분리하고 상청액을 수확하고 마이크로 플레이트 리더 (EZ Read 400, Biochrom, Cambourne, UK)를 사용하여 측정하였다.
도 20은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IFN-γ 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IFN-γ는 OVA에서 CON과 비교하여 IFN-γ의 발현량이 증가하였고 팔미트산 농도별 투여군은 농도 의존적으로 감소하였다.
도 21은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-12p40 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IL-12p40는 OVA에서 CON과 비교하여 IL-12p40의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 25 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
도 22는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-4 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IL-4는 OVA에서 CON과 비교하여 IL-4의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 50 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
도 23은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-5 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IL-5는 OVA에서 CON과 비교하여 IL-5의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 5 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
도 24는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-13 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IL-13은 OVA에서 CON과 비교하여 IL-13의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 50 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
도 25는 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 TNF-α 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, TNF-α는 OVA에서 CON과 비교하여 TNF-α의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 50 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
도 26은 OVA 유도군에서 팔미트산 투여에 의한 IL-6 발현량을 나타낸 것이다. 여기에서 보듯이, IL-6은 OVA에서 CON과 비교하여 IL-6의 발현량이 증가하였고 팔미트산 투여군에서는 특히 50 mg/kg 농도 투여군에서 감소하였다.
(9) 역전사-중합연쇄반응 (RT-PCR) 분석
천식 유발과 관련된 IFN-γ, IL-12p40, IL-4, IL-5, IL-13, TNF-α, IL-6의 cDNA 함량의 변화를 평가하기 위해 RT-PCR 분석을 이전 연구 프로토콜 (Lee et al., 2017)에서와 같이 수행하였다. 제조사의 지시에 따라 RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany)을 사용하여 총 RNA를 폐에서 추출하였다. 총 RNA (100 ng)를 반응의 주형으로 사용하였다. 프라이머는 RT-PCR을 위해 다음과 같이 합성하였다:
| IFN-γ | 전방향 | 5’-GGCCATCAGCAACAACATAAG-3′ | 서열번호 1 |
| 역방향 | 5′-GTTGACCTCAAACTTGGCAATAC-3′ | 서열번호 2 | |
| IL-12p40 | 전방향 | 5′-GGACCAAAGGGACTATGAGAAG-3′ | 서열번호 3 |
| 역방향 | 5′-CTTCCAACGCCAGTTCAATG-3′ | 서열번호 4 | |
| IL-5 | 전방향 | 5′-TGCATCAGGGTCTCAAGTATTC-3′ | 서열번호 5 |
| 역방향 | 5′-GGATGCTAAGGTTGGGTATGT-3′ | 서열번호 6 | |
| IL-13 | 전방향 | 5′-CAGCCCTCAGCCATGAAATA-3′ | 서열번호 7 |
| 역방향 | 5′-CTTGAGTGTGTAACAGGCCATTCT-3 | 서열번호 8 | |
| IL-6 | 전방향 | 5′-GATAAGCTGGAGTCACAGAAGG-3′ | 서열번호 9 |
| 역방향 | 5′-TTGCCGAGTAGATCTCAAAGTG-3′ | 서열번호 10 | |
| TNF-α | 전방향 | 5′-CTGAGTTCTGCAAAGGGAGAG-3′ | 서열번호 11 |
| 역방향 | 5′-CCTCAGGGAAGAATCTGGAAAG-3′ | 서열번호 12 | |
| GAPDH | 전방향 | 5′-GTGGAGTCATACTGAACATGTAG-3′ | 서열번호 13 |
| 역방향 | 5′-AATGGTGAAGGTCGGTGTG-3′ | 서열번호 14 |
RT-PCR 사이클은 95 ℃에서 5 초 동안 변성시키고 65 ℃에서 30 초 동안 40 사이클 동안 어닐링/신장으로 구성되었다. Axioscope A1 (Carl Zeiss, Gottingen, Germany)을 사용하여 결과를 얻었다.
도 27은 팔미트산 투여에 의한 helper T 세포 관련 사이토카인의 변화를 확인하는 것이다. 여기에서 보듯이, Th2 관련 사이토카인인 IL-13과 Th17 관련 사이토카인인 TNF-α와 IL-6는 팔미트산 투여에 따라 농도의존적으로 감소함을 확인하였다.
<110> Dongshin University Industry-Academy Cooperation
<120> Composition for preventing or treating asthmatic disease
comprising fatty acids
<130> PA-18-0289
<160> 14
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IFN-gama forward primer
<400> 1
ggccatcagc aacaacataa g 21
<210> 2
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IFN-gama reverse primer
<400> 2
gttgacctca aacttggcaa tac 23
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-12p40 forward primer
<400> 3
ggaccaaagg gactatgaga ag 22
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-12p40 reverse primer
<400> 4
cttccaacgc cagttcaatg 20
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-5 forward primer
<400> 5
tgcatcaggg tctcaagtat tc 22
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-5 reverse primer
<400> 6
ggatgctaag gttgggtatg t 21
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-13 forward primer
<400> 7
cagccctcag ccatgaaata 20
<210> 8
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-13 reverse primer
<400> 8
cttgagtgtg taacaggcca ttct 24
<210> 9
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 forward primer
<400> 9
gataagctgg agtcacagaa gg 22
<210> 10
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> IL-6 reverse primer
<400> 10
ttgccgagta gatctcaaag tg 22
<210> 11
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TNF-alpha forward primer
<400> 11
ctgagttctg caaagggaga g 21
<210> 12
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> TNF-alpha reverse primer
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cctcagggaa gaatctggaa ag 22
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<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH forward primer
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gtggagtcat actgaacatg tag 23
<210> 14
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> GAPDH reverse primer
<400> 14
aatggtgaag gtcggtgtg 19
Claims (4)
- 올레산 및 팔미트산으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 지방산을 전체 조성물의 0.1 내지 10 중량%의 함량으로 포함하는 천식의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 올레산 및 팔미트산으로 이루어진 군에서 하나 이상 선택된 지방산을 전체 조성물의 0.1 내지 10 중량%의 함량으로 포함하는 천식의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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