ES2612131T3

ES2612131T3 - Proceso para elaborar composiciones hemostáticas y a dispositivos que contienen a aquellas composiciones

Info

Publication number: ES2612131T3
Application number: ES04757245.8T
Authority: ES
Inventors: Sanyog M. Pendharkar; Anne J. Gorman; Guanghui Zhang; Ada Rivera; Dwayne Lee Looney
Original assignee: Ethicon Inc
Current assignee: Ethicon Inc
Priority date: 2003-08-07
Filing date: 2004-07-23
Publication date: 2017-05-12
Anticipated expiration: 2024-07-23
Also published as: EP1660042A4; AU2004264872A1; US7927626B2; AU2009202172B8; AU2004264873A1; WO2005016257A2; ES2625344T3; WO2005016256A3; JP2007501784A; JP4823905B2; AU2004264872B2; US20050037088A1; AU2009202172A8; EP1663297A4; JP2007501785A; EP1660042B1; EP1663297B1; EP1663297B2; WO2005016257A3; EP1663297A2

Abstract

Un proceso para elaborar una composición hemostática fluida, que comprende: Introducir un volumen de líquido biocompatible en un matraz de mezcla equipado con un sistema para mezclar dicho líquido, Introducir un volumen de gas biocompatible en dicho volumen de líquido, mientras que el sistema mencionado de mezcla está operando bajo condiciones efectivas para mezclar dicho líquido y dicho gas entre sí, para formar una espuma que comprende a una fase gaseosa discontinua conformada de dicho gas esparcido sustancialmente homogéneamente en toda una fase líquida continua que contiene a dicho líquido, Introducir en dicha espuma una cantidad de partículas sólidas de un polímero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es sustancialmente insoluble en dicho líquido; y mezclar a dicha espuma y a dichas partículas sólidas entre sí bajo condiciones efectivas para formar una composición sustancialmente homogénea conformada de dicha fase gaseosa discontinua y de dichas partículas esparcidas sustancialmente homogéneamente a lo largo de dicha fase líquida continua, donde la relación de las partículas sólidas mencionadas, de la fase líquida y de la fase gaseosa varía desde 1:2:1 a 1:12:13, basándose en masa: volumen: volumen (gramos: mililitros: mililitros), donde dicho polímero biocompatible se selecciona de un grupo que consiste de proteínas seleccionadas de un grupo que consiste de gelatina, colágeno, fibrinógeno y fibronectina, y polisacáridos, donde dicha composición hemostática fluida comprende además una cantidad funcionalmente efectiva de trombina, y forma por lo tanto a dicha composición hemostática fluida.

Description

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Proceso para elaborar composiciones hemostaticas y a dispositivos que contienen a aquellas composiciones AREA DEL INVENTO

Este invento se refiere a metodos para elaborar composiciones hemostaticas fluidas y dispositivos que contienen a aquellas composiciones.

ANTECEDENTES DEL INVENTO

Elementos hemostaticos que se basan en gelatina, en forma de esponja solida o en polvo, pueden obtenerse comercialmente y se utilizan en procedimientos quirurgicos. El polvo de gelatina, cuando se mezcla con fluidos, puede formar una pasta o una sustancia espesa que es util como un elemento hemostatico fluido, que puede desplazarse e inyectarse para difundir el sangrado, particularmente en superficies no uniformes o areas diffciles de alcanzar. La solucion espesa convencional se prepara en el punto de servicio mediante agitacion mecanica y mediante la mezcla del polvo y del lfquido para facilitar uniformidad a la composicion. La pasta se coloca entonces en un sistema de administracion o en un aplicador, por ejemplo, una jeringa, y se aplica a la herida.

La desventaja principal de este metodo es la necesidad de mezclar el polvo con el lfquido, amasarlo en una pasta y llenarlo en el dispositivo escogido de administracion, todo en el momento en que se necesita y en el punto de atencion. Las manipulaciones consumen tiempo y potencialmente podrfan comprometer la estabilidad del producto administrado dependiendo en el entorno en que se este utilizando. Por lo tanto, existe una necesidad de una composicion hemostatica, fluida, esteril que este lista para utilizarse en el punto de servicio y que pueda prepararse con una manipulacion minima y sin riesgos de comprometer la esterilidad del producto.

GB1018647 presenta " Un metodo para estabilizar una dispersion acuosa de fosfolfpidos hemostaticos " (“un metodo para estabilizar una dispersion acuosa de fosfolfpidos hemostaticos”). WO01/97873 presenta a " Un hemostato de colageno basado en colageno lfquido de pH neutro y de baja densidad " (“un elemento hemostatico de colageno que se basa en colageno lfquido de pH neutro y de baja densidad”). WO94/23788 presenta un sistema para formar a “Una corriente de fluido finamente dispersada del agente hemostatico particulado en la corriente de gas continua " (“un chorro de un fluido dispersado finamente del agente hemostatico en partfculas en el chorro continuo de gas”). US 2002/0193448 A1 describe composiciones polimericas reticuladas biocompatibles y metodos para su uso.

Serfa deseable si un dispositivo hemostatico, por ejemplo, un sistema de administracion tal como una jeringa u otro aplicador, estuviesen previamente llenados con una composicion hemostatica y que esten disponibles para el cirujano en el punto de servicio sin la necesidad de manipulaciones adicionales o con manipulaciones o preparaciones mfnimas. La composicion hemostatica pre-llenada en el dispositivo o en el aplicador deberfa ser esteril y fluida y deberfa requerir un tiempo mfnimo de preparacion y una fuerza minima cuando se desplace o se inyecte a traves del sistema de administracion en el punto de atencion. Tambien serfa conveniente el disenar procesos para elaborar a aquellas composiciones que sean comercialmente viables, que mantengan un entorno aceptable en el lugar de trabajo y que faciliten un dispositivo llenado previamente que contenga a una composicion hemostatica que sea fluida y ffsicamente estable. Este invento facilita dichos procesos.

RESUMEN DEL INVENTO

Este invento se dirige a procesos para elaborar composiciones hemostaticas fluidas y dispositivos que son adecuados para su uso para aplicar a dichas composiciones hemostaticas fluidas y que contienen a las composiciones hemostaticas fluidas allf incluidas. En un proceso para elaborar a la composicion hemostatica fluida, un primer volumen de un lfquido biocompatible se introduce en un matraz de mezcla equipado con un sistema para mezclar al lfquido. Un 2° volumen de gas biocompatible se introduce en el volumen del lfquido mientras que el sistema de mezcla esta operando bajo condiciones efectivas para mezclar al lfquido y al gas entre si para formar una espuma. La espuma comprende a una fase discontinua de gas que contiene al gas disperso a traves de una fase continua lfquida que contiene al lfquido. Un monto de partfculas solidas de un polfmero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia que se selecciona de un grupo que consiste de protefnas escogidas de un grupo que consiste de gelatina, colageno, fibrinogeno y fibronectina, y polisacaridos y que es sustancialmente insoluble en el lfquido se introduce a la espuma y la espuma y las partfculas solidas se mezclan entre si bajo condiciones efectivas para formar una composicion sustancialmente homogenea que comprende a la fase discontinua de gas y a las partfculas solidas que estan dispersas sustancialmente homogeneamente en toda la fase continua lfquida. La tasa del volumen del lfquido, del volumen de gas y del monto de partfculas solidas varfa desde alrededor de 1:2:1 a alrededor de 1:12:13, basandose en la masa: el volumen: el volumen (gramos: mililitros: mililitros) donde dicho polfmero biocompatible se selecciona de un grupo que consiste de protefnas escogidas de un grupo que consiste de gelatina, de colageno, de fibrinogeno y de fibronectina, y de polisacaridos. La composicion hemostatica fluida comprende ademas a un monto funcionalmente efectivo de trombina. La composicion hemostatica fluida formada de esa forma se transfiere a un dispositivo adecuado para aplicar a la composicion hemostatica fluida a una parte del

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cuerpo que requiera hemostasia bajo condiciones efectivas para mantener la dispersion sustancialmente homogenea de la fase de gas y de las partfculas solidas a lo largo de la fase lfquida. El dispositivo que comprende a la composicion hemostatica fluida allf dispuesta es sujeto, o expuesto, a condiciones efectivas para facilitar un dispositivo esteril que contenga a una composicion hemostatica fluida esteril. Las composiciones y dispositivos elaborados por los procesos de este invento podrfan prepararse con una buena anticipacion de tiempo de uso y no necesitan prepararse en el punto de atencion, sin embargo, mantienen propiedades ffsicas efectivas para facilitar una fluidez, una capacidad de extrusion o de inyeccion en el punto de atencion cuando se requieran.

DESCRIPCION BREVE DE LAS FIGURAS

La figura 1 es una vista lateral transversal esquematica de un aparato de mezcla utilizado en los procesos

de este invento.

La figura 2 es una vista lateral transversal esquematica de un aparato de relleno utilizado en los procesos

de este invento.

La figura 3 es una vista en perspectiva lateral de un tornillo de barreno del tipo utilizado en procesos de este

invento.

La figura 4a es una vista elevada lateral de un aparato utilizado en procesos de este invento.

La figura 4b es una vista lateral transversal de un aparato utilizado en procesos de este invento.

DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO

Las composiciones esterilizadas y no esterilizadas elaboradas por los procesos de este invento contienen partfculas solidas, porosas o no porosas de un polfmero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia, un lfquido biocompatible y un gas biocompatible como sus 3 componentes necesarios. Las partfculas, el lfquido y el gas se combinan y se mezclan bajo condiciones efectivas para facilitar una composicion hemostatica substancialmente homogenea que comprende a una fase lfquida continua que contiene a lfquido, y a las partfculas polimericas solidas y una fase discontinua de gas que comprende al gas homogeneamente esparcido a traves de la fase lfquida continua. El monto y el diametro promedio de las partfculas contenidas en la composicion y el monto relativo de las fases solida, lfquida y gaseosa es efectivo para facilitar a la composicion con propiedades hemostaticas y ffsicas, tal como se describe mas adelante en este documento.

La composicion hemostatica formada de esta forma es una pasta o sustancia espesa hemostatica que exhibe propiedades mejoradas de fluidez, capacidad de extrusion y/o de inyeccion cuando se compara con composiciones hemostaticas fluidas de composiciones similares lfquidas/de partfculas pero que no contienen una fase gaseosa allf esparcida. Las composiciones elaboradas por los procesos de este invento podrfan prepararse, llenarse en un dispositivo medico, tal como una jeringa u otro aplicador conocido utilizado para dispensar a las composiciones hemostaticas fluidas, y esterilizadas mediante irradiacion de ionizacion, con una buena anticipacion al momento en que se deseen usarlas. Las composiciones comprenden ademas a un monto funcionalmente efectivo de trombina. Las composiciones podrfan incluir ademas a aditivos para facilitar la preparacion de la composicion, mejorar las propiedades ffsicas y mecanicas, mejorar las propiedades hemostaticas de la composicion, o facilitar propiedades antimicrobianas.

Tal como se utiliza en este documento, los terminos “continuo” y “discontinuo” se utilizan con el significado

normal de aquellas palabras en el contexto de la nomenclatura estandar utilizada para definir y describir

esparcimientos. Por ejemplo, cuando se combina y se mezcla con la fase lfquida continua, el volumen de gas biocompatible agregado a la fase lfquida es alterado al mezclarse de esa forma para formar a la fase gaseosa discontinua, es decir, esparcida, que contiene burbujas o cuerpos aislados de gas.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “sustancialmente homogeneo” denota que el estado ffsico de las composiciones o pastas en las cuales las fases solidas y/o gaseosas se esparcen uniformemente a lo largo de la fase lfquida continua de tal forma que la tasa de solido: gas: lfquido y la densidad de cualquier porcion o seccion transversal de la composicion o pasta son sustancialmente las mismas.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “espuma” denota el estado en el cual la fase discontinua de gas se esparcio en una fase lfquida continua. La fase gaseosa en la espuma no necesita esparcirse sustancialmente homogeneamente en toda la espuma.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “densidad” se utiliza con el significado normal de la palabra en el contexto de la nomenclatura estandar utilizada para definir y describir la masa de la mezcla de los solidos y el lfquido agregado por cada unidad de volumen de la pasta espumada.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “esteril” se refiere a sustancialmente libre de germenes

y/o microorganismos vivos y se reconoce y se describe ademas de acuerdo a estandares gubernamentales en

relacion a las composiciones y dispositivos medicos aquf descritos y reivindicados.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “hemostatico” o “propiedades hemostaticas”, se refiere a

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la capacidad de detener o minimizar el sangrado, tal como una persona con conocimiento en la industria de la hemostasia entenderfa que significan aquellos terminos, tal como se ejemplifica ademas en los ejemplos de la especificacion.

Tal como se utiliza en este documento, el termino “fuerza de expresion pico” es un valor de fuerza pico requerido para desplazar a composiciones desde una jeringa luer llenada previamente acoplada con un borde de angiocateter de calibre 14, tal como se describe en los ejemplos de la especificacion.

Una variedad de polfmeros biocompatibles naturales, semi - sinteticos o sinteticos podrfan utilizarse para preparar a las partfculas solidas utilizadas en la composicion de este invento. El polfmero seleccionado debe ser sustancialmente insoluble en el lfquido escogido para la composicion particular. Preferiblemente, se utilizan polfmeros biodegradables insolubles en agua que facilitan una actividad hemostatica mecanica, qufmica y/o biologica.

Los polfmeros que podrfan utilizarse son protefnas y polisacaridos. Los polisacaridos que se pueden utilizar podrfan incluir a celulosa oxidada, quitosano, quitina, alginato, alginato oxidado y almidon oxidado. El polfmero biocompatible se selecciona de una lista que contiene a gelatina, colageno, fibrinogeno o fibronectina. Un polvo de gelatina preferido es un polvo de gelatina parcialmente reticulada preparado al triturar una esponja de gelatina en partfculas que tienen un diametro promedio de entre 40 micrones a alrededor de 1200 micrones, o desde alrededor de 100 micrones a alrededor de 1000 micrones, tal como se determina mediante una difraccion laser.

Las composiciones elaboradas mediante los procesos de este invento comprenden a una fase continua lfquida en la cual las partfculas solidas y la fase gaseosa se esparcen homogeneamente. Dependiendo del dispositivo medico especffico y de su uso, el lfquido podrfa ser acuoso o no acuoso. En ciertas implementaciones, la fase lfquida es acuosa. Los lfquidos acuosos podrfan incluir, pero sin limitarse a, soluciones acuosas biocompatibles, tales como cloruro de calcio y sustancias salinas. Mas preferiblemente, la fase lfquida comprende a sustancias salinas. La fase lfquida y la fase de partfculas solidas estan presentes en montos relativos efectivos para facilitar una pasta, o una sustancia espesa, adecuada para su uso para facilitar hemostasia. Una dilucion excesiva de la fase de partfculas solidas, aunque es beneficioso para reducir aun mas a la fuerza de expresion pico, afectara negativamente a las propiedades hemostaticas del material por lo cual esto no es conveniente. La tasa de masa de las partfculas solidas en relacion a lfquido, generalmente, es de entre alrededor de 1:2 a alrededor de 1:12. En ciertas implementaciones, la tasa de la masa de las partfculas de gelatina solida en relacion a la sustancia salina es de entre alrededor de 1:3 a alrededor de 1:6. En otras implementaciones adicionales, la tasa de la masa de las partfculas de gelatina solida en relacion a la sustancia salina es de alrededor de 1:5.

Cualquier gas biocompatible podrfa utilizarse para preparar a las composiciones de este invento, incluyendo, pero sin limitarse a, aire, dioxido de carbono, nitrogeno, xenon o argon. Preferiblemente, se utiliza a un gas inerte tal como el argon o el nitrogeno. El aire, el nitrogeno y el argon son sensibles al ultrasonido y podrfan facilitar un sistema para ubicar a la composicion una vez que se inyecta en el cuerpo. Asimismo, puesto que el xenon es radio-opaco, el uso del xenon tambien podrfa facilitar un sistema para ubicar a la composicion una vez que se lo coloca en el cuerpo. Adicionalmente, puesto que el dioxido de carbono reduce el pH, la seleccion de dioxido de carbono podrfa mejorar las propiedades antimicrobianas de la composicion. El gas se combina y se mezcla con la fase lfquida continua hasta que se dispersa a lo largo de la fase lfquida para formar una fase gaseosa discontinua esparcida en la fase lfquida para formar una espuma. Cuando se forma el esparcimiento en la fase lfquida continua se forma una espuma. Cuando se forma a la composicion mediante el esparcimiento de las partfculas en la espuma, el esparcimiento de la fase gaseosa en la composicion facilita a la composicion con propiedades ffsicas mejoradas en relacion a su fluidez, su capacidad de extrusion y de inyeccion, tal como se describe en este documento. Aquellas propiedades apropiadas se caracterizan en forma de mediciones ffsicas de las composiciones, incluyendo la densidad y la fuerza de expresion pico, antes y despues de la irradiacion de las composiciones durante la esterilizacion.

La concentracion relativa de los 3 componentes importantes de las composiciones de este invento y la naturaleza sustancialmente homogenea de aquellas composiciones son clave para facilitar propiedades hemostaticas y ffsicas a las composiciones. Las partfculas solidas, la fase lfquida y la fase gaseosa estan presentes en las composiciones elaboradas por los procesos de este invento a una tasa de alrededor de 1:2:1 a alrededor de 1:12:13, basandose en masa: volumen: volumen (gramos: mililitros: mililitros). En otras implementaciones la tasa variara desde alrededor de 1:4:1 a alrededor de 1:8:9. En otras implementaciones adicionales, la tasa sera de alrededor de 1:5:3. La densidad de la composicion de este invento variara desde alrededor de 0,9 g/milfmetro a alrededor de 0,3 g/milfmetro, o en ciertas implementaciones desde alrededor de 0,8 g/milfmetro a alrededor de 0,6 g/milfmetro.

Si estas composiciones elaboradas por los procesos de este invento aquf descritos son esteriles, en el sentido que fueron irradiadas con un nivel de, por ejemplo, irradiacion de ionizacion. Aquella irradiacion podrfa incluir a un haz electronico o irradiacion gamma. El nivel de irradiacion y las condiciones de esterilizacion, incluyendo el tiempo de irradiacion de las composiciones, son aquellas que facilitan a composiciones esteriles, tal como se define en este documento. Una vez que se tiene el beneficio de esta presentacion, una persona con conocimiento en la industria sera capaz de determinar facilmente el nivel de irradiacion necesario para facilitar a composiciones esteriles.

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Las composiciones hemostaticas comprenden ademas a un monto funcionalmente efectivo de trombina. Las composiciones hemostaticas podnan comprender ademas a montos efectivos de uno o mas aditivos o compuestos incluyendo, pero sin limitarse a, agentes radio-opacos, agentes antimicrobianos, agentes espumantes, estabilizadores de espuma, surfactantes, antioxidantes, humectantes, agentes humidificadores, lubricantes, espesantes, diluyentes estabilizadores de irradiacion, por ejemplo, secuestradores de radicales, plastificadores y estabilizadores. Por ejemplo, el glicerol podna agregarse para mejorar la capacidad de extrusion y de inyeccion de la composicion. El glicerol podna estar presente en las composiciones hasta alrededor de un 20% de la masa, o desde alrededor del 1% a alrededor del 10% o desde alrededor del 1% a alrededor del 5%, basandose en la masa de la fase lfquida. Adicionalmente, aminas cuaternarias podnan utilizarse para facilitar propiedades mejoradas a la composicion. Por ejemplo, el cloruro de benzalconio, el polibreno o el Onamer M podnan utilizarse a niveles de hasta el 1% de la masa, basandose en la masa de la fase lfquida. En ciertas implementaciones, el cloruro de benzalconio, se utiliza a niveles que vanan desde alrededor del 0,001% a alrededor del 0,01%, o desde alrededor del 0,002 a alrededor del 0,006% de la masa, basandose en la masa de la fase lfquida. Se cree que las aminas cuaternarias podnan servir para varias funciones, actuando como un agente antimicrobiano, una agente espumante, un captador de radicales y/o un neutralizador de heparinas.

La composicion hemostatica fluida de este invento comprende ademas a un monto funcionalmente efectivo de trombina. Aquellas composiciones hemostaticas podnan comprender ademas a montos efectivos de neutralizadores de heparina, pro - coagulantes o agentes hemostaticos, tales como el asfibrinogeno, la fibrina, el factor Xa o el factor CIIa. El termino “monto efectivo”, se refiere a un monto necesario para facilitar a las composiciones aquellas propiedades para las cuales se agrega el aditivo. El monto maximo que podna agregarse se limita para que no cause efectos biologicos negativos.

Las composiciones elaboradas por los procesos de este invento son particularmente convenientes para su uso en composiciones hemostaticas donde se utiliza a los aditivos que son sensibles a la de radiacion. Por ejemplo, la trombina, en una solucion acuosa, demostro perder toda la actividad pro - coagulante cuando se expone a irradiacion de esterilizacion. Por otro lado, la trombina retuvo aproximadamente el 40% de su actividad enzimatica original y toda su actividad hemostatica despues de esterilizarse cuando se formulo en las composiciones de acuerdo a este invento, tal como se muestra en el ejemplo 9. Aunque la trombina bovina se usa como ejemplo en este documento, la trombina derivada de humanos tal como aquella descrita en la patente de Estados Unidos numero 5'143,838 tambien podna utilizarse en las composiciones de este invento.

Los dispositivos medicos en los cuales podnan utilizarse a las composiciones hemostaticas de este invento incluyen a cualquier dispositivo que se use actualmente para aplicar una pasta o sustancia espesa hemostatica fluida o que pueda inyectar a un lugar, o herida, que requiera hemostasia. El lugar que requiere hemostasia podna ser resultado de una lesion o un procedimiento quirurgico. Ejemplos de dispositivos o aplicadores incluyen a jeringas tal como las jeringas luer de Becton Dickinson o Monject. Otros dispositivos se presentan en mas detalle en la patente de Estados Unidos numero 6'045,570.

En procesos de este invento, el lfquido se agrega a un mezclador. El gas se incorpora entonces al lfquido con una mezcla bajo condiciones efectivas para formar una espuma que contiene a una fase gaseosa discontinua de gas esparcido a lo largo de una fase lfquida continua de lfquido. En ciertas implementaciones, el gas y el lfquido podnan mezclarse durante alrededor de 3 a alrededor de 30 minutos. Las partfculas polimericas solidas se incorporan entonces a la espuma y se mezclan para esparcir sustancialmente homogeneamente a las partfculas solidas a lo largo de la espuma. En ciertas implementaciones, la espuma y las partfculas podnan mezclarse durante desde alrededor de 15 minutos a alrededor de 30 minutos, aunque una mezcla de una duracion de mas de 30 minutos es aceptable. En aquellas implementaciones podna utilizarse un mezclador, por ejemplo, un mezclador planetario doble.

El lfquido podna incluir a montos efectivos de aditivos allf disueltos antes de la adicion de las partfculas o del gas a la solucion. Por ejemplo, una solucion salina que contiene glicerol y cloruro de benzalconio podna prepararse y luego agregarse al mezclador. Una fuente de gas se facilita al mezclador mediante la cual una primera porcion del gas podna agregarse a la solucion lfquida. La mezcla de gas y de lfquido se combina para esparcir al gas en la fase lfquida, formando, por lo tanto, a una espuma. Las partfculas solidas y cualquier porcion adicional de gas se agregan entonces y se utiliza al mezclador durante cierto tiempo con una mezcla continua hasta que todos los ingredientes se agreguen. Se mezcla continuamente hasta aquel momento en el cual se forme una composicion sustancialmente homogenea que contenga a las partfculas solidas y a la fase gaseosa discontinua esparcidas uniformemente a lo largo de la fase lfquida continua. La densidad de la mezcla de lfquido, gas y partfculas solidas podna monitorearse para determinar en que momento la composicion es sustancialmente homogenea para facilitar a la composicion con las propiedades ffsicas y hemostaticas deseadas.

Las composiciones hemostaticas fluidas que se forman de esta manera se transfieren entonces a un dispositivo adecuado para aplicar a las composiciones fluidas al lugar del cuerpo que requiere hemostasia. El dispositivo llenado y la composicion allf contenida se esterilizan entonces para facilitar un sistema esteril de facil uso en comparacion a los inventos actuales en lo referente a la preparacion en el punto de atencion y que se manipulan justo antes de su uso.

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Aunque la preparacion de las composiciones y los dispositivos mencionados anteriormente podrfa lograrse facilmente en una escala pequena, tal como en un entorno de laboratorio, la preparacion de aquellas composiciones y dispositivos en una escala adecuada para su uso comercial presenta retos adicionales.

En una configuracion de fabricacion comercial, ciertos retos no son facilmente evidentes en la preparacion a pequena escala de las composiciones y de los dispositivos los cuales deben abordarse, incluyendo el entorno general del lugar de trabajo, la carga biologica incrementada de las partfculas solidas debido a la exposicion a la atmosfera, y el mantener la estructura y las propiedades ffsicas de las composiciones durante la transferencia a los dispositivos aplicadores y durante la esterilizacion. Por ejemplo, cuando una cantidad grande de partfculas finas en la forma de un polvo se agrega a un matraz de mezcla, el tamano pequeno de las partfculas en el polvo podrfa causar una abundancia excesiva de polvo en el lugar de trabajo, lo cual podrfa crear preocupaciones medioambientales, incluyendo preocupaciones relacionadas con la seguridad del personal y el mantenimiento en general del lugar de trabajo, asf como el grado de calificacion de las instalaciones. Adicionalmente, materiales que se basan en gelatinas, por ejemplo, cuando se exponen al entorno durante un perfodo prolongado de tiempo, podrfan estar sujetos a la infestacion de microorganismos. La carga biologica incrementada del polvo podrfa conllevar a la degradacion de la gelatina durante el procesamiento y podrfa ser negativo para la esterilidad y la biocompatibilidad del producto.

Con el fin de minimizar las preocupaciones medioambientales que podrfan causarse por un nivel excesivo de polvo, una solucion podrfa ser el comprimir o condensar a las partfculas a un cuerpo ffsico, tal como peletes, granulos o cualquier otra forma apropiada antes de su mezcla. El cuerpo de partfculas podrfa, pero no necesitarfa, comprender a una pluralidad de partfculas empaquetadas que comprenden a polvos intersticiales que tienen un volumen de poros y un diametro medio de poros efectivo para facilitar una absorcion mejorada de un medio acuoso hacia el interior de los poros intersticiales cuando se colocan en contacto con estos, en comparacion con una pluralidad de partfculas desempaquetadas.

Alternamente, las partfculas solidas podrfan agregarse al matraz de mezcla que contiene a la espuma a traves de una estructura o conducto que este cerrado o sellado para evitar la exposicion de las partfculas en polvo a la atmosfera durante la adicion. El agregar a las partfculas por medio de una estructura como estas minimiza el nivel causado de polvo por la adicion de partfculas finas, y reduce tambien la oportunidad de crecimiento de microorganismos en las partfculas residuales que se atraparon previamente en la pared interior del matraz de mezcla antes de su incorporacion.

Adicionalmente a las preocupaciones medioambientales que se acaban de mencionar, la transferencia de composiciones hemostaticas fluidas desde el matraz de mezcla a los dispositivos medicos podrfa conllevar a un dano o deformacion de la estructura ffsica de la composicion, es decir, una alteracion del esparcimiento de las partfculas solidas y de la fase de gas a lo largo de la fase lfquida. Si una persona intentase transferir a la composicion hemostatica sustancialmente homogenea desde el matraz de mezcla al dispositivo aplicador con una presion relativamente alta, podrfa ser diffcil el mantener la estructura de la composicion hemostatica debido a las fuerzas de compresion que podrfan surgir debido a la presion relativamente alta requerida para mover la pasta en aquellas instancias. Aquella compresion podrfa conllevar a la separacion de la fase gaseosa de la fase lfquida. Una perdida como esa de la fase gaseosa es negativa para las propiedades mecanicas de la composicion, por ejemplo, la fluidez y la facilidad de mezcla, durante, y despues de, el proceso de irradiacion.

El proceso de este invento minimiza aquellos efectos negativos al transferir a la composicion a lo largo del proceso bajo condiciones que evitan la creacion o la presencia de presiones apreciables que pudiesen conllevar a las fuerzas de compresion. Preferiblemente, la composicion se transfiere desde el matraz de mezcla hasta el dispositivo aplicador con una ausencia sustancial de aquellas fuerzas de compresion y bajo condiciones mfnimas de presion, refiriendose a aquellas condiciones que facilitan una transferencia eficiente de la composicion sin afectar negativamente a la estructura de la composicion.

Para mantener condiciones mfnimas de presion, ciertas implementaciones de los procesos de este invento utilizan un tornillo de barreno para transferir a la composicion hemostatica al dispositivo aplicador. En ciertas implementaciones aquf ejemplificadas, el tornillo de barreno se utiliza en una orientacion vertical para aprovechar las fuerzas gravitacionales para llenar a los dispositivos, aunque se contempla que la transferencia de la composicion desde el matraz de mezcla al aparato de relleno podrfa realizarse con una orientacion horizontal del tornillo. El tornillo de barreno facilita un movimiento local de la composicion a traves del proceso versus una transferencia por lotes. De esta forma, podrfan evitarse las grandes fuerzas aplicadas al lote de la composicion que podrfan conllevar a una compresion en todo el cuerpo del material en vez de fuerzas localizadas en el cuerpo del material.

En la medida en que las composiciones preparadas de acuerdo a este invento contengan a fases gaseosas, lfquidas y solidas, tal como se describio anteriormente, la conservacion de la estructura de la composicion dependera en parte del diseno del tornillo de barreno. Para mantener la estructura y las tasas de lfquido: gas: partfculas solidas de las composiciones dentro de parametros aceptables, y por lo tanto mantener la densidad de la pasta hemostatica extruida dentro de un rango aceptable de densidad, las consideraciones para un diseno de un tornillo de barreno incluyen el ancho, el numero y la frecuencia de la cresta del tornillo de barreno, el angulo la cresta

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hacia la vara del tornillo de barreno, el diseno y los acabados del recipiente de barreno, el diametro y el angulo de la cuchilla agitadora y la escala general del aparato.

Una vez transferida al matraz de almacenamiento del aparato de llenado, el mantener condiciones efectivas para conservar la estructura de la composicion durante el llenado dependera de un numero de aspectos. Una consideracion es el monto de trabajo que podrfa impartirse a las composiciones ya sea por el tornillo de barreno o por las fuerzas gravitacionales ejercidas al lote de la composicion. El tiempo de residencia de la composicion dentro del aparato de llenado es relativo a cada una de estas consideraciones. Entre mas tiempo se mantenga a la composicion dentro del aparato de llenado, dicha composicion estara sujeta durante un perfodo mas largo de tiempo a fuerzas repetitivas y pulsantes creadas por el tornillo de barreno durante el llenado y tendra un perfodo mas largo de tiempo en el cual la masa del cuerpo de la composicion actuara para comprimir a la composicion misma, lo cual podrfa conllevar a la separacion de la fase gaseosa de la fase lfquida. Adicionalmente, podrfa considerarse la configuracion y el acabado del recipiente de barreno. Los acabados de la superficie que minimizan la friccion entre el material y las paredes del recipiente de barreno minimizaran cualquier efecto negativo que pudiese causarse por la friccion.

Se descubrio que el tiempo de residencia de la composicion en el aparato de llenado, el trabajo general facilitado a las composiciones y la tasa de transferencia de las composiciones al dispositivo aplicador podrfan optimizarse para que aquellos efectos adversos, tales como los que se acaban de mencionar, se minimicen. En relacion a implementaciones ejemplificadas en este documento, se descubrio que la tasa de transferencia de la composicion desde el matraz de almacenamiento del aparato a los dispositivos es, ventajosamente, por lo menos alrededor de 12 ml/minuto, o por lo menos alrededor de 36 ml/minuto, o incluso alrededor de 72 ml/minuto, e incluso mas de alrededor de 100 ml/minuto. Aquellas personas con conocimiento en la industria entenderan que la tasa real con la cual la composicion se transfiere para optimizar al trabajo del tiempo de residencia impartido a la composicion, dependera, sin embargo, del diseno y tamano particular del aparato de llenado, asf como de la composicion especffica que se esta llenando.

Tal como se muestra en la figura 1, el aparato de mezcla 10 incluye a un matraz de mezcla 12, equipado con un sistema de mezcla 14. El sistema de mezcla 14 comprende a varias cuchillas helicoidales 16 que rotan sobre sus propios ejes, mientras que se orbita al matraz de mezcla 12 sobre un eje comun. Las cuchillas helicoidales 16 avanzan continuamente alrededor de la periferia del matraz de mezcla 12, removiendo material de la pared interna del matraz de mezcla 18 y transportandolo al interior del matraz de mezcla 12, permitiendo de esa forma que todo el lote de material se mezcle completamente. El matraz de mezcla 12 se acopla con el cobertor del matraz de mezcla 36 para facilitar a un sistema cerrado. El cobertor de mezcla 36 incluye a puertos de adicion 24, 30 y 34 para la agregar al lfquido 22, al gas 40 y a las partfculas solidas 26 al matraz de mezcla 12. El deposito 28 que contiene a partfculas solidas 26 esta en una relacion cercana con el cobertor del matraz de mezcla 36 mediante el conducto 32 incluyendo a una valvula reguladora de flujo de polvos 38 para minimizar la exposicion de las partfculas solidas 26 a la atmosfera.

En una implementacion del proceso, se agrego al lfquido 22 al matraz de mezcla 12 mediante el puerto 24. El sistema de mezcla 14 se activa a una tasa que varfa desde alrededor de 60 a alrededor de 80 Hz para facilitar la mezcla del gas 40 y del lfquido 22 cuando los 2 se juntan. El gas 40 se introduce al lfquido 22 en el matraz de mezcla 12 mediante el puerto 34. El lfquido 22 y el gas 40 se mezclan a una tasa, y durante un tiempo, efectivos para crear una espuma tal como se describio anteriormente en este documento. Las partfculas solidas 26 se introducen entonces a la espuma mediante el conducto 32. La espuma de las partfculas solidas 26 se mezcla entonces con una tasa, y durante un tiempo, efectivos para esparcir sustancialmente homogeneamente a las partfculas 26 en toda la espuma. Una vez preparada, la composicion hemostatica fluida se transfiere a un matraz de almacenamiento de un aparato llenador que se muestra en la figura 2 para el llenado subsiguiente a un dispositivo aplicador. La transferencia de la composicion hemostatica al matraz almacenador podrfa realizarse manualmente, por ejemplo, al utilizar una cuchara esteril, tal como se describe en este documento, o mediante un sistema automatizado.

Tal como se muestra en la figura 2, el aparato de llenado 40 incluye a un matraz de almacenamiento 42 para mantener a la composicion hemostatica fluida 44 y al tornillo de barreno 46 colocados dentro del matraz de almacenamiento 42 y al embudo de barreno 48 en cooperacion con el motor 54 y a la cuchilla agitadora 49 en cooperacion con el motor 47. El tornillo de barreno 46 transporta a la composicion hemostatica fluida 44 desde el matraz de almacenamiento 42 y a traves del embudo de barreno 48 en una forma espiral hacia abajo. La cuchilla agitadora 49 sirve para evitar que se acumule material en las paredes del matraz de almacenamiento mientras que, al mismo tiempo, se mantiene a la estructura homogenea de la composicion durante el llenado. La composicion hemostatica fluida 44 se transfiere entonces a un dispositivo aplicador 52 mediante el portal de salida 50. En la medida en que la composicion 44 se dispensa a los dispositivos 52, 56, 58, el tornillo de barreno 46 esta en funcionamiento para afectar la transferencia. Despues de que el dispositivo 50 se llene, la operacion del tornillo de barreno 46 se altera y el chorro de la composicion se separa para facilitar el llenado subsiguiente de los dispositivos adicionales 56 y 58. La alteracion repetida del flujo crea una fuerza pulsante en la composicion 44 dentro del matraz de almacenamiento 42. Esta manipulacion mecanica repetida de la composicion podrfa afectar negativamente a las propiedades de la composicion. Por lo tanto, tal como se menciono anteriormente, el diseno del tornillo de barreno 46 y la tasa de los dispositivos de llenado 52, 56 y 58 se optimizan para minimizar a los efectos negativos.

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Un tornillo de barreno del tipo que podrfa utilizarse en el proceso de este invento se muestra en la figura 3. Tal como se muestra, el tornillo 60 tiene varias crestas 62, 64 adheridas a una vara de tornillo de barreno 66. Tal como se muestra, la cresta 62 tiene un diametro mayor que la cresta 64. En implementaciones de este invento, el numero, el diametro, el angulo y la distancia entre las crestas podrfa disenarse para acomodar a aparatos especfficos que se utilicen o a la composicion en si. Una persona con conocimiento en la industria sera capaz de cerciorarse facilmente de otros disenos de tornillo que pudiesen utilizarse en los procesos de este invento una vez que se tenga el beneficio de esta presentacion.

El tornillo de barreno transfiere a la composicion desde el matraz de almacenamiento a los dispositivos aplicadores. Las figuras 4a y 4b muestran una fijacion tfpica que podrfa utilizarse para sostener a los dispositivos aplicadores tales como jeringas durante el proceso de llenado. La fijacion 70, es decir, la estacion cargadora de jeringas, se equipa con un sostenedor de jeringas 72 que tiene varios receptaculos de jeringas 74, y un sistema para asegurar a las jeringas a la fijacion 70 que incluye a un tornillo de sujecion 76, a una vara de sujecion 78, a un perno de pinzamiento de jeringas 80. La jeringa 82 se coloca dentro del receptaculo de jeringas 74. Cada jeringa se rellena con el mismo volumen de pasta en una forma secuencial utilizando el aparato ya descrito. La operacion de relleno involucra la dispensacion de la composicion en la jeringa 82 desde el extremo posterior de la jeringa 82. La jeringa 82 se mantiene en su lugar mediante el tornillo de sujecion 76. Cuando se completa el rellenado, el perno de pinzamiento de jeringas 80 hace contacto con la parte exterior de la jeringa 82, creando, de esa forma, presion en la jeringa 82 que resulta en la separacion del chorro de la composicion entre la jeringa 82 y el portal del aparato de llenado. La fijacion 70 se clasifica de tal forma que la siguiente jeringa 82 se traslada a una posicion de llenado. Una vez llenada, el piston de la jeringa se inserta en el extremo posterior de la jeringa llenada y avanza a su posicion apropiada, seguido por el tapado de la jeringa 82.

Alternamente, el diseno basico del sistema para la transferencia del material en el dispositivo, incluye el aseguramiento de la jeringa, el uso del perno de pinzamiento para afectar la separacion del chorro del material, la clasificacion de varias jeringas en una mocion vertical seguido por una mocion vertical que podrfa automatizarse. Por ejemplo, una fijacion circular conformada de varios receptaculos podrfa clasificar en una forma circular para facilitar el llenado del dispositivo.

Una persona con conocimiento en la industria, podrfa visualizar otros medios de fabricacion de esas composiciones y llenarlas en los dispositivos. Por ejemplo, una tecnica con bombas puede utilizarse por la cual el polvo puede agregarse a un circuito re-circulante de la solucion espumante. La solucion espumante podrfa bombearse utilizando una bomba de baja trituracion y el polvo podrfa agregarse hasta que se alcancen las propiedades deseadas. Una vez que la tasa deseada del lfquido en relacion a los solidos se alcanza, se introducira al gas a la pasta re-circulante. Una camara puede incluirse para permitir la expansion de la pasta. Cuando la camara esta llena, de tal forma que se alcanza la densidad deseada, la pasta espumada puede llenarse continuamente en las jeringas.

Puesto que la densidad de la composicion hemostatica fluida es un indicador de las propiedades aceptables mecanicas y hemostaticas de las composiciones, la densidad de la composicion hemostatica fluida se mide cuando se completa la mezcla para garantizar propiedades aceptables. Un metodo, utilizado y descrito en este documento, de evaluacion de la densidad incluye la suspension de la composicion hemostatica en una serie de solventes organicos de densidades conocidas o la medicion de la masa de un volumen conocido de la composicion, aunque podrfan utilizarse otros metodos de medicion de la densidad. Cuando se monitorea la densidad de las composiciones en los procesos de este invento, la densidad de la composicion hemostatica fluida se evalua utilizando lfquidos organicos inertes con densidades conocidas. Los lfquidos se seleccionan de tal forma que cualquier interaccion posible con las composiciones no tendra ningun impacto en las mediciones. La eleccion de la densidad del solvente coincide con el rango predeterminado de densidad aceptable de la composicion hemostatica. La composicion se coloca en una serie de solventes de densidades que varfan y la densidad de la composicion se determina basandose en si se hunde o flota en el solvente.

Las composiciones hemostaticas preparadas tal como se menciono anteriormente se transfieren a un dispositivo medico tal como se describio anteriormente y el dispositivo que contiene a la composicion hemostatica se esteriliza, preferiblemente mediante radiacion de ionizacion. Mas preferiblemente, la esterilizacion se hace mediante irradiacion gamma tal como se menciona como ejemplo en este documento.

Aunque los siguientes ejemplos demuestran ciertas implementaciones del invento, no tienen el proposito de interpretarse como que limiten el enfoque del invento, pero en vez de eso como que contribuyen a una descripcion completa del invento.

Ejemplos:

Las muestras preparadas en los ejemplos en secciones posteriores de este documento se examinaron para detectar su fuerza de expresion pico tal como se determino utilizando Chatillon TCD 200, utilizando una celula de carga de 50 libras [DFG 550] a una velocidad de 2 pulgadas/minuto. Se fijo una envoltura de cateter permanente (tamano de calibre 12-14) a la jeringa muestra que se examinarfa. La jeringa se inserto entonces en un aparato de

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almacenamiento, el cual se cargo en el instrumento de prueba. Se registro la fuerza de expresion pico.

Ejemplo 1:

Se prepararon un total de 10 muestras de la siguiente forma. se coloco 1 g de polvo seco de Surgifoam® en un contenedor de plastico y se mezclo con 4 ml de una sustancia salina. El contenedor se tapo y los contenidos se agitaron hasta obtener una pasta sustancialmente homogenea de consistencia uniforme. La pasta se preparo en una forma cilfndrica y se coloco en una jeringa luer desechable de polipropileno BD de 10 cc. Las jeringas se taparon entonces y 5 de las jeringas llenadas se esterilizaron mediante irradiacion gamma a una dosis de 25 kGy. La fuerza de expresion pico se determino y se presento en la tabla 1. Las muestras no esterilizadas se designaron como 1a y las muestras esterilizadas se designaron como 1b.

Se prepararon un total de 10 muestras de la siguiente forma. Se coloco 1 g de polvo seco de Surgifoam® en un contenedor de plastico y se mezclo con 4 ml de una sustancia salina. El contenedor se tapo y los contenidos se agitaron hasta obtener una pasta sustancialmente homogenea de consistencia uniforme. La pasta se formo en una forma cilfndrica y se coloco en una jeringa luer desechable de polipropileno BD de 10cc. Una 2a jeringa luer BD de 10cc que contenfa a 3 ml de nitrogeno se conecto entonces a la jeringa que contenfa a la pasta de tal forma que la pasta podia pasarse de jeringa a jeringa. La pasta y el gas se trasladaron en ambas direcciones consecutivamente entre las jeringas para mezclar completamente y esparcir al gas en toda la pasta hasta que se obtuvo una composicion sustancialmente homogenea similar a espuma de consistencia uniforme. Las jeringas se taparon entonces y 5 de las jeringas llenadas se esterilizaron mediante irradiacion gamma a una dosis de 25 kGy. La fuerza de expresion pico se determino y se presento en la tabla 1. Las muestras no esterilizadas se designaron como 1a' y las muestras esterilizadas se designaron como 1b”.

Ejemplo 2:

Se prepararon un total de 10 muestras de la siguiente forma. Se preparo una solucion salina que contenfa el 0,005% masa de cloruro de benzalconio y un 5% masa de glicerol. Esta solucion se utilizo para preparar a pastas homogeneas de polvo de gelatina tal como se describio en el ejemplo 1. La pasta se preparo en una forma cilfndrica y se coloco en una jeringa luer desechable de polipropileno BD de 10cc. Las jeringas se taparon entonces y 5 de las jeringas llenadas se esterilizaron mediante irradiacion a una dosis de 25 kGy. Se determino la fuerza de expresion pico y se presento en la tabla 1. Las muestras no esterilizadas se designaron como 2a y las muestras esterilizadas se designaron como 2b.

Un total de 10 muestras se prepararon de la siguiente forma. Se preparo una solucion salina que contenfa a un 0,005% masa de cloruro de benzalconio y un 5% masa de glicerol. Esta solucion se utilizo para preparar a pastas homogeneas de polvo de gelatina tal como se describio en el ejemplo 1. Una 2a jeringa luer BD de 10cc que contenfa a 3 ml de nitrogeno se conecto entonces a la jeringa que contenfa a la pasta de tal forma que la pasta podia pasarse de jeringa a jeringa. La pasta y el gas se trasladaron en ambas direcciones consecutivamente entre las jeringas para mezclar completamente y esparcir al gas en toda la pasta hasta obtener una composicion homogenea similar a espuma de consistencia uniforme. Las jeringas se taparon entonces y 5 de las jeringas llenadas se esterilizaron mediante irradiacion con una dosis de 25 kGy. La fuerza de expresion pico se determino y se presento en la tabla 1. Muestras no esterilizadas se designaron como 2a' y las muestras esterilizadas se designaron como 2b'.

Tabla 1

Muestras: Fuerza de expresion pico libras (n = 5)

Muestras 1a: 21,8

Muestras 1b: 26,4

Muestras 1'a: 12,0

Muestras 1'b: 21,0

Muestras 2a: 17,2

Muestras 2b: 22,4

Muestras 2'a: 11,8

Muestras 2'b: 16,8

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Tal como indica la informacion en la tabla 1, la inclusion de la fase gaseosa esparcida homogeneamente en toda la pasta reduce significativamente la fuerza de expresion pico de la composicion antes de la esterilizacion en comparacion a las pastas que no incluyen a la fase gaseosa esparcida homogeneamente o a otros aditivos. Consecuentemente, la composicion esterilizada que incluye a la fase gaseosa esparcida homogeneamente muestra una fuerza de expresion significativamente menor a aquella de una pasta esterilizada que no incluye a la fase gaseosa esparcida homogeneamente. En efecto, la composicion esterilizada que incluye a la fase gaseosa se aproxima a la fuerza de expresion de la pasta esterilizada previamente que no contiene ninguna fase gaseosa ni ningun aditivo. Por lo tanto, una composicion completamente esterilizada podrfa facilitarse con una fluidez y/o una capacidad de inyeccion, tal como se evidencio por la fuerza de expresion pico, igual, o mejor que, aquella de una pasta no esterilizada que no contiene ninguna fase gaseosa ni aditivos, lo cual es beneficioso para los proveedores de atencion de salud en el punto de atencion. El uso de aditivos, por ejemplo, el cloruro de benzalconio y el glicerol, podrfan utilizarse para mejorar aun mas las propiedades de las composiciones de este invento en el momento de la esterilizacion.

Ejemplo 3:

Se mezclaron 25 g de polvo de gelatina Surgifoam® con 125 ml de una sustancia normal salina que contenfa un 0,005% de cloruro de benzalconio y un 5% de glicerol, basandose en la masa de la sustancia salina, hasta que se formo una pasta uniforme. La pasta resultante se cargo en un mezclador Donvier de media pinta calzado en una paleta mezcladora. Un tubo conectado a una fuente de nitrogeno se calzo a traves de la tapa del mezclador y el sistema se cerro al entorno envolviendose con una lamina. El sistema se purgo con nitrogeno durante 20 minutos. La pasta se mezclo entonces para incorporar homogeneamente al nitrogeno al rotar a la paleta rapidamente con la mano. La mezcla finalizo cuando la composicion lleno el volumen disponible, indicando una distribucion homogenea de la fase gaseosa. La composicion se cargo en una jeringa de 60cc y subsiguientemente se dispenso en jeringas luer BD de 10cc mediante un conector luer de 2 direcciones. La densidad de la composicion fue de aproximadamente 0,7-0,75 g/mililitro. Las jeringas se taparon entonces y algunas de las jeringas llenas se esterilizaron mediante irradiacion con una dosis de 25 kGy.

Ejemplo 4:

2,5 l de una sustancia normal salina que contenfa un 0,005% de cloruro de benzalconio y un 5% de glicerol allf disueltos, basandose en la masa de la sustancia salina, se agregaron a un mezclador Ross planetario doble de 2 galones y se mezclaron a la velocidad maxima con una primera porcion de nitrogeno durante 5 minutos para formar a un lfquido espumado. Se agregaron 500 g de polvo de gelatina y el saldo de nitrogeno al lfquido espumado durante un perfodo de tiempo de 12 minutos con una mezcla continua. La composicion se mezclo durante 10 minutos adicionales despues de que se agregaron a todo el polvo y el gas. La densidad de la composicion resultante fue de 0,6 g/mililitro. La composicion se dispenso en jeringas Monoject de 12cc.

Ejemplo 5:

Se mezclaron muestras de 1 g de polvo de gelatina Surgifoam® cada una con 5 ml de una solucion salina que contenfa un 0,005% de cloruro de benzalconio y un 5% de glicerol para formar pastas uniformes. La pasta resultante se relleno en jeringas luer BD de 10cc. Todo el aire se saco de las jeringas, dejando a la pasta cargada en la jeringa. El primer conjunto de jeringas se irradio sin nada de gas y se designo como la muestra 5a. Un 2° conjunto de muestra se preparo dispensando 3 ml de nitrogeno en las jeringas que contenfan a la pasta uniforme. Se tapo a las jeringas sin mezclarse mas y se almaceno a 4 °C. Las muestras se designaron como las muestras 5b. El 3er conjunto de muestras se preparo trasladando a la pasta en ambas direcciones consecutivamente entre la primera jeringa y la 2a jeringa que contenfa 3 ml de nitrogeno hasta que todo el nitrogeno se incorporo homogeneamente en la pasta. El volumen de llenado de las composiciones resultantes fue de aproximadamente 9 ml y la densidad de la composicion fue de aproximadamente 0,7 g/mililitro. Las jeringas se taparon entonces y algunas de las jeringas llenadas previamente se esterilizaron mediante irradiacion con una dosis de 25 kGy. La fuerza de expresion pico de los 3 conjuntos de las muestras se determino y se presento en la tabla 2.

Tabla 2

Muestras: Fuerza de expresion pico libras (n = 5)

Muestra 5a: 21,7

Muestra 5b: 20,7

Muestra 5c: 15,5

Tal como indica la informacion de la tabla 2, la distribucion/esparcimiento homogeneo del gas en toda la

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pasta es esencial para reducir la fuerza de expresion pico de la composicion antes de la irradiacion y para mantener mas baja a la fuerza de expresion pico de la composicion despues de la esterilizacion, en comparacion con pastas que no contenfan gas o que tenfan una mala distribucion de gas o una distribucion parcial de gas.

Ejemplo 6:

Se mezclo a 1 g de gelatina Surgifoam® con 5 ml de una sustancia salina normal para formar una pasta uniforme. La pasta resultante fue rellenada en una jeringa luer BD de 10 cc. Todo el aire se saco de la jeringa dejando a la pasta empaquetada en la jeringa. Un 2° conjunto de jeringas de 10cc que contenfa nitrogeno con un volumen que variaba desde 1 ml a 4 ml, respectivamente, se calzo al primero mediante un conector luer de 2 direcciones. La pasta se traslado al gas y luego se paso en ambas direcciones consecutivamente entre las 2 jeringas hasta que todo el gas se incorporo homogeneamente en la pasta. El volumen de llenado de la composicion resultante fue de aproximadamente 6-10 ml y la densidad fue de aproximadamente 0,60 a 1,0 g/mililitro, cada uno, dependiendo del volumen de gas introducido en la pasta. Las jeringas se taparon entonces y algunas de las jeringas llenadas previamente se esterilizaron mediante irradiacion con una dosis de 25 kGy.

Las muestras esterilizadas se registraron como las muestras 6a a 6e, respectivamente. Se determino la fuerza de la expresion pico de las muestras esterilizadas y estas se presentaron en la tabla 3.

Tabla 3

Muestras: Volumen de gas (mililitros) Densidad (gramos/mililitro) (Esterilizada previamente) fuerza de expresion pico libras n = 5

Muestra 6a: 0 1,00 14,8

Muestra 6b: 1 0,86 12,9

Muestra 6c: 2 0,75 10,6

Muestra 6d: 3 0,66 8,6

Muestra 6e: 4 0,60 8,0

Ejemplo 7:

Se mezclo 1 g de polvo de gelatina Surgifoam con 5 ml de una sustancia normal salina para formar a una pasta uniforme. La pasta resultante se relleno en una jeringa luer BD de 10cc. Todo el aire se saco de la jeringa, dejando a la pasta empaquetada en la jeringa. Un 2° conjunto de jeringas de 10cc que contenfan aire con un volumen que variaba desde 0 ml a 4 ml, respectivamente, se calzaron en la primera jeringa mediante un conector luer en 2 direcciones. La pasta se traslado al gas y luego se paso en ambas direcciones consecutivamente entre las 2 jeringas hasta que todo el gas se incorporo homogeneamente en la pasta. El volumen de llenado de la composicion resultante fue de aproximadamente 6-10 ml y la densidad fue de aproximadamente 0,60 a 1,0 g/mililitro, cada una, dependiendo del volumen de gas introducido en la pasta. Las jeringas se taparon entonces y algunas de las jeringas llenadas se esterilizaron mediante una irradiacion con una dosis de 25 kGy. Las muestras esterilizadas se registraron como las muestras 7a hasta la 7e, respectivamente.

La fuerza de expresion pico de las muestras esterilizadas se determino y se presento en la tabla 4.

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Muestra 7a: 0 1,00 14,8

Muestra 7b: 1 0,86 11,0

Muestra 7c: 2 0,75 10,9

Muestra 7d: 3 0,66 10,1

Muestra 7e: 4 0,60 10,0

Ejemplo 8:

Rendimiento hemostatico de diferentes materiales en un modelo de perforacion de biopsia esplenica

porcina.

Un modelo de perforacion de biopsia esplenica porcina se utilizo para la evaluacion de las propiedades hemostaticas de muestras preparadas en los ejemplos 1 al 7 y el 9. Se utilizo un perforador de biopsia de 6 mm para cortar una solapa de tejido de 3 mm de profundidad. Se corto la solapa de tejidos y se aplicaron 4 ml de los materiales de prueba en el lugar de la herida. Se mantuvo una compresion manual sobre el lugar de la herida durante 2 minutos. Se observo al lugar de la herida hasta por 3 minutos para evaluar las senales de sangrado. En los casos en los cuales se observaron senales de sangrado, se realizaron aplicaciones adicionales de la compresion manual durante 30 segundos cada vez hasta que se logro una hemostasia completa. La tabla 5 muestra los resultados de la evaluacion. Los resultados para muestras no esterilizadas y esterilizadas se representan como valores promedio para todas las muestras evaluadas.

Tabla 5

Muestras: Numero de compresiones Tiempo hasta alcanzar la hemostasia (minutos: segundos)

Muestras 1a: 3 3:35 (n = 2)

Muestras 2a: 3 3:33 (n = 2)

Muestras 1b: 1 2:00 (n = 3)

Muestras 2b: 2 3:00 (n = 6)

Ejemplo 9:

2 matraces de trombina bovina liofilizada (20.000 unidades de Trombogeno JJMI) se re-constituyeron en 20 ml de una sustancia salina para facilitar una solucion de trabajo de 1000 U/mililitro. La actividad de coagulacion se midio en una prueba in vitro tal como se describio en el ejemplo 10. Un matraz de este material se almaceno a 4-8 °C y la actividad de coagulacion se midio en el dfa 1, en el dfa 8 y en el dfa 30, respectivamente. Se esterilizo al 2° matraz mediante irradiacion gamma (25 kGy) y la actividad de coagulacion se midio tal como se menciono anteriormente. Las muestras no esterilizadas y esterilizadas se designaron como las muestras 9a y 9b, respectivamente. Las muestras esterilizadas y no esterilizadas se almacenaron a 4-8 °C entre las mediciones.

Se reconstituyeron otros 2 viales de 20.000 unidades de trombina bovina liofilizada en solucion salina que contenfa cloruro de benzalconio al 0,005% y glicerol al 5%. Se almaceno un vial a. 4-8 ° C y la actividad de coagulacion se midio en el dfa 0, dfa 1, dfa 8 y dfa 30. El segundo vial se esterilizo por irradiacion gamma (25kGy) y la actividad de coagulacion se midio como anteriormente. Entre mediciones, las muestras esterilizadas y no esterilizadas se almacenaron a 4-8 ° C. Las muestras no esterilizadas y esterilizadas fueron designadas como muestras 9c y 9d, respectivamente.

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Se prepararon algunas muestras de pasta de gelatina que contienen a la trombina mencionada anteriormente mezclando 1 g de polvo de gelatina de Surgifoam con 5 ml de una solucion de trombina. La pasta resultante se cargo en una jeringa de 10cc. Las muestras se esterilizaron con 25kGy seguido por un almacenamiento a 4-8 °C, o se almacenaron sin esterilizarse a 4-8 °C. Las muestras preparadas de esa forma se designaron tal como se identifica a continuacion.

Muestra 9e = 1 g de polvo Surgifoam® mas 5 ml de la muestra 9a; esterilizada

Muestra 9f = 1 g de polvo Surgifoam® mas 5 ml de la muestra 9a mas 5 ml de nitrogeno: espumada y

esterilizada.

Muestra 9g = 1 g de polvo Surgifoam® mas 5 ml de la muestra 9c; sin esterilizar

Muestra 9h = 1 g de polvo Surgifoam® mas 5 ml de la muestra 9c; esterilizada

Muestra 9i = 1 g de polvo Surgifoam® mas 5 ml de la muestra 9c +5 ml de nitrogeno; espumada y

esterilizada

Ejemplo 10:

La medicion de la actividad de la trombina mediante una prueba de coagulacion in vitro en un instrumento Fibrometro (BBL).

Se prepararon diluciones en serie de muestras de prueba que contenfan trombina en un amortiguador

Veronal pH 7,2. Se calentaron 0,2 ml de plasma normal agrupado (plasma de control de nivel 1 de Citrol - Dade

Diagnostics) a 37 °C en el bloque incubador del fibrometro. Se agrego 0,1 ml de una dilucion de muestra calentada previamente al plasma y el temporizador empezo simultaneamente. Se registro el tiempo de la formacion del coagulo. Todas las muestras se examinaron por duplicado y se calculo el tiempo promedio de coagulacion. Se graficaron los datos comparando la funcion de la dilucion log 10 vs. el tiempo de coagulacion log 10 y se realizo un analisis de regresion. La trombina preparada recientemente se considero que tenia un 100% de actividad y todas las otras muestras se calcularon como un porcentaje de la actividad en relacion a la trombina preparada recientemente. Los resultados se presentaron en la tabla 6 y en la tabla 7.

Tabla 6

Efecto del tiempo de almacenamiento en la actividad de la trombina: Estabilizacion mediante una pasta formulada con gelatina

Solucion almacenada (almacenada a 6 °C): Perdida porcentual de la actividad de la trombina

Tiempo 0: Dia 1 Dia 8 Dia 30

9a: 0 0 53,3 90,8

9c: 0 NA 41,1 82,9

_______________: 0 0 0,8 0

Tabla 7

Efecto de la irradiacion gamma en la actividad d e la trombina: Estabilizacion mediante una pasta formulada con gelatina

Medios para las muestras esterilizadas de trombina* (5 ml/gramo de polvo de gelatina-dosis de 25 kGy): Perdida porcentual de la actividad de la trombina

: Dia 6 Dia 20

9b: 100 100

9d: 96,0 100

9e: 72,6 NA

9f: 66,8 56-72

9h: 79,2 ND

9i: 63,8 61-73

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Desempeno de hemostasia in vivo de una pasta rellenada de trombina/gelatina

TIEMPO: Muestra: Numero de compresiones Tiempo para la hemostasia (minutos: segundos)

Dfa 0: 9g: 1 0:30

Dfa 42: 9g: 1 0:30

Dfa 42: 9g: 1 0:30

Dfa 42: 9h: 1 0:30

Dfa 42: 9h: 1 0:30

Ejemplo 11:

1 l de una solucion salina que contenfa 0,005% masa de cloruro de benzalconio y un 5% masa de glicerol se diluyeron en un matraz de mezcla (mezclador Ross, modelo DPM, # de serie 75308) y las cuchillas mezcladoras se activaron en una modalidad de operacion. Se introdujo gas de nitrogeno a la solucion mediante un tubo conectado a una fuente de nitrogeno bajo burbujeo continuo. La mezcla de la solucion y del gas se agitaron a 70 Hz durante aproximadamente 10 minutos para formar a una espuma tal como se describio anteriormente. La adicion de las partfculas solidas inicio despues de la formacion de la espuma utilizando un embudo de adicion adherido al portal de entrada del matraz mezclador. Se agregaron 200 g de polvo de gelatina durante un perfodo de tiempo de alrededor de 3 minutos. La mezcla continuo durante alrededor de 15 minutos despues de la adicion total de polvo a 70 Hz, seguido por una mezcla adicional durante alrededor de 2 minutos a una velocidad reducida de las aspas de alrededor de 12 Hz. Cuando se completo a la mezcla, se midio la densidad de la composicion en el matraz mezclador utilizando el metodo de solventes tal como se describio anteriormente para garantizar que la densidad estuviese dentro de parametros aceptables, lo cual indicaba una dispersion sustancialmente homogenea de las partfculas en la espuma.

La composicion se transfirio al nivel deseado en el matraz de almacenamiento del aparato de llenado equipado con un barreno que tenia 7 crestas. La distancia entre las crestas en la porcion superior del tornillo fue de alrededor de 3,75 cm, mientras que la distancia entre las crestas en la porcion inferior del tornillo era de 1,5 cm. La composicion se dispenso entonces a jeringas mediante el tornillo de barreno. Se colocaron a aproximadamente 6 ml (mililitros) de la composicion en cada jeringa. El llenado se realizo utilizando el aparato de llenado de jeringas a una tasa de aproximadamente 36 ml/minuto a alrededor de 72 ml/minuto. El matraz de almacenamiento se reabastecio con una composicion hemostatica fluida en la misma medida en la que el nivel se redujo gradualmente. Cuando se completo el procedimiento de llenado, se midio la densidad de la composicion hemostatica fluida en la jeringa tal como se describio anteriormente. Los resultados se reportaron en la tabla 9.

Ejemplo 12

Se vertieron 2 l de una solucion salina que contenfa a 0,005% masa de cloruro de benzalconio y un 5% masa de glicerol en un matraz de mezcla (mezclador Ross, modelo DPM2, numero de serie 75308) y se activaron a las aspas del mezclador en una modalidad de operacion. Se introdujo gas nitrogeno en la solucion mediante un tubo conectado a una fuente de nitrogeno bajo burbujeo continuo. Se agito a la mezcla de la solucion y al gas a 70 Hz durante aproximadamente 10 minutos para formar una espuma tal como se describio anteriormente. La adicion de las partfculas solidas empezo despues de la formacion de la espuma utilizando un embudo de adicion adherido al portal de entrada del matraz de mezcla. Se agregaron 400 g de polvo de gelatina durante un perfodo de tiempo de alrededor de 5 minutos. La mezcla continuo durante alrededor de 10 minutos despues de la adicion total de polvo a 70 Hz, seguido por una mezcla adicional durante alrededor de 2 minutos con una velocidad reducida de las aspas de alrededor de 12 Hz. Cuando se completo la mezcla, la densidad de la composicion en el matraz de la mezcla se midio utilizando el metodo de solventes tal como se describio anteriormente para garantizar que la densidad estaba dentro de parametros aceptables, indicando una dispersion sustancialmente homogenea de las partfculas en la espuma.

La composicion se transfirio al nivel deseado en el matraz de almacenamiento del aparato de llenado equipado con un barreno que tenia 7 crestas. La distancia entre las crestas de la porcion superior del tornillo fue de alrededor de 3,75 cm, mientras que la distancia entre las crestas en la parte inferior del tornillo fue de alrededor de 1,5 cm. La composicion se dispenso entonces mediante un tornillo de barreno. Se dispensaron a aproximadamente 6 ml (mililitros) de la composicion en la jeringa a una tasa de aproximadamente 120 ml/minuto. El matraz de almacenamiento se reabastecio con una composicion hemostatica fluida fresca en la misma medida en que el nivel se redujo gradualmente. Cuando se completo el procedimiento de llenado, la densidad de la composicion hemostatica fluida en la jeringa se midio tal como se describio anteriormente. Los resultados se reportaron en la tabla 9.

Efecto de la tasa de llenado en la densidad de la pasta

: Densidad de la pasta (gramos/mililitros)

Numero de jeringa: Tasa de llenado

: 12 ml/minuto 18 ml/minuto 36 ml/minuto 72 ml/minuto 120 ml/minuto

1: <0,659 <0,626 <0,626 <0,626 <0,626

10: <0,695 <0,626 <0,626 <0,626 <0,626

15: <0,703 <0,703 <0,626 <0,626

20: <0,703 <0,703 <0,626 <0,626

25: <0,703 <0,703 <0,626 <0,626

30: <0,718 <0,703 <0,659 <0,626

35: <0,745 <0,718 <0,659 <0,626

40: NA <0,718 <0,659 <0,626

50: NA NA <0,659 <0,626 <0,626

60: NA NA <0,703 <0,659

80: NA NA <0,703 <0,659

100: NA NA NA <0,703 <0,626

120: NA NA NA <0,703

140: NA NA NA <0,703

150: NA NA NA <0,703 <0,626

600: NA NA NA NA <0,626

* Densidad de la pasta medida en la misma magnitud en la que se traslado al barreno. Cada exudado es de aproximadamente 6 ml en volumen.

i.

Primero se nota que, para una tasa particular de llenado, es decir, un numero de jeringas llenadas por minuto, la densidad de la composicion indico ser menos que un valor especffico correspondiente al numero especffico de una jeringa, y entre mas sube el numero de la jeringa se incrementa la densidad cada vez mas. Por ejemplo, a 12

5 ml/minuto la densidad de la composicion en la 25a jeringa llenada es menos que 0,7030 pero mayor que 0,659. Se

toma en cuenta que, a tasas de llenado mas altas, la consistencia de la composicion podrfa mantenerse dentro de parametros aceptables durante periodos de tiempo mas largos. Tal como se tomo en cuenta, a una tasa mas alta de llenado, por ejemplo, a 72 ml/minuto, la densidad de la composicion se mantiene siendo superior que 0,703 g/mililitro a la 150a jeringa llenada, mientras que la tasa de llenado de 12 ml/minuto, se nota el mismo cambio relativo en

10 densidad de la composicion en la 25a jeringa llenada. Se toma en cuenta que las tasas especfficas de llenado aquf

mencionadas son aplicables al aparato especffico y a las composiciones aquf presentadas y estas, en efecto, podrfan variar dependiendo del diseno del aparato y de la composicion.

Claims

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15

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65

1. Un proceso para elaborar una composicion hemostatica fluida, que comprende:

Introducir un volumen de lfquido biocompatible en un matraz de mezcla equipado con un sistema para mezclar dicho lfquido,

Introducir un volumen de gas biocompatible en dicho volumen de lfquido, mientras que el sistema mencionado de mezcla esta operando bajo condiciones efectivas para mezclar dicho lfquido y dicho gas entre sf, para formar una espuma que comprende a una fase gaseosa discontinua conformada de dicho gas esparcido sustancialmente homogeneamente en toda una fase lfquida continua que contiene a dicho lfquido,

Introducir en dicha espuma una cantidad de partfculas solidas de un polfmero biocompatible adecuado para su uso en hemostasia y que es sustancialmente insoluble en dicho lfquido; y mezclar a dicha espuma y a dichas partfculas solidas entre sf bajo condiciones efectivas para formar una composicion sustancialmente homogenea conformada de dicha fase gaseosa discontinua y de dichas partfculas esparcidas sustancialmente homogeneamente a lo largo de dicha fase lfquida continua, donde la relacion de las partfculas solidas mencionadas, de la fase lfquida y de la fase gaseosa varfa desde 1:2:1 a 1:12:13, basandose en masa: volumen: volumen (gramos: mililitros: mililitros), donde dicho polfmero biocompatible se selecciona de un grupo que consiste de protefnas seleccionadas de un grupo que consiste de gelatina, colageno, fibrinogeno y fibronectina, y polisacaridos, donde dicha composicion hemostatica fluida comprende ademas una cantidad funcionalmente efectiva de trombina, y forma por lo tanto a dicha composicion hemostatica fluida.
2. El proceso de la reivindicacion 1 donde dicho lfquido es acuoso.
3. El proceso de la reivindicacion 2 donde dicho lfquido comprende a una sustancia salina.
4. El proceso de la reivindicacion 3 donde dicho polfmero biocompatible comprende a gelatina.
5. El proceso de la reivindicacion 4 donde el diametro promedio de dicha partfcula varfa desde 40 a 1200

micrones.
6. El proceso de la reivindicacion 1 donde dichas partfculas, dicho lfquido y dicho gas estan presentes en la composicion hemostatica fluida a una relacion de 1:4:1 a 1:8:9, basada en gramos: mililitro: mililitro.
7. El proceso de la reivindicacion 1 donde la densidad de dicha composicion hemostatica fluida varfa desde 0,9 g/mililitro 0,3 g/mililitro.
8. El proceso de la reivindicacion 1 donde la densidad de dicha composicion hemostatica fluida varfa desde 0,8 g/mililitro a 0,6 g/mililitro.
9. El proceso de la reivindicacion 1 donde dicho gas se selecciona de un grupo que consiste de aire, nitrogeno, dioxido de carbono, xenon y argon.
10. El proceso de la reivindicacion 1 donde dicho lfquido y dicho gas se mezclan durante un periodo que varfa desde 3 minutos a 30 minutos.
11. El proceso de la reivindicacion 10 donde dicha espuma y dichas partfculas solidas se mezclan entre sf durante un periodo que varfa desde 10 a 30 minutos.
12. El proceso de la reivindicacion 11 donde la densidad de dicha composicion hemostatica fluida varfa desde 0,9 g/mililitro a 0,3 g/mililitro.
13. Una composicion hemostatica substancialmente homogenea, que comprende a:

una fase lfquida continua que comprende a un lfquido, y a partfculas polimericas solidas y a una fase discontinua de gas que comprende a un gas dispersado homogeneamente a lo largo de la fase lfquida continua, donde el lfquido es un lfquido biocompatible, donde las partfculas polimericas son solidas, porosas o no porosas de un polfmero biocompatible adecuado para su uso en la hemostasia, donde el gas es un gas biocompatible donde la relacion de partfculas solidas, de la fase lfquida y de la fase gaseosa varfa desde 1:2:1 a 1:12:13 (masa: volumen: volumen; gramos: mililitros: mililitros), donde dicho polfmero biocompatible se selecciona de un grupo que consiste en protefnas seleccionadas de un grupo que consiste de gelatina, colageno, fibrinogeno y fibronectina, y polisacaridos, y donde dicha composicion hemostatica fluida comprende ademas a una cantidad funcionalmente efectiva de trombina.

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14. La composicion de la reivindicacion 13 donde dicha fase liquida es acuosa.
15. La composicion de la reivindicacion 14 donde dicha fase liquida comprende a una sustancia salina.
16. La composicion de la reivindicacion 15 donde dicha proteina comprende a gelatina.
17. La composicion de la reivindicacion 13 donde el diametro promedio de dichas particulas varia desde

alrededor de 40 a alrededor de 1200 micrones.
18. La composicion de la reivindicacion 17 donde dichas particulas, dicha fase liquida y dicha fase gaseosa se encuentran presentes en dicha composicion hemostatica a una relacion que varia desde 1:4:1 a 1:8:9, basandose en gramos: mililitros: mililitros.
19. La composicion de la reivindicacion 18 donde la densidad de dicha composicion varia desde 0,9 g/mililitro a 0,3 g/mililitro.
20. La composicion de la reivindicacion 18 donde la densidad de dicha composicion varia desde alrededor de 0,8 g/mililitro a 0,6 g/mililitro.
21. La composicion de la reivindicacion 13 donde dicho gas se selecciona de un grupo que consiste de aire, nitrogeno, dioxido de carbono, xenon y argon.
22. La composicion de la reivindicacion 13 donde dicha composicion es esteril.