ES2602118T3 - Métodos para la preparación de agentes de reticulación cargados - Google Patents

Métodos para la preparación de agentes de reticulación cargados Download PDF

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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (III):**Fórmula** o una de sus sales, que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):**Fórmula** o una de sus sales, con un agente sulfonante, en la que: Q representa un grupo disulfuro seleccionado de disulfuro de alquilo, disulfuro de fenilo, disulfuro de orto- o paranitrofenilo, disulfuro de 2,4-dinitrofenilo, disulfuro de piridilo, disulfuro de nitropiridilo; E representa un alquilo lineal o ramificado que porta de 1 a 4 átomos de carbono; F está ausente, o F y R1, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, pueden formar un grupo cicloalquilo de tres a siete miembros; G está ausente; y R1 es -H o un alquilo lineal o ramificado que porta de 1 a 4 átomos de carbono.

Description

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Tal como se emplea en la presente, "cristalino" se refiere a un sólido que tiene una estructura química muy regular. Cuando un porcentaje en peso concreto del compuesto de fórmula (V) es una forma cristalina concreta, el resto es alguna combinación de la forma amorfa y/o una o más formas cristalinas distintas de la forma concreta que se especifica.
5 La forma cristalina 1 se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la figura 8 con los valores del ángulo 2θ y las intensidades relativas listadas en la tabla 1, obtenidos empleando radiación de Cu Kα. En una realización concreta, la forma 1 se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho o nueve picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 4,2, 12,6, 12,8, 13,8, 15, 20,1, 23, 25,5 y 37,5 °. En otra realización, la forma 1 se caracteriza por unos picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 12,6, 12,8, 15 y 23. 10 Debe entenderse que un ángulo 2θ especificado significa el valor especificado ± 0,1 °.
Tabla 1. Picos característicos de la forma 1.
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
4,2
100
12,6
31,1
12,8
22,1
13,8
10,2
15
20,8
16
10
18,7
29,4
18,9
24,4
19,4
15,9
20,1
12,2
21
13,6
22
15,9
23
19,1
23,6
12,9
24,5
11,9
25,5
14,6
25,7
17,2
27,5
12,2
27,8
9,5
29,1
9,8
29,4
14,3
5
10
15
20
25
30
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
37,5
11,6
Tal como se emplea en la presente, "pico XRPD principal" se refiere a un pico XRPD con una intensidad relativa mayor que 10%. La intensidad relativa se calcula como una proporción de la intensidad del pico de interés frente a la intensidad del pico más grande.
En una realización, la forma 1 se caracteriza por una única transición endotérmica a 99,7 °C ± 0,5 °C en el perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) mostrado en la figura 9. El perfil representa gráficamente el flujo de calor como una función de la temperatura. El DSC se realiza en la muestra empleando una velocidad de barrido de 10 °C/min desde 25 °C a 240 °C.
La forma cristalina 1 también puede caracterizarse mediante el perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la figura 9. El perfil representa gráficamente el porcentaje en pérdida de peso de la muestra como una función de la temperatura, siendo el cambio en la velocidad de temperatura de 10 °C/min desde la temperatura ambiente hasta 350 °C. El perfil muestra una pérdida de peso de aproximadamente 3,7% a medida que la temperatura de la muestra cambia de 40 °C a 200°C, que indica que la forma 1 es un monohidrato.
La forma 1 también se caracteriza por el perfil de sorción de vapor gravitacional (GVS) mostrado en la figura 10. El perfil muestra el cambio en peso de una muestra a medida que cambia la humedad relativa (RH) del entorno entre 0% y 90% a un intervalo de RH de 10% a 25 °C. El perfil de adsorción muestra un ganancia de peso muy pequeña (1,6%) entre RH 40% y RH 90%. El perfil de desorción muestra una pérdida de peso de 1,9% entre RH 90% y RH 0%, lo cual indica que no se ha producido deshidratación.
En una realización, la forma 1 puede obtenerse mediante la cristalización del compuesto de fórmula (V) en una mezcla de un disolvente orgánico y agua. Los disolventes orgánicos adecuados son como se describió anteriormente. En una realización particular, se emplea una mezcla de acetona y agua para la cristalización. La proporción en volumen de acetona y agua puede estar en el intervalo de 80:20 a 99:1. Preferiblemente, la proporción es de 95:5. La cristalización puede realizarse a temperatura reducida, preferiblemente a -20 °C.
Forma cristalina 2a
En una realización, al menos un porcentaje concreto en peso del compuesto de fórmula (V) es la forma cristalina 2a del compuesto. Los porcentajes en peso concretos incluyen 70%, 72%, 75%, 77% 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, 100% o un porcentaje entre 70% y 100%.
La forma cristalina 2a se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la figura 11 con los valores del ángulo 2θ y las intensidades relativas listadas en la tabla 2, obtenidos empleando radiación de Cu Kα. En una realización particular, la forma 2a se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro o cinco picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 8,6, 11,9, 16,5 y 24. En otra realización particular, la forma 2a se caracteriza por unos picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 11,9, 16,4 y 24.
Tabla 2. Picos característicos de la forma 2a
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
8,6
30,8
9
52
11,9
50,3
13,6
24,1
14,6
83,5
15,7
19,5
16,5
64,2
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
17,2
21,1
18
26
18,6
34,3
18,9
33,5
19,8
100
20,9
30,3
21,3
65
22,4
47,8
23,2
59,1
24
59,1
25,9
27,3
27,5
25,8
29,2
23,2
30,8
19,6
En una realización, la forma 2a se caracteriza por una única transición endotérmica a 201,9 °C ± 0,5 °C en el perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) mostrado en la figura 121. La forma 2a también puede caracterizarse mediante el perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la figura 12. El perfil muestra una pérdida de
5 peso de aproximadamente 0,9% a medida que la temperatura de la muestra cambia de 40 °C a 90°C, que indica que la forma 2a es anhidra.
La forma 2a también se caracteriza por el perfil de sorción de vapor gravitacional (GVS) mostrado en la figura 13. El perfil de adsorción muestra una cantidad muy pequeña (1,8%) de ganancia de peso entre RH 40% y RH 90%, lo cual indica que no se ha producido hidratación. El perfil de desorción muestra una pérdida de peso de 2,4% entre
10 RH90%yRH0%.
En una realización, la forma 2a puede prepararse mediante la cristalización del compuesto (V) en un disolvente o disolventes hidrófilos, según se describió anteriormente. En una realización particular, la forma 2a se prepara mediante una cristalización en acetona a una temperatura reducida, tal como -20 °C.
En otra realización, la forma 2a puede prepararse retirando el catión salino de una sal del compuesto (V), tal como
15 una sal DIPEA, haciendo pasar la sal a través de una columna de intercambio catiónico o añadiendo un ácido. La posterior cristalización en un disolvente hidrófilo, tal como acetona o acetonitrilo, produce la forma 2a.
Forma cristalina 3
En una realización, al menos un porcentaje concreto en peso del compuesto de fórmula (V) es la forma cristalina 3 del compuesto. Los porcentajes en peso concretos incluyen 70%, 72%, 75%, 77% 80%, 82%, 85%, 87%, 88%, 89%,
20 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9%, 100% o un porcentaje entre 70% y 100%.
La forma cristalina 3 se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la figura 14 con los valores del ángulo 2θ y las intensidades relativas listadas en la tabla 3, obtenidos empleando radiación de Cu Kα. En una realización concreta, la forma 3 se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 10,4, 11,3, 12,2, 14,7, 17,6, 22,5, 26,3, 27,2, 28,8 y 29,8
°. En otra realización particular, la forma 3a se caracteriza por unos picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 10,4, 1,3, 12,2, 17,6, 22,5, 26,3, 27,2 y 28,8 °.
Tabla 3. Picos característicos de la forma 3
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
9,3
30,8
10,4
23
11,3
19,6
12,2
16,8
14,6
61,9
14,7
24
16
19,8
17,6
59,6
17,9
58,7
18,4
66,1
21
100
21,9
29,8
22,5
32,6
23,5
24,1
24,5
16,4
24,6
26,9
26,3
27,1
27,2
54,6
27,6
18,2
28,8
35,4
29,8
25,3
En una realización, la forma 3 se caracteriza por una única transición endotérmica a 45,2 ± 0,5 °C, 93,3 ± 0,5 °C, y 177,2 ± 0,5 °C en el perfil de calorimetría de barrido diferencial (DSC) mostrado en la figura 15. La forma 3 también puede caracterizarse mediante el perfil de análisis gravimétrico térmico (TGA) mostrado en la figura 15. El perfil muestra una pérdida de peso de aproximadamente 4,48% a medida que la temperatura de la muestra cambia de la temperatura ambiente a 180 °C, que indica que la forma 3 es un monohidrato.
La forma 3 también se caracteriza por el perfil de sorción de vapor gravitacional (GVS) mostrado en la figura 16. El perfil de adsorción muestra una pérdida de peso de 25% entre RH 40% y RH 90%. El perfil de desorción muestra una pérdida de peso de 29,4% entre RH 90% y RH 0%. El segundo perfil de adsorción muestra una ganancia de peso de 0,4% entre RH 0% y RH 40%, lo cual indica que se ha producido una deshidratación durante la desorción.
5 En una realización, la forma 3 se prepara mediante la cristalización de una sal (por ejemplo, una sal DIPEA) en una mezcla de un disolvente orgánico y agua que contiene una pequeña cantidad de un ácido. Los disolventes orgánicos adecuados son como se describió anteriormente. En una realización particular, el disolvente orgánico es acetona. Preferiblemente, la proporción en volumen de acetona a agua es de aproximadamente 80:20 a aproximadamente
99:1. Aún más preferiblemente, la proporción es de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 95:10. Puede
10 utilizarse cualquiera de los ácidos adecuados descritos en la presente. En una realización, el ácido es HCl o H2SO4. Puede utilizarse una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 equivalentes del ácido con relación a la sal. En una realización particular, pueden utilizarse aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,5 equivalentes del ácido, preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,0 equivalentes del ácido. La cristalización puede realizarse a una temperatura reducida descrita en la presente, por ejemplo, a aproximadamente -20 °C.
15 Forma cristalina 2b
En una realización, la forma cristalina 3 puede convertirse en una forma cristalina anhidra, la forma cristalina 2b, mediante deshidratación o secado al vacío. En una realización, la deshidratación se realiza a RH 0% empleando P2O5 como secante. En otra realización, la forma cristalina 2b puede prepararse secando la forma cristalina 3 al vacío a 30 °C durante 24 horas.
20 La forma cristalina 2b se caracteriza por el patrón de difracción de polvo de rayos X (XRPD) mostrado en la figura 17 con los valores del ángulo 2θ y las intensidades relativas listadas en la tabla 4, obtenidos empleando radiación de Cu Kα. En una realización particular, la forma 2b se caracteriza por uno, dos, tres, cuatro o cinco picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 8,5, 11,9, 16,4, 24 y 31,7 °. En otra realización, la forma 2b se caracteriza por un pico XRPD principal en los ángulos 2θ de 31,7 °, y uno, dos, tres o cuatro picos XRPD principales en los ángulos 2θ
25 de 8,5, 11,9, 16,4 y 24 °. En otra realización particular, la forma 2b se caracteriza por unos picos XRPD principales en los ángulos 2θ de 11,9, 16,4, 24 y 31,7 °.
Tabla 4. Picos característicos de la forma 2b
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
8,5
33,2
9,1
61,8
11,9
70
13,5
17,4
14,4
74,6
15,5
16,3
16,4
74,9
17,1
15,7
18,1
24
18,5
18,2
19,1
53,2
19,6
72,3
21,1
54,6
5
10
15
20
25
30
35
Ángulo 2θ (°)
Intensidad %
22,2
35,2
23,3
97,7
24
60,3
25,8
21,4
27,6
36,6
29,3
21,4
30,6
13,8
31,7
100
Otra realización de la invención describe métodos alternativos para preparar los compuestos de fórmula (III), o (IV). Según el tercer aspecto, la invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (3)o
(IV)
que comprende:
a) Hacer reaccionar una lactona de fórmula (4) con un agente sulfonante para formar un compuesto de fórmula (5)o una de sus sales. Preferiblemente, el agente sulfonante es ácido clorosulfónico o trióxido de azufre en su forma libre
o complejada, tal como un complejo con dimetilformamida, o una amina ejemplificada por piridina o trietilamina. Preferiblemente, el agente sulfonante es trióxido de azufre en su forma libre.
b) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (5), o una de sus sales, con un nucleófilo que porta azufre, opcionalmente en presencia de una base y/o un ácido o un ácido de Lewis (Fujita et al., 1978, Tetrahedron Letters, 52, 5211; Kelly et al., 1977, Tetrahedron Letters, 49, 3859). El nucleófilo que contiene azufre se selecciona de sulfuro de hidrógeno, o una de sus sales, tiourea, ácido tioacético, 2-(trimetilsilil)etantiol o tiofenol. Preferiblemente, el nucleófilo que contiene azufre es tiourea, ácido tioacético o tiofenol. Puede utilizarse cualquier base, ácido o ácido de Lewis adecuado conocido en la técnica en los presentes métodos. Preferiblemente, la base se selecciona de nbutil-litio, diisopropilamina de litio, diisopropiletilamina o trietilamina. Más preferiblemente, la base es n-butil-litio. En estos casos, la base, si se emplea, puede premezclarse con el nucleófilo que porta tiol, y después hacerse reaccionar con un compuesto de fórmula (5). Como alternativa, la base, si se usa, puede añadirse a una mezcla de un compuesto de fórmula (5) y el nucleófilo que porta tiol. Preferiblemente, la base se premezcla con el nucleófilo que porta tiol y después se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (5). Preferiblemente, el ácido o el ácido de Lewis, si se usa, se selecciona de ácido 4-toluensulfónico, tricloruro de aluminio, trifluoruro de boro o tetracloruro de titanio. Más preferiblemente, el ácido o el ácido de Lewis, si se usa, es ácido 4-toluensulfónico o tricloruro de aluminio. Generalmente, estas reacciones se realizan a temperatura ambiente en disolventes, tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano cuando no se emplea una base fuerte. Cuando se emplea una base fuerte, las reacciones se realizan generalmente entre -40 y 25 °C.
c) Una desprotección opcional para liberar el tiol libre. La desprotección puede realizarse por varios medios. Los tioésteres o sales de tiouronio pueden hidrolizarse con bases, tales como NaOH o Na2CO3 (Zervas et al., 1963, J. Am. Chem. Soc., 85, 1337). Los ésteres de trimetilsililetanol también pueden desprotegerse empleando agentes que contienen fluoruro, tales como fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tetrabutilamonio (Hamm et al., 2004, Org. Lett., 6, 3817) y los aductos de tiofenol pueden desprotegerse mediante una electrolisis o mediante acetato de paladio (Chung et al., 2004, J. Chem. Soc., 126, 7386). Preferiblemente, la desprotección implica una hidrólisis con una base, tal como NaOH o KOH. Generalmente, dichas reacciones se realizan en una disolución acuosa de NaOH o KOH, opcionalmente mezclados con un disolvente miscible en agua, tal como metanol, etanol, THF, y a temperatura ambiente.
d) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, con un compuesto de disulfuro mixto para proporcionar el compuesto de fórmula (3)o(IV). Preferiblemente, el compuesto de disulfuro mixto se selecciona de 2,2'-ditiodipiridina, 4,4'-ditiodipiridina, 2,2'-ditiobis(5-piridina), 4-nitrofenildisulfuro, metantiosulfonato de S-metilo o disulfuro de dimetilo. Más preferiblemente, el compuesto de disulfuro mixto es 2,2'-ditiodipiridina. En la técnica se conocen otros compuestos de disulfuro adecuados (véase, Aslam y Dent, 2000, Bioconjugation: Protein coupling techniques for the biomedical sciences, MacMillan, Londres)
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Q' es un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, orto-o para-nitrofenilo, dinitrofenilo, piridilo o nitropiridilo; Ra, Rb, Rc, Rd y Re, son, cada uno independientemente, H o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, Ra, Rb, Rc, Rd y Re, son, cada uno independientemente, H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son todos H.
Un método más directo para preparar (3)o(IV) sería la alfa-sulfonación de una tiolactona, seguido de la hidrólisis del producto resultante y la reacción con un agente formador de disulfuro.
El quinto aspecto de la invención proporciona un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (3)o(IV) que comprende:
a) Hacer reaccionar una tiolactona de fórmula (7) con un agente sulfonante para formar un compuesto de fórmula (8)
o una de sus sales. Preferiblemente, el agente sulfonante es ácido clorosulfónico o trióxido de azufre en su forma libre o complejada, tal como un complejo con dimetilformamida, o una amina ejemplificada por piridina o trietilamina. Preferiblemente, el agente sulfonante es trióxido de azufre en su forma libre.
b) Hidrolizar el compuesto de fórmula (8), o una de sus sales, para formar un compuesto de fórmula (6) o una de sus sales. Preferiblemente, la hidrólisis se realiza en presencia de NaOH o KOH.
c) Hacer reaccionar el compuesto de fórmula (6), o una de sus sales, con un compuesto de disulfuro para proporcionar el compuesto de fórmula (3) o una de sus sales. Preferiblemente, el compuesto de disulfuro mixto se selecciona de 2,2'-ditiodipiridina, 4,4'-ditiodipiridina, 2,2'-ditiobis(5-piridina), 4-nitrofenildisulfuro, metantiosulfonato de S-metilo o disulfuro de dimetilo. Más preferiblemente, el compuesto de disulfuro es 2,2'-ditiodipiridina.
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Q' es un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, fenilo, orto-o para-nitrofenilo, dinitrofenilo, piridilo o nitropiridilo; Ra, Rb, Rc, Rd y Re, son, cada uno independientemente, H o un alquilo lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. Preferiblemente, Ra, Rb, Rc, Rd y Re, son, cada uno independientemente, H o un alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Más preferiblemente, Ra, Rb, Rc, Rd y Re son todos H.
En una realización, el compuesto de fórmula (3) preparado según los procesos descritos en el tercer y el quinto aspecto puede reaccionar con un compuesto de hidroxi o mercapto para formar un compuesto de fórmula (Ia):
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o una de sus sales, en la que Ra, Rb, Rc, Rd, Re, L, Q' y n son como se describió anteriormente.
Las sales de los compuestos de la presente invención que contienen un ácido carboxílico y/o un ácido sulfónico u otro grupo funcional ácido pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos con una base adecuada. La base adecuada incluye, pero no se limita a sales de metales alcalinos (en especial sodio y potasio), sales de metales alcalinotérreos (en especial calcio y magnesio), sales de aluminio y sales de amonio, sales de tetraalquilamonio
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(tales como tetrametilamonio, tetraetilamonio), así como sales preparadas a partir de bases orgánicas, tales como trimetilamina, trietilamina y piridina. Preferiblemente, las sales son sales de Na+ o K+.
En particular, el resto ácido sulfónico en los compuestos descritos en la presente (por ejemplo, el compuesto de fórmula (I), (III)y(V)), puede existir como un ácido libre o como una de sus sales. Preferiblemente, un lote concreto del compuesto puede existir sustancialmente como un ácido libre o en una única forma salina, tal como Na+, K+, NMe4+ o similar. Estas conversiones pueden realizarse por varios medios, que incluyen, pero no se limitan a los siguientes. Un compuesto de fórmula (I), (III)o(V) puede disolverse o suspenderse con un tampón o una mezcla de tampón/disolvente que contiene el contraión de interés, para que los iones se intercambien. Después de esto, el compuesto deseado o la sal que porta el catión de interés (J) puede purificarse a partir de la mezcla de varias formas. Preferiblemente, cualquier cantidad de agua y disolvente se evapora y el compuesto deseado se disuelve en un disolvente orgánico y después se filtra para eliminar las sales inorgánicas. Esta filtración puede realizarse a través de un filtro normal o a través de una cantidad relativamente pequeña de un adyuvante de filtro, tal como, pero sin limitarse a tierra de diatomeas, sílice o alúmina. Como alternativa, una disolución del compuesto de fórmula (I),
(III)o(V) se eluye a través de un material de intercambio catiónico que se ha acondicionado con el catión de interés. Como alternativa, una disolución del compuesto puede mezclarse "de modo discontinuo" con un material de intercambio catiónico que se ha acondicionado con el catión de interés para completar el intercambio y después el material de intercambio iónico puede retirarse mediante filtración. Como alternativa, una disolución del compuesto puede capturarse sobre un material de intercambio aniónico y después liberarse eluyendo en un modo discontinuo o cromatográfico con un disolvente que contenga el catión deseado. La captura mediante una cromatografía de intercambio aniónico, seguido del desplazamiento con un catión de interés, es la forma más ventajosa cuando el catión es volátil, tal como trietilamina o diisopropiletilamina. Los ejemplos de materiales de intercambio iónico que son apropiados para esta aplicación son muy conocidos por los expertos en la técnica e incluyen resinas Dowex, tales como Dowex 1, Dowex 50, resinas de DEAE o resinas de Amberlite
En la presente también se describen métodos para congelar una disolución de compuestos de fórmula (I), (III)o(V) y retirar el disolvente congelado mediante liofilización. Los disolventes o mezclas de disolventes que son adecuados para esta aplicación deben ser capaces de disolver los compuestos de fórmula (I), (III)o(V), y el disolvente o disolventes deben ser volátiles en condiciones de vacío empleadas en el proceso de liofilización. El disolvente o sistema de disolventes también debe permanecer congelado durante el proceso de liofilización. Estos disolventes o sistemas de disolventes incluyen, pero no se limitan a agua, 1,4-dioxano, terc-butanol, disoluciones de agua y acetonitrilo, disoluciones de agua y metanol, disoluciones de 1-4-dioxato y terc-butanol. Cada uno de estos disolventes individuales o mezclas de disolventes también pueden contener un aditivo ácido o básico que sea volátil bajo las condiciones de liofilización. Los aditivos ácidos o básicos que son adecuados para esta aplicación incluyen, pero no se limitan a ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, trietilamina o diisopropiletilamina.
Los esquemas para la síntesis de compuestos empleando los procesos descritos en la presente invención se muestran en las figuras 4-7. La figura 4 muestra la síntesis de 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo (sulfo-SPDB). El ácido 4-(2-piridilditio)butanoico se preparó como se ha descrito previamente (Widdison et al., 2006,
J. Med. Chem., 49, 4392-44080). La sulfonación directa con ácido clorosulfónico en presencia de diisopropiletilamina (DIPEA) produce la sulfonación en la posición C2 para proporcionar ácido 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoico. La reacción con N-hidroxisuccinimida (NHS) en presencia de EDC proporciona el conector de sulfo-SPDB deseado.
Esta reacción de sulfonación directa puede utilizarse para producir una serie de ácidos α-sulfocarboxílicos a partir de ácidos carboxílicos. Se muestran ejemplos de síntesis de una diversidad de compuestos de este tipo a partir de ácidos carboxílicos disponibles en el mercado en las figuras 5-7. Estos compuestos de ácidos carboxílicos contienen un grupo reactivo a tiol, tal como un disulfuro (figura 5), una maleimida (figura 6), un haloacetilo o un haloacetamido (figura 7) para permitir la reacción con un agente que contiene tiol. Los ácidos sulfocarboxílicos resultantes pueden convertirse en ésteres activos empleando un compuesto de hidroxilo o mercapto en presencia de un agente de acoplamiento, tal como EDC, de una manera análoga al sulfo-SPDB mostrado en la figura 4 y en los ejemplos para proporcionar el agente conector bifuncional. El resto éster activo puede reaccionar con un agente de unión a células
o un compuesto citotóxico o un marcador que porta un grupo amino o hidroxilo, mientras que el resto disulfuro, maleimida, haloacetilo o haloacetamido puede sufrir una reacción con un agente de unión a células o un compuesto citotóxico o un marcador que porta un grupo tiol, uniendo así el agente de unión a células con el compuesto citotóxico o marcador.
Definiciones
"Alquilo lineal o ramificado", tal como se emplea en la presente, se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente de cadena lineal o ramificada saturado que tiene de uno a veinte átomos de carbono, preferiblemente de uno o diez átomos de carbono, más preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, --CH2CH(CH3)2), 2-butilo, 2metil-2-propilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 3-metil-1-butilo, 2-metil-1-butilo, 1hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 2,3dimetil-2-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo, 1-heptilo, 1-octilo, y similares.
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Preparación del ácido 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoico (IV) sin la adición de una base a la reacción.
A una disolución agitada de ácido 4-(2-piridilditio)butanoico (2a) (804 mg, 3,51 mmol) en 1,2-dicloroetano anhidro (20 ml) se le añadió ácido clorosulfónico (1,4 ml, 21 mmol) rápidamente mediante una jeringa. La mezcla se calentó en un baño de aceite a 75 °C y se agitó a 73-78 ºC durante 27 min. Se dejó que el baño de calentamiento y la mezcla de reacción se enfriaran hasta la temperatura ambiente y después la mezcla de reacción se vertió sobre hielo. La mezcla se llevó a pH 10 mediante la adición de NaOH al 10% y se agitó durante 10 min. La disolución se ajustó a pH 5 con HCl al 5% y la mezcla se trasladó a un embudo de separación. La capa orgánica inferior se separó y se extrajo con agua desionizada. Las capas acuosas se reunieron, se lavaron con diclorometano y se concentraron al vacío hasta que se obtuvo una suspensión. La suspensión se diluyó con acetonitrilo (100 ml) y se añadió una pequeña cantidad de agua desionizada hasta que todas las sales se disolvieron y se formaron dos capas. Las capas se trasladaron a un embudo de separación. La capa inferior de color marrón claro se aisló y se diluyó con agua desionizada, se tomó 1 ml de la disolución, se diluyó con CH3CN (0,1 ml) y ácido fórmico (0,1 ml), y se cargó sobre una columna C18 de 10 micrómetros de 250 x 21 mm. Una elución con agua desionizada y acetonitrilo (acetonitrilo al 2% 0-5 min; gradiente lineal de acetonitrilo al 2%-acetonitrilo al 50%, 5-23 min) produjo el ácido 4-(2'-piridilditio)-2sulfobutanoico (IV) deseado (Rt = 11 min). La evaporación del disolvente al vacío produjo 288 mg del producto deseado como un aceite de color marrón claro. La capa superior de CH3CN era menos transparente que la capa inferior marrón, aunque puede aislarse más producto de la capa superior como sigue. El disolvente se eliminó al vacío, el residuo se suspendió en CH3CN, H2O y HCOOH (10:10:1), y se cargó en una columna C18 de 10 micrómetros de 250 x 21 mm. El columna se eluyó con CH3CN/H2O (CH3CN al 2%, 0-5 minutos; CH3CN del 2% al 28%, 5-20 minutos; CH3CN al 28-90%, 20-20:30 minutos; CH3CN al 90%, 20:30-25:30 minutos; CH3CN al 90-2%, 25:30-26 minutos; CH3CN al 2%, 26-28 minutos) para producir 79 mg más de (IV). RMN de 1H (400 Hz, D2O): δ 8,55 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,83 (dd, J1 = 9,2 Hz, J2 = 5,2 Hz, 1H), 3,01-2,87 (m, 2H), 2,34-2,21 (m, 2H); RMN de 13C (100 Hz, D2O): 170,8, 155,8, 145,6, 142,7, 125,8, 124,1, 64,0, 35,9, 27,3. MS (ESI) m/z 307,7 (M-1).
Ejemplo 3. Síntesis alternativa del ácido 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoico (IV) con la adición de una base a la reacción.
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El ácido 4-(2-piridilditio)butanoico (2a) (102 mg, 0,45 mmol) se coevaporó con 1,2-dicloroetano (2 x 6 ml), se redisolvió en 6 ml de 1,2-dicloroetano y se colocó en un baño de aceite a 75 °C precalentado. Se añadió ácido clorosulfónico (100 µl, 1,34 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (117 µl, 0,67 mmol) y la mezcla se calentó con agitación a 75 °C durante 15 min. Después se añadió otra parte alícuota de ácido clorosulfónico (80 µl, 1,19 mmol) y DIPEA (63 µl, 0,36 mmol) y la reacción se calentó a 75 °C durante 20 min más. Un análisis mediante HPLC indicó que la reacción se había completado. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió Na2CO3 acuoso concentrado hasta pH 11, se agitó durante 10 min, se neutralizó con H3PO4 hasta pH 7,0, se concentró y se purificó en una columna C18 eluida con un gradiente desde 100% de agua (ácido acético al 0,5%) hasta 75% de agua (ácido acético al 0,5%)/25% de MeOH para producir el ácido 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoico (IV) (67 mg, 0,217 mmol, 48,7% de rendimiento). RMN de 1H (D2O) 8,41 (dd, 1H, J = 1,5, 4,9 Hz), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H, J = 5,1, 9,6), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,33-2,26 (m, 2H); RMN de 13C 176,60, 160,28, 150,60, 140,27, 123,39, 122,92, 69,07, 37,56, 29,45; ESI MS m/z-307,8 (M-H).
Ejemplo 4. Preparación de 4-(2'-piridilditio)-2-sulfobutanoato de N-succinimidilo (V) (sulfo-SPDB)
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Amplitud angular: de 2 a 42 °2θ
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Tamaño de la etapa: 0,05 °2θ
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Tiempo de recolección: 0,5 s/etapa
Para la forma cristalina 3, la amplitud angular fue de 3 a 30 °2θ.
2. Calorimetría de barrido diferencial (DSC)
Los datos de DSC se recogieron en un Mettler DSC 823e equipado con un automuestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibró para la energía y la temperatura empleando indio certificado. Generalmente, 0,5-2,0 mg de cada muestra, en una bandeja de aluminio con agujeros de alfiler, se calentaron a 10 °C/min desde 25 °C a 240 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento y de análisis de los datos fue STARe v9.20.
3. Análisis termogravimétrico (TGA)
Los datos de TGA se recogieron en un Mettler TGA/SDTA 851e equipado con un automuestreador de 34 posiciones. El instrumento se calibró para la temperatura empleando indio certificado. Generalmente, 5-10 mg de cada muestra se cargaron en un crisol de aluminio prepesado y se calentaron a 10 °C/min desde la temperatura ambiente hasta 350 °C. Se mantuvo una purga de nitrógeno a 50 ml/min sobre la muestra. El software de control del instrumento y de análisis de los datos fue STARe v9.20.
4. Sorción de vapor gravimétrica (GVS)
Se obtuvieron las isotermas de sorción empleando un analizador de sorción de humedad SMS DVS Intrinsic, controlado mediante el software DVS Intrinsic Control v1.0.0.30. La temperatura de la muestra se mantuvo a 25 °C por medio de los controles del instrumento. La humedad se controló mezclando corrientes de nitrógeno seco y húmedo, con un caudal total de 200 ml/min. La humedad relativa se midió mediante una sonda Rotronic calibrada (intervalo dinámico de RH 1,0-100%) colocada cerca de la muestra. El cambio de peso (relajación de masa) de la muestra como una función del RH% fue constantemente controlado con una microbalanza (precisión ± 0,005 mg).
Generalmente, se colocaron 10 mg de la muestra en un cestillo de malla de acero inoxidable tarado en condiciones ambientales. La muestra se cargó y se descargó a RH 40% y 25 °C (condiciones ambientales típicas). Se realizó una isoterma de sorción de humedad tal como se indicó anteriormente (2 barridos producen un ciclo completo). La isoterma patrón se realizó a 25 °C a intervalos de RH 10% a lo largo de una amplitud de RH 0-90%. El análisis de los datos se realizó en Microsoft Excel empleando DVS Analysis Suite v6.0.0.7.
Tabla 5. Parámetros del método para los experimentos de SMS DVS Intrinsic
Parámetros
Valores
Adsorción -Barrido 1
40-90
Desorción/Adsorción -Barrido 2
90-0,0-40
Intervalos (RH%)
10
Número de barridos
2
Caudal (ml/min)
200
Temperatura (°C)
25
Estabilidad (°C/min)
0,2
Tiempo de sorción (horas)
6 horas de temporización
La muestra se recuperó después de completar la isoterma y se volvió a analizar mediante XRPD.
5. Cromatografía iónica (IC)
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También se obtuvo la forma cristalina 2b a partir de la forma cristalina 3 mediante deshidratación a RH 0% empleando P2O5 como secante o secando al vacío a 30 °C durante 24 horas.

Claims (1)

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