ES2600742T3 - Medicamento que comprende un extracto peptídico de aguacate destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades relacionadas con una deficiencia del sistema inmunitario - Google Patents

Medicamento que comprende un extracto peptídico de aguacate destinado al tratamiento y a la prevención de las enfermedades relacionadas con una deficiencia del sistema inmunitario Download PDF

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Abstract

Medicamento que comprende un extracto peptídico de aguacate, que comprende del 2 al 10% en peso de nitrógeno alfa-aminado con respecto al peso de la materia seca del extracto peptídico, y un excipiente apropiado.

Description

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DESCRIPCION
Medicamento que comprende un extracto peptfdico de aguacate destinado al tratamiento y a la prevencion de las enfermedades relacionadas con una deficiencia del sistema inmunitario.
La presente invencion se refiere a un medicamento que comprende un extracto peptfdico de aguacate, destinado ventajosamente al tratamiento y/o a la prevencion de enfermedades relacionadas con una deficiencia del sistema inmunitario, y mas particularmente con una alteracion de la inmunidad innata.
Todas las especies animales se enfrontan diariamente a un gran numero de microorganismos, tales como bacterias, hongos, parasitos o virus, que pueden afectar a su salud o incluso a su supervivencia. Dos sistemas de defensa se oponen a estos microorganismos: un sistema llamado inmunidad innata, que es comun a todos los animales, incluyendo el ser humano, y un sistema denominado adaptativo o especffico, que es adquirido gracias a las celulas y a los mediadores de la inmunidad despues del contacto con el agresor potencial.
Una diferencia entre las respuestas inmunitarias innatas o adaptativas se situa a nivel de los mecanismos de reconocimiento de los microorganismos implicados. En la inmunidad innata, la especificidad de los receptores esta geneticamente determinada a partir del nacimiento y no es variable. Estos receptores se expresan en celulas tales como algunas celulas epiteliales y endoteliales, las celulas dendrfticas, los monocitos y los macrofagos. Todas las estructuras reconocidas por los receptores de la inmunidad innata son comunes a numerosos microorganismos. Contrariamente a la respuesta inmunitaria adaptativa, los mecanismos de la respuesta inmunitaria innata (fagocitosis, peptidos antimicrobianos, etc.) se activan desde el inicio de la infeccion y controlan de manera casi inmediata la proliferacion de los patogenos que invaden el huesped. Despues, la respuesta inmunitaria adaptativa toma el relevo.
Los peptidos antimicrobianos se han encontrado al mismo tiempo en el reino vegetal y animal, y se han descubierto en el ser humano mas de 500 peptidos antimicrobianos diferentes de los insectos. Los peptidos antimicrobianos son unas moleculas de pequeno tamano (de 10 a 50 aminoacidos) capaces de destruir una gran variedad de microorganismos (bacterias Gram+ y/o Gram-, hongos, virus, celulas transformadas), permeabilizando su membrana celular. Ademas, algunos de estos peptidos antimicrobianos a traves de propiedades quimioatrayentes son capaces de reclutar unas celulas que participan en la inmunidad adaptativa, tales como las celulas dendrfticas o tambien los linfocitos T. Numerosos peptidos antimicrobianos se han puesto en evidencia en la vernix caseosa y en el fluido amniotico, asf como en la piel de los recien nacidos, sugiriendo su funcion clave en la defensa antimicrobiana durante el parto, pero tambien a partir del comienzo de la vida mientras que la inmunidad adquirida esta todavfa inmadura.
La mayorfa de los organismos sintetizan varios tipos de peptidos antimicrobianos a nivel de sus diferentes epitelios, con el fin de definir un amplio espectro de actividad. En los mamfferos, se han descrito dos grandes clases de peptidos antimicrobianos, cuya produccion es inducida durante un contacto con un microorganismo: las catelicidinas y las defensinas.
La catelicidina humana (LL-37) se ha aislado por primera vez a partir de celulas de medula osea. La LL-37 esta expresada en particular en la piel humana, a nivel de las unas, asf como a nivel de la membrana sinovial sana e inflamatoria, en particular en pacientes que padecen artrosis. La LL-37 posee un amplio espectro de actividad, y parece actuar en sinergia con otros peptidos antimicrobianos, en particular las defensinas. La LL-37 posee tambien unas propiedades quimioatrayentes, lo cual le confiere la capacidad de poder reclutar unas celulas de la inmunidad adaptativa.
Las defensinas estan a su vez divididas en dos familias, a y p, en base a su estructura secundaria. Las a-defensinas (6 conocidas hoy en dfa) estan principalmente localizadas en los granulos de almacenamiento de las celulas especializadas tales como los neutrofilos, o las celulas de Paneth intestinales, mientras que las p-defensinas son caracterfsticas de los tejidos epiteliales. Ademas de su papel en la inmunidad innata, las defensinas son tambien conocidas por sus propiedades mitogenicas, lo cual sugiere su implicacion potencial en los procesos de cicatrizacion.
En el ser humano, se han identificado 4 p-defensinas hoy en dfa (existirfan mas de 20 genes que codifican para unos peptidos antimicrobianos en nuestro genoma). La p-defensina 1 (hBD-1) humana esta generalmente producida de manera constitutiva y se expresa en cantidad importante en los rinones y en una menor proporcion a nivel del pancreas, de las glandulas salivares, del epitelio de las vfas respiratorias, en el sistema uro-genital de la mujer, en la membrana sinovial sana, asf como en la placenta. La hBD-1 se expresa tambien en la piel. Las otras formas de p- defensinas, hBD-2, 3 y 4, son inducibles. La hBD-3 se induce a nivel de las membranas sinoviales inflamatorias como, por ejemplo, en las patologfas artrosicas. La expresion de hBD-2 se ha documentado, hasta la fecha, en la piel, el tracto uro-genital, las glandulas sudorfparas, y a nivel de la unidad pilo-sebacea.
A nivel de la piel, otros peptidos o protefnas, tales como la adrenomedulina, la cistatina, el inhibidor especffico de la elastasa/SKALP/elafina, tendrfan unas actividades antimicrobianas. Mas recientemente, la dermicidina (amplio
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espectro de actividad) se ha caracterizado como un peptido antimicrobiano especffico de la piel que serfa producido a nivel de las glandulas sudorfparas de ecrina, y cuya secrecion simultanea con el sudor constituirfa una parte importante del sistema de defensa innato contra las infecciones locales y sistemicas. La hBD-2 se ha caracterizado por primera vez en las escamas de psoriasis. La expresion de la hBD-2 y -3, asf como de LL-37, aumenta a nivel de las lesiones de psoriasis, lo cual explicarfa la mayor resistencia a las infecciones de los pacientes que padecen esta patologfa. A la inversa, en la dermatitis atopica (lesiones cronicas y lesiones por brotes), la expresion de LL-37 y de hBD-2 disminuye bajo la influencia de la interleucina-4 (IL-4) y de la interleucina-13 (IL-13), mediadores de la atopia. Esta deficiencia podrfa explicar la susceptibilidad incrementada en las infecciones de los pacientes que padecen dermatitis atopica. En el acne, la expresion de las p-defensinas (hBD-1 y -2) aumenta por reaccion a la proliferacion de P. acnes. Ademas, se supone que los acneicos sufrirfan un desequilibrio inicial de peptidos antimicrobianos, responsable de la proliferacion bacteriana, bacterias que, en contrapartida, estimularfan las defensas inmunitarias innatas.
La inflamacion parece, por lo tanto, ser un factor preponderante en la induccion de los peptidos antimicrobianos. Asf, se ha demostrado tambien que la interleucina-1, el TNF-a (Tumor Necrosis alfa) y la irradiacion ultravioleta estimulan la produccion de hBD-2. La expresion de hBD-2 esta tambien relacionada con el estado de diferenciacion de los queratinocitos. Asf, la estimulacion de la produccion de los peptidos antimicrobianos, en particular de la familia de las defensinas, y mas particularmente de hBD-2, permitirfa promover y/o restablecer la inmunidad innata, en particular a nivel de los ojos y de los epitelios (epidermis, mucosas vaginal, intestinal, nasal y auricular, vfas respiratorias).
La cavidad bucal esta constantemente expuesta a una gran variedad de microbios (bacterias, virus, hongos). Entre otros, esta bien establecido que unas bacterias tales como actinobacillus actinomycetemcomitans, porphyromonas gingivalis son unos factores claves que participan en el desarrollo de las enfermedades periodontales (gingivitis y parodontitis). El epitelio gingival constituye el primer escudo contra los diferentes patogenos presentes en la esfera bucal. Con este fin, los queratinocitos gingivales producen un amplio panel de peptidos antimicrobianos, hBD- 1, -2, -3, LL37. Estos peptidos son tambien producidos a nivel de la mucosa bucal, asf como por las glandulas salivales.
Mas particularmente, la estimulacion de los peptidos antimicrobianos permitirfa promover y/o restablecer la inmunidad innata a nivel de la piel sana o patologica de los recien nacidos y de los ninos, cuya inmunidad es generalmente deficiente, y a nivel de la piel de los adultos o de las personas mayores con buena salud o enfermas (inmunodeprimidas). Esta estimulacion permitirfa asf completar ventajosamente el sistema de defensa pasivo de la piel que constituye el estrato corneo (corneocitos + cemento interceular) y preparar la respuesta inmunitaria adaptativa en los recien nacidos, los ninos, los adultos y las personas mayores, con buena salud o enfermas. Paralelamente, esta estimulacion permitirfa promover la cicatrizacion.
Sorprendentemente, los inventores han descubierto que una composicion que comprende un extracto peptfdico de aguacate permite el aumento de la produccion de peptidos antimicrobianos, ventajosamente de la hBD-2.
Asf, la presente invencion tiene por objeto un medicamento que comprende un extracto peptfdico de aguacate, que comprende del 2 al 10% en peso de nitrogeno alfa-aminado, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico, y un excipiente apropiado.
En el marco de la presente invencion, se entiende mediante los terminos “nitrogeno alfa-aminado”, el contenido en nitrogeno de los peptidos en forma de grupos alfa-aminados libres. La medicion del contenido en nitrogeno alfa- aminado de los peptidos permite evaluar el grado de hidrolisis de las protefnas asf como la masa molar media de los peptidos.
El extracto peptfdico de aguacate puede asf ser directamente obtenido a partir de cualquier parte del aguacate o del arbol de aguacate, tal como el fruto, la piel, el hueso, la hoja o las rafces del arbol de aguacate. Es posible asimismo obtener un extracto peptfdico de aguacate a partir de co-productos de la industria de transformacion del aguacate, entre las cuales se puede citar de manera no exhaustiva: la pulpa fresca de aguacate, la pulpa congelada, deshidratada, las pastas de aguacate procedentes de procesos de extraccion de aceite (extraccion mecanica y/o por disolvente del fruto previamente deshidratado), las materias solidas desaceitadas procedentes de los procedimientos de extraccion de aceite por via humeda (procedimiento denominado de centrifugacion), las materias solidas desaceitadas procedentes de los procedimientos de extraccion de aceite de aguacate por via enzimatica, los pures de aguacate brutos (guacamole), los desechos solidos procedentes de las unidades de produccion de estos pures. El extracto se obtiene ventajosamente a partir del fruto fresco del arbol de aguacate. Los frutos podran ser seleccionados de entre las variedades Hass, Fuerte, Ettinger, Bacon, Nabal, Anaheim, Lula, Reed, Zutano, Queen, Criola Selva, Mexicana Canta, Region Dschang, Hall, Booth, Peterson, Collinson Red, mas ventajosamente, las variedades Hass, Fuerte y Reed. Preferentemente, se seleccionaran las variedades Hass, Fuerte, Ettinger y Bacon, y mas ventajosamente las variedades Hass y Fuerte.
El fruto del arbol de aguacate esta principalmente constituido por agua, por pulpa, por aceite y por hueso. Las proporciones de estos constituyentes son, al igual que cualquier materia natural y vegetal, extremadamente
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variables. Sin embargo, se admiten generalmente los datos de composicion medios siguientes, expresados en porcentaje de fruto fresco, dados en la tabla 1 siguiente:
Tabla 1
Agua
70-85%
Protefnas
1,5-4,5%
Lfpidos
12-23%
Azucares
1,5-5%
Fibras
1,1-1,6%
Con respecto a la pulpa, las protefnas del aguacate representan del 1,5 al 2,5% (J. P. Gaillard, l'Avocatier, Edicion G.P. Maisonneuve et Larose, 1987, paginas 266-67). La distribucion de aminoacidos, expresada en porcentaje en peso con respecto al peso total de los aminoacidos, se da en la tabla 2 siguiente:
Tabla 2
Alanina
5-7
Arginina
3-5
Acido aspartico
8-12
Cistina-Cistefna
< 1
Acido glutamico
11-13
Glicina
4-6
Histidina
4-6
Isoleucina
4-7
Leucina
8-11
Lisina
4-7
Metionina
1-3
Fenilalanina
4-6
Prolina
4-7
Serina
4-6
Treonina
4-6
Tirosina
3-6
Valina
4-7
Los principales aminoacidos son el acido glutamico, el acido aspartico y la leucina.
Por comparacion con las plantas oleoproteaginosas clasicas tales como la soja, el girasol o la colza, el aguacate es claramente mas pobre en protefnas. Por otro lado, la relativa riqueza del fruto en fibras hace muy diffcil la accesibilidad a estas protefnas por las vfas clasicas, qufmica o bioqufmica. Ademas, el caracter muy poco hidrosoluble de estas macromoleculas naturales invita a preparar unas fracciones hidrolizadas de estas protefnas (peptidos), que presentan una alta solubilidad en agua, y una mejor biodisponibilidad. Por consiguiente, su potencial alergenico puede tambien ser eliminado. La invencion tendra por lo tanto tambien como objetivo la preparacion de un extracto peptfdico de aguacate, por una via de sfntesis cuidada y no desnaturalizante de las protefnas hidrolizadas.
Mas particularmente, el extracto peptfdico de aguacate es susceptible de ser obtenido mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- obtencion de una pasta de aguacate, ventajosamente del fruto del aguacate, por secado y despues extraccion del aceite (lfpidos); despues
- criotrituracion y deslipidacion completa de dicha pasta y despues decantacion, centrifugacion y recuperacion de la pasta; despues
- primera hidrolisis en presencia de glucanasas, seguida de una centrifugacion y de la eliminacion de la fraccion soluble;
- segunda hidrolisis en presencia de una o varias proteasas, seguida de una centrifugacion y de la eliminacion del residuo, despues
- concentracion de la fase peptfdica por nanofiltracion;
- decoloracion, en presencia de carbon activo por ejemplo, seguida de una filtracion simple (10 pm) y despues de una ultrafiltracion (umbral de corte de 10 kD); y por ultimo
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- llegado el caso, microfiltracion esterilizante final (0,2 pm), adicion de conservante y acondicionamiento.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la primera etapa del procedimiento consiste en secar el fruto y despues en desaceitarlo. Asf, despues del loncheado del fruto en finas laminas, su secado se puede realizar mediante el conjunto de las tecnicas conocidas por el experto en la materia, entre las cuales se puede citar el secado con aire caliente, la liofilizacion o tambien el secado osmotico. De manera general, la temperatura durante esta etapa de secado sera ventajosamente mantenida, sea cual sea la tecnica empleada, inferior o igual a 80°C. En el marco del presente procedimiento, por razones de facilidad de elaboracion y por razones de coste, se prefiere el secado en secadoras ventiladas, en capa delgada y bajo corriente de aire caliente, a una temperatura comprendida entre 70 y 75°C. La duracion de la operacion puede variar de 5 a 72 horas.
Los lfpidos del fruto secado se extraen despues bien por via mecanica en una prensa de tornillo continuo o tambien por via qufmica, con la ayuda de un disolvente, tal como el hexano, en un extractor de tipo Soxhlet o en un extractor continuo de banda, de tipo De Smet®, en particular segun el procedimiento descrito en la solicitud FR 2 843 027, o tambien mediante un procedimiento que utiliza el CO2 supercrftico. Entre los intereses principales del procedimiento, el aceite coproducido constituye evidentemente un producto directamente valorizable. Es por eso que se prefiere la extraccion de los lfpidos por via mecanica.
El fruto seco y desaceitado, tambien denominado pasta, puede sufrir despues las etapas siguientes:
- criotrituracion
- deslipidacion completa, en particular por un disolvente alimenticio no toxico tal como el etanol y/o la acetona
- decantacion, y despues lavado de la pasta con agua,
- centrifugacion y recuperacion de la pasta,
- primera hidrolisis en presencia de una o varias glucanasas,
- centrifugacion y eliminacion de la fraccion soluble,
- segunda hidrolisis en presencia de una o varias proteasas,
- centrifugacion y eliminacion de residuo,
- concentracion por nanofiltracion,
- decoloracion en presencia de carbon activo,
- filtracion simple (10 pm), y despues ultrafiltracion (umbral de corte de 10 kD),
- adicion de conservante, microfiltracion esterilizante final (0,2 pm) y acondicionamiento.
El extracto acuoso final puede contener en peso del 1 al 60% de materia seca, o tambien del 3 al 20% de materia seca, preferentemente del 5 al 6% de materia seca. Con respecto al peso de la materia seca, el contenido masico en nitrogeno alfa-aminado podra estar comprendido entre el 2 y el 10%, preferentemente entre el 5 y el 7%. El pH de una solucion acuosa al 1,2% en peso de extracto seco estara generalmente comprendido entre 3 y 6, mas ventajosamente entre 4 y 5. Los datos analfticos medios de una solucion acuosa al 1,2% en peso de extracto seco, obtenida mediante el procedimiento descrito anteriormente, se dan en la tabla 3 siguiente.
Tabla 3
Nitrogeno a-aminado (llamado metodo de “o-ftalaldehfdo” o “ninhidrina”) (en porcentaje masico en la materia seca)
4-10
Protefnas (en porcentaje masico en la materia seca) (N x 6,25)'
10-30
pH (1/4 de dilucion)
4,5-7,0
Absorbancia
420 nm 0,1-0,6
(1/4 de dilucion)
550 nm 0,02-0,1
1N x 6,25 corresponde a la dosificacion del nitrogeno total (N) de una muestra multiplicada por un coeficiente especffico para la protefna dosificada. Cuando no se conoce precisamente el coeficiente de las protefnas dosificadas, se utiliza por convencion el coeficiente 6,25.
La tabla 4 siguiente da la composicion media en aminoacidos del extracto peptfdico obtenido mediante el procedimiento segun la invencion, en el que los valores son expresados en porcentaje en peso con respecto al peso total de los aminoacidos dosificados. Los valores para el acido aspartico y el acido glutamico incluyen tambien los contenidos en asparagina y en glutamina, respectivamente.
Tabla 4
Aminoacido
Valor mfnimo Valor maximo
Alanina
6,4 7,8
Arginina
4,7 5,7
Acido aspartico
10,3 12,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Aminoacido
Valor mmimo Valor maximo
Cistina-Cistema
2,9 3,5
Acido glutamico
13,0 15,8
Glicina
5,3 6,5
Histidina
2,2 2,6
Isoleucina
4,8 5,8
Leucina
7,6 9,4
Lisina
3,0 3,8
Metionina
1,2 1,6
Fenilalanina
4,7 5,7
Prolina
4,1 5,2
Serina
5,5 6,7
Treonina
4,6 5,6
Tirosina
3,6 4,4
Valina
5,8 7,2
Triptofano no dosificado
El extracto obtenido podra eventualmente ser liofilizado con el objetivo de obtener un polvo solido (extracto seco), pero totalmente hidrosoluble con respecto a las protemas originales del aguacate.
Segun una variante ventajosa de la invencion, el 50% por lo menos de los peptidos del extracto estan constituidos por 10 a 30 unidades de aminoacidos. El tamano de estos peptidos es, por lo tanto, mucho mas pequeno en comparacion con el de las protemas nativas del aguacate. Estos peptidos presentan por lo tanto una biodisponibilidad mucho mejor, en particular cutanea.
El medicamento segun la invencion es particularmente apropiado para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades relacionadas con una modificacion de la inmunidad innata y/o adquirida, por aumento de la produccion de peptidos antimicrobianos, de la familia de la catelicidinas y/o de las beta-defensinas, ventajosamente de la hBD-2. En el sentido de la presente invencion, el termino "modificacion” puede significar aumento o disminucion.
El medicamento segun la invencion es tambien particularmente apropiado para el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades relacionadas con una modificacion de la inmunidad innata y/o adquirida por estimulacion de los peptidos antimicrobianos like, tales como un inhibidor espedfico de la elastasa, particularmente la elafina (SKALP).
El medicamento segun la invencion permite ventajosamente estimular y/o completar la inmunidad innata y/o la inmunidad adquirida.
De manera general, en el marco de la presente invencion, dichas enfermedades pueden estar relacionadas con la presencia de microorganismos, en particular de bacterias Gram+ y/o Gram-, de hongos o de virus.
Mas particularmente, dichas enfermedades pueden ser unas infecciones de los sistemas ocular y auditivo, de los epitelios no queratinizados (mucosa vaginal, intestinal, gingival, nasal, pulmonar, tracto respiratorio, anal y uretral, pulmonar) y queratinizados, tal como la piel. Dichas enfermedades pueden tambien ser unas infecciones de los faneros o anexos cutaneos (cabello, unas, glandulas sudonparas, glandulas sebaceas). Asf, dichas enfermedades pueden ser unas patologfas tales como la foliculitis, el furunculo, el absceso, el impetigo o el panadizo.
Dichas enfermedades pueden ser unas patologfas del cuero cabelludo, tales como la caspa, y mas ampliamente unas afecciones relacionadas con una hiperseborrea.
Dichas enfermedades pueden tambien ser unas dermatosis inflamatorias, tales como la dermatitis atopica, el eczema atopico y/o de contacto, la psoriasis, el acne, y las dermatitis irritativas.
Dichas enfermedades pueden tambien ser quemaduras, en particular quemaduras de primer o segundo grado.
Dichas enfermedades pueden tambien ser unas patologfas relacionadas con una deficiencia de la barrera cutanea. Asf, el medicamento segun la invencion se puede utilizar para el tratamiento de las pieles hiperreactivas (sensibles, irritadas, alergicas), atopicas, secas o envejeciddas. Dichas enfermedades pueden tambien ser unas patologfas relacionadas con pieles debilitadas por una agresion medioambiental, en particular debido al fno, a la contaminacion, al estres, al tabaco, o a exposiciones solares.
En el marco de la presente invencion, el medicamento es tambien apropiado para la proteccion de las pieles inmaduras, patologicas, de los recien nacidos y de los ninos. En efecto, permite reforzar las defensas naturales de la epidermis del nino cuya inmunidad es generalmente deficiente.
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En el marco de la presente invencion, el medicamento es tambien apropiado para la proteccion de las pieles patologicas de los adultos o de las personas mayores, en particular de los individuos inmunodeprimidos.
El medicamento segun la invencion es tambien apropiado para favorecer la cicatrizacion, en los procesos de cicatrizacion normales o patologicos, tales como las ulceras y las escaras.
En el marco de la presente invencion, el medicamento esta tambien destinado a tratar y/o prevenir las enfermedades periodontales, las patologfas articulares inflamatorias tal como la artrosis, las infecciones de las mucosas, en particular de las mucosas vaginal, intestinal, respiratoria, nasal u auricular, o las infecciones del sistema ocular.
Segun una variante ventajosa de la invencion, el medicamento comprende del 0,01 al 20% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate, con respecto al peso total de dicho medicamento, aun mas ventajosamente del 0,1 al 15% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate, aun mas ventajosamente del 0,5 al 10% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate, mas ventajosamente aun del 0,7 al 8% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate, y mas ventajosamente aun 1 a 5% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate.
Segun una variante ventajosa de la invencion, el medicamento comprende ademas D-manoheptulosa y/o perseitol (azucares en C7) o uno de sus derivados qufmicos, ventajosamente en una cantidad del 0,001 al 30% en peso seco, con respecto al peso total del medicamento, mas ventajosamente del 0,01 al 20% en peso seco, mas ventajosamente aun del 0,1 al 10% en peso seco, mas ventajosamente aun del 0,5 al 5% en peso seco
Se observa entonces ventajosamente un efecto de sinergia.
La fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es ventajosamente o bien un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate o de otra planta. De otra manera, la D-manoheptulosa y el perseitol estan disponibles comercialmente (origen sintetico). Segun una variante ventajosa de la invencion, la fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate que comprende por lo menos un 50% en peso, con respecto al peso total de la materia seca del extracto, de azucares en C7.
El extracto hidosoluble de azucares de aguacate es susceptible de ser obtenido por un procedimiento que comprende las etapas sucesivas siguientes:
- obtencion de una pasta de aguacate, ventajosamente del fruto de aguacate, por secado del aguacate y despues extraccion de los lfpidos (aceite); despues
- criotrituracion y deslipidacion completa de dicha pasta, despues decantacion y centrifugacion con el fin de recuperar una fraccion soluble rica en azucares en C7 (eliminacion de la pasta);
- desmineralizacion sobre resina ionica de dicha fraccion soluble, obtenida en la etapa anterior; despues
- ultrafiltracion a 10000 daltons;
- llegado el caso, concentracion por evaporacion al vacfo, adicion de conservante, esterilizacion por microfiltracion (0,2 pm) y acondicionamiento.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la obtencion de la pasta de aguacate y la extraccion de los lfpidos son ventajosamente efectuadas de manera identica para el extracto peptfdico de aguacate y los azucares de aguacate.
El fruto seco y desaceitado, o tambien denominado pasta, puede sufrir despues las etapas siguientes:
- criotrituracion
- deslipidacion completa, ventajosamente con etanol y/o acetona,
- decantacion y despues lavado de la pasta con agua,
- centrifugacion y recuperacion de la fraccion soluble (eliminacion de la pasta),
- desmineralizacion por paso sobre resinas intercambiadoras de iones,
- ultrafiltracion con un umbral de corte de 10 kD,
- concentracion al vacfo, adicion de conservante y acondicionamiento.
De manera general, el extracto acuoso final puede contener del 0,1 al 10% en peso de materia seca, ventajosamente del 1 al 7% en peso de materia seca, aun mas ventajosamente del 3 al 5% en peso de materia seca. El contenido en azucares en C7, es decir en D-manoheptulosa y en perseitol, en la materia seca, es ventajosamente superior al 50% en peso, aun mas ventajosamente esta comprendido entre el 65 y el 90%, en peso, con respecto al peso total de la materia seca.
La composicion relativa en azucares del extracto hidrosoluble de aguacate, en peso con respecto al peso total de la materia seca del extracto, responde ventajosamente a los criterios siguientes (composicion relativa determinada por
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HPLC):
del 5 al 80% del 5 al 80% inferior al 10% inferior al 10% inferior al 10%
- D-manoheptulosa
- Perseitol
- Sacarosa
- Glucosa
- Fructosa
El extracto hidrosoluble de azucar de aguacate comprende ventajosamente, con respecto al peso total de la materia seca, del 1 al 99% en peso de manoheptulosa, mas ventajosamente del 5 al 80% en peso de manoheptulosa, aun mas ventajosamente del 10 al 80% en peso de manoheptulosa. El extracto hidrosoluble de azucar de aguacate comprende ventajosamente, con respecto al peso total de la materia seca, del 20 al 80% en peso de perseitol, mas ventajosamente del 25 al 70% en peso de perseitol.
Preferentemente, la composicion relativa de azucares del extracto hidrosoluble, en peso con respecto al peso total de la materia seca del extracto, responde a los criterios siguientes (composicion relativa determinada por HPLC):
D-manoheptulosa
Perseitol
Sacarosa
Glucosa
Fructosa
del 25 al 60% del 25 al 60% inferior al 10% inferior al 10% inferior al 10%
El extracto obtenido podra eventualmente ser liofilizado con el objetivo de obtener un polvo solido (extracto seco), totalmente hidrosoluble.
Segun una variante ventajosa de la invencion, el medicamento segun la invencion comprende ademas un extracto peptfdico de altramuz, ventajosamente en una cantidad masica, con respecto al peso total del medicamento, del 0,001 al 30% en peso seco, aun mas ventajosamente del 0,01 al 10% en peso seco. El extracto peptfdico de altramuz, anadido en la composicion segun la invencion, comprende por lo menos el 70%, ventajosamente por lo menos el 80%, en peso de peptidos, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico. Se observa entonces ventajosamente un efecto de sinergia.
En particular, el extracto peptfdico de altramuz es susceptible de ser obtenido por un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
- preparacion de una pasta de altramuz triturado o de una harina de altramuz micronizada;
- despues deslipidacion por extraccion con un disolvente,
- extraccion de las fracciones proteicas y osfdicas solubles, o precipitacion de las protefnas al punto isoelectrico;
- eventualmente separacion de la fraccion proteica;
- hidrolisis enzimatica de la fraccion proteica, y recuperacion, eventualmente despues de la filtracion, del extracto peptfdico.
El procedimiento de preparacion de un extracto peptfdico esta descrito en la patente FR 2 792 202, depositada por los laboratorios Expanscience.
El medicamento segun la invencion puede comprender ademas por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los emolientes, los activos hidratantes, los activadores de la sfntesis de queratina, los queratorreguladores, los queratolfticos, los agentes que reestructuran la barrera cutanea (activadores de la sfntesis de los lfpidos cutaneos, agonistas PPAR o Peroxysome Proliferator Activated Receptor), los activadores de la diferenciacion de los queratinocitos (retinoides, Calcidone®, el calcio), los antibioticos, los agentes antibacterianos, los compuestos antifungicos, los agentes antivirales, los seborreguladores, tales como los inhibidores de 5- alfarreductasa, en particular el activo 5-alfa-Avocuta® comercializado por los laboratorios Expanscience, los inmunomoduladores, tales como el tacrolimo, el pimecrolimo, las oxazolinas, los conservantes, los agentes anti- irritantes, los agentes espesantes, unos filtros y protectores solares, los agentes antioxidantes, los factores de crecimiento, los agentes cicatrizantes o las moleculas eutroficas, los medicamentos y los agentes antiinflamatorios, y los compuestos que contienen insaponificables de aceites vegetales.
Los activadores de la sfntesis de queratina que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente los retinoides, los peptidos de altramuz (comercializados por la companfa Silab), unas protefnas claves del estrato corneo o granulosa (queratinas).
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Los antibioticos que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente el acido fucfdico, la penicilina, las tetraciclinas, la pristinamicina, la eritromicina, la clindamicina, la mupirocina, la minociclina, la doxiciclina. Los agentes antivirales que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate, son ventajosamente el aciclovir y el valaciclovir. Los agentes anti-irritantes que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente la glicina, los azucares y/o peptidos de altramuz, la Cicloceramida®.
Los agentes espesantes que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate, son ventajosamente el alfa bisabolol, los derivados de regaliz. Los queratorreguladores que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente los alfa-hidroxido acidos y sus derivados. Un queratolftico que puede ser utilizado en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate es en particular el acido salicflico y sus derivados. Los agentes antioxidantes que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente las vitaminas (C, E), los oligoelementos (cobre, zinc, selenio). Los factores de crecimiento que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente la becaplermina y la TGF-beta (Transforming Growth Factor beta).
Los agentes cicatrizantes que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente la vitamina A, el pantenol, el Avocadofurane®, el oxido de zinc, el magnesio, el silicio, el acido madecasico o asiatico.
Los medicamentos que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion, en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate, son ventajosamente los medicamentos apropiados para una administracion por via topica u oral, para la prevencion y/o el tratamiento de la atopia (corticoides, emolientes), del acne (antibioticos, peroxido de benzoilo, retinoides, acido azelaico, vitamina PP, zinc, ciclinas), del eczema (inmunomoduladores, emolientes, aceite de salmon, de borraja, los prebioticos) o de psoriasis (corticoides, calcipotriol, calcitriol, tazaroteno, aceite de cade, acitretina, terapia de PUVA).
Los agentes antiinflamatorios que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente unos agentes antiinflamatorios esteroideos (AIS), tales como los corticoides, o no esteroideos (AINS). Los agentes que reestructuran la barrera cutanea, que permiten estimular la sfntesis de los lfpidos claves de la epidermis, y que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate, son ventajosamente unos concentrados de girasol, tambien mas ventajosamente unos concentrados de girasol linoleicos, tales como el activo comercializado por los Laboratoires Expanscience, Soline® (vease la solicitud internacional WO 01/21150), unos insaponificables de aceite vegetal, tal como el Avocadofurane® (vease la solicitud internacional WO 01/21150), unos agonistas PPAR (rosiglitazona, pioglitazona). Los agentes reestructurantes estan ventajosamente presentes en una proporcion que va del 0,001 al 30% en peso, con respecto al peso total del medicamento. Los compuestos antifungicos que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente el econazol y el ketoconazol.
Los conservantes antisepticos que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son por ejemplo el triclosan, la clorhexidina, los amonios cuaternarios.
Los inmunomoduladores que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente el tacrolimo, el pimecrolimo y las oxazolinas.
Las oxazolinas que pueden ser utilizadas en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente unas oxazolinas seleccionadas de entre el grupo constituido por la 2-undecil-4-hidroximetil-4-metil-1,3-oxazolina, la 2-undecil-4,4-dimetil-1,3-oxazolina, la (E)-4,4-dimetil-2-heptadec-8-enil-1,3-oxazolina, la 4-hidroximetil-4-metil-2-heptadecil-1,3-oxazolina, la (E)-4- hidroximetil-4-metil-2-heptadec-8-enil-1,3-oxazolina, la 2-undecil-4-etil-4-hidroximetil-1,3-oxazolina. De manera aun mas ventajosa, dicha oxazolina es la 2-undecil-4,4-dimetil-1,3-oxazolina, denominada OX-100 o Cicloceramida®.
Los compuestos que contienen unos insaponificables de aceites vegetales que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate, se seleccionan ventajosamente de entre el grupo constituido por los lfpidos furanicos de aguacates, los insaponificables de aguacate y de soja, los concentrados de aceite de altramuz, los concentrados de aceite de girasol y sus mezclas.
Los lfpidos furanicos de aguacate que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente unos 2- alquilfuranos naturales, en particular el activo Avocadofurane® comercializado por los Laboratoires Expanscience,
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que pueden ser obtenidos mediante el procedimiento descrito en la solicitud internacional WO 01/21605.
Los insaponificables de aguacate y de soja que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente una mezcla de insaponificables de aguacate furanico y de insaponificables de soja, en una relacion respectiva de aproximadamente 1/3-2/3. Los insaponificables de aguacate y de soja son aun mas ventajosamente el producto Piascledine®, comercializado por los Laboratoires Expanscience.
Los concentrados de aceite de altramuz que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente unos concentrados obtenidos por destilacion molecular de aceite de altramuz, ventajosamente de aceite de altramuz blanco suave, tales como los descritos en la solicitud internacional WO 98/47479. Contienen ventajosamente alrededor del 60% en peso de insaponificables.
Los concentrados de aceite de girasol que pueden ser utilizados en el marco de la presente invencion en asociacion, ventajosamente con un efecto de sinergia, con el extracto peptfdico de aguacate son ventajosamente unos concentrados de girasol linoleicos, tales como el activo comercializado por los Laboratoires Expanscience, Soline® (vease la solicitud internacional WO 01/21150).
El medicamento segun la invencion esta destinado al tratamiento y/o a la prevencion de enfermedades que pueden afectar al ser humano y/o a los animales, en particular a los mamfferos. El medicamento segun la invencion puede estar formulado en forma de diferentes preparaciones adecuadas para una administracion topica, para una administracion oral, rectal, vaginal, nasal, auricular o bronquial, para una administracion parenteral. Preferentemente, las diferentes preparaciones son adecuadas para la administracion topica e incluyen las cremas, las pomadas, las lociones, los aceites, los parches, los aerosoles o cualquier otro producto para aplicacion externa. Los modos de administracion, las posologfas y las formas galenicas optimas de los compuestos y composiciones segun la invencion pueden ser determinados segun los criterios tenidos en cuenta generalmente en el establecimiento de un tratamiento farmaceutico, en particular dermatologico o veterinario, adecuado para un paciente o para un animal, como por ejemplo la edad o el peso corporal del paciente o del animal, la gravedad de su estado general, la tolerancia al tratamiento, los efectos secundarios constatados o el tipo de piel. En funcion del tipo de administracion deseada, el medicamento y/o los compuestos activos segun la invencion pueden comprender ademas por lo menos un excipiente farmaceuticamente aceptable, en particular dermatologicamente aceptable. Preferentemente se utiliza un excipiente adecuado para una administracion por via topica externa. El medicamento segun la presente invencion puede comprender ademas por lo menos un adyuvante farmaceuticamente conocido por el experto en la materia, seleccionado de entre los espesantes, los conservantes, los perfumes, los colorantes, unos filtros qufmicos o minerales, los agentes hidratantes, las aguas termales, etc.
La presente invencion se refiere asimismo a una composicion cosmetica que comprende un extracto peptfdico de aguacate y un excipiente apropiado cosmeticamente aceptable. El extracto peptfdico de aguacate comprende del 2 al 10% en peso de nitrogeno alfa-aminado, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico.
La composicion cosmetica segun la invencion comprende ventajosamente del 0,001 al 30% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate, con respecto al peso total de dicha composicion, aun mas ventajosamente del 0,01% al 10% en peso seco de extracto peptfdico de aguacate. Segun una variante ventajosa de la invencion, el extracto peptfdico de aguacate se puede obtener segun un procedimiento tal como el descrito anteriormente.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la composicion comprende ademas D-manoheptulosa y/o perseitol (efecto de sinergia), ventajosamente en una cantidad del 0,001 al 30% en peso seco, aun mas ventajosamente del 0,01 al 5% en peso seco con respecto al peso total de la composicion. La fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es ventajosamente un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate, cuyo contenido en azucares de C7, es decir en D-manoheptulosa y en perseitol, en la materia seca esta ventajosamente comprendido entre el 65 y el 90% en peso, con respecto al peso total de la materia seca. Estos azucares de tipo heptitol tambien pueden ser obtenidos a partir de otra fuente vegetal o por sfntesis.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la composicion comprende ademas un extracto peptfdico de altramuz (efecto de sinergia), ventajosamente en una cantidad del 0,001 al 30% en peso seco, con respecto al peso total de la composicion. El extracto peptfdico de altramuz, anadido a la composicion segun la invencion, comprende por lo menos el 70%, ventajosamente por lo menos el 80%, en peso de peptidos, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico. Se puede obtener segun un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente.
La composicion puede comprender ademas por lo menos un compuesto seleccionado de entre el grupo constituido por los agentes que reestructuran la barrera cutanea y los compuestos que contienen insaponificables de aceites vegetales, tales como los definidos anteriormente. En particular, la composicion cosmetica puede comprender un activo seleccionado de entre el grupo constituido por Soline®, Avocadofurane® y Piascledine®, comercializados por los Laboratoires Expanscience.
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La composicion cosmetica segun la invencion comprende ventajosamente del 0,001 al 30% en peso con respecto al peso total de la composicion de por lo menos un agente reestructurante de la barrera cutanea.
La composicion cosmetica segun la invencion se puede formular en forma de diferentes preparaciones adecuadas para una administracion topica, para una administracion oral, rectal o vaginal, para una administracion parenteral. Preferentemente, las diferentes preparaciones son adecuadas para la administracion topica e incluyen las cremas, las pomadas, las lociones, los aceites, los parches, los aerosoles o cualquier otro producto para aplicacion externa. En funcion del tipo de administracion deseada, la composicion y/o los compuestos activos segun la invencion pueden comprender ademas por lo menos un excipiente cosmeticamente aceptable. La composicion cosmetica segun la presente invencion puede comprender ademas por lo menos un adyuvante cosmeticamente conocido por el experto en la materia, seleccionado de entre los espesantes, los conservantes, los perfumes, los colorantes, los filtros qufmicos o minerales, los agentes hidratantes, las aguas termales, etc.
La presente invencion se refiere tambien a un metodo de tratamiento cosmetico de las pieles y/o de las mucosas sensibles, irritadas, intolerantes, que presentan un trastorno de la barrera cutanea, que presentan unos enrojecimientos cutaneos o que presentan un desequilibrio inmunologico no patologico, caracterizado por que consiste en aplicar sobre la piel y/o las mucosas una composicion cosmetica segun la invencion.
La presente invencion se refiere tambien a un metodo de tratamiento cosmetico de las pieles tal como se define en las reivindicaciones.
La presente invencion se refiere finalmente a una composicion nutraceutica que comprende un extracto peptfdico de aguacate y, llegado el caso, un excipiente apropiado aceptable. El extracto peptfdico de aguacate comprende ventajosamente del 2 al 10% en peso de nitrogeno alfa-aminado, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico.
La composicion nutraceutica segun la invencion comprende ventajosamente del 0,001 al 30% en peso de extracto peptfdico de aguacate, con respecto al peso total de dicha composicion, aun mas ventajosamente del 0,01 al 10% en peso de extracto peptfdico de aguacate. Segun una variante ventajosa de la invencion, el extracto peptfdico de aguacate se puede obtener segun un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la composicion nutraceutica comprende ademas D-manoheptulosa y/o perseitol (efecto de sinergia), ventajosamente en una cantidad del 0,001 al 30% en peso seco, con respecto al peso total de la composicion. La fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es ventajosamente un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate, cuyo contenido en azucares de C7, es decir en D-manoheptulosa y en perseitol, en la materia seca esta ventajosamente comprendido entre el 65 y el 90% en peso, con respecto al peso total de la materia seca.
Segun una variante ventajosa de la invencion, la composicion nutraceutica comprende ademas un extracto peptfdico de altramuz (efecto de sinergia) ventajosamente en una cantidad del 0,001 al 30% en peso seco, con respecto al peso total de la composicion. El extracto peptfdico de altramuz, anadido en la composicion segun la invencion comprende por lo menos el 70%, ventajosamente por lo menos el 80%, en peso de peptidos, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico. Se puede obtener segun un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente.
Los ejemplos siguientes permiten ilustrar la invencion, no son limitativos.
Ejemplo 1: Preparacion de un extracto peptfdico de aguacate
Se cortan 50 kg de aguacates frescos, de la variedad Hass, en finas laminas de 2 a 5 mm de grosor, hueso incluido, con la ayuda de un loncheador de disco. La herramienta de secado es una estufa termorregulada de corriente de aire caliente. Los aguacates loncheados son distribuidos en un grosor de 4 a 5 cm sobre unas bandejas escalonadas. La temperatura de secado se fija a 80°C, su duracion es de 48 horas. Una vez secados, los frutos se someten a una presion en frfo. Esta operacion se realiza en una pequena prensa Komet® de laboratorio.
Los 4 kg de frutos deslipidados (pasta) son entonces triturados en frfo y despues extrafdos a reflujo, en presencia de 25 litros de etanol. El polvo agotado de lfpidos se recupera entonces por filtracion sobre Buchner y se seca en estufa a 50°C, durante 5 horas.
La pasta se lava entonces con agua desmineralizada (10 litros), y despues se separa por centrifugacion. La fraccion solida se recoge en una solucion acuosa, acidificada por HCl (pH fijado a 5), y despues puesta en contacto con el 2% de celulosa con respecto a la materia seca. La duracion de hidrolisis se fija a 6 horas.
La mezcla se centrifuga despues a 2000 g en presencia de adyuvante (2,5% p/v). El residuo recuperado sufre entonces una segunda hidrolisis a pH 8,0, en presencia del 0,5% de proteasa, a una temperatura de 55°C, durante 2 horas. La hidrolisis se regula a pH constante por adicion continua de sosa 2M. La proteasa se desnaturaliza
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finalmente por calentamiento durante 10 minutos a 85°C.
La mezcla obtenida se centrifuga y el sobrenadante se filtra por paso a traves de una membrana de 7,5 pm. Despues, se ultrafiltra sobre unas membranas que presentan un umbral de corte de 10 kD.
El extracto peptfdico bruto obtenido con el 20% de materia seca se decolora en presencia del 1% de carbon activo, despues se filtra de nuevo a traves de una membrana de 7,5 pm. El extracto decolorado se microfiltra entonces (0,2 pm), su valoracion de altura se ajusta al 5% de materia seca, y despues se complementa con conservante y finalmente se acondiciona tras una filtracion esterilizante (0,2 pm).
Las caracterfsticas del extracto peptfdico de aguacate hidrosoluble al 5% de materia seca, obtenido por este procedimiento se proporcionan en la tabla 5 siguiente:
Aspecto
Solucion ligeramente anaranjada
Criterios analfticos
Materia seca
5%
pH (dilucion %)
4,5
Absorbancia a 420 nm (dilucion %)
0,152
Absorbancia a 550 nm (dilucion %)
0,035
Composicion de la materia seca
Nitrogeno alfa-aminado
6,7%
Protefnas
No detectadas
Conservante
0,4%
En la tabla 6 siguiente, se da la distribucion de las masas moleculares en el extracto peptfdico de aguacate obtenido por este procedimiento:
Pico de HPLC
Masa molar (g/mol) Numero promedio de aminoacidos % Relativo
1
> 3480 (1) < 29 1%
2
3480 a 1180 29 a 9 26%
3
1180 a 310 9 a 2 45%
4
310 a 130 2 a 1 15%
5
< 130 1 13%
(1) masas < 10000 g/mol
Se constata que el 27% por lo menos de los peptidos del extracto estan constituidos por lo menos por 9 unidades de aminoacidos. En consecuencia, el tamano de los peptidos del extracto es, por lo tanto, extremadamente pequeno en comparacion con el de las protefnas nativas del aguacate. Estos peptidos presentan por lo tanto, a este respecto, una biodisponibilidad mucho mayor, en particular cutanea.
Ejemplo 2: Preparacion de un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate
Se cortan 50 kg de aguacates frescos, de la variedad Hass, en finas laminas de 2 a 5 mm de grosor, hueso incluido, con la ayuda de un loncheador de disco. La herramienta de secado es una estufa termorregulada de corriente de aire caliente. Los aguacates loncheados son distribuidos sobre un grosor de 4 a 5 cm sobre unas bandejas escalonadas. La temperatura de secado se fija a 80°C, su duracion es de 48 horas. Una vez secados, los frutos se someten a una presion en frfo. Esta operacion se realiza en una pequena prensa Komet® de laboratorio.
Los 4 kg de frutos deslipidados (pasta) son entonces triturados en frfo y despues extrafdos a reflujo, en presencia de 25 litros de etanol. El polvo agotado de lfpidos se recupera entonces por filtracion sobre Buchner y se seca en estufa a 50°C, durante 5 horas.
La pasta se lava entonces con agua desmineralizada (10 litros) y despues se separa por centrifugacion. La fraccion soluble (lfquida) se recoge para ser purificada y concentrada segun el modo de realizacion siguiente:
• desmineralizacion con la ayuda de resinas intercambiadoras de iones: desmineralizacion de las heptulosas por paso sobre resinas OH-, y despues sobre resina H+.
• Ultrafiltracion sobre 10000 Da: la ultrafiltracion se realiza con un sistema equipado con 4 membranas de umbral de corte de 10 kDa.
• Concentracion al vacfo: la concentracion del extracto purificado se realiza con la ayuda de un evaporador al vacfo hasta la obtencion de una materia seca de cerca del 4%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
• Acondicionamiento: la concentracion de extracto se ajusta al 5% de materia seca y se anade conservante, despues se filtra esterilmente con una membrana de 0,2 pm de umbral de corte y se acondiciona.
La tabla 7 siguiente proporciona la composicion del extracto de azucares de aguacate en C7, al 5% de materia seca, preparado segun el procedimiento descrito anteriormente:
Tabla 7
Apariencia
Solucion de color amarillo palido
Criterios analfticos
Materia seca
5%
Valor de pH (1/4 de dilucion)
7,0
Absorbancia a 420 nm (1/4 de dilucion)
0,013
Absorbancia a 550 nm (1/4 de dilucion)
0,003
Composicion (% de materia seca)
Sacarosa
3,0
Glucosa
7,5
D-manoheptulosa
40,0
Fructosa
10,6
Perseitol
28,8
Ejemplo 3: Induccion de la beta defensina-2 por el extracto peptfdico de aguacate
I. Inoculacion de las celulas (D0):
Se inoculan unos queratinocitos humanos normales en placa de 96 pocillos (aproximadamente 20000 celulas/pocillo), en presencia de un medio especffico enriquecido de calcio (concentracion final 1,3 mM), tal como se ha descrito anteriormente en la publicacion “Human p-Defensin-2- production in Keratinocytes is regulated by lnterleukin-1, Bacteria, and the State of Differentiation', Alice Y. Liu et al., The Society for investigative Dermatology, vol. 118, N° 2, Feb. 2002, paginas 275 a 281”
II. Tratamiento de las celulas (D1):
Despues de una incubacion de 24h a 37°C, al 5% de CO2:
^ 2 aclarados con 200 pl/pocillo de PBS (tampon fosfato en solucion salina)
^ estimulacion de las celulas por 200 pl/pocillo (en medio suplementado en Ca++)
■ por el extracto peptfdico de aguacate a concentraciones del 3, 1 y 0,3%, es decir respectivamente 0,15, 0,05 y 0,015% de materia seca
■ por Il-1p a una concentracion 100 ng/ml (control positivo de induccion de hBD-2)
III. final del tratamiento (D2): ELISA
Despues de 24h de incubacion, se evalua la induccion de hBD-2 mediante una tecnica ELISA con un anticuerpo especffico (goat polyclonal to human BD2; Abcam; ab9871).
Los resultados obtenidos se resumen en la tabla 8 siguiente:
Tabla 8
Celulas de control Control Positivo (IL-1 P) Extracto peptfdico de aguacate (0,3%) Extracto peptfdico de aguacate (1%) Extracto peptfdico de aguacate (3%)
hBD-2 (OD)
0,03 0,103 0,057 0,047 0,05
hBD-2 (OD)
0,036 0,11 0,056 0,056 0,063
hBD-2 (OD)
0,036 0,105 0,062 0,054 0,072
Promedio
0,034 0,106 0,058 0,052 0,062
Se observa que, de manera bastante inesperada, el extracto peptfdico de aguacate segun la invencion permite aumentar la cantidad de hB-2 producida.
5
10
15
20
25
30
35
40
Ejemplo 4: Induccion de los ARNm que codifican para hBD-2 y para los peptidos antimicrobianos like (inhibidor especifico de elastasa)
Se ha utilizado el metodo de los “micro array de ADNc” para estudiar los efectos del extracto peptfdico de aguacate sobre la expresion de los genes que codifican para unas protefnas estructurales y reguladoras de interes potencial en la fisiologfa cutanea. Dicho enfoque permite cribar en una sola etapa los efectos de un producto o de un tratamiento sobre la expresion de los genes en un sistema biologico dado y obtener una firma de los efectos de este tratamiento.
Condiciones de cultivo y productos en el ensayo
Los extractos peptfdicos de aguacate, a concentraciones del 3, 1 y 0,3%, es decir respectivamente el 0,15, el 0,05 y el 0,015% de materia seca, obtenidos mediante el procedimiento segun la invencion, se han incubado directamente en el medio de cultivo de epidermis reconstruidas Skinethic®, durante 24h.
Analisis de la expresion diferencial de los genes
La metodologfa utilizada, recomendada por Clontech (Palo Alto, USA) comprende:
■ una etapa de extraccion y de purificacion de los ARN totales
■ una etapa de purificacion de los ARN mensajeros segun el protocolo AltasPure (Clontech)
■ el marcado de las sondas ADN con P32 por transcripcion inversa
■ la purificacion de las sondas marcadas por cromatograffa sobre columna de exclusion y verificacion de la calidad y de la equivalencia por recuento en centelleo lfquido.
■ hibridacion de las membranas (Custom ATLAS BIOAIternative) con las sondas radiomarcadas (68°C, una noche).
Resultados
Los efectos sobre la sfntesis de los ARNm que codifican para los peptidos antimicrobianos (hBD-2) y peptidos antimicrobianos like (inhibidor especifico de elastasa/SKALP/elafina) se proporcionan en la tabla 9 siguiente:
Tabla 9
GENES
Extracto peptfdico de aguacate, puro activo (0,015%) Extracto peptfdico de aguacate, puro activo (0,05%) Extracto peptfdico de aguacate, puro activo (0,15%)
Beta defensina 2
16,1 69,7 103,9
Inhibidor de Elastasa Especifico
5,5 14,7 13,5
Ejemplo 5: Formulaciones cosmeticas a base de extracto peptfdico de aguacate
Crema anti-acne n° 1
Agua
CSP 100%
Isononanoato de Isononilo
7,000
Malato di-alquilo de C12-13
7,000
Estearato de isocetilo
5,000
Butilenglicol
3,000
Oryza sativa
2,500
Extracto peptfdico de aguacate
2,000
Eter de dicaprililo
2,000
Salicilato de silanodiol
2,000
Alcohol araqufdico
1,650
Trometamina
1,180
Alcohol cetflico
1,000
Acido salicflico
1,000
Ascorbil glucosido
1,000
Glicina
1,000
Acetato de tocoferilo
1,000
Alcohol behenflico
0,900
Escualeno
0,790
Citrato de sodio
0,660
Copolfmero PPG-12/SMDI
0,500
Araquidil glucosido
0,450
Perfume
0,400
Goma de esclerotio
0,160
Alcohol cetearflico
0,130
Acido cftrico
0,110
Sepigel 305*
0,100
Sistema conservante
CS
* producto comercializado por la companfa Seppic
Crema anti-acne n° 2 5
Agua
Isononanoato de Isononilo Malato de Di-alquilo de C12-13 Estearato de isocetilo Butilenglicol Oryza sativa
Extracto peptfdico de aguacate Azucares C7 (heptitol)
Eter de dicaprililo Salicilato de silanodiol Alcohol araqufdico Trometamina Alcohol cetflico Acido salicflico Ascorbil glucosido Glicina
Acetato de tocoferilo Alcohol behenflico Escualeno Citrato de sodio Copolfmero PPG-12/SMDI Araquidil glucosido Perfume
Goma de esclerotio Alcohol cetearflico Acido cftrico Sepigel 305*
Sistema conservante
* producto comercializado por la companfa Seppic Emulsion espumante para limpiar pieles atopicas
10
Agua
CSP 100
Arlatone duo*
20,00000
Coco glucosido
12,00000
Hidroxipropil guar
2,00000
Extracto peptfdico de aguacate
2,000
Palmato de Glicerilo PEG-200 Hidrogenado
1,10000
Cocoato de Glicerilo PEG-7
1,10000
Salicilato de silanodiol
1,00000
Cocamida DEA
1,00000
Caprilol Glicina
0,50000
Sorbato de potasio
0,50000
Policuaternio 10
0,40000
Perfume
0,40000
Acido cftrico
0,30000
Zinc PCA
0,20000
CSP 100%
7.000
7.000
5.000
3.000 2,500
2.000 1,000 2,000 2,000 1,650 1,180 1,000 1,000 1,000 1,000 1,000 0,900 0,790 0,660 0,500 0,450 0,400 0,160 0,130 0,110 0,100
CS
* producto comercializado por la companfa Quimasso Emulsion espumante de limpieza para higiene personal
Agua
Arlatone duo*
Coco glucosido
Hidroxipropil guar
Extracto peptfdico de aguacate
Azucares de aguacate
Peptidos de altramuz
Palmato de Glicerilo PEG-200 Hidrogenado
Cocoato de Glicerilo PEG-7
Salicilato de silanodiol
Cocamida DEA
Caprilol Glicina
Sorbato de potasio
Policuaternio 10
Perfume
Acido cftrico
Zinc PCA
* producto comercializado por la companfa Quimasso
CSP 100 20,00000 12,00000 2,00000
3.00000 1,00 2,00
1,10000
1,10000
1.00000 1,00000 0,50000 0,50000 0,40000 0,40000 0,30000 0,20000

Claims (20)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Medicamento que comprende un extracto peptfdico de aguacate, que comprende del 2 al 10% en peso de nitrogeno alfa-aminado con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico, y un excipiente apropiado.
  2. 2. Medicamento segun la reivindicacion 1, caracterizado por que el extracto peptfdico de aguacate es susceptible de ser obtenido mediante un procedimiento que comprende las etapas siguientes:
    - obtencion de una pasta de aguacate, ventajosamente del fruto del aguacate, por secado y despues extraccion del aceite; y a continuacion
    - criotrituracion y deslipidacion completa de dicha pasta y despues decantacion, centrifugacion y recuperacion de la pasta; y despues
    - primera hidrolisis en presencia de glucanasas, seguida de una centrifugacion y de la eliminacion de la fraccion soluble;
    - segunda hidrolisis en presencia de una o varias proteasas, seguida de una centrifugacion y de la eliminacion del residuo, y a continuacion
    - concentracion de la fase peptfdica por nanofiltracion y, llegado el caso, decoloracion en presencia de carbon activo, seguida
    - de una filtracion simple (10 pm) y despues, de una ultrafiltracion (umbral de corte de 10 kD); y por ultimo
    - llegado el caso, adicion de conservante, microfiltracion esterilizante final (0,2 pm), y acondicionamiento.
  3. 3. Medicamento segun la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que el extracto peptfdico de aguacate presenta la composicion siguiente en aminoacidos, en porcentaje en peso con respecto al peso total de aminoacidos:
    Alanina
    6,4 - 7,8
    Arginina
    4,7 - 5,7
    Acido aspartico
    10,3 - 12,7
    Cistina-Cisteina
    2,9 - 3,5
    Acido glutamico
    13,0 - 15,8
    Glicina
    5,3 - 6,5
    Histidina
    2,2 - 2,6
    Isoleucina
    4,8 - 5,8
    Leucina
    7,6 - 9,4
    Lisina
    3,0 - 3,8
    Metionina
    1,2 - 1,6
    Fenilalanina
    4,7 - 5,7
    Prolina
    4,1 - 5,2
    Serina
    5,5 - 6,7
    Treonina
    4,6 - 5,6
    Tirosina
    3,6 - 4,4
    Valina
    5,8 - 7,2
  4. 4. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el 50% de los peptidos del extracto estan constituidos por 10 a 30 aminoacidos.
  5. 5. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su utilizacion en el tratamiento y/o en la prevencion de enfermedades relacionadas con una modificacion de la inmunidad innata, por aumento de la produccion de peptidos antimicrobianos, de la familia de las catelicidinas y/o de las beta-defensina, ventajosamente de la hBD-2.
  6. 6. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilizacion en el tratamiento y/o en la prevencion de enfermedades relacionadas con una modificacion de la inmunidad innata por estimulacion de los peptidos antimicrobianos like, tales como un inhibidor especffico de la elastasa, particularmente la elafina (SKALP).
  7. 7. Medicamento para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, caracterizado por que dichas enfermedades estan relacionadas con la presencia de microorganismos tales como las bacterias Gram+ y/o Gram-, los hongos o los virus.
  8. 8. Medicamento para una utilizacion segun cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, caracterizado por que dichas enfermedades se seleccionan de entre el grupo constituido por:
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    - unas infecciones de la piel y de los faneros, seleccionadas en particular de entre el grupo constituido por la foliculitis, el forunculo, el absceso, el impetigo o el panadizo;
    - unas dermatosis inflamatorias, tales como la dermatitis atopica, el eczema de contacto y/o atopico, la psoriasis, el acne, las dermatitis irritativas;
    - unas alergias de las pieles y/o de las mucosas; o
    - las quemaduras.
  9. 9. Medicamento para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, caracterizado por que dichas enfermedades son unas patologfas relacionadas con una deficiencia de la barrera cutanea, tales como las pieles hiperreactivas, atopicas, o unas patologfas relacionadas con las pieles debilitadas por una agresion del medio ambiente.
  10. 10. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion en la proteccion de las pieles:
    - patologicas inmaduras de los recien nacidos o de los ninos; o
    - patologicas de los individuos adultos o mayores.
  11. 11. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion para favorecer la cicatrizacion, en los procesos de cicatrizacion normales o patologicos, tales como las ulceras y las escaras.
  12. 12. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de las enfermedades periodontales.
  13. 13. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de las patologfas articulares inflamatorias tal como la artrosis.
  14. 14. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de las infecciones de las mucosas, en particular de las mucosas vaginal, intestinal, respiratoria, nasal o auricular.
  15. 15. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, para su utilizacion en el tratamiento y/o la prevencion de las infecciones del sistema ocular.
  16. 16. Medicamento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o para una utilizacion segun la reivindicacion 5 o 6, que comprende ademas D-manoheptulosa y/o perseitol, ventajosamente la fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate.
  17. 17. Composicion cosmetica o nutraceutica que comprende un extracto peptfdico de aguacate, que comprende ventajosamente del 2 al 10% en peso de nitrogeno alfa-aminado, con respecto al peso de la materia seca del extracto peptfdico, y un excipiente apropiado recfprocamente cosmeticamente aceptable o alimenticio.
  18. 18. Composicion cosmetica o nutraceutica segun la reivindicacion 17, caracterizada por que comprende ademas D- manoheptulosa y/o perseitol, ventajosamente la fuente de D-manoheptulosa y/o de perseitol es un extracto hidrosoluble de azucares de aguacate.
  19. 19. Metodo de tratamiento cosmetico de las pieles y/o de las mucosas sensibles, irritadas, secas, mayores, intolerantes, que presentan un trastorno de la barrera cutanea, debilitadas por una agresion medioambiental que presentan unos enrojecimientos cutaneos o que presentan un desequilibrio inmunologico no patologico, caracterizado por que consiste en aplicar sobre la piel y/o las mucosas una composicion cosmetica segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18.
  20. 20. Metodo de tratamiento cosmetico de las pieles sanas inmaduras de los recien nacidos o de los ninos o de las pieles sanas de los individuos adultos o mayores, caracterizado por que consiste en aplicar sobre la piel una composicion cosmetica segun cualquiera de las reivindicaciones 17 y 18.
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