JP2020100571A - 炎症性サイトカイン産生抑制用の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
そのため、マトリックスメタロプロテアーゼの産生を抑制することによって、皮膚組織の劣化抑制や、マトリックスメタロプロテアーゼが関与する疾病の予防、治療等に有用である。
例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ−1(MMP−1)の産生抑制作用を有する成分として、フコキサンチンやフコキサンチノール(特許文献1);システイン、シスチン、グルタチオン等(特許文献2);アシュワガンダ、トケイソウ及びハリエンジュの抽出物(特許文献3);等が報告されている。また、マトリックスメタロプロテアーゼ−9(MMP−9)の産生抑制作用を有する成分として、アルギン酸オリゴ糖等(特許文献4);アルテロモナス属微生物の抽出物若しくは発酵生成物、又はアファニゾメノン属微生物の抽出物(特許文献5);等が報告されている。
また、炎症性サイトカインの産生抑制作用を有する成分として、ナンノクロロプシス属等の藻類エキス(特許文献6);2−デオキシ−D−グルコース及びその誘導体(特許文献7);ピリドンカルボン酸化合物(特許文献8);等が報告されている。
<1> プロアントシアニジンを有効成分として含有するマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制用及び/又は炎症性サイトカイン産生抑制用の組成物。
<2> プロアントシアニジンが、レンコン由来のプロアントシアニジンである<1>に記載の組成物。
<3> プロアントシアニジンを、植物抽出物として含有する<1>に記載の組成物。
<4> 前記植物抽出物が、レンコン抽出物である<3>に記載の組成物。
<5> 対象となるマトリックスメタロプロテアーゼが、MMP−1及び/又はMMP−3である<1>から<4>のいずれかに記載の組成物。
<6> 対象となる炎症性サイトカインが、IL−1,IL−6、IL−8及びTNF−αから選択される少なくとも1種のサイトカインである<1>から<4>のいずれかに記載の組成物。
<7> 医薬組成物である<1>から<6>のいずれかに記載の組成物。
<8> 皮膚外用組成物(但し、医薬組成物である場合を除く。)である<1>から<6>のいずれかに記載の組成物。
<9> 経口用組成物(但し、医薬組成物である場合を除く。)である<1>から<6>のいずれかに記載の組成物。
なお、以下の説明において、マトリックスメタロプロテアーゼを「MMP」と略記する場合がある。
プロアントシアニジンは、主にカテキンやエピカテキン、ガロカテキン(フラバン−3−オール)を基本単位として縮重合したポリフェノール化合物群であり、「縮合型タンニン」又は「フラバン−3−オール重合物」とも称されている化合物である。
なお、プロアントシアニジンには、抗酸化作用、抗癌作用、血栓形成抑制作用、リパーゼ活性阻害作用、チロシナーゼ活性阻害作用、コラゲナーゼ活性阻害作用等の様々な生理活性を有することが公知であったが、本発明に係るMMP産生抑制作用や炎症性サイトカイン産生抑制作用があることについては報告されていない。
植物抽出物を使用する場合には、原液をそのまま用いても、濃縮して濃縮液として用いてもよく、原液あるいは濃縮液を希釈溶媒に溶解して使用してもよい。この希釈溶媒としては、MMP産生抑制作用や炎症性サイトカイン産生抑制作用を損なわないものが選択され、水、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセリン、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等を例示することができる。
本発明の組成物に含有されるプロアントシアニジンはMMP産生抑制作用や炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する限りにおいて、原料植物の種類や部位には特に制限はない。
原料植物としては、例えば、ブドウ、リンゴ、カカオ、ハス、黒豆、大麦等が挙げられ、原料植物においてプロアントシアニジンを含有する部位を選択して使用すればよい。
原料となるレンコンの品種や産地は、MMP産生抑制作用や炎症性サイトカイン産生抑制作用を有する限りにおいて任意である。また、レンコンは、皮や節部も使用することできる。
抽出溶媒としては、例えば、水、エタノール、イソプロピルアルコール、1,3−ブチレングリコールやアセトン、ブタノール、酢酸等が挙げられる。抽出溶媒は混合溶媒として用いてもよい。
抽出時間は、抽出溶媒の種類や、レンコンと抽出溶媒との割合を考慮し適宜選択されるが、抽出溶媒が水/エタノール混合溶媒の場合は1〜24時間である。また、得られた抽出液はそのまま利用してもよいが、常法に従って希釈、濃縮、乾燥、精製等の処理を施してもよい。また、必要に応じてプロアントシアニジンの割合を高めるため、減圧濃縮や凍結乾燥により溶媒除去してもよい。
本発明の組成物は、MMP産生を抑制する作用を有し、MMP産生抑制のための組成物として好適に使用することができる。
本明細書における「マトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制作用」とは、MMPの産生を抑制する作用を意味し、対象となるMMPの遺伝子発現が抑制されているか否かで評価できる。また、MMP産生抑制作用には、MMPの産生を完全に抑制することのみならず、MMPの過剰産生を抑制するなどのMMP産生の部分的な抑制も含まれる。
本発明においては、プロアントシアニジンによって産生が抑制されるものであれば、MMPがすべて対象となる。好適にはI型コラーゲンの分解酵素(コラゲナーゼ)であるMMP−1;プロテオグリカン、IV型コラーゲン、IX型コラーゲン、ラミニン等を分解するMMP−3;が挙げられる。
すなわち、本発明の組成物は、MMP−1及び/又はMMP−3の産生抑制剤として好適である。
本発明の組成物は、炎症性サイトカイン産生を抑制する作用を有し、炎症性サイトカイン産生抑制のための組成物として好適に使用することができる。
本明細書において、「炎症性サイトカイン産生抑制作用」とは、炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を意味し、対象となる炎症性サイトカインの遺伝子発現が抑制されているか否かで評価できる。炎症性サイトカイン産生抑制作用には、炎症性サイトカインの産生を完全に抑制することのみならず、炎症性サイトカインの過剰産生を抑制するなどの炎症性サイトカイン産生の部分的な抑制も含まれるものとする。
対象となる炎症性サイトカインとしては、例えばインターロイキン−1(IL−1)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−8(IL−8)、腫瘍壊死因子(TNF−α)等が挙げられ、これらのうち、少なくとも1種が対象となればよい。この中でもIL−1及びIL−6が特に好適な対象である。なお、IL−1はIL−1α、IL−1β共に対象となる。
本発明の組成物は、上述の通り、MMP産生抑制作用及び炎症性サイトカイン産生抑制作用を有し、その目的に応じて任意の形態で使用することができる。
典型的な形態として、医薬用組成物、及び医薬用組成物に該当しない皮膚外用組成物(化粧料組成物等)、経口用組成物(サプリメント、機能性食品等)等への使用が可能である。
本発明の組成物の好適形態のひとつは、有効成分であるプロアントシアニジンの有効量を薬学的に許容される基材とともに配合した医薬組成物(以下、「本発明の医薬組成物」と記載する場合がある。)である。
上述の通り、プロアントシアニジン、またはプロアントシアニジンを含む植物抽出物は、医薬品、医薬部外品以外の製品に配合してもよい。そのような用途のうち、好適な具体例としては、皮膚外用組成物や経口用組成物(但し、医薬組成物である場合は除く)が挙げられる。
本発明の組成物の好適形態のひとつは、プロアントシアニジン、またはプロアントシアニジンを含む植物抽出物を配合した皮膚外用組成物である。
以下、本発明の皮膚外用組成物の典型例である化粧料組成物について説明するが、本発明の皮膚外用組成物は化粧料組成物に限定されない。
本発明の組成物の好適形態のひとつは、プロアントシアニジン、またはプロアントシアニジンを含む植物抽出物を配合した経口用組成物である。
以下、本発明の皮膚外用組成物の典型例であるサプリメント、機能性食品、食品添加剤について説明するが、本発明の皮膚外用組成物は経口用組成物に限定されない。
本発明のサプリメントは、本発明の組成物以外に、サプリメントとして通常使用される任意の成分を含んでいてもよい。そのような成分としては、例えば、アミノ酸,ペプチド;ビタミンE、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンB、葉酸等のビタミン類;ミネラル類;糖類;無機塩類;クエン酸またはその塩;茶エキス;油脂;プロポリス、ローヤルゼリー、タウリン等の滋養強壮成分;ショウガエキス、高麗人参エキス等の生薬エキス;ハーブ類:コラーゲン等が挙げられる。
ここでいう「機能性食品」とは、一般食品に加えて、健康の維持の目的で摂取する食品および/又は飲料を意味し、保健機能食品である特定保健用食品や栄養機能食品や、健康食品、栄養補助食品、栄養保険食品等を含む概念である。この中でも保健機能食品である特定保健用食品や栄養機能食品が好ましい機能性食品の態様である。なお、機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる様々な添加剤、具体的には、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤漂白剤、防菌防黴剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料等を添加していてもよい。
原料としてレンコン(皮および節を含む)を使用し、以下の方法でレンコン抽出物の調製とプロアントシアニジンの精製を行った。
まず、レンコン皮および節を含む)を水洗後、70℃熱風乾燥で水分を除去し、粉末化した。得られた試料(レンコン粉末)300gに50%エタノール(Wako)3L(試料の10倍量)を加え、常温で5時間撹拌抽出を行った。得られた抽出液をブフナー漏斗で吸引ろ過(粘稠ろ紙 孔径4μm)後、ろ液を減圧濃縮し濃縮物1を得た。次いで、残渣に50%エタノール2.4L(試料の8倍量)を加え、再抽出し、吸引ろ過後、ろ液を減圧濃縮し濃縮物2を得た。
得られた濃縮物1,2を混合した濃縮物42.01gに洗浄済みの疎水性吸着樹脂(三菱ケミカル株式会社Diaion HP−20)1L(水浸漬時体積)を加え、常温で3時間攪拌吸着した。その後、コック付きガラスろ過器(G1:フィルター孔径100〜120μm)で吸着樹脂をろ過し、吸着樹脂を超純水で洗浄して、水溶性成分を除去した。次いで、エタノールで吸着樹脂に吸着したポリフェノール成分を溶出させ、得られた溶出物を、減圧濃縮乾固して、レンコン由来のプロアントシアニジンを含む固形物(9.95g)を得た。
さらに、得られた固形物のプロアントシアニジン量の測定は、既報(平成23年度佐賀県工業技術センター研究報告書, 2011, 51-55)に準じたバニリン−塩酸法を用いる測定で行った。50%メタノールに適宜溶解した試料0.5mLに4%バニリン−メタノール溶液3mLを加え、撹拌した。さらに、塩酸1.5mLを添加し、撹拌後,室温で15分間静置し、可視紫外分光光度計を用いて500nmにおける吸光度を測定した。標準物質にカテキンを用いて検量線を作成し、試料のプロアントシアニジン量をカテキン当量として換算した。これらの分析を行うことにより、固形物の主成分がエピ/カテキンおよびエピ/ガロカテキンの重合物であるプロアントシアニジンであることを確認した。
2−1.ヒト表皮角化細胞を用いた試験
ヒト表皮角化細胞HaCaTを10%牛胎児血清含有DMEM培地(10%FBS−DMEM)で30×104 cells/mLに調製した。24wellプレートに1mL播種し、37℃の5%CO2インキュベーター内で24時間培養した。続いて、培地を除去した後、PBS(−)500 μLを添加し、UV−A(15J/cm2;ランプ TOSHIBA SH1002MA, フィルター ASAHI SPECTRA SH0385 LU0325)を照射した。照射後、レンコン抽出物(レンコン由来のプロアントシアニジン)または溶媒のみを添加したDMEM(Gibco)1mLを添加し、37℃の5%CO2インキュベーター内で6hまたは48h培養した。培養後、mRNA発現量をRT-qPCR法で評価した。なお、同時にMTTアッセイを行い、すべての群で細胞生存率に影響を与えないことを確認している。
ヒト線維芽細胞(NHDF;LONZA)を10%FBS−DMEMで25×104 cells/mLに調製した。24wellプレートに1mL播種し、37℃の5%CO2インキュベーター内で24時間培養した。続いて、培地を除去し、PBS(−)で2回洗浄した後に、PBS(−)500μLを添加し、UV−A(20J/cm2)を照射した。照射後、レンコン抽出物(レンコン由来のプロアントシアニジン)または溶媒のみを添加した10%FBS−DMEM 1mLを添加し、37℃の5%CO2インキュベーター内で6hまたは24h培養した。培養後、mRNA発現量をRT-qPCR法で評価した。なお、同時にMTTアッセイを行い、すべての群で細胞生存率に影響を与えないことを確認している。
培地を除去後、細胞をPBS(−)で2回洗浄を行った後、TRIzol Reagent(invitrogen)1mLを24wellプレートへ添加し、細胞を溶解した。細胞溶解液を回収後、クロロホルム(Wako)0.2mLを添加、15秒間激しく撹拌し、室温で2〜3分間静置した。遠心分離(12,000×g、4℃、10分間, TOMY MX−307)後、上層を回収した。さらに、イソプロパノール(Wako)0.5mLを添加し、15秒間撹拌、スピンダウン後、室温で10分間静置した。遠心分離(12,000×g、4℃、10分間)後、上澄みを除去し、75%エタノール1mLを添加し、15秒間撹拌した。遠心分離(12,000×g、4℃、10分間)後、上澄みを除去し、ペレットを乾燥させた後、滅菌超純水を加え、総RNA溶液とした。
GAPDH Forward : 5’- CTTCGCTCTCTGCTCCTCCTG -3’
GAPDH Reverse : 5’- CGCCCAATACGACCAAATCCG-3’
MMP-1 Forward :5’- ACATGAGTCTTTGCCGGAGG-3’
MMP-1 Reverse : 5’- AACCAAGGTTGACTTTATTCCAAACA-3’
MMP-3 Forward : 5’- TGAAGAGTCTTCCAATCCTACTGTTG-3’
MMP-3 Reverse : 5’-CTAGATATTTCTGAACAAGGTTCATGCA-3’
IL-1α Forward : 5’- GAAGAGACGGTTGAGTTTAAGCC-3’
IL-1α Reverse : 5’- CAGGAAGCTAAAAGGTGCTGA-3’
IL-6 Forward : 5’- AGTTCCTGCAGAAAAAGGCAAAG-3’
IL-6 Reverse : 5’- CATTTGCCGAAGAGCCCTCA-3’
3−1.レンコン由来のプロアントシアニジンのヒト角化細胞への影響
ヒト表皮角化細胞HaCaTを用いてIL−1α遺伝子発現解析を行った。
その結果、レンコン由来のプロアントシアニジンを添加することにより、UV−A照射によって誘導されたIL−1α遺伝子発現が、未照射群と同程度まで低下する顕著な発現阻害が確認された(図1−a)。このことから、レンコン由来のプロアントシアニジンは、IL−1α遺伝子発現を阻害し、ヒト表皮角化細胞に対して炎症抑制作用を示すことが明らかとなった。
次に、ヒト表皮角化細胞HaCaTを用いてMMP−1遺伝子発現解析を行った。その結果、レンコン由来のプロアントシアニジンを添加することによって、MMP−1遺伝子発現の低下も確認された(図1−b)。また、10μg/mL添加では顕著な発現量の低下が確認された。このことから、レンコン由来のプロアントシアニジンは、MMP−1遺伝子発現を阻害し、ヒト表皮角化細胞に対してコラーゲン分解の発現を阻害することが明らかとなった。
ヒト線維芽細胞(NHDF)を用いて、IL−6遺伝子発現解析を行った。その結果、レンコン由来のプロアントシアニジンを添加することにより、UV−A照射によって誘導されたIL−6遺伝子発現が阻害されることが明らかとなった。特に、10μg/mL添加では未照射群と同程度まで発現が阻害されることが確認された(図2(a))。このことから、レンコン由来のプロアントシアニジンはヒト線維芽細胞に対してIL−6遺伝子発現を阻害し、炎症抑制作用を示すことが明らかとなった。
次に、MMP−1及びMMP−3遺伝子発現解析を行った。MMP−1及びMMP−3ではレンコン由来のプロアントシアニジンを添加することにより、遺伝子発現が未照射群と同程度まで低下した(図2(b),(c))。
このことから、レンコン由来のプロアントシアニジンは、MMP−1及びMMP−3遺伝子発現を低下させ、ヒト線維芽細胞に対してコラーゲン分解およびプロテオグリカン分解の発現を阻害することが明らかとなった。
Claims (9)
- プロアントシアニジンを有効成分として含有することを特徴とするマトリックスメタロプロテアーゼ産生抑制用及び/又は炎症性サイトカイン産生抑制用の組成物。
- プロアントシアニジンが、レンコン由来のプロアントシアニジンである請求項1に記載の組成物。
- プロアントシアニジンを、植物抽出物として含有する請求項1に記載の組成物。
- 前記植物抽出物が、レンコン抽出物である請求項3に記載の組成物。
- 対象となるマトリックスメタロプロテアーゼが、MMP−1及び/又はMMP−3である請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 対象となる炎症性サイトカインが、IL−1、IL−6、IL−8及びTNF−αから選択される少なくとも1種のサイトカインである請求項1から5のいずれかに記載の組成物。
- 医薬組成物である請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 皮膚外用組成物(但し、医薬組成物である場合を除く。)である請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
- 経口用組成物(但し、医薬組成物である場合を除く。)である請求項1から6のいずれかに記載の組成物。
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