CN1968708B - 用于治疗和预防与免疫系统缺陷有关的疾病的含鳄梨肽提取物的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含鳄梨肽提取物的药物，该药物也可包含含有D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇，如鳄梨糖的水可溶性提取物的组合物，和/或羽扇豆肽提取物。本发明的药物通过增加抗菌肽的生成，优选hBD-2的生成来治疗和/或预防与天然和/或获得性免疫改变有关的疾病，而不诱导炎症反应、刺激或过敏。

Description

用于治疗和预防与免疫系统缺陷有关的疾病的含鳄梨肽提取物的药物
技术领域
本发明涉及含鳄梨肽提取物的药物，其有利地用于治疗和/或预防与免疫缺陷有关的疾病，特别是与天然免疫退化有关的疾病。
背景技术
所有动物物种日常会接触许多微生物，例如细菌、真菌、寄生物或病毒，这些可能影响动物的健康或甚至它们的生命。两种防御系统对抗这些微生物：一种被称作天然免疫并且是包括人类在内的所有动物所共有的，另一种免疫系统称作适应性或特异性免疫系统，其是与潜在攻击者接触后通过免疫细胞和介质获得的。
在对所述微生物的识别机制中可以发现天然或适应性免疫反应之间的区别。在天然免疫中，受体的特异性自出生起就由遗传决定，并且是不可改变的。这些受体表达在诸如一些上皮细胞和内皮细胞、树突细胞、单核细胞和巨噬细胞中。天然免疫受体识别出的所有结构是由非常多微生物所共有的。与适应性免疫反应相反，天然免疫反应机制(吞噬作用、抗菌肽，等等)早在感染一开始时就被激活，它们几乎能立即控制侵袭宿主的病原体的增殖。适应性免疫反应随后发生。
在植物和动物界均发现了抗菌肽，从昆虫到人类，已经发现了超过500种不同的抗菌肽。抗菌肽是小分子(10-50个氨基酸)并能够通过使微生物细胞膜可透来破坏多种微生物(革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌、真菌、病毒、转化细胞)。此外，这些抗菌肽中的一些能够通过化学趋化(hemo-attractive)性能复原参与适应性免疫的细胞，例如树突细胞或T淋巴细胞。已经在胎儿皮脂和羊水中，以及在新生儿皮肤中发现了许多抗菌肽，这表明它们在分娩时以及在生命开始时(此时获得性免疫仍然不成熟)的抗菌防御中的关键作用。
大多数生物体在它们的各种上皮中合成了数种抗菌肽以得到广谱活性。在哺乳动物中，已经描述了主要的两类抗菌肽：组织蛋白酶抑制素(cathelicidins)和防御素，它们在与微生物接触过程中诱生。
人类组织蛋白酶抑制素(LL-37)最初是从骨髓细胞中分离出的。LL-37显著表达在人类皮肤中，在指甲区域以及在健康和发炎的滑膜中，对关节病患者尤为如此。LL-37具有广谱活性并似乎与其它抗菌肽(特别是防御素)协同作用。LL-37也具有化学趋化性能，这使其能够复原适应性免疫细胞。
防御素本身根据其二级结构分成两类，或α和β。A-防御素(迄今已知6种)主要位于特化细胞(例如嗜中性白细胞)或肠潘氏细胞的储存颗粒中，而β-防御素是上皮组织特有的特征。除了它们在天然免疫中的作用外，防御素的促有丝分裂性能也是已知的，这意味着它们可以参与愈合过程。
在人类中，迄今已经识别出4种β-防御素(在我们的基因组中似乎存在超过20种为抗菌肽编码的基因)。人类β-防御素1(hBD-1)通常以构成方式产生，并大量表达在肾脏中，并相对较低程度地表达在胰腺、唾液腺、气道上皮、女性泌尿生殖系统、健康滑膜以及胎盘中。hBD-1也表达在皮肤中。B-防御素的其它形式，hBD-2、3和4是可诱生的。hBD-3在发炎的滑膜中诱生，例如在关节病中。hBD-2的表达迄今已经经证明在皮肤、泌尿生殖道、汗腺和毛囊皮脂腺单位中。
在皮肤中，其它肽或蛋白质，例如肾上腺髓质素、胱抑素(弹性蛋白酶/SKALP/弹力素(elafin)的特异性抑制剂)似乎具有抗菌活性。更近来，表皮素(dermicidine)(具有广谱活性)已经被表征为对皮肤具有特异性的抗菌肽，其似乎在分泌汗腺中产生，其与汗液的同时分泌似乎构成了对抗局部和全身感染的天然防御系统的重要部分。hBD-2首次是在牛皮癣鳞屑中表征的。hBD-2以及LL-37的表达在牛皮癣病变中增加，这解释了具有该病状的患者具有更高抗感染性的原因。相反，在特应性皮炎(慢性损害和芽殖损伤(budding lesions))中，LL-37和hBD-2的表达由于白细胞介素(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)(它们是遗传性过敏症的介体)的影响而降低。这种缺失可以解释特应性皮炎患者具有提高的对感染的敏感性的原因。在痤疮中，作为对P痤疮增殖的反应，β-防御素(hBD-1和2)的表达增加。此外，据推测，痤疮患者的抗菌肽一开始失调，这造成细菌增殖。而这些细菌又反过来刺激了天然免疫防御。
因此炎症似乎是抗菌肽诱发中的主要因素。由此还已经表明，白细胞介素-1、TNF-α(肿瘤坏死因子α)和紫外线照射刺激了hBD-2的生成。hBD-2的表达还与角化细胞的分化阶段有关。因此，在防御素族中刺激抗菌肽，特别是hBD-2的生成可以提高和/或恢复天然免疫性，尤其是在眼睛和上皮(表皮、阴道、鼻部和耳粘膜和气道)中。
口腔始终暴露在多种微生物(细菌、病毒、真菌)中。已经充分证实的是，在众多因素中，放线杆菌、伴放线杆菌、牙龈卟啉单胞菌之类的细菌是导致牙周病(齿龈炎和牙周炎)加剧的关键因子。齿龈上皮是对抗口腔内存在的各种病原体的第一堡垒。因为这些齿龈角化细胞产生了多种抗菌肽，hBD-1、-2、-3、LL-37。这些肽也在口腔粘膜中产生以及通过唾液腺产生。
更特别地，抗菌肽的刺激可以在新生儿和儿童(其免疫性通常不足)的健康或患病皮肤以及在成年人或老人的皮肤(无论是健康的还是不健康的(免疫抑制的))中提高和/或恢复天然免疫力。这种刺激由此可以有利地补充由角质层(角质细胞+胞间粘合质)构成的皮肤的被动防御系统，并为新生儿、儿童、成年人和老人(无论是否健康)中的适应性免疫反应作好准备。以相同方式，这种刺激可以加速愈合。
以令人惊奇的方式，本发明人已经发现，包含鳄梨肽提取物的组合物可以提高抗菌肽，有利地为hBD-2的产生。
发明内容
由此，本发明的目标是包含鳄梨肽提取物的药物，其包括占所述肽提取物干物质重量2-10wt％的α-胺化氮，和适当的赋形剂。
在本发明中，术语“α-胺化氮(alpha-amined nitrogen)”是指游离α-胺化基团形式的肽中的氮含量。肽中的α-胺化氮含量的测量使人可以估测蛋白质的水解程度以及肽的平均分子量。
鳄梨肽提取物可以直接获自鳄梨或鳄梨树的任何部分，例如果实、表皮、果核、叶子或树根。人们还可以由鳄梨加工工业的副产物获得鳄梨肽提取物，其中尤其可以提到：新鲜鳄梨果肉、速冻或脱水果肉、来自提油法(将预先脱水的果实进行机械和/或溶剂提取)的鳄梨饼、来自湿法提油工艺(所谓的离心法)的经脱油的固体物质、来自酶促鳄梨油提取法的经脱油的固体物质、粗捣碎鳄梨(鳄梨调味酱)、来自工厂加工这些捣碎产品的固体废料。提取物有利地获自新鲜鳄梨树果实。果实可以选自Hass、Fuerte、Ettinger、Bacon、Nabal、Anaheim、Lula、Reed、Zutano、Queen、Criola Selva、Mexicana Canta、RegionDschang、Hall、Booth、Peterson和Collinson Red亚种。更有利地为Hass、Fuerte和Red亚种。优选保留Hass、Fuerte、Ettinger和Bacon亚种，最优选为Hass和Fuerte亚种。
鳄梨树果实主要由水、果肉、油和核构成。和所有天然产品的情况一样，这些各种成分的比例极其不定。然而，人们通常假定下列平均组成(表示为新鲜果实的百分比)，并显示在下表1中：
表1
  水   70-85％
  蛋白质   1.5-4.5％
  类脂   12-23％
  糖   1.5-5％
  纤维   1.1-1.6％
相对于果肉，鳄梨蛋白质占1.5-2.5％(J.P.Gaillard，L’Avocatier，Edition G.P.Maisonneuve et Larose，1987，页266-67)。以相对于氨基酸总重量的重量百分比表示，氨基酸分布显示在下表2中：
表2
  丙氨酸   5-7
  精氨酸   3-5
  天冬氨酸   8-12
  胱氨酸-半胱氨酸   ＜1
  谷氨酸   11-13
  甘氨酸   4-6
  组氨酸   4-6
  异亮氨酸   4-7
  亮氨酸   8-11
  赖氨酸   4-7
  蛋氨酸   1-3
  苯丙氨酸   4-6
  脯氨酸   4-7
  丝氨酸   4-6
  苏氨酸   4-6
  酪氨酸   3-6
  缬氨酸   4-7
主要氨基酸是谷氨酸、天冬氨酸和亮氨酸。
与传统的产油(oleoproteaceous)植物例如大豆、向日葵或油菜籽相比，鳄梨的蛋白质含量明显更低。而且，果实具有相对较高的纤维含量，这些蛋白质极其难以通过传统的化学或生化途径获得。更有甚者，这些天然大分子几乎不水溶，因此人们往往尝试制造这些蛋白质的水解片段(肽)，这些片段是高度水溶的并更容易实现生物利用性。由此也可以消除它们的致过敏力。因此，本发明还涉及通过不会使水解肽变性的温和合成途径制备鳄梨肽提取物。
更特别地，所述鳄梨肽提取物可以通过包括下列步骤的方法获得：
-通过干燥和油提取，有利地由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-在低温下研磨所述饼(低温研磨)并完全脱脂化(delipidated)，然后使其沉降、离心并收集；然后
-在葡聚糖酶存在下进行一次水解，接着进行离心并除去可溶组分；
-在一种或多种蛋白酶存在下进行二次水解，然后进行离心并除去残渣；然后
-通过纳米过滤浓缩肽相；
-在活性炭存在下进行脱色，接着经例如简单过滤(10μm)，然后超滤(截流限10kD)；最后
-如果需要，进行最终消毒微滤(0.2μm)，加入防腐剂并进行包装操作。
按照本发明的有利变化形式，该方法的第一步骤包括将果实干燥，然后脱油。由此在将果实切成小片之后，可以通过技术专家已知的任何技术将其干燥，其中可以提到热风干燥、冻干或渗透干燥。无论使用哪种技术，该干燥步骤中的温度通常有利地保持低于或等于80℃。在该方法中，出于易于实施和成本原因，优选在通风干燥器中以薄层形式并在温度为70-75℃的热空气流下进行干燥。这种操作可以持续5至72小时。
随后如下方法提取干燥果实中的脂质：在蜗杆压机中经机械提取，或在索格利特型提取器或De Smet_型连续带式提取器中通过己烷之类的溶剂进行化学提取，优选按照如法国申请FR 2 843 027中所述的方法，或通过使用超临界CO2的方法进行提取。机械脂质提取这种方法的主要益处是油副产物是可以容易地被直接再循环的物质。因此，优选机械脂质提取。
经干燥和经脱油的果实，也称作饼，随后可以进行下列步骤：
-低温研磨，
-完全脱脂化，特别是用乙醇和/或丙酮之类的无毒食品级溶剂进行，
-滗析并用水洗涤饼，
-离心并收集饼，
-在一种或数种葡聚糖酶存在下的一次水解，
-离心并弃置可溶组分；
-在一种或数种蛋白酶存在下的二次水解，
-离心并弃置残渣；
-通过纳米过滤浓缩；
-在活性炭存在下的脱色，
-简单过滤(10μm)，然后超滤(截流限10kD)；
-添加防腐剂，最终消毒微滤(0.2μm)，并包装。
最终水提物可以含有1-60wt％干物质，或3-20％的干物质，优选5-6％干物质。相对于干物质重量，α-胺化氮的质量含量可以为2-10％，优选5-7％。1.2wt％的干提物水溶液的pH值通常为3-6，更有利地为4-5。通过上述方法获得的1.2wt％的干提物水溶液的平均分析数据显示在下表3中：
表3
  α-胺化氮(称为“邻苯二甲醛(o-phtalaldehyde)”或“茚三酮”法)(按干物质中的质量％计)   4-10
  蛋白质(按干物质中的质量％计)(N×6.25)1   10-30
  pH值(1/4稀释)   4.5-7.0
  吸光度(1/4稀释)420nm   0.1-0.6
  吸光度(1/4稀释)550nm   0.02-0.1
1N×6.25相当于样品的总氮(N)剂量乘以受试蛋白质特有的系数。当受试蛋白质的系数不是精确已知时，则根据惯例使用的系数为6.25。
下表4显示了通过本发明的方法获得的肽提取物的平均氨基酸组成，其中这些值表示为占受试氨基酸总重量的wt％。
天冬氨酸和谷氨酸的值也分别包括天冬酰胺和谷酰胺的含量。
表4
  氨基酸   最小值   最大值
  丙氨酸   6.4   7.8
  精氨酸   4.7   5.7
  天冬氨酸   10.3   12.7
  胱氨酸-半胱氨酸   2.9   3.5
  谷氨酸   13.0   15.8
  甘氨酸   5.3   6.5
  组氨酸   2.2   2.6
  异亮氨酸   4.8   5.8
  亮氨酸   7.6   9.4
  赖氨酸   3.0   3.8
  蛋氨酸   1.2   1.6
  苯丙氨酸   4.7   5.7
  脯氨酸   4.1   5.2
  丝氨酸   5.5   6.7
  苏氨酸   4.6   5.6
  酪氨酸   3.6   4.4
  缬氨酸   5.8   7.2
色氨酸未测验
可以将所得提取物冻干以获得固体粉末(干提物)，但是其相对于原始鳄梨蛋白质来说完全是水溶性的。
按照本发明的有利变化形式，肽提取物的至少50％是由10-30个氨基酸序列构成的。因此，这些肽的尺寸与鳄梨天然蛋白质相比要小得多。因此，这些肽具有更好的生物利用率，特别是在皮肤上。
本发明的药物特别适合通过提高属于组织蛋白酶抑制素和/或β-防御素族，优选为hBD-2的抗菌肽的生成而治疗和/或预防与天然和/或获得性免疫的变化有关的疾病。在本发明中，“变化”可以指提高或降低。
本发明的药物还特别适合通过刺激特异性弹性蛋白酶抑制剂，特别是弹力素(SKALP)之类的抗菌肽而治疗和/或预防与天然和/或获得性免疫的变化有关的疾病。
本发明的药物可以有利地刺激和/或补充天然和/或获得性免疫。
在本发明的范围内，所述疾病通常与微生物，特别是革兰氏阳性和/或革兰氏阴性细菌、真菌或病毒的存在有关。
更特别地，所述疾病可以是视觉和听觉器官、非角化上皮(阴道、肠内、齿龈、鼻部、肺部、呼吸道、肛门和尿道粘膜)和角化上皮(例如皮肤)的感染。所述疾病还可以是外皮或皮肤phanerae(头发、指甲、汗腺、皮脂腺)的感染。因此，所述疾病可以是毛囊炎、疖子、脓疮、脓疱病或甲沟炎之类的病状。
所述疾病可以是头皮病状，例如头皮屑，更广义上，是与过皮脂溢(hyperseborrhoea)有关的症状。
所述疾病可以是与Th1/Th2平衡变化有关的病状，例如特应性皮炎。
所述疾病可以是与细胞因子(cytokins)，例如IL-4和/或IL-13合成的变化有关的病状，特别是在特应性皮炎的框架内。
所述疾病还可以是炎性皮肤病，例如特应性皮炎、特应性湿疹和/或接触性皮炎、牛皮癣、痤疮和瘙痒皮炎。
所述疾病还可以是烧伤，特别是一度或二度烧伤。
所述疾病还可以是与皮肤屏障缺陷有关的病状。由此，本发明的药物可用于治疗过度反应性皮肤(敏感、刺激、过敏)、特应性、干燥或老化皮肤。所述疾病还可以是与因环境侵袭(特别是由于寒冷、污染、压力、烟草或日照)变得脆弱的皮肤有关的病状。
在本发明的范围内，所述药物还适用于保护新生儿和儿童的不成熟的健康或病态皮肤。实际上，其可以在免疫不足时增强儿童表皮的天然防御。
在本发明的范围内，所述药物还适用于保护成年人或老人(特别是免疫抑制人群)的健康或病态皮肤。
本发明的药物还适用于增进愈合过程，无论是正常还是病理的，例如溃疡或褥疮。
在本发明的范围内，所述药物还用于治疗和/或预防牙周疾病、炎性关节病状(例如关节病)、粘膜感染，特别是阴道、肠内、呼吸、鼻或耳粘膜，或视觉器官感染。
按照本发明的有利变化形式，所述药物包含占所述药物总重量的0.1-20干重％的鳄梨肽提取物，更有利地为0.1-15干重％的鳄梨肽提取物，更有利地为0.5-10干重％的鳄梨肽提取物，更有利地为0.7-8干重％的鳄梨肽提取物，更有利地为1-5干重％的鳄梨肽提取物。
按照本发明的有利变化形式，所述药物还含有D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇(C7糖)或它们的一种化学衍生物，其有利地占药物总重量的0.001-30干重％，更有利地为0.01-20干重％，更有利地为0.1-10干重％，更有利地为0.5-5干重％。
然后有利地观察到协同效应。
D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇来源有利地为来自鳄梨或其它植物的水溶性糖提取物。或者，甘露庚酮糖和/或甘露庚糖来源是普通市售的(合成来源)。
按照本发明的有利变化形式，D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇来源是包含占提取物干物质总重量至少50wt％的C7糖的鳄梨糖水溶性提取物。
鳄梨糖水溶性提取物可以通过包括下列步骤顺序的方法获得：
-通过将鳄梨干燥和提取脂质(油)而有利地由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-将所述饼低温研磨并完全脱脂化，然后沉降并离心以收集具有高C7糖含量的可溶组分(弃置饼)；
-将前述步骤获得的所述可溶组分在离子树脂上脱矿质；然后
-以10,000道尔顿超滤；
-如果需要，通过真空气化进行浓缩，加入防腐剂，通过微滤(0.2μm)消毒，并包装。
按照本发明的优选变化形式，有利地，用与获得鳄梨肽提取物和鳄梨糖相同的方式来获得鳄梨饼和提取脂质。
经干燥和脱油的果实(也称作饼)随后可以进行下列步骤：
-低温研磨，
-完全脱脂化(delipidation)，有利地用乙醇和/或丙酮进行，
-沉降并用水洗涤饼，
-离心并收集可溶组分(弃置饼)，
-在离子交换树脂上流过以脱矿质，
-以10kD的截流限(cut-offlimit)进行超滤，
-真空浓缩，添加防腐剂并包装。
最终的水提物通常可以含有0.1-10wt％的干物质，有利地为1-7％的干物质，更有利地为3-5％的干物质。相对于干物质总重量，干物质中的C7糖(即D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇)含量有利地高于50wt％，更有利为65-90wt％。
鳄梨水溶性提取物的相对糖组成(以相对于提取物干物质总重量的重量表示)有利地符合下列标准(通过HPLC-测定的相对组成)：
-D-甘露庚酮糖                            5-80％
-甘露庚糖醇                              5-80％
-蔗糖                                ＜10％
-葡萄糖                              ＜10％
-果糖                                ＜10％
鳄梨糖水溶性提取物有利地包含，占干物质总重量1-99wt％的D-甘露庚酮糖，更优选5-80wt％的D-甘露庚酮糖，更有利地为10-80wt％的D-甘露庚酮糖。鳄梨糖水溶性提取物有利地包含，占干物质总重量20-80wt％的甘露庚糖醇，更有利地为25-70wt％的甘露庚糖醇。
优选地，水溶性提取物的相对糖组成(以相对于提取物干物质总重量的重量表示)符合下列标准(通过HPLC测定的相对组成)：
-D-甘露庚酮糖                            25-60％
-甘露庚糖醇                              25-60％
-蔗糖                                    ＜10％
-葡萄糖                                  ＜10％
-果糖                                    ＜10％
如果需要，所得提取物可以冻干以获得完全水溶性的固体粉末(干提物)。
按照本发明的有利变化形式，本发明的药物还含有羽扇豆肽提取物，有利地，按质量计，为药物总重量的0.001-30干重％，更有利0.01-10干重％。本发明的组合物中添加的羽扇豆肽提取物包含占该肽提取物干物质重量至少70wt％的肽，有利地至少80wt％。然后有利地观察到协同效应。
特别地，羽扇豆肽提取物可以通过包含下列步骤的方法获得：
-制备磨碎的羽扇豆饼或微粉化的羽扇豆粉饼；
-然后通过溶剂萃取进行脱脂；
-提取可溶蛋白质和糖苷(osidic)组分，或使蛋白质在等电点沉淀；
-如果需要，分离蛋白质组分；
-蛋白质组分的酶促水解，并收集(可能在过滤之后收集)肽提取物。
在Expanscience Laboratories提交的法国专利公开号FR 2 792 202中描述了肽提取物的制备方法。
本发明的药物还可以包含至少一种选自下列的物质：润肤剂、加湿活性物质、角蛋白合成活化剂、角质调节剂(keratoregulators)、角质软化剂、皮肤屏障的重构剂(restructuring agents for skin barrier)(皮肤脂质合成活化剂、PPARs或过氧化物酶体增殖体激活的受体激动剂)、角化细胞分化中的活化剂(类维生素A、Calcidone_、钙)、抗生素、抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、皮脂调节剂(seboregulators)(例如5-α还原酶抑制剂，尤其是Expanscience Laboratories出售的活性物质5-αAvocuta_)、免疫调节药(例如他克莫司、吡美莫司、噁唑啉)、防腐剂、抗搔痒剂、镇静剂、滤光剂和遮光剂、抗氧化剂、生长因子、愈合剂或富营养分子、抗炎药和抗炎剂、以及含有植物油不可皂化物的化合物。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的角蛋白合成活化剂有利地为类维生素A、羽扇豆肽(如Silab Company出售的)、角质层或粒层(角蛋白)的主要蛋白质。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗生素有利地为梭链孢酸(fucidic acid)、青霉素、四环素、原始霉素(pristamycin)、红霉素、氯林肯霉素、莫匹罗星、米诺环素、和强力霉素。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗病毒剂有利地为阿昔洛韦和伐昔洛韦。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗搔痒剂有利地为甘氨酸、羽扇豆糖和/或肽、Cycloceramide_。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的镇静剂有利地为α红没药醇、甘草衍生物。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的角质调节剂(keratoregulators)有利地为α羟酸及其衍生物。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的角质软化物质优选是水杨酸及其衍生物。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗氧化剂有利地为维生素(C、E)、微量元素(铜、锌、硒)。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的生长因子有利地为becaplermine和TGFβ(转化生长因子β)。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的愈合剂有利地为维生素A、泛酰醇、Aocadofurane_、氧化锌、镁、硅、羟基积雪草酸或积雪草酸。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的药物有利地为适合经局部给药或口服给药传递的用于预防和/或治疗遗传性过敏症(类皮质激素、润肤剂)、痤疮(抗生素、过氧化苯甲酰、类维生素A、壬二酸、维生素PP、锌、cyclines)、湿疹(免疫调节药、润肤剂、鲑鱼油、琉璃苣油、益生元)或牛皮癣(类皮质激素、钙泊三醇、钙三醇、tazarotene、杜松油、acitretin、PUVA疗法)的药物。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗炎药有利地为类固醇类抗炎药(AIS)，例如类皮质激素，或非类固醇类抗炎药(AINS)。可以刺激表皮中主要脂质合成的并可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地具有协同效应)使用的皮肤屏障重构剂，有利地为向日葵浓缩物，更有利地为亚油酸向日葵浓缩物，例如Expanscience Laboratories出售的活性药物，Soline_(参看国际申请WO 01/21150)；植物油不可皂化物，例如Avocadofurane_(参看国际申请WO 01/21150)、PPARs激动剂(罗格列酮、吡格列酮)。重构剂有利地以占药物总重量0.001至30wt％的比例存在。可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的抗真菌剂有利地为益康唑和酮康唑。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的杀菌防腐剂是，例如，三氯生、氯己定、季氨。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合使用的免疫调节剂有利地为他克莫司、吡美莫司和噁唑啉。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的噁唑啉有利地为选自下列材料的噁唑啉类物质：2-十一烷基-4-羟甲基-4-甲基-1，3-噁唑啉、2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉、(E)-4，4-二甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉、4-羟甲基-4-甲基-2-十七烷基-1，3-噁唑啉、(E)-4-羟甲基-4-甲基-2-十七碳-8-烯基-1，3-噁唑啉或2-十一烷基-4-乙基-4-羟甲基-1，3-噁唑啉。以更有利的方式，所述噁唑啉是名为OX-100或Cycloceramide_的2-十一烷基-4，4-二甲基-1，3-噁唑啉。
含有植物油不可皂化物的并可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的物质优选自：鳄梨呋喃(furane)脂质、鳄梨和大豆不可皂化物、羽扇豆油浓缩物、向日葵油浓缩物、或它们的混合物。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的鳄梨呋喃脂质优选为天然2-烷基呋喃类，特别是ExpanscienceLaboratories出售的活性物质Avocadofurane_，其可以通过如国际申请WO 01/21605中所述的方法获得。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的鳄梨和大豆不可皂化物优选为呋喃鳄梨不可皂化物与大豆不可皂化物各自以大约1/3-2/3的比率制成的混合物。鳄梨和大豆不可皂化物更有利地为Expanscience Laboratories出售的Piasclédine_。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的羽扇豆油浓缩物有利地为通过羽扇豆油，有利地为甘白(sweetwhite)羽扇豆油的分子蒸馏获得的浓缩物，例如国际申请WO 98/47479中描述的那些。它们有利地含有大约60wt％的不可皂化物。
可以在本发明的范围内与鳄梨肽提取物结合(有利地以协同效应)使用的向日葵油浓缩物有利地为亚油酸向日葵油浓缩物，例如Expanscience Laboratories出售的活性物质，Soline_(参看国际申请WO 01/21150)。
本发明的药物旨在治疗和/或预防可能侵袭人类和/或动物，特别是哺乳动物的疾病。本发明的药物可以配制成适合局部给药、口服、直肠、阴道、经鼻、耳朵或支气管给药、肠道外给药的各种制剂形式。优选地，所述各种制剂适用于局部给药并包括乳霜、软膏、洗液、油剂、药膏、喷剂，或任何其它用于外部给药的产品。本发明化合物和组合物的给药途径、最佳剂量和药物形式可以根据在针对患者或动物确定药物治疗(特别是在皮肤病学或兽药领域)时通常考虑的标准来确定，例如患者或动物的年龄或体重、症状的严重程度、针对特定治疗的耐受性、观察到的副作用、和皮肤类型。根据找出的给药类型，本发明的药物和/或活性物质还可以包含制药上合适的，特别是皮肤病学上合适的至少一种赋形剂。人们优选使用适合局部外部给药的赋形剂。本发明的药物还可以包含至少一种制药上已知(如对于技术专家而言制药上已知的)的添加剂，该添加剂选自增稠剂、防腐剂、香料、着色剂、化学滤毒剂或矿物、加湿剂、热水等。
本发明还涉及包含鳄梨肽提取物和适合美容用的适当赋形剂的美容性组合物。所述鳄梨肽提取物有利地包含占该肽提取物干物质重量2-10wt％的α-胺化氮。
本发明的美容性组合物有利地包含占所述组合物总重量0.001-30干重％的鳄梨肽提取物，更有利地为0.01-10干重％的鳄梨肽提取物。按照本发明的一种优选形式，所述鳄梨肽提取物可以按照如上所述的方法获得。
按照本发明的一种有利形式，该组合物还包含D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇(协同效应)，采用的量有利地为组合物总重量的0.001-30干重％，更有利地为0.01-5干重％。所述D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇源有利地为水溶性鳄梨糖提取物，其C7糖含量——即D-甘露庚酮糖和甘露庚糖醇含量——按干物质计，有利地为干物质总重量的65-90wt％。这些庚糖醇型糖还可以获自另一植物源或通过合成获得。
按照本发明的一种有利变化形式，所述组合物还包含羽扇豆肽提取物(协同效应)，其采用的量有利地为组合物总重量的0.001-30wt％。本发明的组合物中添加的羽扇豆肽提取物包含占该肽提取物干物质重量至少70wt％，有利地至少80％的肽。其可以按照如上所述的方法获得。
所述组合物还可以含有至少一种选自如上所述的皮肤屏障重构剂或含植物油不可皂化物的物质。特别地，所述美容性组合物可以含有选自Expanscience Laboratories出售的Soline_、Avocadofurane_或Piasclédine_的活性物质。
本发明的美容性组合物有利地包含占组合物总重量0.001-30wt％的至少一种皮肤屏障重构剂。
本发明的美容性组合物可以配制成适合局部给药、口服、直肠或阴道给药或肠道外给药的各种制剂形式。优选地，所述各种制剂适用于局部给药并包括乳霜、软膏、洗液、油剂、药膏、喷剂，或任何其它用于外部给药的产品。根据采用的给药类型，本发明的组合物和/或活性化合物还可以包括至少一种适合美容品的赋形剂。本发明的美容性组合物还可以包含至少一种本领域技术专家已知的添加剂，该添加剂选自增稠剂、防腐剂、香料、着色剂、化学滤毒剂或矿物、加湿剂、热水等。
本发明还涉及美容性处理敏感、刺激、不耐受的皮肤和/或粘膜的方法，这些情况下的皮肤和/或粘膜表现为皮肤发红或非病理免疫失调，该方法的特征在于其包括在皮肤和/或粘膜上施用本发明的美容性组合物。
本发明最后涉及包含鳄梨肽提取物和如果需要包含合适的适当赋形剂的营养性(nutraceutic)组合物。所述鳄梨肽有利地包含占该肽提取物干物质重量2-10wt％的α-胺化氮。
本发明的营养性组合物有利地包含占所述组合物总重量0.001-30wt％的鳄梨肽提取物，更有利地为0.01-10wt％的鳄梨肽提取物。按照本发明的有利变化形式，鳄梨肽提取物可以按照如上所述的方法获得。
按照本发明的有利变化形式，所述营养性组合物还包含D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇(协同效应)，采用的量有利地为组合物总重量的0.001-30干重％。D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇源有利地为鳄梨糖水溶性提取物，其C7糖含量——即D-甘露庚酮糖和甘露庚糖醇含量——按干物质计，有利地为干物质总重量的65-90wt％。
按照本发明的有利变化形式，所述营养性组合物包含至少一种羽扇豆肽提取物(协同效应)，采用的量有利地为组合物总重量的0.001-30干重％。在本发明的组合物中添加的羽扇豆肽提取物包含占该肽提取物干物质重量的至少70wt％，有利地为至少80％的肽。其可以按照如上所述的方法获得。
下列非限制性实施例阐明了本发明。
实施例
实施例1：鳄梨肽提取物的制备
用盘式切割机将50千克新鲜鳄梨，Hass亚种，切成薄片，2-5毫米厚，含核。干燥装置是热空气流调温炉。一经切割，就将鳄梨在层层排开的托盘上分放成4-5厘米厚的层。干燥温度设定为80℃，总持续时间为48小时。一经干燥，就对水果进行冷压。这一操作在小型Komet_实验室压机上进行。
然后在低温下将4千克脱脂化水果块(饼)弄碎，然后在25升乙醇存在下回流萃取。然后在布氏漏斗上过滤收集已抽除脂质的粉末，并在50℃烘箱中干燥5小时。
然后将所得的饼用软化水(10升)洗涤，然后离心分离。在水溶液中提取固体组分，用HCl酸化(pH值设为5)，然后与2％纤维素酶(相对于干物质)接触。水解持续时间设为6小时。
然后将混合物在添加剂(2.5％p/v)存在下以2,000g离心。然后在8.0的pH值、在0.5％蛋白酶存在下、在55℃的温度经过2小时对收集的残渣进行二次水解。通过连续添加2M氢氧化钠将水解调节在恒定pH值下。最后在85℃加热10分钟使蛋白酶变性。
将所得混合物离心并通过7.5μm膜过滤上清液。然后在具有10kD截流限的膜上超滤。
在存在1％活性炭的情况下使含有20％干物质的粗制肽提取物脱色，然后再通过7.5μm膜过滤。然后将脱色的提取物微滤(0.2μm)，将其titter调节至5％干物质，然后补充加入防腐剂并最后在消毒过滤后包装(0.2μm)。
通过该方法获得的可水解鳄梨肽提取物(5％干物质)的表征数据显示在下表5中：
表5
  外观   浅橙色溶液
  分析标准
  干物质   5％
  pH值(1/4稀释)   4.5
  420纳米处的吸光度(1/4稀释)   0.152
  550纳米处的吸光度(1/4稀释)   0.035
  干物质组成
  α-胺化氮   6.7％
  蛋白质   未检测
  防腐剂   0.4％
在下表6中，给出通过该方法获得的鳄梨肽提取物的分子量分布：
表6
  HPLC峰   分子质量(克/摩尔)   氨基酸平均数量   相对％
  1   ＞3480(1)   ＜29   1％
  2   3480-1180   29-9   26％
  3   1180-310   9-2   45％
  4   310-130   2-1   15％
  5   ＜130   1   13％
(1)质量＜10000克/摩尔
可以观察到，提取物中至少27％的肽是由至少9个氨基酸序列构成的。因此，提取物中肽的尺寸与鳄梨中的天然蛋白质的尺寸相比非常小。因此，这些肽具有高得多的生物利用率，特别是在皮肤上。
实施例2：鳄梨糖水溶性提取物的制备
用盘式切割机将50千克新鲜鳄梨，Hass亚种，切成薄片，2-5毫米厚，含核。干燥装置是热空气流调温炉。一经切割，就将鳄梨在层层排开的托盘上分放成4-5厘米厚的层。干燥温度设定为80℃，总持续时间为48小时。一经干燥，就对水果进行冷压。这一操作在小型Komet_实验室压机上进行。
然后在低温下将4千克脱脂化水果块(饼)磨碎，然后在25升乙醇存在下回流萃取。然后在布氏漏斗上过滤收集已抽除脂质的粉末，并在50℃烘箱中干燥5小时。
然后将滤饼用软化水(10升)洗涤，然后离心分离。按照下列方法提取可溶组分(液体)以提纯并浓缩：
●用离子交换树脂脱矿质：通过流经OH-，然后H+树脂而将庚糖醇脱矿质。
●在10,000Da上超滤：使用配有截流限为10kDa的4个膜的系统进行超滤。
●真空浓缩：用真空蒸发器对经纯化的提取物进行浓缩直至获得大约4％的干物质。
●包装：将提取物的浓度调节为5％干物质，并加入防腐剂，然后用0.2μm截流限的膜进行消毒过滤，并包装产品。
下表7显示了按照上述方法制成的具有5％干物质含量的C7鳄梨糖提取物的组成：
表7
  外观   浅黄色溶液
  分析标准
  干物质   5％
  pH值(1/4稀释)   7.0
  420纳米处的吸光度(1/4稀释)   0.013
  550纳米处的吸光度(1/4稀释)   0.003
  组成(％干物质)
  蔗糖   3.0
  葡萄糖   7.5
  D-甘露庚酮糖   40.0
  果糖   10.6
  甘露庚糖醇   28.8
实施例3：鳄梨肽提取物对β-防御素-2的诱导
细胞接种(J0)：
如以前在公开出版物’Human β-Defensin-2 production inkeratinocytes is regulated by Interleukin-1、Bacteria、and the State ofDifferentiation’，Alice Y.Liu等人，The Society for InvestigativeDermatology，卷118，No 2，2002年2月，第275-281页中所述，将正常人类角化细胞接种到存在富含钙(最终浓度1.3mM)的特定培养基的96孔板(大约20,000细胞/孔)中。
细胞处理(J1)：
在37℃，5％CO2培养24小时后：
＝＞用200微升/孔PBS(在盐水溶液中的磷酸盐缓冲剂)漂洗2次
＝＞用200微升/孔(在Ca++增补的培养基中)刺激细胞：
●浓度分别为3、1和0.3％，或干物质含量为0.15，0.05和0.015％的鳄梨肽提取物
●浓度为100纳克/毫升的I1-1β(用于hBD-2的正诱导检验)
处理结束(J2)：ELISA
在培养24小时后，通过使用了特异性抗体(goat polyclonal tohuman BD2；Abcam；ab9871)的ELISA技术评定hBD-2的诱生。
所得结果概括在下表8中：
表8
  对照细胞   阳性对照(IL-1β)   鳄梨肽提取物(0.3％)  鳄梨肽提取物(1％)  鳄梨肽提取物(3％)
  hBD-2(OD)   0.03   0.103   0.057   0.047   0.05
  hBD-2(OD)   0.036   0.11   0.056   0.056   0.063
  hBD-2(OD)   0.036   0.105   0.062   0.054   0.072
  平均值   0.034   0.106   0.058   0.052   0.062
可以相当意外地观察到，本发明的鳄梨肽提取物可以提高hBD-2的生成量。
实施例4：为hBD-2和抗菌类肽(弹性蛋白酶特异性抑制剂)编码的mRNAs的诱导
使用“cDNA 微检定”法研究鳄梨肽提取物对为可能与皮肤生理有关的结构和调节蛋白质编码的基因表达的影响。这种方法允许人们经单个步骤中检验产品的影响或在给定生物系统中该处理对基因表达的影响，并获得该处理效果的“特征标”。
培养物和受试产品的状况
通过本发明的方法获得的浓度分别为3、1和0.3％的或干物质含量为0.15、0.05和0.015％的鳄梨肽提取物直接在用于重构表皮的培养基，Skinethic_中培养24小时。
基因分化表达的分析
Clontech(Palo Alto，USA)推荐的所用方法包括：
●完全RNA萃取和提纯步骤
●根据AtlasPure规程(Clontech)进行的信使RNA提纯步骤
●使用反转录，用P32进行的DNA探针标记
●通过排阻柱色谱法对所标记的探针进行提纯，并通过液体闪烁计数检测质量和数目
●用放射性同位素标记的探针进行膜(Custon ATLASBIOAlternative)的杂化(68℃，过夜)
结果
对为抗菌肽(hBD-2)和抗菌类肽(弹性蛋白酶特异性抑制剂/SKALP/弹力素)编码的mRNAs的合成的影响显示在下表9中：
表9
  基因   鳄梨肽提取物，纯活性(0.015％)   鳄梨肽提取物，纯活性(0.05％)   鳄梨肽提取物，纯活性(0.15％)
  β防御素2   16.1   69.7   103.9
  特定弹性蛋白酶抑制剂   5.5   14.7   13.5
实施例5：基于鳄梨肽提取物的美容制剂
抗痤疮面霜No 1
水                                                QSP 100％
异壬酸异壬酯                                      7.000
二-C12-13苹果酸酯                                 7.000
硬脂酸异十六烷基酯                                5.000
丁二醇                                            3.000
稻米粉(Oryza sativa)                              2.500
鳄梨肽提取物                                      2.000
二辛酰基醚                                        2.000
硅烷二醇水杨酸酯                                  2.000
二十烷醇                                          1.650
缓血酸胺                                          1.180
十六醇                                            1.000
水杨酸                                    1.000
维生素C(Ascorbyl)葡糖苷                   1.000
甘氨酸                                    1.000
维生素E(Tocopheryl)酸酯                   1.000
二十二醇                                  0.900
角鲨烷                                    0.790
柠檬酸钠                                  0.660
PPG-12/SMDI共聚物                         0.500
二十烷醇(Arachidyl)葡糖苷                 0.450
香水                                      0.400
菌核胶                                    0.160
十六硬脂酸酯(Cetearyl alcohol)            0.130
柠檬酸                                    0.110
Sepigel 305*                             0.100
防腐体系                                  QS
*Seppic公司出售的产品。
抗痤疮面霜No 2
水                                        QSP 100％
异壬酸异壬酯                              7.000
二-C12-13苹果酸酯                         7.000
硬脂酸异十六烷基酯                        5.000
丁二醇                                    3.000
稻米粉                                    2.500
鳄梨肽提取物                              2.000
C7糖(庚糖醇)                              1.000
二辛酰基醚                                2.000
硅烷二醇水杨酸酯                          2.000
二十烷醇                                  1.650
缓血酸胺                                  1.180
十六醇                                    1.000
水杨酸                                1.000
维生素C葡糖苷                         1.000
甘氨酸                                1.000
维生素E乙酸酯                         1.000
二十二醇                              0.900
角鲨烷                                0.790
柠檬酸钠                              0.660
PPG-12/SMDI共聚物                     0.500
二十烷醇葡糖苷                        0.450
香水                                  0.400
菌核胶                                0.160
十六硬脂酸酯(Cetearyl alcohol)        0.130
柠檬酸                                0.110
Sepigel 305*                         0.100
防腐体系                              QS
*Seppic公司出售的产品。
用于清洗过敏性皮肤的发泡乳液
水                                    QSP 100
Arlatone duo*                        20.00000
椰油基葡糖苷                          12.00000
羟丙基瓜耳胶                          2.00000
鳄梨肽提取物                          2.000
PEG-200氢化甘油棕榈油酸酯             1.10000
PEG-7甘油椰油酯                       1.10000
硅烷二醇水杨酸酯                      1.00000
椰子酰胺DEA                           1.00000
辛酰基甘氨酸(Caprylol Glycine)        0.50000
山梨酸钾                              0.50000
聚季铵盐10                            0.40000
香水                                  0.40000
柠檬酸                                    0.30000
锌PCA                                     0.20000
*Quimasso公司出售的产品。
个人卫生用清洗&发泡乳液
水                                        QSP 100
Arlatone duo*                            20.00000
椰油基葡糖苷                              12.00000
羟丙基瓜耳胶                              2.00000
鳄梨肽提取物                              3.00000
鳄梨糖                                    1.00
羽扇豆肽                                  2.00
PEG-200氢化甘油棕榈油酸酯                 1.10000
PEG-7甘油椰油酯                           1.10000
硅烷二醇水杨酸酯                          1.00000
椰子酰胺DEA                               1.00000
辛酰基甘氨酸(Caprylol Glycine)            0.50000
山梨酸钾                                  0.50000
聚季铵盐10                                0.40000
香水                                      0.40000
柠檬酸                                    0.30000
锌PCA                                     0.20000
*Quimasso公司出售的产品。

Claims (24)

1.一种包含鳄梨肽提取物的用于提高抗菌肽的药物，其含有占肽提取物干物质重量2-10wt％的α-胺化氮，和适当的赋形剂，所述鳄梨肽提取物通过包括下列步骤的方法获得：
-通过干燥和油提取由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-将所述饼低温研磨和完全脱脂化，然后滗析、离心并收集饼；此后
-在葡聚糖酶存在下进行一次水解，然后离心并弃置可溶组分；
-在一种或数种蛋白酶存在下进行二次水解，然后离心并弃置残渣；然后
-通过纳米过滤浓缩肽相；然后
-简单过滤，然后超滤。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于通过纳米过滤浓缩肽相的步骤后，在活性炭存在下进行脱色，然后简单过滤，然后超滤。
3.根据权利要求1所述的药物，其特征在于所述简单过滤是通过10微米滤膜进行的；所述超滤的截流限是10kD。
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于在超滤步骤后加入防腐剂、最终消毒微滤，并包装。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于消毒微滤是通过0.2微米滤膜进行的。
6.根据权利要求1所述的药物，其特征在于鳄梨肽提取物具有下列氨基酸组成，按相对于氨基酸总重量的重量百分比计：
丙氨酸      6.4-7.8
精氨酸      4.7-5.7
天冬氨酸    10.3-12.7
胱氨酸-半胱氨酸       2.9-3.5
谷氨酸                13.0-15.8
甘氨酸                5.3-6.5
组氨酸                2.2-2.6
异亮氨酸              4.8-5.8
亮氨酸                7.6-9.4
赖氨酸                3.0-3.8
蛋氨酸                1.2-1.6
苯丙氨酸              4.7-5.7
脯氨酸                4.1-5.2
丝氨酸                5.5-6.7
苏氨酸                4.6-5.6
酪氨酸                3.6-4.4
缬氨酸                5.8-7.2。
7.根据权利要求1所述的药物，其特征在于提取物中50％的肽由10-30个氨基酸构成。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其通过提高来自组织蛋白酶抑制素和/或β-防御素族的抗菌肽的生成而用于治疗和/或预防选自下列的疾病：
-皮肤和phanerae感染；
-炎性皮肤病；
-与Th1/Th2平衡变化有关的疾病；
-与细胞因子的合成变化有关的疾病；或
-烧伤。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于所述皮肤和phanerae感染选自毛囊炎、疖、脓疮、脓疱病或甲沟炎的疾病；所述炎性皮肤病是特应性皮炎、接触性和/或特应性皮炎、牛皮癣、痤疮、瘙痒皮炎；所述细胞因子是IL-4和/或IL-13。
10.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其通过提高来自组织蛋白酶抑制素和/或β-防御素族的抗菌肽的生成而用于治疗和/或预防与皮肤屏障缺陷有关的病状。
11.根据权利要求10所述的药物，其特征在于所述与皮肤屏障缺陷有关的病状是过度反应性、特应性、干燥或老化的皮肤，或与因环境侵袭而变脆弱的皮肤有关的病状。
12.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其通过提高来自组织蛋白酶抑制素和/或β-防御素族的抗菌肽的生成而适用于保护如下皮肤：
-新生儿或儿童的不成熟皮肤；
-新生儿或儿童的病态不成熟皮肤；
-成年人或老人的健康或病态皮肤。
13.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其用于增进溃疡和褥疮的愈合过程。
14.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其用于治疗和/或预防牙周疾病。
15.根据权利要求1-7任一项所述的药物，用于治疗和/或预防炎性关节病症。
16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于所述炎性关节病症是关节病。
17.根据权利要求1-7任一项所述的药物，用于治疗和/或预防粘膜感染。
18.根据权利要求17所述药物，其特征在于所述粘膜是阴道、肠内、呼吸、鼻或耳粘膜。
19.根据权利要求1-7任一项所述的药物，其通过提高来自组织蛋白酶抑制素和/或β-防御素族的抗菌肽的生成而用于治疗和/或预防视觉器官感染。
20.根据权利要求1-7任一项所述的药物，该药物进一步包含D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇。
21.根据权利要求20所述的药物，其特征在于所述D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇的来源是水溶性鳄梨糖提取物，其通过包括下列步骤的方法获得：
-通过将鳄梨干燥和提取脂质而由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-将所述饼低温研磨并完全脱脂化，然后沉降并离心以收集具有高C7糖含量的可溶组分；
-将前述步骤获得的所述可溶组分在离子树脂上脱矿质；然后
-以10,000道尔顿超滤；
-通过真空气化进行浓缩，加入防腐剂，通过微滤消毒，并包装。
22.一种包含鳄梨肽提取物的美容性或营养性组合物，其含有占肽提取物干物质重量2-10wt％的α-胺化氮，和适当的赋形剂，该赋形剂分别是适用于美容的赋形剂或食品级赋形剂，所述鳄梨肽提取物通过包括下列步骤的方法获得：
-通过干燥和油提取由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-将所述饼低温研磨和完全脱脂化，然后滗析、离心并收集饼；此后
-在葡聚糖酶存在下进行一次水解，然后离心并弃置可溶组分；
-在一种或数种蛋白酶存在下进行二次水解，然后离心并弃置残渣；然后
-通过纳米过滤浓缩肽相；然后
-简单过滤，然后超滤。
23.根据权利要求22所述的美容性或营养性组合物，其特征在于其进一步包含D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇。
24.根据权利要求23所述的美容性或营养性组合物，其特征在于D-甘露庚酮糖和/或甘露庚糖醇的来源是鳄梨糖水溶性提取物，其通过包括下列步骤的方法获得：
-通过将鳄梨干燥和提取脂质而由鳄梨果实获得鳄梨饼；然后
-将所述饼低温研磨并完全脱脂化，然后沉降并离心以收集具有高C7糖含量的可溶组分；
-将前述步骤获得的所述可溶组分在离子树脂上脱矿质；然后
-以10,000道尔顿超滤；
-通过真空气化进行浓缩，加入防腐剂，通过微滤消毒，并包装。
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