ES2594709T3 - Un proceso de preparación de una sal de amonio cuaternario - Google Patents
Un proceso de preparación de una sal de amonio cuaternario Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para preparar una sal de amonio cuaternario de fórmula (4):**Fórmula** donde X es un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6, o un grupo arilsulfoniloxi C6-10, y X- es un contraión de la misma, Y es un sustituyente de la siguiente fórmula (2a) o (2b):**Fórmula** 15 donde R1 es independientemente metileno o un átomo de oxígeno; R2 es independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente 0, 1, 2 o 3; y p es 1 o 2, y Z es >=N-R3 o >=CH-R4 donde R3 es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo arilo C6-10, o un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros; R4 es un grupo alquilo C1- 6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquiloxi C3-7, un grupo cicloalquiltio C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo cicloalqueniloxi C5-7, un grupo cicloalqueniltio C5-7, un grupo arilo C6-10, un grupo ariloxi C6-10, un grupo ariltio C6-10, un grupo heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, un grupo heteroariloxi monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, o un grupo heteroariltio monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (1):**Fórmula** donde X se selecciona independientemente entre los que se han definido anteriormente, e Y es como se ha definido anteriormente, con 1,8 a 15 moles de un compuesto de fórmula (3):**Fórmula** donde Z es como se ha definido anteriormente, por un mol del compuesto de fórmula (1) para preparar la sal de amonio cuaternario de fórmula (4).
Description
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DESCRIPCION
Un proceso de preparation de una sal de amonio cuaternario Campo tecnico
La presente invention se refiere a un proceso para la preparacion de derivados de sales de amonio cuaternario. Tecnica anterior
Se sabe que un derivado de imida o una sal del mismo, cuyo ejemplo tipico es un compuesto de formula (8) mencionado mas adelante o una sal de adicion de acido del mismo es util como un medicamento para tratar la esquizofrenia, el trastorno psiquiatrico senil, el trastorno bipolar, la neurosis, etc. (Referencia de Patente 1). Y, tambien se informa sobre algunos procedimientos para la preparacion de un derivado de imida de la siguiente formula (I):
O
donde A es un grupo alquileno C2-4 opcionalmente sustituido u otro, D es un grupo carbonilo u otro, Y es un grupo alquileno Ci-2 opcionalmente sustituido, Z es un grupo imino opcionalmente sustituido u otro. Por ejemplo, la Referencia de Patente 2 desvela un proceso para preparar el derivado de imida de la formula que se ha mencionado anteriormente (I) que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (II):
O
(N)
donde A es un grupo alquileno C2-4 opcionalmente sustituido u otro, y D es un grupo carbonilo u otro, y una sal de amonio cuaternario de formula (III):
x- (Ml)
donde Y es un grupo alquileno Ci-2 opcionalmente sustituido, Z es un grupo imino opcionalmente sustituido u otro, X- es un contraion en presencia de una base inorganica solida y agua.
Ademas, la Referencia de Patente 3 desvela que el compuesto de formula puede prepararse haciendo reaccionar un compuesto de formula (IV):
donde Z es un grupo imino opcionalmente sustituido u otro, y un compuesto de formula (V):
X^N^X (V)
donde X es un grupo que puede convertirse en el contraanion X- anterior despues de la escision, e Y es un grupo alquileno Ci-2 opcionalmente sustituido en presencia de carbonato potasico cuya area superficial espetifica es inferior a 1,8 m2/g.
Ademas, la Referencia de Patente 4 desvela un proceso para la preparacion del compuesto de la formula (III) que comprende hacer reaccionar el compuesto de formula (IV) y el compuesto de formula (V) en un disolvente organico en presencia de carbonato potasico cuyo tamano medio de particula (50 % de D) no es mayor de 2 |am.
La Referencia de Patente 5 se refiere a compuestos imida y sus sales de adicion de acidos, sus procesos de production y su uso como agentes antipsicoticos, especialmente su uso en terapia de la esquizofrenia, demencia senil, psicosis maniaco depresiva y neurosis.
La Referencia de Patente 6 proporciona un metodo para producir derivados de imida.
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Sin embargo, los procesos de las Referencias de Patente 1 a 4 tienen algunos problemas en los procesos de preparacion, por ejemplo, el producto de formula (I) contiene un subproducto (en lo sucesivo en el presente documento, denominado como "subproducto (R)"), o el tiempo de reaccion de los procesos de preparacion de es inestable. Dicho subproducto (R) podria causar la perdida de calidad del compuesto imida de formula (I), por lo que es necesario eliminar el subproducto a traves de una purificacion. Por lo tanto, se ha deseado reducir adicionalmente la produccion del subproducto (R) y estabilizar el tiempo de reaccion desde el punto de vista del rendimiento del producto y el coste de produccion.
[Tecnica anterior]
[Referencia de patente]
[Referencia de Patente 1] JP 2800953 B [Referencia de Patente 2] JP 2003-160583 A [Referencia de Patente 3] JP 2006-169155 A [Referencia de Patente 4] JP 2006-169154 A [Referencia de Patente 5] EP 0 464 846 A1 [Referencia de Patente 6] JP 2003 160583 A
Divulgacion de la invencion
(Problema a resolver por la invencion)
En la situacion, los presentes inventores han estudiado extensamente para reducir la produccion de subproducto (R) y han descubierto a continuacion que la causa de la produccion de subproducto (R) es el carbonato potasico que se usa en la reaccion del compuesto (IV) y el compuesto (V) como base. Y, los inventores han estudiado mas extensamente otras bases en lugar del carbonato potasico que se ha entendido como una base optima en el proceso de reaccion y despues han descubierto que la produccion de subproducto (R) se puede reducir usando una cantidad excesiva del siguiente compuesto de formula (3) en lugar carbonato potasico en la reaccion del siguiente compuesto de formula (1) y el siguiente compuesto de formula (3), y el procedimiento mejorado permite estabilizar el tiempo de reaccion. Basandose en los nuevos hallazgos, se ha completado la presente invencion.
(Medios para resolver el problema)
Las presentes invenciones son como se indica a continuacion.
Termino 1:
Un proceso para preparar una sal de amonio cuaternario de formula (4):
Y,
x-
/\ r~\
’ N + 2
\/
(4)
donde
X es un atomo de halogeno, un grupo alquilsulfoniloxi C1-6, o un grupo arilsulfoniloxi C6-10, y X" es un contraion de la misma,
Y es un sustituyente de la siguiente formula (2a) o (2b):
donde R1 es independientemente metileno o un atomo de oxigeno; R2 es independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente 0, 1,2 o 3; y p es 1 o 2, y Z es =N-R3 o =CH-R4 donde R3 es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquenilo C3-7, un grupo arilo C6-10, o un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros; R4 es un grupo alquilo C1- 6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquiloxi C3-7, un grupo cicloalquiltio C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo cicloalqueniloxi C5-7, un grupo cicloalqueniltio C5-7, un grupo arilo C6-10, un grupo ariloxi C6-10, un grupo ariltio C6-10, un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, un grupo heteroariloxi monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, o un grupo heteroariltio
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monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros,
que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (1):
/-x
Y
N—X
(1)
donde X se selecciona independientemente entre los que se han definido anteriormente, e Y es como se ha definido anteriormente,
con 1,8 a 15 moles de un compuesto de formula (3):
donde Z es como se ha definido anteriormente, por un mol del compuesto de formula (1) para preparar la sal de amonio cuaternario de formula (4).
Termino 2:
El proceso del Termino 1, donde la reaccion del Compuesto (1) con el Compuesto (3) incluye las siguientes etapas
(i) y (ii):
etapa (i): hacer reaccionar el Compuesto (1) con 0,1 a 1,0 moles del compuesto (3) por un mol del Compuesto (1), y despues
etapa (ii): anadir el resto del Compuesto (3) a la mezcla de reaccion de manera que la cantidad total del Compuesto (3) pueda ser de 1,8 a 15 moles por un mol del Compuesto (1), y que continue la reaccion.
Termino 3:
El proceso del Termino 1, donde la reaccion del Compuesto (1) con el Compuesto (3) incluye las siguientes etapas
(i) y (ii):
etapa (i): hacer reaccionar de 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (1) con 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (3) por un mol de la cantidad total del compuesto (1), y despues
etapa (ii): anadir el resto del Compuesto (1) y el resto del Compuesto (3) a la mezcla de reaccion de manera que la cantidad total del Compuesto (3) pueda ser de 1,8 a 15 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1), y que continue la reaccion.
Termino 4:
El proceso del Termino 2 o 3, donde la reaccion se realiza en presencia de 0,1 a 1,0 moles de una base inorganica solida por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
Termino 5:
El proceso del Termino 4, donde la base inorganica solida es carbonato potasico. Termino 6:
El proceso del Termino 4 o 5, donde la cantidad de la base inorganica solida es de 0,1 a 0,3 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
Termino 7:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 2 a 6, donde la cantidad del Compuesto (3) anadida en la etapa (i) es de 0,1 a 0,5 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
Termino 8:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 2 a 7, donde la cantidad total del Compuesto (3) en la etapa (ii) es de 1,8 a 5 moles por un mol del Compuesto (1).
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Termino 9:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 8, donde X es independientemente un grupo alquilsulfoniloxi Ci-5, o un grupo arilsulfoniloxi C6-10, preferentemente donde X es un grupo metanosulfoniloxi.
Termino 10:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 9, donde Y es el sustituyente de la formula (2a).
Termino 11:
El proceso del Termino 10, donde m es 2 y n es 0.
Termino 12:
3
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 11, donde Z es =N-R .
Termino 13:
El proceso del Termino 12, donde R3 es un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, preferentemente donde R3 es 1,2-bencisotiazol-3-ilo.
Termino 14:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 13, donde el compuesto de formula (1) es
el compuesto de formula (3) es
y la sal de amonio cuaternario de formula (4) es
donde Ms es un grupo metanosulfonilo.
Termino 15:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 14, donde el compuesto de formula (1) es
donde Ms es un grupo metanosulfonilo.
Termino 16:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 1 a 15 que comprende adicionalmente hacer reaccionar la sal de amonio cuaternario obtenida (4) con el siguiente compuesto (7):
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donde
B es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,
R5a, R5b, R, y R5d son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-4, como alternativa R5a y R5b, o R5a y R5c pueden tomarse juntos para formar un anillo de hidrocarburo, o R5a y R5c pueden tomarse juntos para formar un anillo de hidrocarburo aromatico, donde el anillo de hidrocarburo puede puentearse con alquileno C1-4 o un atomo de oxigeno donde el alquileno C1-4 y el anillo de hidrocarburo pueden estar sustituidos con al menos un alquilo C1-4, y q es 0 o 1,
en presencia de una base inorganica solida para obtener el siguiente compuesto de formula (8):
o una sal de adicion de acidos del mismo,
donde B, R5a, R5b, R5c. R5d, y q son como se han definido anteriormente e Y y Z son como se definen en el Termino 1,
Termino 17:
El proceso del Termino 16, donde B es un grupo carbonilo y/o
donde R5a y R5c se toman juntos para formar un anillo de hidrocarburo que puede puentearse con alquileno C1-4, y R5b y R5d son un atomo de hidrogeno.
Termino 18:
El proceso del Termino 16 o 17, donde el Compuesto (7) es el siguiente compuesto de formula (7b):
Termino 19:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 16 a 18, donde el Compuesto (7) es
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Termino 20:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 16 a 19 que comprende adicionalmente la siguiente etapa despues de la reaction de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (7): anadir un disolvente adicionalmente al producto de la reaccion de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (7) para obtener el compuesto (8) en forma de un cristal, donde el disolvente anadido es un °disolvente de hidrocarburo alifatico y/o un disolvente de alcohol.
Termino 21:
El proceso del Termino 20, donde el disolvente anadido es un disolvente de alcohol. Termino 22:
El proceso del Termino 20 o 21, donde el disolvente anadido es metanol, etanol y/o isopropanol. Termino 23:
El proceso de uno cualquiera de los Terminos 16 a 22 donde el Compuesto (8) es (3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4- (1,2-bencisotiazol-3-il)-piperazin-1-ilmetil]ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona.
(Efecto de la invention)
De acuerdo con la presente invencion, en el proceso para preparar la sal de amonio cuaternario de la formula anterior (4) (en lo sucesivo en el presente documento, abreviada como "sal de amonio cuaternario (4)"), la reaccion puede hacerse con una repetibilidad estable del tiempo de reaccion mientras que la production del subproducto (R) puede mantenerse baja. Ademas, de acuerdo con la presente invencion, el proceso para preparar el compuesto de formula (8) o una sal de adicion de acidos del mismo que se conoce como un medicamento para tratar la esquizofrenia o enfermedades similares, por ejemplo, (3aR, 4S, 7R, 7aS)-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)- piperazin-1-il-metil]ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona (2-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3- il)-1-piperazinil]metil]ciclohexil]metil]hexahidro-(3aS,4R,7S,7aR)-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona), puede
hacerse con alta pureza y alta eficiencia.
Se piensa que la presente invencion puede hacer la produccion de subproducto (R) se mantenga y hacer que el tiempo de reaccion se estabilice en el mecanismo mencionado a continuation. Concretamente, el compuesto de formula (3) (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "Compuesto (3)") puede hacerse reaccionar con el compuesto de formula (1) (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "Compuesto (1)") para preparar la sal de amonio cuaternario (4) mientras que el Compuesto (3) trabajo como una base con su grupo amino interno, y simultaneamente el resto del Compuesto (3) forma una sal con "X" que se origina a partir del Compuesto (1) para preparar el compuesto de formula (5):
+ r~\
H2N^__Z X- (5)
donde X" es el contraion que se ha mencionado anteriormente, y Z es como se ha definido anteriormente (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "Compuesto (5)") que no se acopla en la reaccion. Por consiguiente, el Compuesto (3) en la reaccion se vuelve insuficiente y despues, el tiempo de reaccion se desestabiliza. En la presente invencion, se usa una cantidad en exceso del Compuesto (3), por lo tanto, el Compuesto (3) no se agota y la reaccion puede realizarse de forma estable (es decir, acortando el tiempo de reaccion y mejorando la velocidad de transformation) a pesar de que se produzca el Compuesto (5). Ademas, el carbonato potasico que se usa como base para reactivar el Compuesto (3) a partir del Compuesto (5) puede eliminarse o reducirse en la presente invencion, por lo tanto, la presente invencion puede mantener baja la produccion de subproducto (R) y hacer posible preparar la sal de amonio cuaternario (4) con una alta calidad de forma estable, particularmente con una ventaja industrial. Particularmente, en un proceso a escala industrial, es posible acortar el tiempo de reaccion y mejorar la velocidad de transformacion.
Mejor modo de realizar la invencion
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se ilustra adicionalmente. El numero descrito adicionalmente en cada "sustituyente", tal como "Ci-6" significa el numero de atomos de carbono contenidos en el mismo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" significa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 atomos de carbono.
El numero de sustituyentes definidos en un grupo "opcionalmente sustituido" o "sustituido" no esta limitado siempre y cuando sea posible la sustitucion, y el numero puede ser uno o mas. Cada sustituyente usan en el presente documento se puede aplicar como una parte de otro sustituyente o un sustituyente de otro sustituyente, a menos que se indique otra cosa.
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La expresion "atomo de halogeno" usada en el presente documento incluye, por ejemplo, un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo y un atomo de yodo, y preferentemente un atomo de fluor o un atomo de cloro.
La expresion "grupo alquilo CW usada en el presente documento significa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada saturado que tiene 1-6 atomos de carbono, y el preferible es un "grupo alquilo C1-4". El "grupo alquilo CW incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, 1 -etilpropilo, hexilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, y 2-etilbutilo.
La expresion "grupo cicloalquilo C3-7" usada en el presente documento significa un grupo hidrocarburo saturado ciclico que tiene 3-7 atomos de carbono, y el preferible es un "grupo cicloalquilo C3-6". El "grupo cicloalquilo C3-7" incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
La expresion "grupo arilo C6-10" usada en el presente documento significa un grupo hidrocarburo aromatico que tiene 6-10 atomos de carbono, y el preferible es un "grupo arilo C6" (es decir, fenilo). El "grupo arilo C6-10" incluye, por ejemplo, fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo.
La expresion "grupo alcoxi CW usada en el presente documento significa un grupo alquiloxi C1-6, donde el radical alquilo C1-6 se define como el "alquilo C1-6" que se ha mencionado anteriormente, y el preferible es un "grupo alcoxi C1-4". El "grupo alcoxi CW incluye, por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi.
La expresion "grupo cicloalcoxi C3-7" usada en el presente documento significa un grupo cicloalquiloxi C3-7, donde el resto cicloalquilo C3-7 se define como el "cicloalquilo C3-7" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo cicloalcoxi C3-7" incluye, por ejemplo, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
El resto "arilo C6-10" en la expresion "grupo ariloxi C6-10" usada en el presente documento se define como el "arilo C6- 10" que se ha mencionado anteriormente, y el "grupo ariloxi C6-10" preferible es "ariloxi C6" (es decir feniloxi). El "grupo ariloxi C6-10" incluye, por ejemplo, fenoxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi.
El resto "alquilo C1-6" en la expresion "grupo alquiltio C1-6" usada en el presente documento se define como el "alquilo C1-6" que se ha mencionado anteriormente, y el "grupo alquiltio CW preferible es "grupo alquiltio C1-4". El "grupo alquiltio CW incluye, por ejemplo, metiltio y etiltio.
El resto "cicloalquilo C3-7" en la expresion "grupo cicloalquiltio C3-7" usada en el presente documento se define como el "cicloalquilo C3-6" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo cicloalquiltio C3-7" incluye, por ejemplo, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio y ciclohexiltio.
El resto "arilo C6-10" en la expresion "grupo ariltio C6-10" usada en el presente documento se define como el "arilo C6- 10" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo ariltio C6-10" incluye, por ejemplo, feniltio, 1-naftiltio y 2-naftiltio.
El resto "alquilo CW en la expresion "grupo alquilsulfoniloxi CW usada en el presente documento se define como el "alquilo CW que se ha mencionado anteriormente, y el "grupo alquilsulfoniloxi C1-5" preferible es el "grupo alquilsulfoniloxi C1-4". El "grupo alquilsulfoniloxi C1-6" incluye, por ejemplo, metilsulfoniloxi y etilsulfoniloxi.
El resto "arilo C6-10" en la expresion "grupo arilsulfoniloxi C6-10" usada en el presente documento se define como el "arilo C6-10" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo arilsulfoniloxi C6-10" incluye, por ejemplo, fenilsulfoniloxi, 1-naftilsulfoniloxi y 2-naftilsulfoniloxi.
El "grupo heteroarilo" usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un grupo aromatico monodclico o multiciclico de 5 a 10 miembros que tiene uno o mas heteroatomos (por ejemplo, 1 a 4 heteroatomos) seleccionados independientemente entre un atomo nitrogeno, azufre y oxigeno. El "grupo heteroarilo multiciclico" incluye preferentemente uno biciclico o triciclico, y mas preferentemente uno biciclico. El "grupo heteroarilo multiciclico" incluye tambien un grupo ciclico fusionado del grupo heteroarilo monodclico que se ha mencionado anteriormente con el grupo anular aromatico (por ejemplo, benceno) que se ha mencionado anteriormente o el grupo anular no aromatico (por ejemplo, ciclohexilo). El "grupo heteroarilo" incluye, por ejemplo, los siguientes grupos.
Se pretende que el enlace usado en el presente documento que esta conectado a la mitad de un enlace en un compuesto anular se una a cualquier posicion posible del anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo de la siguiente formula:
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se refiere a un grupo 2-furilo o un grupo 3-furilo.
En caso de que el "grupo heteroarilo" sea un grupo multidclico, por ejemplo, en el caso del siguiente grupo: 15
se refiere a un grupo 2-benzofurilo, o un grupo 3-benzofurilo, y adicionalmente, puede significar un grupo 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo. Sin embargo, en el caso de un grupo heteroarilo multidclico que esta compuesto por la fusion de un 20 anillo aromatico y un anillo no aromatico (por ejemplo, piperidina), solo las posiciones en el anillo aromatico tienen el enlace. Por ejemplo, el "grupo heteroarilo multidclico", tal como el siguiente grupo:
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significa que esta unido en la posicion 2, 3 o 4.
El resto "heteroarilo" en la expresion "grupo heteroariloxi" usada en el presente documento se define como el "grupo heteroarilo" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo heteroariloxi" incluye, por ejemplo, piridiloxi.
El resto "heteroarilo" en la expresion "grupo heteroariltio" usada en el presente documento se define como el "grupo heteroarilo" que se ha mencionado anteriormente. El "grupo heteroariltio" incluye, por ejemplo, piridiltio.
El "grupo cicloalquenilo C5-7" usado en el presente documento incluye un grupo cicloalquenilo que tiene 5-7 atomos de carbono tal como un grupo ciclopentenilo, un grupo ciclohexenilo y un grupo cicloheptenilo.
El "grupo cicloalqueniloxi C5-7" usado en el presente documento incluye un grupo compuesto por el grupo cicloalquenilo que se ha mencionado anteriormente y un atomo de oxigeno, tal como un grupo ciclopenteniloxi.
El "grupo cicloalqueniltio C5-7" usado en el presente documento incluye el grupo cicloalqueniloxi que se ha mencionado anteriormente, donde el atomo de oxigeno se reemplaza por un atomo de azufre, tal como un grupo ciclohexiltio.
El "alquileno Ci-4" usado en el presente documento tiene 1 - 4 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno y trimetileno.
El "alquileno C1-3" usado en el presente documento tiene 1-3 atomos de carbono e incluye, por ejemplo, metileno, etileno y trimetileno.
El "anillo de hidrocarburo" usado en el presente documento es un alcano dclico que tiene 3-7 atomos de carbono, tal como cicloalcano C3-7, o un alqueno dclico que tiene 5 - 7 atomos de carbono, tal como cicloalqueno C3-7. El alcano dclico que tiene 3 - 7 atomos de carbono incluye, por ejemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano. El alqueno dclico que tiene 5 - 7 atomos de carbono incluye, por ejemplo, ciclopenteno, ciclohexeno y ciclohepteno.
El "anillo de hidrocarburo aromatico" usado en el presente documento significa un anillo que contiene el resto "arilo C6-10" que se ha mencionado anteriormente.
El "contraanion" incluye, por ejemplo, ion halogeno (por ejemplo, ion cloro), ion sulfato, ion hidrogenosulfato, ion fosfato, ion hidrogenofosfato, ion dihidrogenofosfato, ion alquilsulfonato C1-6 (por ejemplo, ion metanosulfonato), ion arilsulfonato C6-10 (por ejemplo, ion p-toluenosulfonato), e ion hidroxido.
El "subproducto que se produce mediante la reaccion con un carbonato potasico donde el subproducto tiene una porcion de carbonato en el mismo" (subproducto (R)) es un termino en sentido amplio para subproductos que tienen al menos una porcion de carbonato en los mismos. En la presente memoria descriptiva, estos subproductos se expresan como "subproducto (R)", y las velocidades de produccion de subproducto (R) en los ejemplos mencionados a continuacion se usan como una evaluacion de la presente invencion.
El Compuesto (1) incluye, por ejemplo, 2-hidroxi-1,3-dibromopropano, 2-hidroxi-1,3-dicloropropano, 2-hidroxi-1,3- dimetanosulfoniloxipropano, 1,2-bis(bromometil)ciclohexano, 1,2-bis(metanosulfonil-oximetil)ciclohexano, 1,2- bis(bromometil)ciclopentano, 1,2-bis(metanosulfoniloximetil)ciclopentano, 2,3-bis(bromometil)-biciclo[2.2.1]heptano, 2,3-bis(metano-sulfoniloximetil)-biciclo[2.2.1]heptano, 4,5-bis(bromo-metil)-1-ciclohexeno, 9,5-
bis(metanosulfoniloximetil)-1-ciclohexeno, y 2,3-bis(bromometil)-7-oxabiciclo[2.2.1]-hept-5-eno.
Como el Compuesto (1) usado en el presente documento, puede usarse un compuesto disponible en el mercado. En caso de que el Compuesto (1) tenga uno o mas carbonos quirales, es decir tenga un isomero optico, el compuesto en el presente documento puede ser un isomero optico individual, un compuesto racemico del mismo, o una mezcla de isomeros opticos en una determinada proporcion.
Un ejemplo preferible del Compuesto (1) incluye un compuesto de la siguiente formula:
H
r^^^OMs
H
donde Ms significa un grupo metanosulfonilo.
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En el Compuesto (3), un grupo alquilo Ci-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo arilo C6- 10, y un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros en "R3"; y un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-5, un grupo alquiltio C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquiloxi C3-7, un grupo cicloalquiltio C3-7, un grupo cicloalquenilo C3-7, un grupo cicloalqueniloxi C3-7, un grupo cicloalqueniltio C5-7, un grupo arilo C6-10, un grupo ariloxi C6-10, un grupo ariltio C6-10, un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, un grupo heteroariloxi monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, y un grupo heteroariltio monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros en "R4" pueden estar adicionalmente sustituidos opcionalmente con el mismo o uno a tres sustituyentes diferentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4 y un atomo de halogeno.
El Compuesto (3) incluye, por ejemplo, 4-fenilpiperazina, 4-(2-metoxifenil)piperazina, 4-ciclohexilpiperazina, 4-(2- piridinil)piperazina, 4-(2-pirimidinil)piperazina, 4-(2-quinolil)piperazina, 4-(4-quinolil)piperazina, 4-(1,2-bencisotiazol-3- il)piperazina, 4-(4-fluorofenil)piperidina, 4-[(4-fluorofenil)tio]-piperidina, 4-(3-clorofenil)piperazina, 4-(1,2-bencisoxazol- 3-il)piperidina, 4-(5-benzofuranil)piperazina, 4-(1-naftil)piperazina, 4-[bis(4-fluorofenil)metileno]-piperidina, 4-(3- isoquinolil)piperazina, 4-(8-quinolil)-piperazina, 4-(7-benzofuranil)piperazina y 4-(5-fluoro-1,2-bencisoxazol-3- il)piperidina. El ejemplo preferible es 4-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazina.
El Compuesto (3) puede prepararse de acuerdo, por ejemplo, con el documento JP 63(1988)-83085 A, J. Med. Chem., 28761 (1985), y J. Med. Chem., 32, 1024 (1989). Y, el Compuesto (3) puede incluir una sal de adicion de acidos del mismo (3), tal como un clorhidrato y un sulfato del mismo.
En la reaccion entre el Compuesto (1) y el Compuesto (3) en la presente invencion, el Compuesto (3) se usa en una cantidad en exceso para el Compuesto (1). La cantidad del Compuesto (3) usada en el presente documento es de 1,8 mol a 15 mol por un mol del Compuesto (1), mas preferentemente, 1,8 mol a 5 mol por un mol del Compuesto (1), tipicamente 2 mol por un mol del Compuesto (1). La cantidad Krnite superior del Compuesto (3) usada en el presente documento no esta limitada, pero, en caso de que la cantidad sea demasiada, el subproducto formula (6):
donde Y y Z son como se define en el Termino 1 anterior (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "subproducto (6)") tiende a aumentar. Por consiguiente, la cantidad del Compuesto (3) usada es practicamente no mas de 5 mol por un mol del Compuesto (1). La reaccion puede avanzar sin carbonato potasico cuando se usan 2 mol del Compuesto (3) por un mol del Compuesto (1), por lo tanto, sal de amonio cuaternario (4) de formula (4):
X
N + Z
(4)
donde X, Y y Z son como se define en el Termino 1 anterior, puede prepararse con una calidad estable, mientras que la produccion de subproducto (R) puede mantenerse baja.
En la presente invencion, es posible hacer reaccionar el Compuesto (1) y el Compuesto (3) en dos etapas (en una adicion de dos etapas). Concretamente, es preferible hacer reaccionar cada cantidad parcial del Compuesto (1) y el Compuesto (3) en primer lugar, y despues anadir el resto del Compuesto (1) y el Compuesto (3) a la mezcla de reaccion para completar la reaccion. En detalle, es mas preferible hacer reaccionar de 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (1) por la cantidad total del Compuesto (1) y de 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (3) por la cantidad total del Compuesto (1) (etapa i), despues anadir el resto del Compuesto (1) y de 1,8 a 5,0 mol del Compuesto (3) por la cantidad total del Compuesto (1) a la mezcla de reaccion para completar la reaccion (etapa ii).
En la reaccion entre el Compuesto (1) y el Compuesto (3), puede coexistir una base inorganica solida (sal). La base inorganica solida (sal) incluye, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino, tal como carbonato potasico, y carbonato sodico; una sal de metal alcalinoterreo, tal como carbonato de calcio, y carbonato de magnesio; y un bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato sodico, y bicarbonato potasico; preferentemente un carbonato de metal alcalino, en particular, carbonato potasico. Dicha base inorganica solida puede usarse en solitario o como una mezcla de dos o mas tipos de bases. Y, tal base inorganica solida puede ser una forma anhidra o un hidrato de la misma.
La cantidad limite superior de la base inorganica solida usada en el presente documento no esta limitada, pero, en caso de que la cantidad sea demasiada, el subproducto aumenta. Por consiguiente, la cantidad general de la base inorganica solida usada es preferentemente de 0,1 a 0,3 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1). Y, en caso de usar una sal de adicion de acidos del Compuesto (3), es preferible anadir una cantidad apropiada
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adicional de una base para neutralizar la sal de adicion de acido. Si el Compuesto (5) de formula (5):
donde X- es un contraanion, y Z es como se define en el Termino 1 anterior, precipita en forma de un aceite, no en forma de un cristal en la reaccion, es decir, el aspecto de la solucion de reaccion no es bueno, el aspecto puede mejorarse anadiendo una semilla de cristal del Compuesto (5) al mismo para promover la cristalizacion del Compuesto (5). O, tambien es posible mejorarla preparando una pequena cantidad de la semilla de cristal del Compuesto (5) en la reaction previa, y despues haciendo reaccionar el Compuesto (1) y el Compuesto (3). Sin embargo, el Compuesto (5) a veces no puede cristalizarse debido a su propiedad.
El disolvente usado en el presente documento incluye, por ejemplo, un disolvente alcoholico, tal como metanol y etanol; un disolvente polar aprotico tal como acetonitrilo, y N,N-dimetilformamida; un disolvente de anillo de carbono aromatico tal como tolueno, y xileno; que se puede utilizar en solitario o en una mezcla de dos o mas tipos de disolventes y la cantidad del disolvente utilizado no esta limitada.
La temperatura de reaccion es generalmente de 60 a 180 °C, preferentemente de 90 a 150 °C.
Una vez completada la reaccion, por ejemplo, la mezcla de reaccion o una parte de la mezcla de reaccion, se puede concentrar y despues filtrar para dar una mezcla de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (5). Ademas, la mezcla de reaccion que contiene la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (5) se puede utilizar en la reaccion mencionada a continuation sin sacar la sal de amonio cuaternario (4) de la mezcla.
La sal de amonio cuaternario (4) preparada de este modo incluye, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, hidroxido,
sulfato, hidrogenosulfato, fosfato, hidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato de
4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-[(4-fluorofenil)tio]octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperidinio],
4'-(2-pirimidinil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(4-fluorofenoxi)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperidinio],
4'-(1,2-bencisoxazol-3-il)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperidinio],
4'-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(2-piridinil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(3-clorofenil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(5-benzofuranil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(1-naftil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-[bis(4-fluorofenil)metileno]octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperidinio],
4'-(2-metoxifenil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(3-isoquinolil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(8-quinolil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)tetrahidro-espiro-[ciclopenta[c]pirrol-2(1H),1'-piperazinio],
4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)octahidro-espiro[4,7-metano-2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio],
4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1,3,3a,4,7,7a-hexahidro-espiro[4,7-epoxi-2H-isoindol-2,1'-piperazinio], o
4'-(7-benzofuranil)octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio].
Haciendo reaccionar la sal de amonio cuaternario (4) resultante y un compuesto de formula (7):
donde los simbolos se definen como en el Termino 16 anterior (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "Compuesto (7)") en presencia de una base inorganica solida, se puede preparar un compuesto imida de formula (8):
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donde los simbolos son como se definen en el Termino 17 anterior (en lo sucesivo en el presente documento, abreviado como "compuesto imida (8)").
El Compuesto (7) incluye un compuesto de la siguiente formula (7a):
donde -L- es un enlace sencillo o doble enlace, E es alquileno C-3 opcionalmente sustituido con alquilo C-4 o un atomo de oxigeno, R5e es un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C-4, y B es como se define en la formula anterior (7).
El Compuesto (7) incluye, por ejemplo, succinimida, 2,6-piperidina-diona, 4,4-dimetil-2,6-piperidina-diona, 8- azaespiro[4,5]decano-7,9-diona, perhidroazepin-2,7-diona, maleimida, ftalimida, tetrahidroftalimida, cis-1,2- ciclohexano-dicarboximida, trans-1,2-ciclohexano-dicarboximida, cis-1,2-ciclohex-4-eno-dicarboximida, trans-1,2- ciclohex-4-eno-dicarboximida, cis-4-metil-1,2-ciclo-hexano-dicarboximida, trans-4-metil-1,2-ciclohexano- dicarboximida, cis-1,2-dimetil-1,2-ciclohexano-dicarboximida, trans-1,2-dimetil-1,2-ciclohexano-dicarboximida, cis- 4,5-dimetil-1,2-ciclohexano-dicarboximida, trans-4,5-dimetil-1,2-ciclohexano-dicarboximida, cis-3,6-dimetil-1,2- ciclohexano-dicarboximida, trans-3,6-dimetil-1,2-ciclohexano-dicarboximida, biciclo[2.2.1]heptano-2,3-di-exo- carboximida, biciclo[2.2.1]heptano-2,3-di-endo-carboximida, biciclo[2.2.1]hept-5-eno-2,3-di-exo-carboximida, biciclo- [2.2.1]hept-5-eno-2,3-di-endo-carboximida, biciclo[2.2.2]-octano-2,3-di-exo-carboximida, biciclo[2.2.2]octano-2,3-di- endo-carboximida, biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2,3-di-exo-carboximida, biciclo[2.2.2]oct-5-eno-2,3-di-endo-carboximida, biciclo[2.2.2]oct-7-eno-2,3-di-exo-carboximida, biciclo[2.2.2]oct-7-eno-2,3-di-endo-carboximida, hexahidro-4,7- metano-1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona-1,1-dioxido, 3,6-epoxi-1,2-ciclohexano-dicarboximida, y
espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-2',5'-diona.
Un ejemplo preferible del Compuesto (7) incluye un compuesto de la siguiente formula (7b):
El compuesto (7b) pueden incluir sus isomeros opticos, por lo tanto, el compuesto usado en el presente documento puede ser uno de los isomeros opticos o una mezcla de los isomeros opticos. Un ejemplo preferible del Compuesto (7) incluye un compuesto de la siguiente formula:
o una sal del mismo.
El compuesto (7) se puede preparar, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto anhidrido carboxflico correspondiente y amoniaco (por ejemplo, el documento JP-1(1989)-199967 A).
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La base inorganica solida (sal) incluye, por ejemplo, un carbonato de metal alcalino tal como carbonato de potasio, y carbonato de sodio; una sal de metal alcalinoterreo, tal como carbonato de calcio y carbonato de magnesio; y un bicarbonato de metal alcalino tal como bicarbonato de sodio, y bicarbonato de potasio; preferentemente un carbonato de metal alcalino, en particular, carbonato de potasio. Tal base inorganica solida se puede utilizar en solitario o como una mezcla de dos o mas tipos de bases. Y, tales bases inorganicas solidas pueden ser una forma anhidra o un hidrato de la misma.
La cantidad de la base inorganica solida usada en el presente documento es generalmente 0,7 mol o mas, preferentemente 0,9 mol o mas por un mol de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4). La cantidad lfmite superior de la base inorganica solida usada en el presente documento no esta limitada, pero en caso de que la cantidad sea demasiada, el coste del proceso aumenta. Por consiguiente, la cantidad practica de la base inorganica solida es 3 mol o menos, preferentemente 2,7 mol o menos por un mol de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4).
La cantidad del Compuesto (7) usada en el presente documento es generalmente 0,7 mol o mas por un mol de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4). La cantidad lfmite superior del Compuesto (7) usada en el presente documento no esta limitada, pero, en caso de que la cantidad sea demasiada, el coste del proceso aumenta. Por consiguiente, la cantidad practica del Compuesto (7) es 2,5 mol o menos por un mol de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4).
La reaccion de la presente invencion se realiza generalmente en presencia de un disolvente. El disolvente usado en el presente documento incluye, por ejemplo, hidrocarburos aromaticos, tales como tolueno, xileno, mesitileno, clorobenceno, y diclorobenceno. La cantidad de dicho disolvente usado en el presente documento es generalmente 3 partes en peso o mas, preferentemente 5 partes en peso o mas por una parte en peso de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4). La cantidad lfmite superior del disolvente usada en el presente documento no esta limitada, pero, en caso de que la cantidad sea demasiada, la eficiencia volumetrica baja. Por consiguiente, la cantidad practica del disolvente es 20 partes en peso o menos por una parte en peso de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4).
La reaccion de la presente invencion se realiza preferentemente en coexistencia con agua, es decir en presencia de generalmente de 0,05 a 3 mol, preferentemente de 0,1 a 1,5 mol de agua por un mol de la cantidad total del Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4). Cuando se utiliza un hidrato de base inorganica solida, la cantidad de agua utilizada en el presente documento puede decidirse teniendo en cuenta el agua del hidrato. El agua puede existir inicialmente en el medio de reaccion o se puede anadir una cantidad apropiada de agua al mismo en el transcurso del penodo. O, se puede anadir el agua al Compuesto (7) y/o una sal de amonio cuaternario (4) de antemano.
Ademas, la reaccion de la presente invencion se puede realizar en la coexistencia de un catalizador de transferencia de fase tal como hidrogenosulfato de tetra-n-butilamonio, bromuro de tetra-n-butilamonio, y cloruro de benciltrietilamonio. La cantidad del catalizador de transferencia de fase usado en el presente documento es generalmente de 0,01 a 0,5 mol por mol de la cantidad total de Compuesto (1) o sal de amonio cuaternario (4).
La temperatura de reaccion es generalmente de 80 a 180 °C, preferentemente de 95 a 150 °C.
La reaccion de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (7) se realiza generalmente poniendo en contacto y mezclando la sal de amonio cuaternario (4), el Compuesto (7) y una base inorganica solida, y el orden de adicion de las sustancias no esta limitado. La base inorganica solida puede anadirse en cantidades separadas o agrupada, pero es preferible agrupada.
La mezcla de reaccion que contiene el compuesto imida (8) se obtiene despues de la reaccion, y la mezcla se puede tratar mediante la adicion de agua a la misma, mezclandola, dejando estar en su conjunto, separandola con un embudo de separacion, tratando opcionalmente la capa organica con carbono activo y concentrando la capa organica para proporcionar el compuesto imida (8). Como alternativa, el compuesto imida (8) se puede obtener como un cristal enfriando la capa organica que se ha mencionado anteriormente o la capa organica parcialmente concentrada, o anadiendo otro disolvente que sea relativamente insoluble para el compuesto imida (8) a la capa organica. El disolvente que es relativamente insoluble para el compuesto imida (8) incluye, por ejemplo, un disolvente de hidrocarburo alifatico tal como pentano, hexano, y heptano, y un disolvente alcoholico tal como metanol, etanol e isopropanol.
Ademas, el compuesto imida (8) tambien se puede obtener a partir de la mezcla de reaccion que contiene el compuesto imida (8) mediante la eliminacion de precipitados insolubles con un filtro y concentrando el producto filtrado. Adicionalmente, el compuesto imida (8) se puede obtener como un cristal enfriando la mezcla de reaccion o la mezcla de reaccion concentrada parcialmente, o anadiendo otro disolvente que sea comparativamente insoluble para el compuesto imida (8) con respecto a la capa organica.
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El compuesto imida obtenido (8) puede purificarse adicionalmente por una purificacion convencional, tal como recristalizacion y cromatograffa. Ademas, el compuesto imida (8) puede obtenerse como una sal de adicion de acido inorganico tal como clorhidrato, sulfato, bromhidrato y fosfato; o una sal de adicion de acido organico tal como acetato, oxalato, citrato, malato, tartrato, maleato y fumarato.
El compuesto imida (8) preparado en el presente documento incluye, por ejemplo,
2-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[4-(4-fenil-1-piperazinil)butil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[4-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]butil]-hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[4-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]butil]-hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(2-[2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazin-1-ilmetil]ciclohexilmetil]hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona),
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1,2-bencisotiazol-3(2H)-ona-
1,1 -dioxido,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
8-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-8-azaespiro[4,5]decano-7,9-diona,
1 -[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-4,4-dimetil-2,6-piperidina-diona, 2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-epoxi-1H-isoindol-1,3(2H)-diona, 1'-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-espiro[biciclo[2.2.2]octano-2,3'-pirrolidina]-2',5'- diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-3a,7a-dimetil-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-3a,4,7,7a-tetrahidro-4,7-etano-1H-isoindol-
1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-etano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclohexil]metil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-[(4-fluorofenil)tio]-1-piperidil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-[(4-fluorofenil)tio]-1-piperidil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(4-fluorofenoxi)-1-piperidil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]-metil]ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-
diona,
2-[[2-[[4-(6-fluoro-1,2-bencisoxazol-3-il)-1-piperidil]metil]ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-piridinil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(3-clorofenil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(5-benzofuranil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(5-benzofuranil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1-naftil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1-naftil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-[bis(4-fluorofenil)metileno]-1-piperidil]metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-[bis(4-fluorofenil)metileno]-1-piperidil]metil]ciclohexiljmetil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(3-isoquinolil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(3-isoquinolil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(8-quinolil)-1-piperazinil]metil]ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(8-quinolil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclopentil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]ciclopentil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[3-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]biciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-
1,3(2H)-diona,
2-[[3-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]biciclo[2.2.1]hept-2-il]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(7-benzofuranil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[2-[[4-(7-benzofuranil)-1-piperazinil]metil]-ciclohexil]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[3-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-il]metil]-hexahidro-4,7-metano-1H-
isoindol-1,3(2H)-diona,
2-[[3-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-5-eno-2-il]metil]-hexahidro-1H-isoindol-
1,3(2H)-diona,
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2-[[6-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]-3-ciclohexen-1-il]metil]hexahidro-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)- diona, y
2-[[6-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1-piperazinil]-metil]-3-ciclohexen-1-il]metil]hexahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona.
En caso de que el compuesto (7) opticamente activo y/o la sal de amonio cuaternario (4) opticamente activa se usen en la reaction, se puede obtener el compuesto imida (8) correspondiente opticamente activo.
Ademas, la presente invention incluye el siguiente proceso:
donde los s^bolos descritos en el esquema son como se definen en los Terminos 1 y 16 que se han mencionado anteriormente.
Ejemplo
En lo sucesivo en el presente documento, la presente invencion se ilustra en mas detalle mediante el siguiente Ejemplo y el Ejemplo Comparativo, pero no se debe interpretar que esta limitada a los mismos. Los analisis en los ejemplos se realizaron mediante cromatografia fiquida de alto rendimiento (CL) o cromatografia de gases.
Ejemplo 1:
Una solution mixta de 4-(1,2-bencisotiazol-3-il)piperazina [Compuesto (A)] (20,0 g, 91,2 mmol), (1R,2R)-1,2- bis(metanosulfoniloximetil)ciclohexano [Compuesto (B)] (13,7 g, 45,6 mmol), y tolueno (140 g) se agito a la temperatura de reflujo durante 3 horas para dar una mezcla de reaccion que contema 4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)- (3aR,7aR)-octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio]metanosulfonato [Compuesto (C)]. Y, la velocidad de production del subproducto (R) fue del 0,025 % (que se calculo con la siguiente formula (a)).
Area LC total de subproducto obtenido Velocidad de produccion de de carbonato
subproducto obtenido de = ----------------------------------------------------------------- X 100 (a)
carbonato Area LC total de picos detectados excepto
disolvente
Ejemplo 2:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo 1 anterior se le anadieron hidrogenosulfato de tetra-n-butil amonio (0,62 g, 1,83 mmol), (3aR,4S,7R,7aS)-hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol- 1,3-diona [Compuesto (D)] (11,3 g, 68,4 mmol), carbonato potasico (7,6 g, 55,0 mmol) y agua (0,4 g), y la mezcla resultante se hizo reaccionar a reflujo durante 3 horas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente, y a la mezcla se le anadio agua (200 g). La mezcla se separo con un embudo de separation, y la capa de tolueno se lavo con salmuera al 2,3 % (p/p) (175 g). Ademas, a la solucion de tolueno se le anadio carbono activo (0,9 g), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion para dar una solucion de tolueno que contema (3aR,4S,7R,7aSJ-2-{(1R,2R)-2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-piperazin-1-ilmetil]cidohexilmetil]-hexahidro- 4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona (2-[[(1R,2R)-2-[[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]metil]-
ciclohexillmetil]hexahidro-(3aS,4R,7S,7aR)-4,7-metano-1H-isoindol-1,3(2H)-diona) [Compuesto (E)] (266,5 g). El rendimiento del Compuesto E fue del 94,3 %. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado anafitico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 7,9 % (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibration absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 0,12 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo 3:
A una mezcla del Compuesto (A) (6,0 g, 27,4 mmol), el Compuesto (B) (9,9 g, 33,0 mmol) y tolueno (84 g) se le anadio carbonato potasico (2,3 g, 16,6 mmol), y la mezcla se deshidrato a reflujo durante 4 horas. Despues de
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enfriar la mezcla de reaccion a 70 °C o menos, a la mezcla de reaccion se le anadieron tolueno (196 g), el Compuesto (A) (34,0 g, 155,0 mmol) y el Compuesto (B) (17,5 g, 58,3 mmol), y despues la mezcla de reaccion se deshidrato a reflujo de nuevo durante 9 horas para dar la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C). La cantidad restante del Compuesto (B) en el sobrenadante de tolueno fue del 2,4 % (que se calculo por el metodo de la curva de calibration absoluta por GC) (velocidad de transformation: 97,6 %). Y, la velocidad de production del subproducto (R) fue del 0,31 % que se analizo por analisis de LC y se calculo con la formula (a) anterior.
Ejemplo 4:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo 3 anterior se le anadieron tolueno (44,0 g), el Compuesto (D) (16,6 g, 100,5 mmol) y carbonato potasico (25,2 g, 182,3 mmol), y despues el tolueno (44 g) se retiro por calentamiento. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadio agua (0,8 g). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas, y se comprobo que la velocidad de produccion del subproducto (6) era del 0,10 % (que se calculo con la siguiente formula (b)).
Area LC del subproducto (6)
Velocidad de produccion
del subproducto (6) (%) = ---------------------------------------------------------------------------------- X 100 (b)
Area LC del subproducto (6)
(3aR,4S, 7R, 7aS)-2-[(1 R,2R)-2-[4-(1,2- + bencisotiazol-3-il)piperazin-1 -ilmetil]- ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2H- isoindolo-1,3-diona
La mezcla de reaccion se enfrio, y a la mezcla se le anadio agua (400,0 g). La mezcla se separo con un embudo de separation, y la capa de tolueno se lavo con acido clorhidrico al 0,8 % (400 g), y despues salmuera al (350 g). Ademas, a la solution de tolueno se le anadio carbono activo (1,8 g), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion y se lavo con tolueno para dar una solucion de tolueno que contema el Compuesto (E) (385,1 g). El rendimiento del Compuesto E era del 93,4%. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado analrtico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 10,9 % (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibracion absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 1,21 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo 5:
A una mezcla del Compuesto (A) (6,0 g, 27,4 mmol), el Compuesto (B) (9,9 g, 33,0 mmol) y tolueno (84 g) se le anadio carbonato potasico (2,3 g, 16,6 mmol), y la mezcla resultante se deshidrato a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 70 °C o inferior, a la mezcla de reaccion se le anadieron tolueno (196 g), el Compuesto (A) (94,0 g, 428,6 mmol) y el Compuesto (B) (17,5 g, 58,3 mmol), y despues la mezcla de reaccion se deshidrato a reflujo de nuevo durante 4 horas para dar la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C). La cantidad restante del Compuesto (B) en el sobrenadante de tolueno fue menos del Kmite de detection del analisis por GC (velocidad de transformacion: 100 %). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 0,09 % que se analizo por analisis de LC y se calculo con la formula (a) anterior.
Ejemplo 6:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo 5 anterior se le anadieron tolueno (44,0 g), el Compuesto (D) (16,6 g, 100,5 mmol) y carbonato potasico (25,2 g, 182,3 mmol), y despues el tolueno (44 g) se retiro por calentamiento. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadio agua (0,8 g). La mezcla se calento a reflujo durante 2 horas y se comprobo que la velocidad de produccion del subproducto (6) era del 0,10 % (que se calculo con la formula (b) anterior). La mezcla de reaccion se enfrio, y a la mezcla se le anadio agua (400,0 g). La mezcla se separo con un embudo de separacion, y la capa de tolueno se lavo con acido clorhidrico al 1,6% (800 g), y despues salmuera al 2,3% (p/p) (350 g). Ademas, a la solucion de tolueno se le anadio carbono activo (1,8 g), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion y se lavo con tolueno para dar una solucion de tolueno que contema el Compuesto (E) (385,1 g). El rendimiento del Compuesto (E) era del 91,5 %. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado analrtico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 10,4% (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibracion absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 1,85 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo 7:
A una mezcla del Compuesto (A) (6,0 g, 27,4 mmol), el Compuesto (B) (9,9 g, 33,0 mmol) y tolueno (97 g) se le anadio carbonato potasico (2,3 g, 16,6 mmol), el tolueno (13,4 g) se retiro por calentamiento, y despues la mezcla se deshidrato a reflujo durante 4 horas. Despues de enfriar la mezcla de reaccion a 70 °C o menos, a la mezcla de reaccion se le anadieron tolueno (227 g), el Compuesto (A) (30,0 g, 136,8 mmol) y el Compuesto (B) (17,5 g,
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58,3 mmol), el tolueno (30,6 g) se retiro, y despues la mezcla de reaccion se deshidrato a reflujo de nuevo durante 20 horas para dar la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C). La cantidad restante del Compuesto (B) en el sobrenadante de tolueno fue del 1,4 % (velocidad de transformacion: 98,6 %). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 1,28 % que se analizo por analisis de LC y se calculo con la formula (a) anterior.
Ejemplo 8:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo 7 anterior se le anadieron tolueno (44,0 g), el Compuesto (D) (16,6 g, 100,5 mmol) y carbonato potasico (22,7 g, 164,2 mmol), y despues el tolueno (44 g) se retiro por calentamiento. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadio agua (0,8 g). La mezcla se calento a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y a la mezcla se le anadio agua (400,0 g). La mezcla se separo con un embudo de separacion, y la capa de tolueno se lavo con acido clorhndrico al 3,6% (313 g), y despues salmuera al 2,3% (p/p) (350 g). Ademas, a la solucion de tolueno se le anadio carbono activo (1,8 g), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion y se lavo con tolueno para dar una solucion de tolueno que contema el Compuesto (E) (413,3 g). El rendimiento del Compuesto (E) fue del 85,6 %. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado analttico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 9,3% (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibracion absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 1,44 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo comparativo 1:
A una mezcla del Compuesto (A) (140,1 kg, 638,8 mol), el Compuesto (B) (230,3 kg, 766,7 mol) y tolueno (2272 kg) se le anadio carbonato potasico (53,0 kg, 383,5 mol), el tolueno (312 kg) se retiro por calentamiento, y despues la mezcla se deshidrato a reflujo durante 5 horas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadieron carbonato potasico (26,5 kg, 191,7 mol) e hidrogenosulfato de tetra-n-butil amonio (8,7 kg, 25,6 mol). La mezcla se calento a reflujo durante 10 horas para dar la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C).
Eiemplo comparativo 2:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo comparativo 1 anterior se le anadieron tolueno (309,6 kg), el Compuesto (D) (158,3 kg, 958,3 mol) y carbonato potasico (105,9 kg, 766,2 mol), y despues el tolueno (308 kg) se retiro por calentamiento. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadio agua (5,7 kg). La mezcla se calento a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y a la mezcla se le anadio agua (2819 kg). La mezcla se separo con un embudo de separacion, y la capa de tolueno se lavo con salmuera al 2,3 % (p/p) (2466 kg). Ademas, a la solucion de tolueno se le anadio carbono activo (12,5 kg), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion y se lavo con tolueno para dar una solucion de tolueno que contema el Compuesto (E) (2562 kg). El rendimiento del Compuesto (E) fue del 87,7 %. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado analttico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 10,8 % (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibracion absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 9,83 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo comparativo 3:
A una mezcla del Compuesto (A) (90,0 kg, 410,4 mol), el Compuesto (B) (147,9 kg, 492,4 mol) y tolueno (1460 kg) se le anadieron carbonato potasico (34,0 kg, 246,0 mol) y agua (636 g), el tolueno (298 kg) se retiro por calentamiento, y despues la mezcla se deshidrato a reflujo durante 34 horas. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se les anadieron carbonato potasico (17,0 kg, 123,0 mol) e hidrogenosulfato de tetra-n-butil amonio (5,6 kg, 16,5 mol). La mezcla se calento a reflujo durante 12 horas para dar la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 3,02 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Ejemplo comparativo 4:
A la mezcla de reaccion que contema el Compuesto (C) que se obtuvo en el Ejemplo comparativo 3 anterior se le anadieron tolueno (198 kg), el Compuesto (D) (101,7 kg, 615,7 mol) y carbonato potasico (68,1 kg, 492,7 mol), y despues el tolueno (198 kg) se retiro por calentamiento. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a 70 °C o menos, y a la mezcla se le anadio agua (3,7 kg). La mezcla se calento a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reaccion se enfrio, y a la mezcla se le anadio agua (1803 kg). La mezcla se separo con un embudo de separacion, y la capa de tolueno se lavo con salmuera al 2,3 % (p/p) (1578 kg). Ademas, a la solucion de tolueno se le anadio carbono activo (8,0 kg), y la mezcla se agito durante 1 hora. El carbono activo se retiro por filtracion y se lavo con tolueno para dar una solucion de tolueno que contema el Compuesto (E) (1625 kg). El rendimiento del Compuesto (E) fue del 90,1 %. El rendimiento del Compuesto (E) se calculo en base al resultado analttico de que el contenido del compuesto en la solucion de tolueno era del 11,2 % (p/p) (que se calculo por el metodo de la curva de calibracion absoluta por LC). Y, la velocidad de produccion del subproducto (R) fue del 3,08 % (que se calculo con la formula (a) anterior).
Cada tiempo de reaccion, rendimiento de producto y rendimiento de subproducto en los ejemplos y ejemplos comparativos anteriores se muestra en la siguiente tabla.
- o CO 0 O O CL < o £ O 3 E Q_ E o O 0 O 'c P5 O o E C "rc CO 0 J= -o 8.1 p ° oa 1— <u 0 "O o o +-* +-* c o ^ 0 3 sp F ~0 6s co"-" 0 CH £ o -1—< o c qr ~0 0s O Q_ _Q CO o -1—< o ■8 o --- Q_ _Q 3 C0
- Ejemplo 1
- (A) 2,0 - 3 0,025
- Ejemplo 2
- (B) 1,2 94 0,12 -
- Ejemplo 3
- (A) 2,0 0,18 13 0,31
- Ejemplo 4
- (B) 2,0 93 1,21 0,10
- Ejemplo 5
- (A) 5,0 0,18 8 0,09
- Ejemplo 6
- (B) 2,0 92 1,85 0,10
- Ejemplo 7
- (A) 1,8 0,18 24 1,28
- Ejemplo 8
- (B) 1,8 86 1,44 -
- Ejemplo Comparativo 1
- (A) 0,83 0,75 15 -
- Ejemplo Comparativo 2
- (B) 1,0 88 9,83 -
- Ejemplo Comparativo 3
- (A) 0, 83 0,75 46 3,02
- Ejemplo Comparativo 4
- (B) 1,0 90 3,08 -
Proceso (A): Compuesto (A) + Compuesto (B) --> sal de amonio cuaternario (C) Proceso (B): sal de amonio cuaternario (C) + Compuesto (D) --> compuesto imida (E)
5 De acuerdo con los resultados de los Ejemplos 1, 3, 5 y 7, el proceso de la presente invencion puede hacer que el tiempo de reaccion para preparar la sal de amonio cuaternario (4) se acorte, es decir, los tiempos de reaccion en todos los ejemplos pueden acortarse de forma estable en 24 horas. Ademas, la velocidad de transformacion con respecto al Compuesto (1) en la reaccion se ha mejorado por la presente invencion. En particular, las velocidades de transformacion en el Ejemplo 3, 5 y 7 son de aproximadamente el 100 %, por lo tanto, se cree que la presente
10 invencion tiene cualidades industrialmente excelentes. Asf, el compuesto imida (8) tambien puede prepararse con un alto rendimiento en 2 etapas mediante una sal de amonio cuaternario (4). Ademas, la produccion del subproducto (R) puede mantenerse baja drasticamente por la presente invencion. Por consiguiente, el proceso de la presente invencion es un metodo de fabricacion industrialmente util que tambien sirve para una preparacion practica.
15 Aplicabilidad industrial
El proceso de la presente invencion es un proceso para la preparacion de sal de amonio cuaternario (4) en el tiempo de reaccion constante y en calidad constante, por lo tanto, tiene algunas cualidades, en particular para el uso industrial.
20
Claims (22)
- 510152025303540REIVINDICACIONES1. Un proceso para preparar una sal de amonio cuaternario de formula (4):
imagen1 dondeX es un atomo de halogeno, un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6, o un grupo arilsulfoniloxi C6-10, y X- es un contraion de la misma,Y es un sustituyente de la siguiente formula (2a) o (2b):imagen2 donde R1 es independientemente metileno o un atomo de oxigeno; R2 es independientemente un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6, o un grupo hidroxi; m y n son independientemente 0, 1,2 o 3; y p es 1 o 2, y Z es =N-R3 o =CH-R4 donde R3 es un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo arilo C6-10, o un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros; R4 es un grupo alquilo C1- 6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo alquiltio C1-6, un grupo cicloalquilo C3-7, un grupo cicloalquiloxi C3-7, un grupo cicloalquiltio C3-7, un grupo cicloalquenilo C5-7, un grupo cicloalqueniloxi C5-7, un grupo cicloalqueniltio C5-7, un grupo arilo C6-10, un grupo ariloxi C6-10, un grupo ariltio C6-10, un grupo heteroarilo monodclico o bic^clico de 5 a 10 miembros, un grupo heteroariloxi monodclico o bicfciico de 5 a 10 miembros, o un grupo heteroariltio monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, que comprende hacer reaccionar un compuesto de formula (1):imagen3 donde X se selecciona independientemente entre los que se han definido anteriormente, e Y es como se ha definido anteriormente,con 1,8 a 15 moles de un compuesto de formula (3):imagen4 donde Z es como se ha definido anteriormente, por un mol del compuesto de formula (1) para preparar la sal de amonio cuaternario de formula (4). - 2. El proceso de la reivindicacion 1, donde la reaccion del Compuesto (1) con el Compuesto (3) incluye las siguientes etapas (i) y (ii):etapa (i): hacer reaccionar el Compuesto (1) con 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (3) por un mol del Compuesto (1), y despuesetapa (ii): anadir el resto del Compuesto (3) a la mezcla de reaccion de manera que la cantidad total del Compuesto (3) pueda ser de 1,8 a 15 moles por un mol del Compuesto (1), y que continue la reaccion.
- 3. El proceso de la reivindicacion 1, donde la reaccion del Compuesto (1) con el Compuesto (3) incluye las siguientes etapas (i) y (ii):etapa (i): hacer reaccionar de 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (1) con 0,1 a 1,0 moles del Compuesto (3) por un mol de la cantidad total del Compuesto (1), y despues5101520253035404550etapa (ii): anadir el resto del Compuesto (1) y el resto del Compuesto (3) a la mezcla de reaccion de manera que la cantidad total del Compuesto (3) pueda ser de 1,8 a 15 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1), y que continue la reaccion.
- 4. El proceso de la reivindicacion 2 o 3, donde la reaccion se realiza en presencia de 0,1 a 1,0 moles de una base inorganica solida por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
- 5. El proceso de la reivindicacion 4, donde la base inorganica solida es carbonato potasico.
- 6. El proceso de la reivindicacion 4 o 5, donde la cantidad de la base inorganica solida es de 0,1 a 0,3 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
- 7. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, donde la cantidad del Compuesto (3) anadida en la etapa (i) es de 0,1 a 0,5 moles por un mol de la cantidad total del Compuesto (1).
- 8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, donde la cantidad total del Compuesto (3) en la etapa (ii) es de 1,8 a 5 moles por un mol del Compuesto (1).
- 9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde X es independientemente un grupo alquilsulfoniloxi Ci-6, o un grupo arilsulfoniloxi C6-i0, preferentemente donde X es un grupo metanosulfoniloxi.
- 10. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde Y es el sustituyente de la formula (2a).
- 11. El proceso de la reivindicacion 10, donde m es 2 y n es 0.
- 12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 as 11, donde Z es =N-R3.
- 13. El proceso de la reivindicacion 12, donde R3 es un grupo heteroarilo monodclico o bidclico de 5 a 10 miembros, preferentemente donde R3 es 1,2-bencisotiazol-3-ilo.
- 14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde el compuesto de formula (1) esel compuesto de formula (3) es
imagen5 imagen6 y la sal de amonio cuaternario de formula (4) esimagen7 donde Ms es un grupo metanosulfonilo. - 15. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde la sal de amonio cuaternario de formula (4) es 4'-(1,2-bencisotiazol-3-il)-(3aR, 7aR)-octahidro-espiro[2H-isoindol-2,1'-piperazinio]metanosulfonato.
- 16. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el compuesto de formula (1) es51015202530
imagen8 donde Ms es un grupo metanosulfonilo. - 17. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 que comprende adicionalmente hacer reaccionar la sal de amonio cuaternario obtenida (4) con el siguiente compuesto (7):
imagen9 dondeB es un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo,R5a, R5b, R5c, y R5d son independientemente un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-4, como alternativa R5a y R56, o R5a y R5c pueden tomarse juntos para formar un anillo de hidrocarburo, o R5a y R5c pueden tomarse juntos para formar un anillo de hidrocarburo aromatico, donde el anillo de hidrocarburo puede puentearse con alquileno C1-4 o un atomo de oxigeno donde el alquileno C1-4 y el anillo de hidrocarburo pueden estar sustituidos con al menos un alquilo C1-4, y q es 0 o 1,en presencia de una base inorganica solida para obtener el siguiente compuesto de formula (8):imagen10 o una sal de adicion de acidos del mismo,donde B, R5a, R5b, R5c, R5d, y q son como se han definido anteriormente, e Y y Z son como se han definido en la reivindicacion 1. - 18. El proceso de la reivindicacion 17, donde B es un grupo carbonilo y/odonde R5a y R5c se toman juntos para formar un anillo de hidrocarburo que puede puentearse con alquileno C1-4, y R5b y R5d son un atomo de hidrogeno.
- 19. El proceso de la reivindicacion 17 o 18, donde el Compuesto (7) es el siguiente compuesto de formula (7b):
imagen11 imagen12 - 21. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20 que comprende adicionalmente la siguiente etapa despues de la reaccion de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (7):5anadir un disolvente adicional al producto de la reaccion de la sal de amonio cuaternario (4) y el Compuesto (7) para obtener el Compuesto (8) en forma de un cristal, donde el disolvente anadido es un disolvente de hidrocarburo alifatico y/o un disolvente de alcohol.10 22. El proceso de la reivindicacion 21, donde el disolvente anadido es un disolvente de alcohol.
- 23. El proceso de la reivindicacion 21 o 22, donde el disolvente anadido es metanol, etanol y/o isopropanol.
- 24. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 23, donde el Compuesto (8) es (3aR,4S,7R,7aS)-2-15 {(/R,2Rj-2-[4-(1,2-bencisotiazol-3-il)-piperazin-1-ilmetil]ciclohexilmetil}hexahidro-4,7-metano-2H-isoindol-1,3-diona.
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