ES2586599T3 - Ensayo para cribar compuestos que disminuyen selectivamente el número de células madre de cáncer - Google Patents

Ensayo para cribar compuestos que disminuyen selectivamente el número de células madre de cáncer Download PDF

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Abstract

Un método para identificar un agente que disminuye selectivamente el número de células madre de cáncer (CSC) que comprende: a. poner en contacto una CSC de una población de células con un agente candidato; y b. determinar si el agente candidato reduce o no la supervivencia o crecimiento de la CSC o aumenta la diferenciación de la CSC con respecto a una CSC que no se ha puesto en contacto con el agente candidato; en el que la CSC es una célula cancerosa que es HLA-.

Description

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[0069] Los ácidos nucleicos pueden ser monocatenarios o bicatenarios, o pueden contener porciones de tanto secuencias bicatenarias como monocatenarias. El ácido nucleico puede ser ADN, tanto ADN genómico como ADNc, ARN, o un híbrido, en el que el ácido nucleico puede contener combinaciones de desoxirribo-y ribo-nucleótidos, y combinaciones de bases que incluyen uracilo, adenina, timina, citosina, guanina, inosina, xantina, hipoxantina,
5 isocitosina e isoguanina. Los ácidos nucleicos pueden sintetizarse como molécula monocatenaria o expresarse en una célula (in vitro o in vivo) usando un gen sintético. Los ácidos nucleicos pueden obtenerse por métodos de síntesis química o por métodos recombinantes.
[0070] El ácido nucleico también puede ser un ARN tal como un ARNm, ARNt, ARNhp, ARNip, ARN que interacciona con Piwi, miARNpri, miARNpre, miARN, o anti-miARN, como se describen, por ejemplo, en las solicitudes de patente de EE.UU. N.º 11/429.720, 11/384.049, 11/418.870 y 11/429.720 y las solicitudes internacionales publicadas N.º WO 2005/116250 y WO 2006/126040.
[0071] Puede llevarse a cabo el direccionamiento de genes de ARNip por transferencia de ARNip transitoria en
15 células, logrado por métodos clásicos tales como transfección mediada por lípidos (tal como encapsulación en liposomas, complejación con lípidos catiónicos, colesterol y/o polímeros de condensación, electroporación o microinyección). El direccionamiento de genes de ARNip también puede llevarse a cabo por administración de ARNip conjugado con anticuerpos o ARNip complejado con una proteína de fusión que comprende un péptido que penetra en la célula conjugado con un dominio de unión de ARN bicatenario (bc) (DRBD) que se une al ARNip (véase, por ejemplo, publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.º 2009/0093026).
[0072] El ácido nucleico también puede ser un aptámero, un intrámero o un Spiegelmer. El término “aptámero” se refiere a una molécula de ácido nucleico o de oligonucleótido que se une a una diana molecular específica. Los aptámeros se derivan de un proceso evolutivo in vitro (por ejemplo, SELEX (Evolución Sistemática de Ligandos por
25 Enriquecimiento Exponencial), desvelado en la patente de EE.UU. N.º 5.270.163), que selecciona secuencias de aptámero específicas de diana de grandes bibliotecas combinatorias. Las composiciones de aptámeros pueden ser bicatenarias o monocatenarias, y pueden incluir desoxirribonucleótidos, ribonucleótidos, derivados de nucleótidos, u otras moléculas tipo nucleótido. Los componentes de nucleótido de un aptámero pueden tener grupos azúcar modificados (por ejemplo, el grupo 2'-OH de un ribonucleótido puede sustituirse por 2'-F o 2'-NH2), que puede mejorar una propiedad deseada, por ejemplo, resistencia a nucleasas o mayor semivida en sangre. Los aptámeros pueden conjugarse con otras moléculas, por ejemplo, un vehículo de alto peso molecular para ralentizar la eliminación del aptámero del aparato circulatorio. Los aptámeros pueden reticularse específicamente con sus ligandos relacionados, por ejemplo, por fotoactivación de un reticulante (Brody, E. N. y L. Gold (2000) J. Biotechnol. 74:5-13).
35 [0073] El término “intrámero” se refiere a un aptámero que se expresa in vivo. Por ejemplo, se ha usado un sistema de expresión en ARN basado en el virus de la variolovacuna para expresar aptámeros de ARN específicos a altos niveles en el citoplasma de leucocitos (Blind, M. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:3606-3610).
[0074] El término “Spiegelmer” se refiere a un aptámero que incluye L-ADN, L-ARN, u otros derivados de nucleótidos del lado izquierdo o moléculas similares a nucleótido. Los aptámeros que contienen nucleótidos del lado izquierdo son resistentes a la degradación por enzimas que existen de forma natural, que normalmente actúan sobre sustratos que contienen nucleótidos del lado derecho.
45 [0075] Un ácido nucleico generalmente contendrá enlaces fosfodiéster, aunque pueden incluirse análogos de ácido nucleico que pueden tener al menos un enlace diferente, por ejemplo, enlaces fosforamidato, fosforotioato, fosforoditioato u O-metilfosforoamidito, y esqueletos y enlaces peptídicos de ácido nucleico. Otros ácidos nucleicos análogos incluyen aquellos con esqueletos positivos; esqueletos no iónicos, y esqueletos no de ribosa, que incluyen los desvelados en las patentes de EE.UU. N.º 5.235.033 y 5.034.506. Los ácidos nucleicos que contienen uno o más nucleótidos que no existen de forma natural o modificados también están incluidos dentro de la definición de ácido nucleico. El análogo de nucleótidos modificado puede localizarse, por ejemplo, en el extremo 5' y/o el extremo 3' de la molécula de ácido nucleico. Ejemplos representativos de análogos de nucleótidos pueden seleccionarse de ribonucleótidos modificados con azúcar o en el esqueleto. Debe observarse, sin embargo, que también son adecuados ribonucleótidos modificados con nucleobase, es decir, ribonucleótidos, que contienen una nucleobase
55 que no existe de forma natural en lugar de una nucleobase que existe de forma natural tal como uridinas o citidinas modificadas en la posición 5, por ejemplo, 5-(2-amino)propiluridina, 5-bromouridina; adenosinas y guanosinas modificadas en la posición 8, por ejemplo, 8-bromoguanosina; deaza-nucleótidos, por ejemplo, 7-deaza-adenosina; nucleótidos O-y N-alquilados, por ejemplo, N6-metiladenosina. El grupo 2'-OH puede sustituirse con un grupo seleccionado de H, OR, R, halógeno, SH, SR, NH2, NHR, NR2 o CN, en el que R es alquilo C1-C6, alquenilo o alquinilo y halógeno es F, Cl, Br o I. Los nucleótidos modificados también incluyen nucleótidos conjugados con colesterol mediante, por ejemplo, un enlace hidroxiprolinol como se desvela en Krutzfeldt et al., Nature (30 de Oct. de 2005), Soutschek et al., Nature 432:173-178 (2004), y la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.º 20050107325. Los nucleótidos y ácidos nucleicos modificados también pueden incluir ácidos nucleicos bloqueados (LNA), como se desvela en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.º 20020115080. Nucleótidos y ácidos
65 nucleicos modificados adicionales se desvelan en la publicación de solicitud de patente de EE.UU. N.º 20050182005. Pueden hacerse modificaciones del esqueleto de ribosa-fosfato por una variedad de motivos, por
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Regulado por disminución/ inactivo
Regulado por incremento/ activo
Moléculas de adhesión a fibronectina
ADAM8 ADAMTS1 AGRN (agrina) ALCAM (CDI66) AMIG02 CLDN1 (claudina 1) CLDN4 (claudina 4) CLDN7 (claudina 7) CLDN10 (claudina 10) CLDN11 (claudina 11) CDH1 (e-cadherina) CDH2 (n-cadherina) CDH3 (p-cadherina) CDH7 (cadherina 7) CDCP1 (proteína 1 que contiene el dominio CUB) ICAM1 ITGA3 (integrina alfa 3) ITGA5 (integrina alfa 5) ITGA6 (integrina alfa 6) JUP (placoglobina de unión) LAMA3 (laminina alfa 3) LAMB3 (laminina beta 3) LAMC2 (laminina C 2) SDC1 (sindecano 1) SDC2 (sindecano 2) ZYX (zixinano)
Desarrollo
AXIN1 (regulador negativo WNT) DKK1 (regulador negativo WNT) WIFI (regulador negativo WNT) GPRC5A GPRC5C ABLIM3 NOTCH2 HES1 HEY1 PTCH1 GLI1 GLI2 BMP1 (proteína 1 morfogénica ósea) GATA2 NES (nestina) NKX3.1
Inmunovigilancia
HLA-A HLA-B HLA-C HLA-E HLA-F HLA-G HLA-DR HLA-DQ HLA-DP CD59 CD74 MR1 (clase I del complejo mayor de histocompatibilidad) SECTM1
Marcadores de diferenciación de agrupamientos
CD133 CD24 CD63
18
Regulado por disminución/ inactivo
Regulado por incremento/ activo
Transducción de señales
AKAP1 (PKA y PKC) AKAP12 (PKA y PKC) ANXA3 (fosfato de inositol) CALM1 (calmodulina) CDS2 (fosfatidil inositol) EFNB2 (efrina-B2) EGFR EHD1 (sustrato de EGFR) ETS1 ETS2 FOSL1 HGF (factor de crecimiento hepático) HSP90 (proteína de choque térmico 90) HSP70 (proteína de choque térmico 70) IFI16 (proteína inducible por interferón gamma) IFI35 (proteína inducible por interferón gamma) IFITM1 (proteína transmembranaria inducible por IF) IFITM2 (proteína transmembranaria inducible por IF) IFITM3 (proteína transmembranaria inducible por IF) IFNAR1 (receptor 1 de interferón) IFNAR2 (receptor 2 de interferón) IL6 (interleucina 6) IL6R (receptor de interleucina 6) IL8 (interleucina 8) LIMK1 (quinasa 1 de dominio LIM) MET (receptor del factor de crecimiento de hepatocitos) NMB (neuromedina) STAT3 ARHGEF10 (RhoPTTasa) MZF1
Ciclo celular
AURKA (aurora quinasa A) G0S2 (gen de conexión G0G1) KTN1 (receptor 1 de kinesina, MAP) MCM5 NSL1 (componente cinetocoro) RMND5A
Angiogénesis
OS9 VEGFA VEGFB VEGFC BAI2 (inhibidor de la angiogénesis) BAI3 (inhibidor de la angiogénesis) BAIAP2 (inhibidor de la angiogénesis)
Metabolismo
ALDH2 ARSJ (sulfatasa) B4GALTI (galactosa) GALC (galactosilceramida) AKR1C1 AKR1C2 AKR1C3 ALDH3A2 ALDH3B1 GCLC (glutamatocisteinligasa)
Estrés oxidativo
OGGI OSGIN1 OSGIN2
Otros
ADCK2 (quinasa 2 de dominio aarf) APP (proteína precursora de amiloide B) BACE2 (enzima escisora del precursor de amiloide B) CARS (cisteinil-ARNt sintetasa) CREG1 (inhibidor de EIA) GSN (gelsolina, amiloide) Homeocaja 2 de ADNP
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Caso N.º Estadio Puntuación de PSA pre-operatorio % de células HLA-Gleason negativo
5 pT2c,pN0 7 (3+4) 1,16 0,7
6 pT2c,pN0 9 (4+5) 6,1 1,1 7 pT2c,pN0 7 (3+4) 4,2 1,2 8 pT2c,pN0 7 (3+4) 4,67 1,5
9 pT2c,pN0 7 (3+4) 4,3 1,1
10 pT2c,pN0 8 (4+4) 4 0,9 11 pT2c,pN0 7 (4+3) 4,4 0,7
12 pT2c,pN0 7 (3+4) 5,9 0,8
13 pT2c,pN0 7 (3+4) 23 0,6 14 pT3a,pN0 7 (3+4) 9,2 1,1 15 pT3b,pN0 8 (4+4) 6,2 1,4 16 pT3a,pN0 9 (4+5) 5,9 1,2 17 pT3a,pN0 7 (3+4) 4,5 1,2 18 pT3a,pN0 7 (3+4) 5,92 0,6 19 pT3b,pN1 8 (4+4) 24 1,5 20 pT3b,pN0 7 (3+4) 9,8 1,3 21 pT2c,pN0 7 (3+4) 3,1 1,5 22 pT2c,pN0 6 (3+3) 4,8 1,1 23 pT3a,pN0 7 (3+4) 9,1 1,4
24 pT2c,pN0 7 (3+4) 2,7 1,2
25 pT2c,pN0 7 (3+4) 4,1 0,5 26 pT3a,pN0 9 (5+4) 8,4 1,1 27 pT4,pN1 9 (4+5) 30 0,8 28 pT2c,pN0 7 (3+4) 8 1,5 29 pT2a,pN0 6 (3+3) 2,4 1,2 30 pT2c,pN0 7 (3+4) 5,4 0,6 31 pT2a,pN0 7 (3+4) 1 1,2 32 pT2c,pN0 7 (3+4) 4,32 1,5 33 pT2c,pN0 7 (3+4) 5,93 1,5 34 pT2c,pN0 7 (3+4) 7,1 0,6 35 pT1a,pN0 7 (3+4) N/A 0,5 36 pT2c,pN0 7 (3+4) 7 1,4 37 pT2c,pN0 7 (3+4) 6 1,4 38 pT2c,pN0 7 (3+4) 8,8 1,3 39 pT2c,pN0 7 (3+4) 3,9 1,5 40 pT2c,pN0 7 (3+4) 5,4 1,2 41 pT3a,pN1 7 (4+3) 21,4 1,5 42 pT2c,pN0 7 (4+3) 7,4 1,5 43 pT2c,pN0 7 (3+4) 5,52 1,1 44 pT2c,pN0 7 (3+4) 2,24 0,5 45 pT2c,pN0 6 (3+3) 7,1 0,7 46 pT2b,pN0 8 (3+5) 6,22 1,5 47 pT2a,pN0 6 (3+3) 4,6 0,9 48 pT2c,pN0 6 (3+3) 2,5 1,2
Nota: Marcados en recuadros grises de los que se desarrollaron xenoinjertos tumorales
[0110] La Tabla 5 resume la capacidad de iniciación tumoral medida por la incidencia tumoral (tumores/inyecciones) y las latencias tumorales en semanas (media ± DE), cuando se inyectaron 10, 100 y 1000 células clasificadas y no clasificadas por clase I de HLA de tejidos de cáncer de próstata primario. Se inyectaron dos veces cuatro ratones para cada población de células clasificadas y dilución de célula en el flanco superior (HLAnegativo) y flanco inferior (HLA-positivo). También se inyectaron las células no clasificadas de cada espécimen tumoral.
25
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TABLA 7
Características de otros tipos de tumores sólidos primarios.
Caso N.º 1 2 3 4
Tipo de tumor colon colon colon colon Diagnóstico histológico Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Adenocarcinoma Grado Moderadamente diferenciado Mal diferenciado Moderadamente diferenciado Moderadamente diferenciado Estadio pT4,pN2 pT3,pN0 pT3a,pN0 pT3,pN0 % de células HLAnegativo 1,2 0,9 1,5 0,9
imagen23
7
colon Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT3,pN1 1,3
8
colon Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT3,pN0 1,3
9
colon Adenocarcinoma Bien diferenciado pT4,pN1 0,9
10
colon Adenocarcinoma Mal diferenciado pT3,pN1 1,4
1
pulmón Carcinoma de células grandes Mal diferenciado pT2,pN1 0,8
2
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT1,pN0 1,2
3
pulmón Carcinoma de células escamosas Moderadamente diferenciado pT1,pN0 1,0
4
pulmón Adenocarcinoma Mal diferenciado pT3,pN0 1,5
5
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT2,pN0 0,9
6
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT2,pN1 1,3
7
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT3,pN1 1,4
8
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT1,pN0 0,9
9
pulmón Adenocarcinoma Moderadamente diferenciado pT2,pN0 0,7
10
pulmón Adenocarcinoma Mal diferenciado pT2,pN0 1,2
1
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1c,pN0 0,8
2
mama Adenocarcinoma ductal Mal diferenciado pT1c,pN1a 1,2
3
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1c,pN0 1,4
4
mama Adenocarcinoma ductal Mal diferenciado pT2,pN1 1,5
5
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1c,pN1c 0,6
6
mama Adenocarcinoma ductal Mal diferenciado pT1c,pN1mi 0,8
7
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1c,pN0 1,0
8
mama Adenocarcinoma ductal Mal diferenciado pT2,pN1a 1,0
9
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1c,pN0 0,6
10
mama Adenocarcinoma ductal Mal diferenciado pT2,pN0 1,4
11
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT2,pN0 0,9
12
mama Adenocarcinoma ductal Moderadamente diferenciado pT1cN0 1,2
1
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pTa,pN0 0,5
2
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT1a,pN0 0,7
3
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3,pN0 1,4
4
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT4a,pN0 1,5
5
vejiga Carcinoma urotelial Bajo grado pTa,pN0 0,9
6
vejiga Carcinoma de células escamosas Mal diferenciado pT4,pN0 1,5
7
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pTa,pN0 0,6
8
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3a,pN0 1,4
9
vejiga Carcinoma urotelial Bajo grado pTa,pN0 0,7
10
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3a,pN0 1,4
11
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3,pN0 1,0
12
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3a,pN0 1,4
13
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3,pN0 0,9
14
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT1,pN0 0,7
15
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3a,pN0 1,3
16
vejiga Carcinoma urotelial Bajo grado pTa,pN0 0,7
17
vejiga Carcinoma urotelial Alto grado pT3a,pN0 1,3
18
vejiga Carcinoma de células escamosas Bien diferenciado pT1,pN0 0,6
Nota: Marcados en recuadros grises de los que se desarrollaron xenoinjertos tumorales
5
28
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  1. imagen1
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