JP7017193B2 - Rna作用抑制剤及びその利用 - Google Patents
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Description
本願は、2019年8月23日付けで出願された日本国特許出願である特願2019-153235に基づく優先権を主張するものであり、この出願の全ての内容は、引用により本願に組み込まれるものとする。
本明細書は、RNAを標的としたより実用的なRNAの作用抑制剤に関する。
前記パッセンジャー鎖と前記ガイド鎖とが対合した二本鎖RNAの両端はブラントエンドを構成し、
以下の(a)及び(b);
(a)前記パッセンジャー鎖の5’末端側及び3’末端側
(b)前記ガイド鎖の3’末端側
に、以下の式(1)及び(2)で表されるユニットのいずれかを備える、RNA干渉剤。
[2]前記(a)に式(2)で表されるユニットを備え、
前記(b)に式(1)で表されるユニットを備える、[1]に記載のRNA干渉剤。
[3]前記ユニットは、RNase耐性、オンターゲット活性及びオフターゲット抑制活性からなる群から選択される1種又は2種以上を向上できる種類及び個数を備える、[1]又は[2]に記載のRNA干渉剤。
[4]NeK2遺伝子の発現の抑制を目的とする、[1]~[3]のいずれかに記載のRNA干渉剤。
[5]標的RNAに対するパッセンジャー鎖及びガイド鎖を備え、
前記パッセンジャー鎖と前記ガイド鎖とが対合した二本鎖RNAの両端はブラントエンドを構成し、
以下の(a)及び(b);
(a)前記パッセンジャー鎖の5’末端側及び3’末端側
(b)前記ガイド鎖の3’末端側
に、以下の式(1)及び(2)で表されるユニットからなる群から選択される1個又は2個以上を備える、RNA二本鎖を用いて、標的遺伝子の発現を抑制する方法。
[6]標的RNAに対するアンチセンス鎖を備え、
前記アンチセンス鎖は、
以下の式(1)及び式(2)で表されるユニットからなる群から選択される1個又は2個以上を含み、前記標的RNAと特異的にハイブリダイズ可能なハイブリダイズ領域と、
を備える、アンチセンス核酸。
[7]前記標的RNAは、miRNAである、[6]に記載のアンチセンス核酸。
[8]標的RNAに対するアンチセンス鎖と、
前記アンチセンス鎖の両末端に、以下の式(1)及び(2)で表されるユニットからなる群から選択される1個又は2個以上をそれぞれ含む2つの側鎖と、
を備える、アンチセンス核酸。
[9]以下の式(1)及び式(2)で表されるユニットから選択される1個又は2個以上を含み、標的RNAと特異的にハイブリダイズ可能なハイブリダイズ領域を有するプローブ鎖と、
を備え、
前記標的RNAに前記プローブ鎖がハイブリダイズしたことを示すシグナル要素と、
を備える、標的RNAの検出剤。
本明細書に開示されるRNA干渉剤(以下、単に、本RNA干渉剤ともいう。)は、標的RNAに対するパッセンジャー鎖及びガイド鎖を備えており、これらのハイブリダイズによる二本鎖RNAの両末端は、ブラントエンドを構成することができる。本剤としては、例えば、図1に示す構造を採用することができる。図1において、各サークルは、ヌクレオチドを示し、濃色のサークルは、特に、3’末端側及び5’末端側として言及されるヌクレオチドである。
本RNA干渉剤のパッセンジャー鎖は、標的RNAに対して概して同一の塩基配列、すなわち、センスストランド(SS)を構成することができる。パッセンジャー鎖の鎖長は、特に限定するものではないが、例えば、17mer~27mer程度の、標的RNAに応じた鎖長を備えることができる。パッセンジャー鎖の鎖長は、また例えば、18mer~25merであり、また例えば、19mer~24merであり、また例えば、20mer~23merである。ガイド鎖とハイブリダイズしてブラントエンドを構成する場合には、ガイド鎖長と同一とすることができる。
パッセンジャー鎖の3’末端側の塩基配列は、典型的には、TT(チミン-チミン)など、チミン(T)、ウラシル(U)及びシトシン(C)などのピリミジン塩基若しくはその誘導体を塩基として備えるが、これに限定するものではなく、RNA干渉剤として機能する範囲であれば、他の種類の塩基又は修飾塩基を適宜組み合わせることもできる。本RNA干渉剤が、パッセンジャー鎖の3’末端においてブラントエンドとなる場合には、ガイド鎖の5’末端側の塩基配列との相補性が考慮される。なお、ガイド鎖の5’末端側の塩基配列については、後段で説明する。
パッセンジャー鎖の5’末端側の塩基配列は、特に限定するものではないが、本RNA干渉剤がパッセンジャー鎖の5’末端においてブラントエンドを構成する場合には、ガイド鎖の3’末端側の塩基配列との相補性が考慮される。ガイド鎖の3’末端側の塩基配列については、後段で説明する。
本RNA干渉剤のガイド鎖は、標的RNAとハイブリダイズ可能に、概して、標的RNAの塩基配列に対して相補的な塩基配列、すなわち、アンチセンスストランド(AS)を構成することができる。ガイド鎖の鎖長は、特に限定するものではないが、例えば、17mer~27mer程度の、標的RNAに応じた鎖長を備えることができる。ガイド鎖の鎖長は、また例えば、18mer~25merであり、また例えば、19mer~24merであり、また例えば、20mer~23merである。
ガイド鎖の3’末端側の塩基配列は、典型的には、TT(チミン-チミン)など、チミン(T)、ウラシル(U)及びシトシン(C)などのピリミジン塩基若しくはその誘導体を備えることができるが、RNA干渉剤として機能する範囲であって、他の種類の塩基又は修飾塩基を適宜組み合わせることもできる。
ガイド鎖の5’末端側の塩基配列は、特に限定するものではなく、RNA干渉剤として機能する範囲であって、他の種類の塩基又は修飾塩基を適宜組み合わせることもできる。
本明細書によれば、本RNA干渉剤を構成する二本鎖RNAを用いて、遺伝子の発現を抑制する方法も提供される。本RNA干渉剤を、インビトロ又はインビボで投与すると、哺乳動物細胞の細胞内において、本RNA干渉剤は、標的RNAに作用して、RNA干渉により標的RNAを分解等する。これにより、当該標的RNAの作用ー典型的には、mRNAのタンパク質への翻訳-を抑制して、結果として遺伝子の発現が抑制されることになる。本抑制方法は、インビボにおいて用いられる場合には、例えば、非ヒト哺乳動物に用いられる。
本明細書に開示される標的核酸の検出剤(以下、本検出剤ともいう。)は、式(1)等で表されるユニットからなる群から選択される1個又は2個以上含み標的核酸と特異的にハイブリダイズ可能なハイブリダイズ領域を有するプローブ鎖と、標的核酸にプローブ鎖がハイブリダイズしたことを示すシグナル要素と、を備えることができる。本検出剤によれば、感度よく細胞内の標的核酸を検出することができる。
本明細書に開示されるギャップマー型アンチセンスオリゴヌクレオチド剤(以下、単に、本アンチセンス剤ともいう。)は、標的RNAに対するアンチセンス鎖と、前記アンチセンス鎖の両末端に、それぞれ、式(1)等で表されるユニットからなる群から選択される1個又は2個以上含む側鎖と、を備えることができる。
セリン-スレオニンキナーゼであるNek2は細胞増殖に関わるタンパク質であり、膵臓がん細胞で過剰発現することが知られている。このことから、NeK2は膵臓癌の治療標的として期待されている。本実施例では、Nek2遺伝子のmRNAを標的RNAとするRNA干渉剤を作製した。
SGLT2(sodium glucose cotransporter2, SLC5A2)は腎・近位尿細管細胞に発現するグルコースのトランスポーターであり、原尿中に濾過されたグルコースの再吸収を担っている分子である。また、糖尿病において、その発現が亢進することが知られている。本実施例では、ヒトSGLT2遺伝子のmRNAを標的とするギャップマー型アンチセンス核酸を作製し、そのノックダウン活性、尿糖排泄および副作用(肝機能障害・オフターゲット効果(SGLT1・SGLT5などの他の近位尿細管に発現するトランスポーター)等について評価した。
本実施例では、標的RNAをEGFR遺伝子のT790を含む30mer(野生型及び変異型(一塩基置換))とし、それに対応するモレキュラービーコン型プローブを、標的RNAの認識部位の長さを14mer~18merと異なるように設計するとともに、他方のステム形成領域を含んだ全てをSNA(式(1))を骨格部分とするプローブ鎖とし、蛍光色素及び消光色素を両末端に導入して作製した(表2)。なお、蛍光色素及び消光色素は、野生型検出用モレキュラービーコンにおいては、ペリレン及びアントラキノンであり、変異型検出用モレキュラービーコン(T790M)においては、Cy3及びニトロメチルレッドとした。
本実施例では、図12に示すように、miR21を標的RNAとし、これにハイブリダイズするハイブリダイズ領域の両末端側にステム形成領域を配置して、さらに、ステム形成領域近傍のアデニンが配置される部位を2,6-ジアミノプリンとするほか、蛍光色素としてCy3を消光色素としてメチルレッドを導入したヌクレオチドをプローブ鎖とするモレキュラービーコン型プローブを作製した。なお、全ての骨格部分に、SNA(式(1))を採用した。
実施例2に準じてヒトSGLT2遺伝子のmRNAを標的とするギャップマー型アンチセンス核酸を作製し、そのノックダウン活性、尿糖排泄および副作用(肝機能障害)について評価した。
実施例2に準じて、SGLT2遺伝子のmRNAを標的とするギャップマー型アンチセンス核酸を作製し、そのノックダウン活性と効果の持続性について評価した。本実施例では、以下の構成のアンチセンス核酸を作製した。具体的には、大文字部分の骨格部分をホスホロチオエート結合によるデオキシリボヌクレオチドで構成し、()内の骨格部分をホスホロチオエート結合によってSNAですべて置換した合計3種類のアンチセンス核酸を作製した。
大文字 = DNA
c = 5メチルdC
* = S化
SNA2:(G)*G*c*A*T*G*A*G*c*T*T*(C)
( ) = SNA
c = 5メチルdC
* = S化
SNA4:(G*G)*c*A*T*G*A*G*c*T*(T*C)
( ) = SNA
c = 5メチルdC
* = S化
配列番号11:Gapmer Type Antisense Nucleic acid
配列番号14~21: Molecular Beacon Probe
Claims (7)
- NeK2遺伝子の発現の抑制を目的とする、請求項1に記載のRNA干渉剤。
- 前記パッセンジャー鎖は、配列番号9で表される塩基配列を有し、前記ガイド鎖は、配列番号10で表される塩基配列を有する、請求項2に記載のRNA干渉剤。
- 前記標的RNAは、ヒトSGLT2遺伝子のmRNAである、請求項5に記載のアンチセンス核酸。
- 前記アンチセンス鎖及び前記2つの側鎖は、全体として、GGCATGAGCTTCで表される塩基配列を構成する、請求項6に記載のアンチセンス核酸。
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