ES2554163T3 - Hidrogeles poliméricos y uso de los mismos - Google Patents

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Luigi Ambrosio
Luigi Nicolais
Christian DEMITRI
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Abstract

Un método para preparar un hidrogel polimérico, que comprende las etapas de: (a) preparar una disolución acuosa que comprende uno o más polímeros hidrofílicos, un ácido policarboxílico seleccionado de ácidos dicarboxílicos-C4-C12, ácidos tricarboxílicos y ácidos tetracarboxílicos y un compuesto polihidroxilado seleccionado de glicerol vegetal, monosacáridos, disacáridos y alcoholes de azúcares, y (b) calentar la disolución acuosa para eliminar el agua y reticular el uno o más polímeros hidrofílicos, formando así un hidrogel polimérico.

Description

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DESCRIPCION
Hidrogeles polimericos y uso de los mismos Antecedentes de la invencion
La presente invencion se refiere a hidrogeles polimericos y metodos de preparacion de los mismos.
Los hidrogeles polimericos son polfmeros hidrofilos reticulados que son capaces de absorber altas cantidades de agua. En particular, los hidrogeles polimericos reticulados capaces de absorber una cantidad de agua en exceso de 10 veces su peso seco se definen como “superabsorbentes”. Algunos de estos materiales son incluso capaces de absorber mas de 1 litro de agua por gramo de polfmero seco.
Los reffculos o nudos de reticulado, es decir, las uniones ffsicas o qmmicas entre las cadenas macromoleculares que forman la red de hidrogel polimerico, garantizan la integridad estructural del sistema poffmero-Kquido, evitando por un lado la completa solubilizacion del polfmero, y permitiendo por otro lado la retencion de la fase acuosa en la malla molecular.
Los hidrogeles polimericos superabsorbentes que estan disponibles actualmente en el mercado se caracterizan no solo por sus marcadas propiedades absorbentes, sino tambien por su biocompatibilidad, que es probablemente debida al alto contenido en agua, y por encima de todo, por la posibilidad de ajustar sus propiedades de absorcion segun los esffmulos externos. Por consiguiente, dichos hidrogeles polimericos pueden usarse como materiales inteligentes, por ejemplo para la fabricacion de sensores o actuadores para un numero de aplicaciones industriales. Ademas de las aplicaciones normales como nucleos absorbentes en el campo de los productos absorbentes para higiene personal, hay aplicaciones mas recientes e innovadoras tal como por ejemplo en el campo biomedico, para el desarrollo de formulaciones de farmacos de liberacion controlada, musculos artificiales, sensores, etc., y en la agricultura y horticultura, por ejemplo en dispositivos para la liberacion controlada de agua y nutrientes en suelos aridos.
Sin embargo, los hidrogeles polimericos superabsorbentes normalmente disponibles son casi exclusivamente productos con base acfflica y por tanto no biodegradables.
Dado el creciente interes en los asuntos de proteccion medioambiental, en los ultimos anos una gran cantidad de interes se ha enfocado en el desarrollo de materiales superabsorbentes con base de poffmeros biodegradables, que tienen propiedades que son similares a las de los compuestos poliacfflicos superabsorbentes tradicionales.
Ejemplos de poffmeros biodegradables usados para obtener hidrogeles polimericos superabsorbentes son derivados de almidon y celulosa.
En 1990 Anbergen y Oppermann [1] propusieron un metodo para la smtesis de un material superabsorbente hecho totalmente de derivados de celulosa. En particular, usaron hidroxietilcelulosa (HEC) y una sal sodica de carboximetilcelulosa (CMCNa), reticulada qmmicamente en una disolucion basica con divinilsulfona. Sin embargo, las propiedades de absorcion de dichos materiales no son altas en comparacion con las de los materiales superabsorbentes basados en material acfflico.
En 1996 Esposito y colaboradores [2], estudiando el proceso sintetico propuesto por Anbergen y Opperman, desarrollaron un metodo para aumentar las propiedades de absorcion del gel, actuando principalmente en las propiedades ffsicas del material. La idea basica fue la induccion de microporosidad en la estructura polimerica, para asf promover la absorcion y la retencion de agua por capilaridad. Dicha microporosidad se indujo durante la etapa de secado, que se llevo a cabo por inversion de fase en un no disolvente para el poffmero, y las propiedades de absorcion del material asf obtenido fueron marcadamente superiores a las del gel secado al aire.
La CMCNa puede reticularse qmmicamente con cualquier reactivo que sea bifuncional con respecto a la celulosa. Ademas de la divinilsulfona usada en el proceso sintetico segun Anbergen y Opperman, se han usado tambien epiclorhidrina, formaldehido y diversos diepoxidos como agentes de reticulado. Sin embargo, dichos compuestos son altamente toxicos en sus estados no reaccionados [3]. Algunas carbodiimidas se conocen entre los agentes de reticulado no convencionales. Particularmente, el uso de carbodiimidas para reticular carboximetilcelulosa (CMC) salificada o no salificada se describio en [4]. Las carbodiimidas inducen la formacion de enlaces ester entre las macromoleculas de celulosa sin participar en los enlaces en sf mismos, en vez de dar lugar a un derivado de urea que tiene toxicidad muy baja [5]. Un hidrogel polimerico superabsorbente obtenido reticulando sal sodica de carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa con carbodiimida como agente de reticulado se describe en la solicitud de patente internacional WO 2006/070337 [6].
Sin embargo, la carbodiimida usada como un agente de reticulado en el documento WO 2006/070337 tiene la desventaja de ser extremadamente cara. Ademas, durante la reaccion de reticulado con CMCNa, esta sustancia se transforma en un derivado de urea ligeramente toxico, que debe eliminarse durante la etapa de lavado, aumentando asf adicionalmente los costes y la complejidad del proceso de produccion. Estos inconvenientes son extremadamente desfavorables, particularmente en conexion con las aplicaciones que necesitan produccion a gran
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escala de los hidrogeles polimericos y que, por consiguiente, implican altos costes tanto con respecto a la compra de los materiales de partida como con respecto a la eliminacion de las sustancias toxicas que se producen durante la smtesis.
Ademas, la formacion de sustancias que tienen un cierto grado de toxicidad, aunque muy bajo, es un factor clave para descartar la posibilidad de usar tales poftmeros en aplicaciones biomedicas y farmaceuticas.
El documento WO 99/026676 describe una red de gel polimerico receptiva que comprende cadenas polimericas interconectadas por medio de un reticulador multifuncional y metodos para preparar tales geles polimericos. metodo para producir una espuma polimerica, cuya espuma se define como una matriz polimerica porosa. La espuma se forma congelando una disolucion de un poftmero soluble, eliminando el disolvente y tratando opcionalmente el poftmero para formar la espuma.
Compendio de la invencion
El objeto de la presente invencion es proporcionar hidrogeles polimericos que superan las desventajas mencionadas anteriormente asociadas con el uso de carbodiimida como un agente de reticulado.
Estos y otros objetos se consiguen mediante los hidrogeles polimericos de la invencion y el metodo de preparacion de los mismos como se define en la presente memoria. Los hidrogeles polimericos de la invencion estan basados en el uso de un acido policarboxftico, tal como acido cftrico, como el agente reticulante, y en realizaciones preferidas, tambien incluyen el uso de un espaciador molecular.
La invencion se refiere en parte al descubrimiento de que la reticulacion de derivados de celulosa solubles con acido cftrico (acido 3-carboxi-3-hidroxi-1,5-pentanodioico; de aqu en adelante en la presente memoria designado "CA") resulta en la formacion de hidrogeles polimericos e hidrogeles polimericos superabsorbentes. CA se produce de forma natural, es no toxico y esta disponible en el mercado a bajo coste. Aunque se ha descrito CA como un agente de reticulacion para poftmeros tales como celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidon, en aplicaciones textiles y alimenticias [7-11], en estas aplicaciones CA se usa para reticular y ademas estabilizar fibras insolubles, para proporcionar un tejido con resiliencia y propiedades mecanicas mejoradas. Sin embargo, el uso de CA para reticular carboximetilcelulosa u otros poftmeros hidroffticos solubles para preparar hidrogeles polimericos e hidrogeles polimericos superabsorbentes no se ha descrito previamente.
Un aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para preparar un hidrogel polimerico que comprende las etapas de (a) preparar una disolucion acuosa que comprende uno o mas poftmeros hidroffticos, un acido policarboxftico seleccionado de acidos C4-Ci2-dicarboxfticos, acidos tricarboxfticos y acidos tetracarboxfticos y un compuesto polihidroxilado seleccionado de glicerol vegetal, monosacaridos, disacaridos y alcoholes de azucares; y (b) calentar la disolucion acuosa para eliminar agua y reticular el uno o mas poftmeros hidroffticos, formando asf un hidrogel polimerico.
En una realizacion, la disolucion acuosa comprende dos o mas poftmeros hidroffticos, tales como, por ejemplo, poftmeros hidroxilados. Por ejemplo, la disolucion acuosa puede comprender un primer poftmero hidrofftico y un segundo poftmero hidrofftico que puede estar presente en un misma o diferente cantidad en una base en peso. En una realizacion, el primer poftmero hidrofftico es un poftmero ionico y el segundo poftmero es un poftmero no ionico.
Tambien se describe un metodo para preparar un hidrogel polimerico, que comprende las etapas de (a) proporcionar una disolucion acuosa de carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosae, acido cftrico y un espaciador molecular, (b) calentar la disolucion acuosa, evaporando de ese modo el agua y reticulando la carboximetilcelulosa e hidroxietilcelulosa para formar un material de hidrogel polimerico, (c) lavar el material de hidrogel polimerico con agua o un disolvente organico polar para formar un hidrogel polimerico lavado; (d) sumergir el hidrogel polimerico lavado en una celulosa no disolvente, produciendo de ese modo un hidrogel polimerico seco;
Un segundo aspecto de la presente invencion proporciona un metodo para producir un hidrogel polimerico que comprende las etapas de (a) preparar una disolucion acuosa de carboximetilcelulosa, preferiblemente sal sodica de carboximetilcelulosa y acido cftrico: (b) calentar la disolucion acuosa para eliminar el agua y reticular la carboximetilcelulosa, formando de ese modo un hidrogel polimerico; (c) lavar el hidrogel polimerico con agua, un disolvente organico polar o una combinacion de los mismos, produciendo de ese modo un hidrogel polimerico lavado; y (d) secar el hidrogel polimerico lavado por inmersion del hidrogel polimerico lavado en una celulosa no disolvente, produciendo de ese modo el hidrogel polimerico.
Un tercer aspecto de la presente invencion proporciona hidrogeles polimericos, tales como hidrogeles polimericos superabsorbentes, que se pueden preparar usando los metodos de la invencion. Tales hidrogeles polimericos comprenden al menos un poftmero hidrofftico reticulado con un acido policarboxftico. Un cuarto aspecto de la presente invencion proporciona artfculos de fabricacion que comprenden tales hidrogeles polimericos.
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Breve compendio de los dibujos
La Figura 1 ilustra el mecanismo propuesto de reticulado de poKmero mediante acido cftrico.
La Figura 2 es un grafico de ingesta de alimentos acumulativa como una funcion de tiempo para ratas administradas con un hidrogel polimerico de la invencion de forma oral y ratas administradas solo con vehmulo.
Descripcion detallada de la invencion
La presente invencion proporciona hidrogeles polimericos, metodos de preparacion de los hidrogeles polimericos, y artmulos de fabricacion que comprenden los hidrogeles polimericos.
Los metodos de preparacion de un hidrogel polimerico de la presente invencion comprende la etapa de reticulado de una disolucion acuosa que comprende un polfmero hidrofflico con un acido policarboxflico, produciendo asf el hidrogel polimerico.
En algunas realizaciones, la disolucion acuosa comprende dos o mas polfmeros hidrofflicos, por ejemplo la disolucion acuosa puede comprender un primer polfmero hidrofflico y un segundo polfmero hidrofflico, que puede estar presente en la misma o diferente cantidad en una base en peso. En realizaciones preferidas, el primer polfmero hidrofflico es un polfmero ionico y el seguno polfmero es un polfmero no ionico.
La reaccion de reticulado se realiza preferiblemente a temperatura elevada, por ejemplo, a una temperatura mayor que temperatura ambiente (25°C). Por ejemplo, la reaccion puede realizarse a una temperatura de aproximadamente 30°C a aproximadamente 150°C, preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 120°C. En una realizacion, mientras la reaccion de reticulado se realiza a temperatura elevada, la disolucion de reaccion se concentra por eliminacion de agua. La eliminacion de agua puede conseguirse, por ejemplo, por evaporacion. En una realizacion, una fraccion del agua se elimina. En otra realizacion, esencialmente toda el agua se elimina, produciendo asf un residuo seco. Opcionalmente, la mezcla de reaccion se mantiene a temperatura elevada durante un periodo de tiempo despues de la eliminacion de agua hasta sequedad.
Como se usa en la presente memoria, el termino "polfmero hidrofflico" se refiere a un polfmero que es sustancialmente soluble en agua y, preferiblemente, incluye unidades monomericas que estan hidroxiladas. Un polfmero hidrofflico puede ser un homopolimero que incluye solo una monomerica de repeticion, o un copolfmero, que comprende dos o mas unidades monomericas de repeticion diferentes. En una realizacion preferida, el polfmero hidrofflico esta hidroxilado, tal como alcohol polialflico, alcohol polivimlico o un polisacarido. Ejemplos de polisacaridos adecuados incluyen celulosas sustituidas, dextranos sustituidos, almidones y almidones sustituidos, glucosaminoglicanos, quitosano y alginatos.
Los polisacaridos que se pueden usar incluyen alquilcelulosas, tales como alquil-Ci-C6-celulosas, que incluyen metilcelulosa, etilcelulosa y n-propilcelulosa; alquilcelulosas sustituidas, que incluyen hidroxi-alquil-Ci-C6-celulosas e hidroxialquil-Ci-C6-alquil-Ci-C6-celulosas, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n- butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilidroxietilcelulosa y carboximetilcelulosa; almidones, tales como almidon de mafz, hidroxipropilalmidon y carboximetilalmidon; dextranos sustituidos, tales como sulfato de dextrano, fosfato de dextrano y dietilaminodextrano; glucosaminoglicanos, que incluyen heparina, hialuronano, condroitina, sulfato de condroitina y sulfato de heparan y acidos poliuronicos, tales como acido poliglucuronico, acido polimanuronico, acido poligalacturonico y acido poliarabmico.
Como se usa en la presente memoria, el termino "polfmero ionico" se refiere a un polfmero que comprende unidades monomericas que tienen un grupo funcional acido, tal como un grupo carboxilo, sulfato, sulfonato, fosfato o fosfonato o un grupo funcional basico tal como un grupo amino, amino sustituido o guanidilo. Cuando en una disolucion acuosa a un intervalo de pH adecuado, un polfmero ionico que comprende grupos funcionales acidos es un polianion, tal polfmero se refiere en la presente memoria como un "polfmero anionico". De la misma forma, en una disolucion acuosa a un intervalo de pH adecuado, un polfmero ionico que comprende grupos funcionales basicos sera un polication. Tal polfmero se refiere en la presente memoria como un "polfmero cationico". Como se usa en la presente memoria, los terminos polfmero ionico, polfmero anionico y polfmero cationico se refieren a polfmeros hidrofflicos en los que los grupos funcionales acidos o basicos no estan cargados, asf como polfmeros en los que algo o todos los grupos funcionales acidos o basicos estan cargados, en combinacion con un contraion adecuado. Los polfmeros anionicos adecuados incluyen alginato, sulfato de dextrano, carboximetilcelulosa, acido hialuronico, acido poliglucuronico, acido polimanuronico, acido poligalacturonico, acido poliarabmico, sulfato de crondroitina y fosfato de dextrano. Los polfmeros cationicos adecuados incluyen quitosano y dimetilaminodextrano. Un polfmero ionico preferido es carboximetilcelulosa, que se puede lisar en forma acida, o como una sal con un cation adecuado, tal como sodio o potasio.
El termino polfmero no ionico, como se usa en la presente memoria, se refiere a un polfmero hidrofflico que no comprende unidades monomericas que tienen grupos funcionales ionizables, tales como grupos acidos o basicos. Tal polfmero estara sin cargar en una disolucion acuosa, Ejemplos de polfmeros no ionicos adecuados para uso en el presente metodo son polialilalcohol, polivinilalcohol, almidones, tales como almidon de mafz e hidroxipropilalmidon, alquilcelulosas, tales como alquil-Ci-C6-celulosas, que incluyen metilcelulosa, etilcelulosa y n-
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propilcelulosa; alquilcelulosas sustituidas, que incluyen hidroxi-alquil-Ci-C6-celulosas e hidroxi-alquil-C1-C6-alquil-C1- C6-celulosas, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa.
Como se usa en la presente memoria, el termino “acido policarbox^lico" se refiere un acido organico que tiene dos o mas grupos funcionales de acido carbox^lico, tales como acidos dicarbox^licos, acidos tricarboxflicos, y acidos tetracarbox^licos y tambien incluye las formas anhndridas de tales acidos organicos. Los acidos dicarboxflicos incluyen acido oxalico, acido malonico, acido maleico, acido malico, acido succmico, acido glutarico, acidocadipico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido sebacico, acido ftalico, acido o-ftalico, acido isoftalico, acido m- ftalico y acido tereftalico. Los acidos dicarbox^licos preferidos incluyen acidos C4-C12- dicarbox^licos. Os acidos tricarbox^licos adecuados incluyen acidoe cttrico, acido isodtrico, acido acomtico y acido propan-1,2,3-tricarboxflico. Los acidos tetracarboxflicos adecuados incluyen acido piromelftico, acido 2,3,3',4'-bifeniltetracarboxflico, 3,3',4,4'- tetracarboxidifenileter, 2,3',3,4'-tetracarboxydifenileter, acido 3,3',4,4'-benzofenontetracarboxflico, 2,3,6,7- tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,7-tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,6-tetracarboxinaftaleno, 3,3',4,4'-tetracarboxidifenilmetano, 2,2-bis(3,4-dicarboxifenil)propano, acido butanotetracarbox^lico y acido ciclopentanotetracarboxflico. Un acido policarboxflico particularmente preferido es acido cftrico.
El termino “poUmero no ionico”, como se usa en esta memoria, se refiere a un polfmero hidrofilo que no comprende unidades monomericas que tienen grupos funcionales ionizables, tal como grupos acidos o basicos. Dicho polfmero sera neutro en disolucion acuosa. Ejemplos de polfmeros no ionicos adecuados para usar en el presente metodo son alcohol de polialilo, alcohol de polivinilo, almidones, tales como almidon de mafz e hidroxipropilalmidon, alquilcelulosas, tales como alquil C1-C6 celulosas, que incluyen metilcelulosa, etilcelulosa y n-propilcelulosa; alquilcelulosas sustituidas, que incluyen hidroxialquil C1-C6 celulosas e hidroxialquil C1-C6 alquil C1-C6 celulosas, tales como hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y etilhidroxietilcelulosa.
El metodo puede incluir ademas las etapas de purificacion del hidrogel polimerico, por ejemplo, lavando el hidrogel polimerico en un disolvente polar, tal como agua, un disolvente polar organico, por ejemplo, un alcohol, tal como metanol o etanol, o una combinacion de los mismos. El hidrogel polimerico sumergido en el disolvente polar se hincha y libera cualquier componente, tal como sub-productos o acido policarboxflico sin reaccionar, que no se incorporo en la red polimerica. El agua se prefiere como el disolvente polar, el agua destilada se prefiere aun mas. El volumen de agua necesario durante esta etapa para alcanzar el maximo grado de hinchado del gel, es aproximadamente 10 a 20 veces mayor que el volumen inicial del gel en sf mismo. Teniendo en cuenta las cantidades sustanciales de agua que estanan implicadas durante esta etapa a una escala industrial, ademas de la eliminacion y/o reciclado de los lavados, la importancia de evitar la presencia de cualquier sub-producto toxico en el proceso sintetico es evidente. La etapa de lavado de hidrogel polimerico puede repetirse mas de una vez, opcionalmente cambiando el disolvente polar empleado. Por ejemplo, el hidrogel polimerico puede lavarse con metanol o etanol seguido de agua destilada, con estas dos etapas opcionalmente repetidas una o mas veces.
El metodo puede incluir ademas el secado del hidrogel polimerico. La etapa de secado se lleva a cabo sumergiendo el hidrogel polimerico totalmente hinchado en un no disolvente de celulosa, un proceso conocido como inversion de fase. Los no disolventes de celulosa adecuados incluyen, por ejemplo, acetona y etanol. Secar el hidrogel polimerico por inversion de fase da por resultado una estructura microporosa final que mejora las propiedades de absorcion del hidrogel polimerico por capilaridad. Ademas, si la porosidad esta interconectada o abierta, es decir, los microporos se comunican con otros, las cineticas de absorcion/desorcion del gel se mejoraran tambien. Cuando un gel hinchado completa o parcialmente se sumerge en un no disolvente, el gel sufre inversion de fase con la expulsion de agua, hasta que el gel precipita en forma de un solido vftreo como partfculas coloreadas blancas. Varios enjuagues en el no disolvente pueden ser necesarios para obtener el gel seco en un corto periodo de tiempo. Por ejemplo, cuando el hidrogel polimerico hinchado se sumerge en acetona como el no disolvente, se forma una mezcla agua/acetona que aumenta en contenido de agua mientras el hidrogel polimerico se seca; a una cierta concentracion de acetona/agua, por ejemplo, aproximadamente 55% en acetona, el agua ya no es capaz de salir del hidrogel polimerico, y asf tiene que anadirse acetona fresca al hidrogel polimerico para proseguir con el proceso de secado. Cuanto mayor sea la relacion acetona/agua durante el secado, mas rapido es el proceso de secado. Las dimensiones de poro estan afectadas por la velocidad del proceso de secado y las dimensiones iniciales de las partfculas de hidrogel polimerico: mayores partfculas y un proceso mas rapido tienden a aumentar las dimensiones del poro; las dimensiones del poro en el intervalo de microescala se prefieren, ya que los poros en este intervalo de tamano muestran un fuerte efecto capilar, dando por resultado mayor sorcion y capacidad de retencion de agua.
Los hidrogeles polimericos de la invencion pueden secarse tambien por otro proceso, tal como secado de aire, secado por congelacion o secado en horno. Estos metodos de secado pueden usarse solos, en combinacion, o en combinacion con la etapa de secado no disolvente descrito anteriormente. Por ejemplo, el hidrogel polimerico puede secarse en un no disolvente, seguido por secado de aire, secado por congelacion, secado en horno o una combinacion de los mismos para eliminar cualquier traza residual de no disolvente. El secado en horno puede llevarse a cabo a una temperatura de por ejemplo aproximadamente 30-45°C hasta que el no disolvente residual se elimina completamente. El hidrogel polimerico lavado y secado puede usarse entonces como es, o puede molerse para producir partfculas de hidrogel polimerico de un tamano deseado.
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La disolucion de reticulacion puede incluir opcionalmente un compuesto que sirve como un espaciador molecular. Un “espaciador molecular” como se usa este termino en la presente memoria, es un compuesto polihidroxilado que, aunque no toma parte en la reaccion resultante en la formacion de la red de hidrogel polimerico reticulado en una extension significativa, da como resultado un hidrogel polimerico con una capacidad de absorcion aumentada. Aunque en ciertos casos el espaciador molecular puede participar en la reaccion de reticulacion en una pequena extension, se cree que los espaciadores moleculares funcionan mediante el bloqueo esterico del acceso a las cadenas polimericas, aumentando de ese modo la distancia media entre las cadenas polimericas. La reticulacion, por tanto, se puede producir en sitios que no estan proximos entre sf, potenciando de ese modo la capacidad de expansion de la red de poftmero de forma que aumenten enormemente las propiedades de absorcion del hidrogel polimerico. Los compuestos adecuados para uso como espaciadores moleculares en los metodos de la presente invencion incluyen monosacaridos, disacaridos y alcoholes de azucares, que incluyen sacarosa, sorbitol, glicerol vegetal, manitol, trehalosa, lactosa, maltosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, arabitol, glicerol, isomalta y celobiosa. El espaciador molecular esta preferiblemente incluido en la disolucion de reticulacion en la cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 10% en peso con relacion al disolvente, mas preferiblemente aproximadamente 2% a aproximadamente 8% y mas preferiblemente aproximadamente 4%.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, el espaciador molecular usado para sintetizar el hidrogel polimerico se selecciona del grupo que consiste en sorbitol, sacarosa y glicerol vegetal.
De acuerdo con una realizacion particularmente preferida del metodo de la invencion, el sorbitol se usa como el espaciador molecular a una concentracion en el intervalo de 0,5 a 10% en peso referido al peso de agua, preferiblemente en el intervalo de 2 a 8% en peso referido al peso de agua, aun mas preferiblemente a una concentracion de 4% en peso referido al peso de agua.
En una realizacion, la disolucion acuosa incluye un poftmero ionico, preferiblemente un poftmero anionico, y lo mas preferiblemente, carboximetilcelulosa. En una realizacion particularmente preferida, el poftmero anionico es carboximetilcelulosa y el acido policarboxftico es acido cftrico.
En otra realizacion, la disolucion acuosa incluye un poftmero ionico y un poftmero no ionico. El poftmero inonico es preferiblemente un poftmero anionico y lo mas preferiblemente carboximetilcelulosa. El poftmero no ionico es preferiblemente una celulosa sustituida, mas preferiblemente una hidroxialquilcelulosa o hidroxialquil alquilcelulosa, y lo mas preferiblemente hidroxietilcelulosa (“HEC”). El acido policarboxflico preferido es acido cftrico.
Las relaciones en peso de los poftmeros ionico y no ionico (ionico:no ionico) puede variar de aproximadamente 1:10 a aproximadamente 10:1, preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1. En realizaciones preferidas, la relacion de peso es mayor que 1:1, por ejemplo, de aproximadamente 2 a aproximadamente 5. En una realizacion particularmente preferida, el poftmero ionico es carboximetilcelulosa, el poftmero no ionico es hidroxietilcelulosa, y la relacion de peso (ionico:no ionico) es aproximadamente 3:1.
En una realizacion preferida del metodo de la invencion, que da por resultado la formacion de hidrogeles polimericos superabsorbentes que tienen una relacion de hinchado (SR) particularmente alto, la concentracion total de precursor en la disolucion acuosa es de al menos 2% en peso referido al peso del agua de la disolucion acuosa de partida, y la cantidad del agente de reticulado esta entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5% en peso referido al peso del precursor. En la presente descripcion, el termino “precursor” indica el(los) poftmero(s) hidrofilo(s) usado(s) como los precursores para la formacion de la red polimerica de hidrogel polimerico, por ejemplo, en ciertas realizaciones el “peso del precursor” es el peso de CMCNa usado o los pesos combinados de CMCNa y HEC usados. La disolucion acuosa preferiblemente incluye sorbitol en una cantidad de aproximadamente 4% en peso respecto al peso de agua.
La relacion de hinchado (SR) es una medida de la capacidad del hidrogel polimerico para absorber agua. SR se obtiene a traves de medidas de hinchado en el equilibrio (usando, por ejemplo, una microescala de Sartorius con una sensibilidad de 10-5) y se calcula con la siguiente formula:
SR = (Ws-Wd)/Wd
en donde Ws es el peso de hidrogel polimerico despues de la inmersion en agua destilada durante 24 horas, y Wd es el peso del hidrogel polimerico antes de la inmersion, habiendose secado previamente el hidrogel polimerico para eliminar cualquier agua residual.
Segun el metodo de preparacion, en esta realizacion, la reaccion de reticulado se lleva a cabo preferiblemente a una temperatura entre aproximadamente 60°C y 120°C. Variar la temperatura durante esta etapa del proceso permitira aumentar o disminuir el grado de reticulado de la red polimerica. Se prefiere una temperatura de reticulado de aproximadamente 80°C.
Una realizacion particularmente preferida del metodo de la invencion comprende las siguientes etapas: Etapa 1, el(los) poftmero(s) hidrofilo(s), el acido carboxflico y, opcionalmente, el espaciador molecular se disuelven en agua a temperatura ambiente; Etapa 2, el agua se elimina de la disolucion a 40°C durante un periodo de dos dfas; Etapa 3, el producto de la Etapa 2 se calienta a 80°C durante 10 horas para inducir la reaccion de reticulado y formar un hidrogel polimerico; Etapa 4, el hidrogel polimerico se lava tres veces con agua durante 24 horas; Etapa 5, el
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hidrogel polimerico lavado se sumerge en acetona durante 24 horas para eliminar agua; Etapa 6, el hidrogel polimerico se seca adicionalmente en un horno a 45°C durante 5 horas; y Etapa 7, el hidrogel polimerico seco se muele para proporcionar partfculas de hidrogel polimerico.
La presente invencion tambien proporciona hidrogeles polimericos que se pueden preparar usando los metodos de la invencion. Tales hidrogeles polimericos comprenden un poftmero hidrofflico reticulado con un acido policarbox^lico seleccionado de acidos dicarbox^licos-C4-C12, acidos tricarboxflicos y acidos tetracarbox^lics, en otras realizaciones, los hidrogeles polimericos de la invencion incluyen al menos dos poftmeros hidrofflicos reticulados por un acido policarboxflico seleccionado de acidos dicarboxflicos-C4-Ci2, acidos tricarboxflicos y acidos tetracarboxflicos. En una realizacion preferida, el hidrogel polimerico comprende un poftmero ionico y un poftmero no ionico y un acido policarboxflico seleccionado de un acido dicarboxflico-C4 a C12, un acido tricarboxftico o un acido tetracarboxftico, donde el acido policarboxftico reticular el poftmero ionico y el poftmero no ionico. La relacion en peso del poftmero ionico al poftmero no ionico es preferiblemente de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 5:1, mas preferiblemente de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 5:1, y lo mas preferiblemente aproximadamente 3:1. En una realizacion particularmente preferida, el poftmero ionico es carboximetilcelulosa, el poftmero no ionico es hidroxietilcelulosa y el acido policarboxflico es acido cftrico. En otra realizacion preferida, el hidrogel polimerico comprende un poftmero ionico, por ejemplo, un poftmero anionico o un poftmero cationico. Mas preferiblemente, el poftmero ionico es carboximetilcelulosa o una sal de la misma. Tal como carboximetilcelulosa de sodio. En otra realizacion particularmente preferida, el hidrogel polimerico comprende carboximetilcelulosa reticulada con acido cftrico.
Los hidrogeles polimericos de la invencion tienen relaciones de hinchado de al menos aproximadamente 5. Preferiblemente, los hidrogeles polimericos de la invencion son hidrogeles polimericos superabsorbentes, por ejemplo hidrogeles polimericos que tienen SR de al menos 10. En realizaciones preferidas los hidrogeles polimericos de la invencion tienen SR de al menos aproximadamente 20, aproximadamente 30, aproximadamente 40, aproximadamente 50, aproximadamente 60, aproximadamente 70, aproximadamente 80, aproximadamente 90 o aproximadamente 100. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, los hidrogeles polimericos de la invencion tienen SR de
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aproximadamente
70 a aproximadamente 100, de aproximadamente OO 0 Q) aproximadamente 100 o de
aproximadamente 90 a aproximadamente 100. En ciertas realizaciones, la invencion incluye hidrogeles polimericos que tienen SR de hasta 150, 200, 250, 300, 330 o 350.
En ciertas realizaciones, los hidrogeles polimericos de la invencion pueden absorber una cantidad de uno o mas fluidos corporales, tales como sangre, plasma sangumeo, orina, fluido intestinal o fluido gastrico, que es al menos 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 100 veces su peso seco. La capacidad del hidrogel polimerico para absorber fluidos corporales puede ensayarse usando los medios convencionales, que incluyen ensayar con muestras de fluidos corporales obtenidos de uno o mas sujetos o con fluidos corporales simulados, tal como orina o fluido gastrico simulados. En ciertas realizaciones preferidas, los hidrogeles polimericos pueden absorber cantidades significativas de un fluido preparado combinando un volumen de fluido gastrico simulado (SGF) con ocho volumenes de agua. El SGF puede prepararse usando procedimientos de disoluciones de ensayo USP que se conocen en la tecnica. En algunas realizaciones, los hidrogeles polimericos de la invencion pueden absorber al menos aproximadamente 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 o mas veces su peso seco de esta mezcla de SGF/agua.
Los hidrogeles polimericos de la invencion incluyen poftmeros reticulados que tienen extensiones variables de hidratacion. Por ejemplo, los hidrogeles polimericos pueden proporcionarse en un estado de hidratacion que oscila de un estado esencialmente seco o anhidro, tal como un estado en que de aproximadamente 0% a aproximadamente 5% del hidrogel polimerico en peso es agua o un fluido acuoso, a estados que comprenden una cantidad esencial de agua o fluido acuoso, que incluyen hasta un estado en que el hidrogel polimerico ha absorbido una cantidad maxima de agua o un fluido acuoso.
Los hidrogeles polimericos de la invencion pueden usarse en metodos para tratar obesidad, reducir la ingesta de alimentos o calonas o alcanzar o mantener la saciedad. Los metodos comprenden la etapa de administrar una cantidad efectiva de un hidrogel polimerico de la invencion al estomago de un sujeto, preferiblemente provocando que el sujeto, tal como un mairftfero, que incluye un ser humano, ingiera el hidrogel polimerico. Dichos hidrogeles polimericos pueden usarse para ocupar volumen del estomago, por ejemplo, aumentando el volumen de un bolo alimenticio sin anadir al contenido de calonas de los alimentos. El hidrogel polimerico puede ingerirse por el sujeto antes de comer o en combinacion con los alimentos, por ejemplo, como una mezcla del hidrogel polimerico con alimentos. En la ingestion y contacto con fluido gastrico o una combinacion de fluido gastrico y agua, el hidrogel polimerico se hinchara. El hidrogel polimerico puede ingerirse solo o en una mezcla con alimentos ftquidos o solidos en un estado seco, parcialmente hinchado o totalmente hinchado, aunque se ingiere preferiblemente en un estado de hidratacion que esta significativamente por debajo de su capacidad de fluido, mas preferiblemente el hidrogel polimerico se ingiere en un estado anhidro. Asf, el volumen del estomago ocupado por el hidrogel polimerico puede ser significativamente mayor que el volumen del hidrogel polimerico ingerido por el sujeto. Los hidrogeles polimericos de la invencion pueden ocupar tambien volumen y/o ejercer presion en la pared del intestino delgado moviendose del estomago al intestino delgado e hinchandose. Preferiblemente, el hidrogel polimerico permanecera
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hinchado en el intestino delgado durante un periodo de tiempo suficiente para inhibir la ingesta de alimentos por el sujeto, antes de contraerse suficientemente para la excrecion del cuerpo. El tiempo suficiente para inhibir la ingesta de alimentos por el sujeto generalmente sera el tiempo necesario para que el sujeto coma y para que los alimentos ingeridos pasen a traves del intestino delgado. Dicha contraccion puede darse, por ejemplo, por degradacion a traves de perdida de reticulados, liberando fluido y disminuyendo en volumen suficientemente para la excrecion del cuerpo. Los polfmeros preferidos para usar en este metodo muestran hinchado dependiente del pH, con mayor hinchado observado a mayor pH que a menor pH. Asf, dicho polfmero no se hinchara significativamente en el estomago a menos que el alimento y/o agua este presente para elevar el pH de los contenidos estomacales y se movera al intestino delgado. Cuando se ingiere con alimentos, el hidrogel polimerico se hinchara inicialmente en el estomago, despues se contrae cuando el estomago se vada de alimentos y el pH cae y entonces se mueve del estomago al intestino delgado. En el medio de mayor pH del intestino delgado el hidrogel polimerico se hinchara, ocupando volumen en el intestino delgado y/o ejerciendo presion en la pared del intestino delgado.
El hidrogel polimerico puede administrarse opcionalmente en combinacion con un agente modificador de pH, que es un agente que altera el pH del microambiente del hidrogel polimerico, modificando asf su capacidad para absorber fluidos. Por ejemplo, para hidrogeles polimericos que comprenden un polfmero anionico, agentes que aumentan el pH del microambiente pueden aumentar la capacidad de hinchado del hidrogel polimerico. Agentes modificadores de pH adecuados para usar con los hidrogeles polimericos de la invencion incluyen agentes de tamponado, bloqueantes de H2, inhibidores de la bomba de protones, antiacidos, protemas, batidos nutricionales y combinaciones de los mismos. Agentes de tamponado y antiacidos adecuados incluyen bicarbonato de amonio, bicarbonato sodico, carbonato de calcio, hidroxido de calcio, hidroxido de aluminio, carbonato de aluminio, carbonato de magnesio, hidroxido de magnesio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, hidroxido de potasio, carbonato sodico, hidroxido sodico y combinaciones de los mismos. Bloqueantes de H2 adecuados incluyen cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina y combinaciones de los mismos. Los inhibidores de bomba de protones adecuados incluyen omeprazol, lansoprazol, esorneprazol, pantoprazol, abeprazol y combinaciones de los mismos.
Los presentes hidrogeles polimericos pueden usarse tambien para eliminar agua del tracto gastrointestinal, por ejemplo, como un tratamiento para sujetos que sufren de enfermedad renal, que incluye enfermedad renal cronica y aguda, particularmente sujetos que se someten a dialisis renal. Los hidrogeles polimericos pueden usarse ademas para modificar el contenido de fluido en el tracto gastrointestinal de un sujeto que lo necesita, por ejemplo, para el tratamiento de estrenimiento.
La invencion incluye ademas artfculos de fabricacion que comprenden los hidrogeles polimericos de la invencion. Tales artfculos de fabricacion incluyen artfculos en los que se usan convencionalmente hidrogeles polimericos poliacnlicos, en productos de consumo, tales como por ejemplo productos absorbentes para el cuidado personal (es decir, panales de bebe, toallitas sanitarias, etc.) y en productos para la agricultura (por ejemplo dispositivos para la liberacion controlada de agua y nutrientes). Las propiedades de absorcion de los hidrogeles polimericos de la invencion, que en algunas realizaciones depende de la cantidad de carboximetilcelulosa empleada y que se puede mejorar por la induccion de una microporosidad en la estructura del gel, son comparables a los de los geles poliacnlicos. Los hidrogeles polimericos obtenibles por el metodo de la presente invencion poseen por lo tanto propiedades mecanicas que les hacen adecuado para uso en todos los campos anteriormente mencionados. Los hidrogeles polimericos presentes, sin embargo, tienen ventajas sobre los hidrogeles polimericos acnlicos, tales como biodegradabilidad, la ausencia de cualquier subproducto toxico durante el proceso de fabricacion y el uso de pocos reactivos y facilmente disponibles. Tales caractensticas permiten un empleo real de los hidrogeles polimericos de la invencion en los campos biomedico y farmaceutico.
Asf, los hidrogeles polimericos obtenibles por el metodo de la invencion se pueden usar como un material absorbente en productos que son capaces de absorber agua y/o disoluciones acuosas y/o que son capaces de hincharse cuando se ponen en contacto con agua y/o una disolucion acuosa.
Los hidrogeles polimericos e hidrogeles polimericos superabsorbentes de la presente invencion pueden usarse como materiales absorbentes en los campos siguientes, que se proporcionan por medio de ejemplo no limitante:
- suplementos dieteticos (por ejemplo, como los agentes espesantes en los suplementos dieteticos para dietas hipocaloricas capaces de dar una sensacion de saciedad duradera que se retienen en el estomago durante un periodo limitado de tiempo, o como agua y suplementos de compuestos de bajo peso molecular, tal como sales minerales o vitaminas, a incluir en bebidas en una forma seca o hinchada);
- en productos agncolas (por ejemplo, en dispositivos para la liberacion controlada de agua y/o nutrientes y/o compuestos fitoqmmicos, particularmente para cultivo en areas aridas, desiertas y en todos los casos donde no es posible realizar irrigacion frecuente; dichos productos, mezclados en una forma seca con el suelo en las areas que circundan las rafces de las plantas, absorben agua durante la irrigacion y son capaces de retenerla, liberandola lentamente en ciertos casos, junto con los nutrientes y compuestos fitoqmmicos utiles para el cultivo);
- en higiene personal y productos absorbentes domesticos (tal como por ejemplo, como los nucleos absorbentes en panales, toallas sanitarias y similares);
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- en el campo de juguetes y aparatos (tal como por ejemplo en productos que son capaces de cambiar de forma significativa su tamano una vez que entran en contacto con agua o una disolucion acuosa);
- en el campo biomedico (por ejemplo, en dispositivos biomedicos y/o medicos tal como vendajes absorbentes para el tratamiento de heridas altamente exudativas, tal como ulceras y/o quemaduras, o en peftculas polimericas de liberacion lenta adecuadas para la liberacion lenta de ftquidos adaptadas para usar en oftalmologfa);
- en el campo del tratamiento de fluidos corporales, es decir, para controlar la cantidad de ftquidos en el organismo, por ejemplo en productos capaces de promover la eliminacion de fluidos del cuerpo, tal como, por ejemplo, en el caso de edema, CHF (fallo cardiaco cronico), dialisis.
Los productos mencionados anteriormente, que contienen un hidrogel polimerico de la presente invencion como el material absorbente, tambien caen dentro del alcance de la invencion.
Los hidrogeles polimericos de la invencion se pueden usar en medicina. Dicho uso incluye el uso de un hidrogel polimerico en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de obesidad y cualquier trastorno o enfermedad medica en que la restriccion de calonas tiene un beneficio terapeutico, paliativo o profilactico.
Los ejemplos siguientes se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invencion y no pretenden limitar su alcance.
Ejemplos
Los materiales y procesos de la presente invencion se entenderan mejor en conexion con los siguientes ejemplos, que se planean como una ilustracion solo y no como limitantes del alcance de la invencion. Varios cambios y modificaciones de las realizaciones descritas seran evidentes para los expertos en la tecnica y dichos cambios y modificaciones que incluyen, sin limitacion, los relacionados con las estructuras qmmicas, derivados, formulaciones y/o metodos de la invencion pueden hacerse sin separarse del alcance de las reivindicaciones anadidas.
Cualquier ejemplo que no caiga dentro del alcance de las reivindicaciones se proporciona meramente por medio de ejemplos comparativos o informacion de la tecnica anterior.
Ejemplo 1
Reticulado de acido cftrico de mezclas de carboximetilcelulosa/hidroxietilcelulosa Materiales
CMCNa (PS 700 kDa, DS 0,9, grado alimentario), HEC (PS 250 kDa, grado alimentario) se compraron de Eigenmann e Veronelli S.p.A. Milan y el acido cftrico se suministro por Dal Cin S.p.A. Sesto San Giovanni Milan y se uso como se recibio.
Smtesis de hidrogel polimerico
Las muestras de hidrogel polimerico se obtuvieron haciendo reaccionar, en agua, CMCNa y HEC con acido cftrico como un agente de reticulado segun el siguiente procedimiento. Primero, una concentracion polimerica total de 2% en peso de agua, usando una mezcla de CMCNa y HEC, con relacion de peso igual a 3/1 se disolvio en agua destilada agitando suavemente a temperatura ambiente hasta que se obtuvo una disolucion clara. Se ha presentado pobre eficacia de reticulado si solo se usa CMCNa, debido tanto a la repulsion electrostatica entre cadenas de polielectrolito y el alto grado de sustitucion de grupos hidroxilo a C6, la posicion mas reactiva [13]. La disolucion de CMCNa es lenta a la concentracion adoptada; asf, primero se anadio hEc al agua hasta que, despues de 5 min, se obtuvo una disolucion clara con un ligero aumento de viscosidad; entonces, se anadio CMCNa, y la agitacion se mantuvo hasta que se obtuvo una disolucion clara (24 h), con un significativo aumento de viscosidad. Finalmente, se anadio CA a diferentes concentraciones (1,75%, 2,75%, 3,75%, 10% y 20% de p/p de poftmero) para obtener muestras con varios grados de reticulado. Esta disolucion final se uso para moldear muestras de 10 mm de espesor. Todas las muestras primero se pre-secaron a 30°C durante 24 h para eliminar agua absorbida y despues se mantuvieron a 80°C para la reaccion de reticulado (24 h con control intermedio).
Ademas, las muestras que contienen muestras de HEC neto o CMCNa neto reticuladas con CA se prepararon tambien siguiendo exactamente las mismas condiciones experimentales usada para las mezclas HEC/CMCNa.
Todas las muestras se analizaron por medidas FT IR. La formacion de anhfdrido se detecto monitorizando su banda de estiramiento caractenstica en la region carbonilo a 1738 cm-1 [14].
Relacion de hinchado
Las medidas de hinchado en equilibrio para todas las muestras se llevaron a cabo en agua destilada usando un microbalanza de Sartorius (sensibilidad de 10-5). La relacion de hinchado se midio pesando muestras antes y despues de su inmersion en agua destilada durante aproximadamente 24 h. La relacion de hinchado (SR) se define como sigue:
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SR = (Ws-Wd)/Wd
donde Ws es el peso de hidrogel polimerico hinchado y Wd es el peso de la muestra seca [15].
Calonmetro de barrido diferencial
Un calonmetro de barrido diferencial (Mettler-Toledo 822e Mettler DSC) se uso para analisis termico. El intervalo de temperatura de barrido y la velocidad de calentamiento fueron 10-200°C y 5°C/min, respectivamente.
El ciclo termico adoptado fue: (1) calentar a 10-100°C; (2) isoterma a 100°C durante 3 minutos; (3) enfriar de 100°C a 10°C; (4) calentar de 10°C a 20o°C; (5) isoterma a 200°C; (6) enfriar hasta temperatura ambiente. Un platillo vado se uso como una referencia.
Espectroscopia infrarroja por transformada de Fourier
Todos los espectros FTIR se grabaron en un espectrometro JASCO FT IR 660 plus equipado con un muestreador de cristal de reflectancia total atenuada (ATR). Las muestras de peftcula se usaron directamente en un muestreador de cristal ATR a una resolucion de 4 cm-1, mediante 300 barridos, a intervalo de absorbancia de 4000 cm-1 a 600 cm-1.
Resultados y discusion
Un termograma DSC de acido cftrico neto mostro un pico a aproximadamente 60°C, atribuible a un proceso de perdida de agua asociado con la deshidratacion que lleva a un anhfdrido. Una degradacion completa, empezando a aproximadamente 160°C, se observa en el segundo barrido.
El analisis DSC de polvos de CMCNa y HEC netos indica que algo de agua esta absorbida todavfa en los poftmeros. Por encima de 100°C un posible pico de degradacion de CMCNa se detecta. Tanto CMCNa como HEC muestran una estabilidad termica por debajo de 100°C.
Una peftcula de hidrogel polimerico obtenida usando una relacion 3:1 de CMCNa/HEC y 3,75% en peso de poftmero de acido cftrico se analizo por DSC despues de secar la muestra a 30°C durante 24 h y despues se redujo a polvo. Un gran pico endotermico asociado a la evaporacion del agua producida por el proceso de anhidrificacion es evidente. Un pequeno pico exotermico, atribuido a la esterificacion se superpone en el primero. En el segundo ciclo de calentamiento se observa la transicion al cristal (Tg=38°C) de la mezcla de celulosa reticulada.
Despues de este estudio DSC preliminar, diferentes muestras de hidrogel polimerico se prepararon segun los siguientes procedimientos. Despues de mezclar reactivos en agua, el vaso de reaccion se dejo a 30°C durante 24 h en condiciones secas para eliminar agua. Entonces la temperatura se elevo por encima de 60°C, segun los resultados del primer analisis DSC, para obtener el anhfdrido de acido cftrico. Por encima de esta temperatura limitante el anhfdrido cftrico esta disponible para la reaccion de reticulado con grupos OH de celulosa. Se intentaron diferentes condiciones de reaccion para optimizar el procedimiento sintetico, tal como temperatura y concentracion de CA como se resume en la Tabla 1. Dos diferentes temperaturas de reaccion para el proceso de reticulado, 80°C y 120°C, se intentaron. Sin embargo, o bien para evitar riesgos de degradacion o para limitar la velocidad de reaccion se eligio una temperatura de 80°C. Ademas, concentraciones muy altas (10% y 20% en peso) de CA se usaron inicialmente para amplificar las senales de FT IR asociadas con cada etapa de reaccion qrnmica. Primero se reticularon CMCNa y HEC netos con CA para investigar su reactividad con cada uno de los poftmeros.
Tabla 1
Marca de reaccion
Poftmero inicial Concentracion de acido cftrico (% de p/p de poftmero)
A10
CMCNa 10
A20
CMCNa 20
B10
HEC 10
B20
HEC 20
C10
CMCNa/HEC (3/1) 10
C20
CMCNa/HEC (3/1) 20
Se grabaron los espectros FT IR de acido cftrico, de la mezcla de reaccion A10 antes del calentamiento y de la mezcla de reaccion A10 despues de 5 h de calentamiento. En el espectro de CA es posible observar una banda fuerte de C=O centrada a 1715 cm-1 debido al acido carboxflico. El espectro FT IR de la muestra A10 muestra una fuerte banda de absorcion a 1590 cm-1 caractenstica de la celulosa [16]. Despues del calentamiento, la banda de absorbancia a aproximadamente 1590 cm-1 se observa todavfa y adicionalmente aparece una nueva banda a 1738
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cm-1. Los anhndridos presentan dos bandas de ensanchamiento en la region carbonilo alrededor de 1758 cm-1 y 1828 cm-1. La banda de mayor frecuencia es la mas intensa en anhndridos adclicos mientras los anlddridos dclicos muestran la banda de ensanchamiento de C=O de menor frecuencia mas fuerte que la banda de ensanchamiento a mayor frecuencia [14]. El nuevo pico observado a 1738 cm-1 puede atribuirse a la banda de ensanchamiento caractenstica del grupo carbonilo a menor frecuencia relacionada con la formacion de anhfdrido, una reaccion intermedia necesaria para la reaccion de CA con grupos hidroxilo de celulosa. En contraste, el pico carbonilo esperado a mayor frecuencia no es detectable probablemente debido a su debil intensidad.
Se grabaron los espectros FT IR de acido dtrico, la mezcla de reaccion B10 antes del calentamiento y la mezcla de reaccion B10 despues de 6,5 h de calentamiento. El espectro HEC de nuevo muestra la banda a 1590 cm-1 antes y despues del calentamiento mientras la absorbancia del grupo carbonilo a 1738 cm-1 aparece solo despues del calentamiento a 80°C como se observa para la muestra A10.
Aunque el analisis FT IR se considera generalmente una tecnica cualitativa, un estudio bibliografico en la bibliograffa realizado por Coma y colaboradores demostro que la espectroscopia infrarroja podna usarse como primera aproximacion para la determinacion de la velocidad de reticulado en derivados celulosicos reticulados [9]. Partiendo de esta consideracion, la evolucion de las diferentes reacciones que finalmente llevan al reticulado a 80°C se monitorizo grabando los espectros FT IR en diferentes momentos de reaccion.
El area bajo el pico de absorbancia a 1738 cm-1 (A1) representativo del grupo carbonilo, se comparo con el area bajo el pico de absorbancia de referencia a 1592 cm-1 (A2) que es invariable en todos los espectros. La evolucion del anhfdrido se evaluo como la relacion de A1/A2 como una funcion del tiempo de reaccion. Los espectros FTIR de polfmero de CMCNa cuando la reaccion se realiza a 80°C con 20% de Ca o 10% de CA ambos muestran una tendencia similar: la banda de anhfdrido, que esta ausente antes del calentamiento, alcanza un maximo casi inmediatamente despues de la primera hora, disminuye sucesivamente a un mmimo despues de 3 h, aumentando entonces de nuevo alcanzando un segundo maximo despues de 5 h. Finalmente un proceso mas lento reduce el area de banda a cero despues de 24 h. Cabe destacar que en el espectro de la reaccion de 20% de CA, el segundo maximo marca un valor (A1/A2 = 0,10) mayor que el observado en la reaccion de 10% de CA (A1/A2 = 0,04).
Se asume que el pico a alrededor de 1738 cm-1 es debido al proceso de anhidrificacion que implica CA libre seguido por la primera condensacion de este anhfdrido con OH de celulosa que lleva a una rapida desaparicion de los grupos C=O del anhfdrido. Entonces los grupos carboxilato actualmente unidos al polfmero son capaces de formar de nuevo un anhfdrido que lleva a un aumento del pico de 1738 cm-1. La segunda reaccion de este anhfdrido, responsable del reticulado, da por resultado un nuevo consumo de grupo anhfdrido y posterior reduccion del pico a 1738 cm-1. Esta segunda reaccion es mas lenta ya que implica grupos unidos a grandes macromoleculas y por tanto esta mas impedida estericamente, como se ha presentado tambien para otros procesos de reticulado de celulosa [17]. Este posible mecanismo de reaccion se confirma por las medidas de hinchado.
Los espectros de FTIR se grabaron tambien para reacciones de polfmero HEC cuando la reaccion se realiza a 80°C con o bien 20% de CA o 10% de CA. En el caso de 10% de CA, la intensidad de la banda de anhfdrido aumenta de 0 a 0,098 cuando el tiempo de reaccion aumenta de 0 h a 6,5 h, aunque cae a 0 cuando el tiempo de reaccion alcanza 24 h. La reaccion de 20% de CA sigue exactamente la misma tendencia proporcionando un valor maximo de 0,079 a 5 h. Asumiendo que el mecanismo de reticulado es el mismo que se describe para CMCNa, las reacciones de anhidrificacion y esterificacion aparecen superpuestas en este caso. Por lo tanto, en los espectros FTIR, el polfmero HEC muestra un unico pico. Este ultimo resultado estaba de acuerdo con la conclusion de Xie y colaboradores [18]. Ellos estudiaron el grado de sustitucion, como evaluacion de esterificacion de reticulado, en almidon hecho reaccionar termicamente con CA a diferente tiempo de reaccion y se encontro un maximo despues de pocas horas.
Para explicar los datos observados en todos los espectros FTIR grabados despues de 24 horas, se supuso que en todos los casos el polfmero es inestable cuando se mantiene en el horno durante 24 horas porque tienen lugar reacciones secundarias no identificadas que modifican la estructura polimerica que implican ademas funciones ester. El trabajo de Xie y colaboradores [18] adivino que el grado de sustitucion alcanzo un maximo y despues disminuyo ya que la disociacion de los sustituyentes a partir de almidon se dio cuando el tiempo de reaccion fue mayor que 7 h.
Finalmente, para completar este estudio, las mezclas polimericas de CMCNa y HEC se reticularon. El CMCNa tiene grupos funcionales acido carboxflico en su estructura que aumenta el proceso de variacion de volumen en disolucion. Un intento preliminar para seguir la ruta de reaccion fallo. Probablemente los sistemas de reaccion considerados son demasiado complejos teniendo muchos centros de reaccion diferentes. Se compararon los espectros FT IR de la reaccion C10 registrados antes, despues de 8 h y despues de 13 h de calentamiento. La muestra de reaccion C20 muestra espectros similares. Ademas, cabe destacar que cuando se usan mezclas polimericas (C10 y C20) una senal ancha aparece a aproximadamente 1715 cm-1, especialmente cuando una concentracion de Ca mayor se usa en la reaccion. De hecho, con 20% de CA la senal de CA a 1715 cm-1 es muy ancha y se superpone a la senal polimerica a 1590 cm-1 entonces una banda clara no es detectable. Sin embargo, debena mostrarse una banda alrededor de 1715 cm-1 antes del calentamiento. La mezcla de reaccion C10 antes del calentamiento muestra una banda alrededor de 1715 cm-1 que cubre la region de absorbancia monitorizada anteriormente por las otras reacciones (A10, A20, B10, B20); en consecuencia una asignacion clara al grupo
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carbonilo es diffcil. Sin embargo, los otros dos espectros indican que esta banda se mueve a mayores numeros de onda durante la reaccion de reticulado. En particular despues de 8 h, el espectro FT IR muestra una amplia banda en el intervalo de 1711 cm-1 - 1736 cm-1 y despues de 13 h esta banda aparece mas claramente como una banda de absorbancia estrecha a 1737 cm-1, que es tipica de grupos carbonilo. Los espectros de la reaccion C20 proporcionan resultados similares. Aunque un analisis cuantitativo de grupos carbonilo no es posible cuando las muestras C10 y C20 se reticulan, una evaluacion del pico carbonilo similar a los observados para la reaccion de los poftmeros netos puede asumirse.
Las cineticas de reticulado se monitorizaron tambien estudiando el comportamiento de hinchado durante el progreso de la reaccion. La relacion de hinchado se calculo como una funcion del tiempo de reaccion para: (a) CMCNa con 10% o 20% de concentracion de CA; (b) HEC con 10% o 20% de concentracion de CA; (c) la mezcla de CMCNa y HEC (3/1) con 10% o 20% de concentracion de CA; (d) la mezcla de CMCNa y HEC (3/1) con 1,75%, 2,75% o 3,75% de concentracion de CA.
Los resultados obtenidos indican que el hinchado de CMCNa reticulada con 10% de acido cftrico es mayor que HEC con la misma concentracion de acido cftrico despues de 24 h. Cuando el 20% de acido cftrico se anadio a las celulosas, la forma de las curvas de hinchado es similar para HEC y CMCNa. En este caso, como continua el reticulado el hinchado de muestras con base de HEC disminuye mas rapido que las muestras de CMCNa que indican una velocidad mayor de reaccion entre CA y HEC. Esto probablemente se da porque HEC esta menos impedida estericamente que CMCNa y puede reaccionar mas rapidamente que las cadenas de CMCNa. Ademas en cada unidad de repeticion, HEC tiene mas grupos OH que CMCNa (3 frente a 2).
El hinchado maximo de la muestra de CMCNa/CA se observa al comienzo de la gelificacion, despues de 3 h, cuando comienza la segunda reaccion de esterificacion, la que lleva al reticulado. Entonces como el proceso de reticulado aumenta el equilibrio correspondiente de sorcion de agua disminuye, confirmando los resultados del analisis FTIR.
El mismo mecanismo de reaccion puede asumirse para HEC neta reticulada con CA. Sin embargo en este caso el comportamiento total es ligeramente diferente como una consecuencia de la ausencia de grupos carboxfticos unidos al poftmero. Los resultados de los experimentos hinchados deben interpretarse teniendo en cuenta que el CA introduce los grupos carboxfticos altamente hidrofilos que son responsables de la formacion de una red de polielectrolito. Por lo tanto la sorcion de agua se aumenta significativamente ya que los grupos carboxfticos se unen primero a las cadenas HEC y despues a la red gelificada. Este efecto no puede apreciarse en hidrogeles polimericos de CMCNa ya que una gran cantidad de grupos -COOH, los unidos a las cadenas de CMCNa, estan ya unidos a la red al comienzo de la gelificacion. Una tendencia similar se observa para las mezclas de HEC y CMCNa.
Los hidrogeles polimericos de uso practico que presentan un alto grado de hinchado se obtuvieron con una concentracion reducida de acido cftrico (1,75%, 2,75%, 3,75% en peso de poftmero). Con una concentracion de acido cftrico de 3,75% la relacion de hinchado puede alcanzar 900. Este hidrogel polimerico, despues del hinchado, se caracteriza por rigidez adecuada y es capaz de mantener la misma forma del tanque de smtesis. Los hidrogeles polimericos sintetizados anteriormente [13] usando sulfona de divinilo, un reactivo toxico, como agentes de reticulado y la misma relacion entre CMCNa y HEC se caracterizaron por una relacion de hinchado maximo de 200. En este caso una mayor relacion de hinchado se obtiene usando un agente de reticulado respetuoso con el medioambiente. A menores concentraciones que 1,75% de CA, se observa un reticulado debil asociado con propiedad mecanica insuficiente.
Conclusiones
Este trabajo muestra por primera vez que CA puede usarse con exito como agente de reticulado de mezclas de CMCNa/HEC. Como se muestra en la Figura 1, un mecanismo de esterificacion basado en una formacion de intermedio de antftdrido se propone para explicar la reaccion de poftmeros de celulosa con CA.
La reaccion de reticulado para el sistema CMCNa/HEC se observo o bien por analisis DSC o FTIR. La evolucion de las diferentes reacciones de reticulado se monitorizo por medio de espectros de FT IR recogidos a diferentes tiempos de reaccion usando un exceso de acido cftrico. La relacion de hinchado, monitorizado a diferentes tiempos de reaccion, confirmo la ruta de reaccion descifrada a partir del analisis FTIR. Un grado optimo de hinchado (900) para aplicaciones practicas se alcanzo usando bajas concentraciones de CA. El hidrogel polimerico obtenido a traves del metodo descrito en este Ejemplo 1 tiene la gran ventaja de reducir los costes primarios y de produccion y evitar cualquier intermedio toxico durante su proceso sintetico.
Ejemplo 2
Reticulado con acido cftrico de carboximetilcelulosa y mezclas de carboximetilcelulosa/hidroxietilcelulosa en presencia de sorbitol
Materiales y metodos
Todos los materiales empleados se proporcionaron por Aldrich Italia y se usaron sin ninguna modificacion adicional. Los dispositivos usados en la caracterizacion, ademas de artfculos de vidrio para laboratorio, armarios y contadores
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estandar para la smtesis estandar fueron un microscopio de barrido electronico (SEM) JEOL JSM-6500F, una escala de Sartorius de precision 10"5 g, un mezclador Isco y un reometro ARES.
Los hidrogeles polimericos se prepararon reticulando una disolucion acuosa de sal sodica de carboximetilcelulosa (CMCNa) e hidroxietilcelulosa (hEc), usando acido cftrico (CA) como el agente de reticulado y sorbitol como el espaciador molecular. La composicion de un gel se da por la cantidad nominal de los reactivos en la disolucion de partida. Los parametros usados para definir dicha composicion son los siguientes:
(i) la concentracion en peso del precursor (%) = la masa total de poftmeros en la disolucion (por ejemplo, CMCNa + HEC) (g) x 100/masa de agua (g);
(ii) la relacion de peso de CMCNa a HEC = masa de CMCNa (g) en la disolucion/masa de HEC en la disolucion (g);
(iii) la concentracion en peso de agente de reticulado (CA) (%) = masa de CA en la disolucion (g) x 100/masa de los precursores en la disolucion (g); y
(iv) la concentracion en peso de espaciador molecular (por ejemplo, sorbitol) (%) = masa de espaciador molecular (g) x 100/mas de agua (g).
Los ensayos de laboratorio demostraron que una concentracion polimerica menor que 2% y una concentracion de CA menor que 1% o bien no alcanzan el reticulado del gel o llevan a la smtesis de un gel que tiene propiedades mecanicas muy pobres. Por otro lado, las concentraciones de CA mayores que aproximadamente 5% aumentan significativamente el grado de reticulado y la estabilizacion polimerica, aunque reducen excesivamente las propiedades de absorcion del gel superabsorbente.
Como CMCNa es la especie polimerica ionica, es posible alcanzar las propiedades de absorcion deseadas ajustando la relacion de peso de sal sodica de carboximetilcelulosa (CMCNa) a hidroxietilcelulosa (HEC). Una relacion de peso de CMCNa/HEC de entre 0/1 y 5/1, preferiblemente entre 1/1 y 3/1, se observo que permite la smtesis de un hidrogel polimerico que tiene propiedades de absorcion optimas.
Ejemplos relacionados con la smtesis de diferentes hidrogeles polimericos segun la invencion, que difieren los unos de los otros en el porcentaje en peso (% en peso) de acido cftrico y en la composicion del precursor polimerico, se proporcionan a continuacion.
Preparacion del hidrogel polimerico A: en un matraz que contiene agua destilada, se anadio sorbitol a una concentracion de 4% en peso referido al peso de agua destilada y se mezclo hasta la solubilizacion completa, que se dio en unos pocos minutos. Los poftmeros de CMCNa y HEC se anaden a una concentracion total de 2% en peso referida al peso de agua destilada, con una relacion de peso CMCNa/HEC de 3/1. La mezcla continuo hasta que la solubilizacion de toda la cantidad de poftmero se alcanzo y la disolucion se volvio clara. A esta etapa, el acido cftrico a una concentracion de 1% en peso referido al peso del precursor se anadio a la disolucion, cuya viscosidad habfa aumentado mucho. La disolucion asf obtenida se vertio en un recipiente y se seco a 48°C durante 48 horas. Durante este proceso, las macromoleculas se estabilizan en una red polimerica que es el esqueleto del hidrogel polimerico. Al final del proceso de reticulado, el hidrogel polimerico se lavo con agua destilada durante 24 horas a temperatura ambiente. Durante esta fase, el hidrogel polimerico se hincho eliminando asf las impurezas. Para obtener el maximo grado de hinchado y la eliminacion de todas las impurezas, al menos 3 enjuagues con agua destilada se realizaron durante la etapa de lavado de 24 horas. Al final de esta etapa de lavado, el hidrogel polimerico se seco por inversion de fase en acetona como el no disolvente, hasta que se obtuvo un precipitado blanco cristalino. El precipitado se coloca entonces en un horno a 45°C durante aproximadamente 3 horas, para eliminar cualquier traza residual de acetona.
Preparacion de hidrogel polimerico B: el hidrogel polimerico B se preparo como el hidrogel polimerico A, con la unica excepcion de que el poftmero esta hecho solo de CMCNa, y que la concentracion de CMCNa es 2% en peso referido al peso de agua destilada.
Preparacion de hidrogel polimerico C: el hidrogel polimerico C se preparo como el hidrogel polimerico B, con la unica excepcion de que la concentracion de acido cftrico es 2% en peso referido al peso de CMCNa.
Preparacion de hidrogel polimerico D: el hidrogel polimerico D se preparo como el hidrogel polimerico B, con la unica excepcion de que la concentracion de acido cftrico es 0,5% en peso referido al peso de CMCNa.
Medidas de absorcion
Para ensayar las propiedades de absorcion de los hidrogeles polimericos preparados como se describen anteriormente, se sometieron a medidas de absorcion en agua destilada. Las medidas de absorcion consisten esencialmente en colocar la muestra seca, obtenida de la etapa de secado, en agua destilada, de manera que se hincha hasta que se alcanza la condicion de equilibrio.
Las propiedades de absorcion del gel se evaluan en base a su relacion de hinchado (SR), definida segun la formula ilustrada anteriormente. Para minimizar la influencia de errores experimentales, cada ensayo se realizo en tres
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muestras de cada gel, y despues el valor medio de los resultados de las tres medidas se tomo como el valor efectivo.
Tres muestras secas se tomaron de cada uno de los geles de ensayo, cada una teniendo diferentes pesos y tamanos. Despues de grabar los pesos, las muestras se hincharon en abundantes cantidades de agua destilada a temperature ambiente. Al alcanzar el equilibrio despues de 24 horas, las muestras se pesaron una vez mas para determinar la relacion de hinchado.
Resultados
La Tabla 2 posterior presenta algunos de los resultados obtenidos, en terminos de relacion de hinchado, variando las concentraciones de los reactivos y los tiempos de reticulado (6 horas, 13 horas, 18 horas, 24 horas).
Tabla 2
Muestra
CMCNa HEC CA Sorbitol Relacion de tiempo de reticulado/hinchado
-
75% 25% - - 6 horas 13 horas 18 horas 24 horas
g16
2% 1% 4% nr 50 30 20
g17
4% 1% 4% nr 25 10 5
nr = no reticulado
Se senala que el aumento en la concentracion de polfmero ejerce un efecto negativo en las propiedades de hinchado del producto final y se senala tambien que el tiempo de reticulado ejerce un efecto significativo de las propiedades de absorcion.
Asf, se realizaron experimentos adicionales manteniendo la concentracion de polfmero fija al 2% y variando la concentracion de acido cftrico. Los resultados se presentan en la Tabla 3.
Tabla 3
Muestra
CMCNa HEC CA Sorbitol Relacion de tiempo de reticulado/hinchado
-
75% 25% - - 6 horas 13 horas 18 horas 24 horas
g21
2% 2% 4% 40 25 20 10
g22
2% 1% 4% nr 50 30 20
g23
2% 0,5% 4% nr nr 50 30
nr = no reticulado
La Tabla 3 muestra que la muestra que tiene la mejor relacion de hinchado es la muestra designada como g22, que se caracteriza por una concentracion de acido cftrico (CA) de 1%.
Asf, experimentos adicionales se realizaron eliminando completamente HEC de la disolucion. Esto puede volver al hidrogel polimerico mas hidrofilo llevando asf a un aumento de la relacion de hinchado. La Tabla 4 muestra algunos de los resultados obtenidos.
Tabla 4
Muestra
CMCNa HEC CA Sorbitol Relacion de tiempo de reticulado/hinchado
100% 0% - - 6 horas 13 horas 18 horas 24 horas
g30
2% 2% 4% nr 85 55 30
g31
2% 1% 4% nr 100 75 40
g32
2% 0,5% 4% nr nr 70 50
nr = no reticulado
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La mayor relacion de hinchado se asocia con un tiempo de reticulado de 13 horas y una concentracion de acido cftrico de 1%. Tambien se va a notar que concentraciones mayores de acido cftrico junto con menores tiempos de reticulado llevan a relaciones de hinchado igualmente satisfactorias, aunque la reaccion es muy rapida y menos facil de controlar.
Finalmente, la posibilidad de aumentar la relacion de hinchado creando porosidad en el material que podna promover las propiedades de absorcion, se evaluo. Para este proposito, la muestra g31, sometida a reticulado durante 12 horas, se hincho en agua destilada durante 24 horas y despues se seco por inversion de fase en acetona. Con esta tecnica, se obtuvo una relacion de hinchado de 200.
Ejemplo 3
Hinchado de un hidrogel polimerico en fluido gastrico simulado (SGF) y mezclas de SGF/agua
Este ejemplo describe una evaluacion del hidrogel polimerico superabsorbente senalado como hidrogel polimerico B en el Ejemplo 2 en experimentos de hinchado y colapsado in vitro en varios medios a 37°C.
Cineticas de hinchado (en 100% de SGF) a 37°C
100 mg del hidrogel polimerico seco se sumergieron en o bien fluido gastrico simulado (“SGF”) o una mezcla de SGF y agua y se dejo hinchar hasta que se alcanzo una condicion de equilibrio. El SGF se preparo segun los procedimientos de Disoluciones de Ensayo USP. La relacion de hinchado en cada fluido se determino en varios puntos temporales. Los resultados se presentan en las Tablas 5 y 6.
Tabla 5. Hinchado de hidrogel polimerico B seco en 100% de SGF a 37°C. Los pesos se grabaron a 15, 30, 60 y 90 min.
Tiempo de hinchado, min Relacion de hinchado, g/g
15
15,4
30
15,6
60
16,2
90
15,1
Tabla 6. Hinchado de hidrogel polimerico B seco en una mezcla de SGF y agua (1:8) a 37°C. Los pesos se grabaron a 15, 30, 60 y 90 min.
Tiempo de hinchado, min Relacion de hinchado, g/g
15
78,8
30
84,6
60
88,6
90
79,3
Cineticas de colapso (con adicion de SGF) a 37°C
Para simular el efecto de la digestion en un hidrogel polimerico hidratado, al hidrogel polimerico hinchado de antes (Tabla 6, SGF/agua) despues de 60 minutos, se anadio lentamente SGF al 100% hasta colapsar las partfculas de gel. La relacion de hinchado se monitorizo como una funcion de volumen acumulativo de SGF anadido. Los resultados se presentan en la Tabla 7.
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10
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30
35
Tabla 7
SGF anadido (mL)
Relacion de hinchado (g/g)
0
88,6
8
23,1
30
22,6
50
23,1
75
17,1
Cineticas de hinchado (en 1:8 de SGF/agua), colapsado (en SGF) y re-hinchado (en fluido intestinal simulado)
Los experimented se realizaron monitorizando la relacion de hinchado a traves de un ciclo completo de hinchado en 1:8 de SGF/agua, colapsado en SGF, y re-hinchado (despues degradacion) en fluido intestinal simulado (SIF), todo a 37°C. Los experimented realizados y los resultados se proporcionan en la Tabla 8, para las cineticas de re- hinchado/degradacion. Los valores de pH se dan cuando estan disponibles.
Tabla 8. Cineticas de hinchado en SGF/agua, colapso en SGF y re-hinchado en SIF
Exp. Num.
Hinchado de 60 min en SGF/agua Colapso en 70 mL de SGF Re-hinchado/degradacion en SIF
Relacion de hinchado
Relacion de hinchado
30 min 45 min 90 min 120 min
1
95,5 pH 4,82 20,7 pH 1,76 71,2 87,3
2
95,3 19,5 pH 1,75 72,6 80,5
Conclusiones:
Este hidrogel polimerico se hincha en fluidos gastricos simulados (pH 1,5) aproximadamente 15 veces, y en una mezcla de fluidos gastricos simulados/agua (pH 3) aproximadamente 85 veces. Esto indica que el hidrogel polimerico tiene una correlacion de pH/hinchado donde a pH por debajo de 3 (pKa de CMC es ~3,1) estara limitado el hinchado del hidrogel polimerico debido a la ausencia del efecto Donnan. El polfmero puede hincharse tambien en el pH aumentado de fluido intestinal simulado.
Ejemplo 4
Efecto del hidrogel polimerico en el comportamiento de alimentacion de la rata
Una serie de experimentos se llevo a cabo para evaluar el efecto de hidrogel polimerico B en animales de laboratorio. Un objetivo de estos estudios era determinar el efecto del hidrogel polimerico B en la ingesta de alimentos en ratas. El estudio se llevo a cabo en ratas Sprague Dawley macho, mediante administracion aguda de hidrogel polimerico B pre-hinchado por alimentacion por sonda oral.
Un total de 22 ratas macho Sprague-Dawley se distribuyeron al azar en dos grupos marcados por el peso antes de la administracion de hidrogel polimerico o vehteulo (el hidrogel polimerico B se pre-hincho en agua, 100 mg en 10 mL de agua). La ingesta de alimentos y agua (equilibrio digital) ademas de la actividad locomotora (roturas del haz consecutivas) se monitorizaron en lmea cada 5 minutos durante 40 horas despues de la dosificacion. Los datos de ingesta de alimentos y agua se recogieron usando MaNiFeedWin, un sistema de alimentacion informatizado en lmea que usa celulas de pesado digital. Dos tipos de ingesta de alimentos de lmea base (equilibrio digital) y conteos de lenguetazos se monitorizaron. Todos los datos se registraron en hojas de calculo Excel y posteriormente se sometieron a analisis estadfsticos relevantes. Los resultados se presentan como media ± eEm a menos que se indique de otra forma. La evaluacion estadfstica de los datos se lleva a cabo usando un analisis de varianza de una via o dos vfas (ANOVA).
Resultados y conclusiones
La Figura 2, un grafico de ingesta de alimentos acumulativa como una funcion del tiempo, representa un resultado de estudio tfpico. No hay diferencia entre los grupos en la lmea base. La alimentacion por sonda de 8 mL de hidrogel polimerico B indujo saciedad en las ratas que llevo a una significativa disminucion en la ingesta de alimentos. Como se muestra en la lmea amarilla, este hidrogel polimerico indujo una marcada disminucion en la ingesta de alimentos
que persistio por encima de 2 horas. Estos datos sugieren que el hidrogel polimerico B puede inducir saciedad en los animales y lleva a una disminucion en la ingesta de alimentos.
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Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para preparar un hidrogel polimerico, que comprende las etapas de:
    (a) preparar una disolucion acuosa que comprende uno o mas poftmeros hidrofflicos, un acido policarboxflico seleccionado de acidos dicarbox^licos-C4-C12, acidos tricarbox^licos y acidos tetracarbox^licos y un compuesto
    5 polihidroxilado seleccionado de glicerol vegetal, monosacaridos, disacaridos y alcoholes de azucares, y
    (b) calentar la disolucion acuosa para eliminar el agua y reticular el uno o mas poftmeros hidrofflicos, formando asf un hidrogel polimerico.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, en donde el uno o mas poftmeros hidrofflicos se seleccionan del grupo que consiste en alcohol poliafflico, alcohol polivimlico y polisacaridos, preferiblemente seleccionados del grupo que
    10 consiste en celulosas sustituidas, dextranos sustituidos, almidones sustituidos, glucosaminoglicanos, y acidos poliuronicos, mas preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en alquil-Ci-C6-celulosas, metilcelulosa, etilcelulosa, n-propilcelulosa; hidroxietilcelulosa, hidroxi-n-propilcelulosa, hidroxi-n-butilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa; carboximetilalmidon; sulfato de dextrano, fosfato de dextrano, dietilaminodextrano; heparina, hialuronano, condroitina, sulfato de condroitina, sulfato de heparan, 15 acido poliliglucuronico, acido polimanuronico, acido poligalacturonico y acido poliarabmico.
  3. 3. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en donde los poftmeros hidrofflicos comprenden al menos dos poftmeros hidrofflicos, preferiblemente un poftmero ionico y un poftmero no ionico.
  4. 4. El metodo de la reivindicacion 3, en donde el poftmero ionico es carboximetilcelulosa y el poftmero no ionico es hidroxietilcelulosa.
    20 5. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en donde el acido policarboxflico se selecciona del grupo que
    consiste en acido malonico, acido malico, acido maleico, acido succmico, acido glutarico, acido adfpico, acido pimelico, acido suberico, acido azelaico, acido sebacico, acido ftalico, acido o-ftalico, acido isoftalico, acido m-ftalico, acido tereftalico, acido cftrico, acido isocftrico, acido aconftico, acido propano-1,2,3-tricarboxflico, acido piromefttico, acido 2,3,3',4'-bifeniltetracarboxftico, 3,3',4,4'-tetracarboxidifenileter, 2,3',3,4'-tetracarboxidifenileter, acido 3,3',4,4'25 benzofenona-tetracarboxflico, 2,3,6,7-tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,7-tetracarboxinaftaleno, 1,4,5,6- tetracarboxinaftaleno, 3,3',4,4'-tetracarboxidifenilmetano, 2,2-bis(3,4-dicarboxifenil)propano, acido butanotetracarbox^lico y acido ciclopentanotetracarboxflico.
  5. 6. El metodo de la reivindicacion 5 en donde el polfmero hidrofflico es carboximetilcelulosa, preferiblemente sal sodica de carboximetilcelulosa, y el acido policarboxflico es acido cftrico.
    30 7. El metodo de cualquier reivindicacion anterior en donde el compuesto polihidroxilado se selecciona del grupo que
    consiste en sacarosa, sorbitol, glicerol vegetal, manitol, trehalosa, lactosa, maltosa, eritritol, xilitol, lactitol, maltitol, arabitol, glicerol, isomalta y celobiosa.
  6. 8. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, que ademas comprende la etapa de:
    (c) lavar el hidrogel polimerico con agua, un disolvente organico polar o una combinacion de los mismos, 35 produciendo de ese modo un hidrogel polimerico lavado; y
    (d) secar el hidrogel polimerico lavado preferiblemente por
    (i) inmersion del hidrogel polimerico lavado en una celulosa no disolvente, y/o
    (ii) secar el hidrogel polimerico en un horno.
  7. 9. El metodo de la reivindicacion 5, en donde dicho acido policarboxflico es acido cftrico.
    40 10. El metodo de cualquier reivindicacion anterior, en donde la etapa (b) comprende:
    (i) calentar la disolucion parap roducir un residuo seco; y
    (ii) calentar el residuo seco
  8. 11. Un hidrogel polimerico producido por el metodo de una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 10.
  9. 12. El hidrogel polimerico de la reivindicacion 11, en donde el poftmero hidrofflico es carboximetilcelulosa, el acido 45 policarboxflico es acido cftrico y el compuesto polihidroxilado es sorbitol.
  10. 13. Un metodo para producir un hidrogel polimerico, que comprende las etapas de
    (a) preparar una disolucion acuosa de carboximetilcelulosa, preferiblemente sal sodica de carboximetilcelulosa, y acido cftrico;
    (b) calentar la disolucion acuosa para eliminar el agua y reticular la carboximetilcelulosa, formando asf un hidrogel polimerico;
    (c) lavar el hidrogel polimerico con agua, un disolvente organico polar o una combinacion de los mismos, produciendo de ese modo un hidrogel polimerico lavado; y
    5 (d) secar el hidrogel polimerico lavado por inmersion del hidrogel polimerico lavado en una celulosa no disolvente,
    produciendo de ese modo el hidrogel polimerico.
  11. 14. El metodo de la reivindicacion 9 o la reivindicacion 13, en donde la concentracion de carboximetilcelulosa en la disolucion acuosa es al menos 2% en peso en comparacion al agua y la concentracion de acido cftrico es de 1 a 5% en peso comparado a la carboximeilcelulosa.
    10 15. Un hidrogel polimerico producido por el metodo de la reivindicacion 13 o la reivindicacion 14.
  12. 16. El hidrogel polimerico segun la reivindicacion 12, que comprende sorbitol.
  13. 17. El hidrogel polimerico segun cualquiera de las reivindicaciones 11, 12, 15 o 16 que tienen una relacion de hinchado de al menos 10, 50 o 100.
  14. 18. Un artfculo de fabricacion que comprende un hidrogel polimerico de cualquiera de las reivindicaciones 11, 12 o
    15 14 a 16.
  15. 19. El artfculo de fabricacion de la reivindicacion 18, en donde dicho artfculo de fabricacion se selecciona del grupo que consiste en dispositivos y compuestos farmaceuticos para eliminar agua o disoluciones acuosas de un cuerpo, dispositivos para la liberacion controlada de agua, nutrientes o compuestos fitofarmaceuticos en agricultura, productos absorbentes para la higiene personal y domestica, juguetes y dispositivos adaptados para alterar su
    20 tamano cuando se ponen en contacto con agua o disoluciones acuosas, dispositivos biomedicos y pelfculas polimericas capaces de liberacion lenta de lfquidos en oftalmologfa
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